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Metformine et diarrhée tardive : une complication médicamenteuse à laquelle il faut savoir penser
Modele + NPG-543; No. of Pages 3
ARTICLE IN PRESS
NPG Neurologie - Psychiatrie - Gériatrie (2015) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
CAS CLINIQUE
Metformine et diarrhée tardive : une complication médicamenteuse à laquelle il faut savoir penser Metformin and late-onset diarrhea: A drug side effect to bear in mind E. Bouzouita , V. Ducasse , A. Teixeira ∗ Service de gériatrie, hôpitaux universitaires Saint-Louis-Lariboisière-Fernand-Widal, AP—HP, 200, rue du Faubourg-Saint-Denis, 75010 Paris, France
MOTS CLÉS Diarrhée ; Metformine ; Diabètes ; Sujet âgé
KEYWORDS Diarrhea; Metformin; Diabetes; Elderly
∗
Résumé La diarrhée est un effet indésirable fréquent des médicaments, en particulier en début de traitement. Elle peut toucher jusqu’à 30 % des patients diabétiques non insulinodépendants traités par metformine. La diarrhée d’apparition retardée (après une longue période de traitement effectif) est d’une imputabilité difficile à démontrer, en particulier lorsqu’on considère ces patients multi-compliqués avec de nombreuses étiologies possibles aux diarrhées. Nous présentons le cas d’un patient âgé souffrant de diarrhée d’apparition tardive après 8 ans de traitement par metformine soulevant la responsabilité du traitement hypoglycémiant dans l’apparition de l’intolérance digestive. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Diarrhea is a frequent side effect of drugs, particularly early in treatment. It can affect up to 30% of non-insulin-dependent diabetic patients treated with Metformin. It is difficult to demonstrate its imputability in case of late-onset diarrhea (after a long period of treatment), especially in case of multi-complex patients with numerous etiologies that could explain the
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Teixeira).
http://dx.doi.org/10.1016/j.npg.2015.10.005 1627-4830/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Bouzouita E, et al. Metformine et diarrhée tardive : une complication médicamenteuse à laquelle il faut savoir penser. Neurol psychiatr gériatr (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.npg.2015.10.005
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E. Bouzouita et al. diarrhea. We present the case of an elderly patient suffering from late-onset diarrhea after 8 years of treatment with metformin, seemingly pointing to the implication of a glucoselowering therapy in the development of the gastrointestinal disorder. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La diarrhée est un effet indésirable fréquent du traitement par metformine, en particulier à l’initiation d’un traitement [1]. Elle peut concerner jusqu’à un tiers des patients diabétiques non insulinodépendants traités en monothérapie par des antidiabétiques oraux [2,3]. En revanche, la diarrhée peut apparaître bien à distance de l’initiation du traitement, parfois jusqu’à plusieurs années, elle sera dite d’apparition tardive [1]. Chez le patient diabétique de type II, c’est un symptôme clinique fréquent [4], ce qui peut poser des questions d’imputabilité, tant les autres causes de diarrhées peuvent être nombreuses chez les patients diabétiques âgés. L’apparition de ce symptôme peut entraîner la réalisation d’explorations invasives, coûteuses et à risque de complications graves telles que les explorations endoscopiques. La responsabilité des traitements spécifiques pourra être soulevée [4,5]. En effet, les troubles digestifs à type de diarrhée, y compris d’apparition tardive, sont des effets indésirables possibles [6]. La preuve de la responsabilité du traitement peut être difficile, surtout chez des patients ayant un terrain fréquemment compliqué tant sur le plan vasculaire que sur le plan neurologique [7]. Par ailleurs, les signes cliniques peuvent alarmer le patient et/ou l’équipe médicale et conduire à la réalisation d’explorations invasives, coûteuses et à risque de complications graves telles que les explorations endoscopiques. Nous présentons ici le cas d’un patient souffrant de diarrhée, d’apparition tardive, en lien avec la prise régulière de metformine permettant de rappeler la nécessité d’avoir une démarche diagnostique non agressive (d’abord l’arrêt de tout traitement suspect) afin d’éviter des examens morphologiques potentiellement dangereux.
Cas clinique Un patient âgé de 79 ans est hospitalisé en unité de soins de suite et rééducation gériatrique (SSRg) pour réautonomisation après une amputation transtibiale gauche compliquant l’évolution d’une ostéite à Proteus mirabilis apparue dans les suites d’un mal perforant plantaire. Ce patient présentait un diabète de type II, évoluant depuis plus de 20 ans, multi-compliqué, avec une artérite des membres inférieurs, un accident vasculaire cérébral de découverte fortuite sur une tomodensitométrie cérébrale, une neuropathie périphérique avec un mal perforant plantaire, une rétinopathie diabétique, ainsi qu’une néphropathie diabétique non dialysée et stable depuis plus de quatre ans. Avant son hospitalisation, le patient vivait seul et était autonome à domicile. Son diabète, qui était difficile à équilibrer, avait justifié de nombreuses tentatives d’adaptation thérapeutique par metformine avec ou sans association à la sitagliptine et aux sulfamides hypoglycémiants (gliclazide).
Au cours de l’hospitalisation initiale en chirurgie vasculaire, le patient était traité par metformine comme c’était le cas au cours des 8 précédentes années (élément confirmé par l’interrogatoire de son médecin traitant). On retrouvait également plusieurs cures d’antibiothérapie (tazocilline, ciprofloxacine, l’amikacine, ceftriaxone, et du linézolide) prescrites pour le traitement de son ostéite. Au cours de cette hospitalisation en chirurgie, on retrouvait également la notion des épisodes de diarrhées importantes, décrites comme explosives, et qui ont été associées à une incontinence anale. Après arrêt des antibiotiques et compte tenu de la persistance des diarrhées, des explorations complémentaires ont été réalisées, et se sont avérées négatives ou normales : entre autres une tomodensitométrie abdominale, un dosage des hormones thyroïdiennes (TSHus), ainsi que la recherche dans les selles de Clostridium difficile et de ses toxines. Le traitement symptomatique par ralentisseur du transit fut un échec. Alors qu’il était envisagé la réalisation d’une exploration endoscopique du cadre colique pour rechercher d’éventuelle anomalie de la muqueuse, il a été décidé d’abord de proposer l’arrêt du traitement par metformine, ce qui a permis d’arrêter les diarrhées rapidement (en 48 heures), sans récidive au décours. Il faut noter qu’une baisse, dans un premier temps, de la posologie de la metformine n’a pas eu d’effet sur la diarrhée.
Discussion L’analyse de la littérature permet de rappeler que les traitements, et en particulier par metformine, sont régulièrement tenus responsables de diarrhée chez les patients diabétiques de type II, même après une longue période d’utilisation thérapeutique du traitement [7], bien que le nombre de descriptions publiées soit relativement faible. La relation causale entre la diarrhée et le traitement hypoglycémiant peut être difficile à prouver. En effet, les étiologies possibles sont nombreuses chez ces patients souffrant de diabète fréquemment multi-compliqué (on pourrait citer la gastroparésie, la neuropathie, la diarrhée hydrique diabétique. . .) [8]. Habituellement, les effets indésirables digestifs liés à la metformine sont légers et apparaissent au début du traitement, comme le rappellent Raju et al. [1] qui décrivent par ailleurs des cas cliniques de patients ayant présenté des diarrhées d’apparition tardive dont un patient âgé de 70 ans souffrant d’une diarrhée profuse et invalidante liée au traitement par metformine apparue deux ans après son introduction ou une patiente de 65 ans qui avait souffert d’épisode de diarrhée s’étalant sur une période de 2 ans jusqu’à l’arrêt de la metformine, ou enfin une
Pour citer cet article : Bouzouita E, et al. Metformine et diarrhée tardive : une complication médicamenteuse à laquelle il faut savoir penser. Neurol psychiatr gériatr (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.npg.2015.10.005
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Metformine et diarrhée tardive jeune patiente de 44 ans avec un diabète de découverte récente et qui avait développé une diarrhée 4 mois après le début du traitement. Ils rappellent alors l’importance de savoir tenter l’arrêt de la metformine dans ces situations avant de réaliser des explorations digestives basses, qui peuvent être coûteuses et dangereuses. Divers mécanismes physiopathologiques ont été proposés pour expliquer les difficultés digestives rencontrées par ces patients comme la stimulation de la sécrétion intestinale de sérotonine, la modification des incrétines et du métabolisme du glucose ou malabsorption des sels biliaires sans que l’on ait des données expérimentales certaines pour expliquer ces effets indésirables très individu-dépendants [3].
Conclusion Notre cas clinique permet d’identifier quelques caractéristiques permettant d’orienter favorablement vers la responsabilité de la metformine lorsque l’on considère une diarrhée d’apparition tardive chez un patient DNID. Elle est présentée comme volumineuse, aqueuse, explosive, fréquemment associée à une incontinence anale diurne. Elle est considérée comme dose-indépendante, et surtout cédant rapidement à l’arrêt du biguanide en quelques jours [9].
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Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références [1] Raju B, Resta C, Tibaldi JT. Metformin and late gastrointestinal complications. Am J Med 2000;109:260—1. [2] Campbell RK, White JR, Saulie BA. Metformin: a new oral biguanide. Clin Ther 1996;18:360—71 [discussion 359]. [3] Bouchoucha M, Uzzan B, Cohen R. Metformin and digestive disorders. Diabetes Metab 2011;37:90—6. [4] Lysy J, Israeli E, Goldin E. The prevalence of chronic diarrhea among diabetic patients. Am J Gastroenterol 1999;94:2165—70. [5] Huang Y, Sun J, Wang X, et al. Asymptomatic chronic gastritis decreases metformin tolerance in patients with type 2 diabetes. J Clin Pharm Ther 2015;40:461—5. [6] Howlett HC, Bailey CJ. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug Saf 1999;20:489—503. [7] Foss MT, Clement KD. Metformin as a cause of late-onset chronic diarrhea. Pharmacotherapy 2001;21:1422—4. [8] Bytzer P, Talley NJ, Jones MP, Horowitz M. Oral hypoglycaemic drugs and gastrointestinal symptoms in diabetes mellitus. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:137—42. [9] Gould M, Sellin JH. Diabetic diarrhea. Curr Gastroenterol Rep 2009;11:354—9.
Pour citer cet article : Bouzouita E, et al. Metformine et diarrhée tardive : une complication médicamenteuse à laquelle il faut savoir penser. Neurol psychiatr gériatr (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.npg.2015.10.005
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Metformine et diarrhée tardive : une complication médicamenteuse à laquelle il faut savoir penser Metformin and late-onset diarrhea: A drug side effect to bear in mind E. Bouzouita , V. Ducasse , A. Teixeira ∗ Service de gériatrie, hôpitaux universitaires Saint-Louis-Lariboisière-Fernand-Widal, AP—HP, 200, rue du Faubourg-Saint-Denis, 75010 Paris, France
MOTS CLÉS Diarrhée ; Metformine ; Diabètes ; Sujet âgé
KEYWORDS Diarrhea; Metformin; Diabetes; Elderly
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Résumé La diarrhée est un effet indésirable fréquent des médicaments, en particulier en début de traitement. Elle peut toucher jusqu’à 30 % des patients diabétiques non insulinodépendants traités par metformine. La diarrhée d’apparition retardée (après une longue période de traitement effectif) est d’une imputabilité difficile à démontrer, en particulier lorsqu’on considère ces patients multi-compliqués avec de nombreuses étiologies possibles aux diarrhées. Nous présentons le cas d’un patient âgé souffrant de diarrhée d’apparition tardive après 8 ans de traitement par metformine soulevant la responsabilité du traitement hypoglycémiant dans l’apparition de l’intolérance digestive. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Diarrhea is a frequent side effect of drugs, particularly early in treatment. It can affect up to 30% of non-insulin-dependent diabetic patients treated with Metformin. It is difficult to demonstrate its imputability in case of late-onset diarrhea (after a long period of treatment), especially in case of multi-complex patients with numerous etiologies that could explain the
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Teixeira).
http://dx.doi.org/10.1016/j.npg.2015.10.005 1627-4830/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Bouzouita E, et al. Metformine et diarrhée tardive : une complication médicamenteuse à laquelle il faut savoir penser. Neurol psychiatr gériatr (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.npg.2015.10.005
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E. Bouzouita et al. diarrhea. We present the case of an elderly patient suffering from late-onset diarrhea after 8 years of treatment with metformin, seemingly pointing to the implication of a glucoselowering therapy in the development of the gastrointestinal disorder. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La diarrhée est un effet indésirable fréquent du traitement par metformine, en particulier à l’initiation d’un traitement [1]. Elle peut concerner jusqu’à un tiers des patients diabétiques non insulinodépendants traités en monothérapie par des antidiabétiques oraux [2,3]. En revanche, la diarrhée peut apparaître bien à distance de l’initiation du traitement, parfois jusqu’à plusieurs années, elle sera dite d’apparition tardive [1]. Chez le patient diabétique de type II, c’est un symptôme clinique fréquent [4], ce qui peut poser des questions d’imputabilité, tant les autres causes de diarrhées peuvent être nombreuses chez les patients diabétiques âgés. L’apparition de ce symptôme peut entraîner la réalisation d’explorations invasives, coûteuses et à risque de complications graves telles que les explorations endoscopiques. La responsabilité des traitements spécifiques pourra être soulevée [4,5]. En effet, les troubles digestifs à type de diarrhée, y compris d’apparition tardive, sont des effets indésirables possibles [6]. La preuve de la responsabilité du traitement peut être difficile, surtout chez des patients ayant un terrain fréquemment compliqué tant sur le plan vasculaire que sur le plan neurologique [7]. Par ailleurs, les signes cliniques peuvent alarmer le patient et/ou l’équipe médicale et conduire à la réalisation d’explorations invasives, coûteuses et à risque de complications graves telles que les explorations endoscopiques. Nous présentons ici le cas d’un patient souffrant de diarrhée, d’apparition tardive, en lien avec la prise régulière de metformine permettant de rappeler la nécessité d’avoir une démarche diagnostique non agressive (d’abord l’arrêt de tout traitement suspect) afin d’éviter des examens morphologiques potentiellement dangereux.
Cas clinique Un patient âgé de 79 ans est hospitalisé en unité de soins de suite et rééducation gériatrique (SSRg) pour réautonomisation après une amputation transtibiale gauche compliquant l’évolution d’une ostéite à Proteus mirabilis apparue dans les suites d’un mal perforant plantaire. Ce patient présentait un diabète de type II, évoluant depuis plus de 20 ans, multi-compliqué, avec une artérite des membres inférieurs, un accident vasculaire cérébral de découverte fortuite sur une tomodensitométrie cérébrale, une neuropathie périphérique avec un mal perforant plantaire, une rétinopathie diabétique, ainsi qu’une néphropathie diabétique non dialysée et stable depuis plus de quatre ans. Avant son hospitalisation, le patient vivait seul et était autonome à domicile. Son diabète, qui était difficile à équilibrer, avait justifié de nombreuses tentatives d’adaptation thérapeutique par metformine avec ou sans association à la sitagliptine et aux sulfamides hypoglycémiants (gliclazide).
Au cours de l’hospitalisation initiale en chirurgie vasculaire, le patient était traité par metformine comme c’était le cas au cours des 8 précédentes années (élément confirmé par l’interrogatoire de son médecin traitant). On retrouvait également plusieurs cures d’antibiothérapie (tazocilline, ciprofloxacine, l’amikacine, ceftriaxone, et du linézolide) prescrites pour le traitement de son ostéite. Au cours de cette hospitalisation en chirurgie, on retrouvait également la notion des épisodes de diarrhées importantes, décrites comme explosives, et qui ont été associées à une incontinence anale. Après arrêt des antibiotiques et compte tenu de la persistance des diarrhées, des explorations complémentaires ont été réalisées, et se sont avérées négatives ou normales : entre autres une tomodensitométrie abdominale, un dosage des hormones thyroïdiennes (TSHus), ainsi que la recherche dans les selles de Clostridium difficile et de ses toxines. Le traitement symptomatique par ralentisseur du transit fut un échec. Alors qu’il était envisagé la réalisation d’une exploration endoscopique du cadre colique pour rechercher d’éventuelle anomalie de la muqueuse, il a été décidé d’abord de proposer l’arrêt du traitement par metformine, ce qui a permis d’arrêter les diarrhées rapidement (en 48 heures), sans récidive au décours. Il faut noter qu’une baisse, dans un premier temps, de la posologie de la metformine n’a pas eu d’effet sur la diarrhée.
Discussion L’analyse de la littérature permet de rappeler que les traitements, et en particulier par metformine, sont régulièrement tenus responsables de diarrhée chez les patients diabétiques de type II, même après une longue période d’utilisation thérapeutique du traitement [7], bien que le nombre de descriptions publiées soit relativement faible. La relation causale entre la diarrhée et le traitement hypoglycémiant peut être difficile à prouver. En effet, les étiologies possibles sont nombreuses chez ces patients souffrant de diabète fréquemment multi-compliqué (on pourrait citer la gastroparésie, la neuropathie, la diarrhée hydrique diabétique. . .) [8]. Habituellement, les effets indésirables digestifs liés à la metformine sont légers et apparaissent au début du traitement, comme le rappellent Raju et al. [1] qui décrivent par ailleurs des cas cliniques de patients ayant présenté des diarrhées d’apparition tardive dont un patient âgé de 70 ans souffrant d’une diarrhée profuse et invalidante liée au traitement par metformine apparue deux ans après son introduction ou une patiente de 65 ans qui avait souffert d’épisode de diarrhée s’étalant sur une période de 2 ans jusqu’à l’arrêt de la metformine, ou enfin une
Pour citer cet article : Bouzouita E, et al. Metformine et diarrhée tardive : une complication médicamenteuse à laquelle il faut savoir penser. Neurol psychiatr gériatr (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.npg.2015.10.005
Modele + NPG-543; No. of Pages 3
ARTICLE IN PRESS
Metformine et diarrhée tardive jeune patiente de 44 ans avec un diabète de découverte récente et qui avait développé une diarrhée 4 mois après le début du traitement. Ils rappellent alors l’importance de savoir tenter l’arrêt de la metformine dans ces situations avant de réaliser des explorations digestives basses, qui peuvent être coûteuses et dangereuses. Divers mécanismes physiopathologiques ont été proposés pour expliquer les difficultés digestives rencontrées par ces patients comme la stimulation de la sécrétion intestinale de sérotonine, la modification des incrétines et du métabolisme du glucose ou malabsorption des sels biliaires sans que l’on ait des données expérimentales certaines pour expliquer ces effets indésirables très individu-dépendants [3].
Conclusion Notre cas clinique permet d’identifier quelques caractéristiques permettant d’orienter favorablement vers la responsabilité de la metformine lorsque l’on considère une diarrhée d’apparition tardive chez un patient DNID. Elle est présentée comme volumineuse, aqueuse, explosive, fréquemment associée à une incontinence anale diurne. Elle est considérée comme dose-indépendante, et surtout cédant rapidement à l’arrêt du biguanide en quelques jours [9].
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Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références [1] Raju B, Resta C, Tibaldi JT. Metformin and late gastrointestinal complications. Am J Med 2000;109:260—1. [2] Campbell RK, White JR, Saulie BA. Metformin: a new oral biguanide. Clin Ther 1996;18:360—71 [discussion 359]. [3] Bouchoucha M, Uzzan B, Cohen R. Metformin and digestive disorders. Diabetes Metab 2011;37:90—6. [4] Lysy J, Israeli E, Goldin E. The prevalence of chronic diarrhea among diabetic patients. Am J Gastroenterol 1999;94:2165—70. [5] Huang Y, Sun J, Wang X, et al. Asymptomatic chronic gastritis decreases metformin tolerance in patients with type 2 diabetes. J Clin Pharm Ther 2015;40:461—5. [6] Howlett HC, Bailey CJ. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug Saf 1999;20:489—503. [7] Foss MT, Clement KD. Metformin as a cause of late-onset chronic diarrhea. Pharmacotherapy 2001;21:1422—4. [8] Bytzer P, Talley NJ, Jones MP, Horowitz M. Oral hypoglycaemic drugs and gastrointestinal symptoms in diabetes mellitus. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:137—42. [9] Gould M, Sellin JH. Diabetic diarrhea. Curr Gastroenterol Rep 2009;11:354—9.
Pour citer cet article : Bouzouita E, et al. Metformine et diarrhée tardive : une complication médicamenteuse à laquelle il faut savoir penser. Neurol psychiatr gériatr (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.npg.2015.10.005