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Microflore de la mère et du nouveau-né : quelques aspects périnataux
Journal de pédiatrie et de puériculture (2008) 21, 339—343
ARTICLE ORIGINAL
Microflore de la mère et du nouveau-né : quelques aspects périnataux Microflora of the mother and her baby: Some perinatal aspects J.-P. Langhendries ´ onatal, CHC, site Saint-Vincent, 207, rue Franc¸ois-Lefe ` bvre, 4000 Rocourt, Lie ` ge, Belgique Centre ne
MOTS CLÉS Microflore ; Flore ; Vaginal ; Périnatal ; Grossesse ; Nouveau-né ; Antibiotiques ; Immunité ; probiotiques
KEYWORDS Microflora;
Résumé La flore vaginale durant la grossesse est un écosystème particulièrement vulnérable. Le maintien de son intégrité est cependant le meilleur moyen de diminuer les infections urogénitales chez la future mère. La vaginose bactérienne et l’infection urinaire constituent l’essentiel de ces problèmes infectieux. La première ne peut être dissociée de la seconde tant l’une peut souvent influencer le développement de l’autre. Ces infections urogénitales peuvent favoriser les chorioamnionites, avec ou sans rupture prématurée des membranes. Elles constituent donc un sérieux problème de santé publique par l’importance de la morbidité générée chez la mère, qui s’accompagne d’un risque augmenté d’accouchement prématuré. Si l’antibiothérapie, souvent administrée systématiquement dans ces situations cliniques, permet parfois d’enrayer le déclenchement prématuré du travail, elle favorise un déséquilibre de la flore maternelle avec, en conséquence, une perturbation de la flore colonisatrice du nouveauné. Ce déséquilibre de la flore maternelle peut, en outre, être à l’origine d’une augmentation significative de la morbidité néonatale infectieuse chez les prématurés hospitalisés avec l’émergence de germes de plus en plus résistants. La modification de cette flore colonisatrice du nouveau-né, tant sur le plan quantitatif que qualitatif, pourrait être à l’origine d’une liaison suboptimale entre les entérocytes et les bactéries. Cette interface précoce entre l’hôte en bas âge et sa flore est pourtant un déterminant essentiel de l’induction immunitaire ultérieure et permet d’optimiser les mécanismes immunitaires complexes qui régissent l’acquisition de la tolérance à l’antigène alimentaire. Il convient donc d’avoir dès maintenant une réflexion globale importante sur l’optimisation de l’antibiothérapie durant cette période. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary The vaginal bacterial ecosystem is at higher risk for disturbances during pregnancy. And yet, its maintenance at an adequate level is probably the best way to decrease the risk of getting urogenital infections in the mother. Bacterial vaginosis and urinary infections are the most common ones and cannot be dissociated from each other as pregnant women with vaginal
Adresse e-mail : [email protected]. 0987-7983/$ — see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jpp.2008.09.006
340 Flora; Vaginal; Perinatal; Pregnancy; Neonate; Newborn; Antibiotics; Immunity; Probiotics
J.-P. Langhendries bacteriosis are at increasing risk for urinary tract infections. These urogenital infections can favour chorioamnionitis with or without a rupture of membranes. The biochemical factors accompanying both infections are contributors of initiating the inflammatory cascade and by the end a preterm labour. Antibiotics can in part prevent or resolve these infections and are therefore very often used in clinical practice. However, these drugs will also further accentuate the vaginal dysbacteriosis favouring the colonisation of the vaginal tract of the mother and the intestine of the neonate with multiresistant microorganisms, realizing in such a way a real vicious circle. Birth is the only time in our life when the gastrointestinal tract, while sterile, is colonised by bacteria originating from the maternal flora as well as by that of the close direct birth environment. There is now evidence that the invasive microbial environment, first encountered during the birth process, is opportunistically used by the host to initiate its own defence mechanisms but also all immune mechanisms allowing oral tolerance to diet antigen. In fact, these mechanisms are still immature at that stage. Recent epidemiological data support the hypothesis that some increasing immune deviances observed in the last decades could have been originated from a modification of the bacterial environment in young populations. Our modern approach to perinatal care may, to some extent, have modified inadequately the overall quality of this bacterial—host interface. Keeping all above data in mind but without any denigration of each evidence-based data already got, which have been associated with an improvement of our perinatal care, it is nevertheless urgent to focus now on this maternal and neonatal bacterial environment at birth, which could have been secondarily modified. It is with the aim of finding the best way to ameliorate, in the future, the bacterial colonisation of the newborn. It is indeed of concern in terms of public health owing all these putative associated short and long terms morbidities in the mother and her baby related to the disturbances of the bacterial environment at birth. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Flore urogénitale au cours de la grossesse et morbidités infectieuses La flore commensale vaginale normale est composée de germes anaérobes stricts pour l’essentiel avec présence, mais en concentration nettement plus faible, d’autres microorganismes anaérobes facultatifs. Le maintien de l’intégrité d’une flore urogénitale normale constitue une garantie de protection anti-infectieuse adéquate au cours de la grossesse. La stabilité de cet écosystème est fragile. Elle est tributaire des hormones œstroprogestatives qui favorisent l’augmentation du contenu en glycogène au niveau de la cellule épithéliale vaginale. Suite à ces variations hormonales, les études ont montré une augmentation significative de la croissance de Lactobacilli chez des femmes asymptomatiques, situation a priori favorable si cette modification n’était pas également associée à un développement de Candida albicans qui utilise aussi le glycogène comme substrat de croissance [1,2]. La présence de ce dernier n’est toutefois pas en soi un risque supplémentaire d’un accouchement prématuré, mais elle explique l’absence d’acidification du milieu liée classiquement au développement des premières bactéries citées [3]. L’alcalinisation endoluminale consécutive au développement de C. albicans favorise cependant l’adhérence de ces levures sur les cellules vaginales au cours de la grossesse et permet plus facilement l’envahissement des muqueuses par des germes pathogènes qui se recrutent au niveau du réservoir bactérien rectal. La perturbation de cet écosystème bactérien peut être à l’origine du développement plus facile de la vaginose bactérienne au cours de la grossesse [4] mais aussi de certaines infections urinaires [5].
L’effet bénéfique naturel et protecteur de la flore acidolactique est bien mis en évidence dans l’étude de Hillier et al. [6]. Ces auteurs montrent clairement que les Lactobacilli, producteurs de peroxyde d’hydrogène (H2O2) lorsqu’ils sont présents au niveau vaginal, sont associés à une diminution du risque de vaginose chez la femme enceinte. Comme preuve supplémentaire du rôle clé protecteur des bactéries acidolactiques, il a été montré que leur administration à des femmes présentant des vaginites récidivantes a permis d’enrayer certains épisodes infectieux de façon tout à fait intéressante alors que différents régimes anti-infectieux répétés n’avaient pas réussi à en venir à bout [7].
Antibiothérapie périnatale, modifications quantitative et qualitative de la flore urogénitale et morbidités néonatales à court terme L’antibiothérapie administrée à la femme enceinte, et plus particulièrement dans la période qui entoure la naissance de son enfant, accentue de façon très sensible la modification de sa flore bactérienne déjà apparue au cours de la grossesse sous l’influence des facteurs décrits plus hauts. L’abondante flore anaérobe stricte, considérée comme protectrice, est touchée en premier lieu, ce qui favorise la croissance de germes anaérobes facultatifs pathogènes et de levures. Si cette modification de la flore bactérienne maternelle secondaire à la prise d’antibiotiques porte d’abord sur le versant quantitatif (réduction globale du nombre de bactéries), elle porte également sur le versant qualitatif, avec une augmentation sensible du portage de bactéries anaérobes facultatives multirésistantes. Or, c’est l’ensemble de cette flore qui
Microflore de la mère et du nouveau-né conditionnera celle qui colonisera le nouveau-né [8] à terme mais aussi le grand prématuré qui sera hospitalisé plusieurs mois dans les unités néonatales. Pourtant, un traitement antibiotique durant la grossesse et autour de la naissance reste sporadiquement indiqué avec son lot d’effets secondaires potentiels chez le nouveau-né. Cela peut être illustré par quelques exemples. Ainsi en est-il de la colonisation bactérienne asymptomatique des voies urinaires basses chez la femme enceinte. Sa prévalence n’est pas accentuée par l’état de grossesse : elle oscille entre 5 et 10 %. La constatation épidémiologique de sa présence durant la grossesse est pourtant un facteur de risque augmenté de pyélonéphrite (de 20 à 30 %) : c’est un argument en faveur de son traitement avec des antibiotiques. De fait, il semble que ce traitement diminue de 80 % le risque de voir se développer une pyélonéphrite au décours de la grossesse, avec une diminution moins évidente mais significative de naissances prématurées [9]. L’antibiothérapie périnatale à large spectre dans le contexte de la prise en charge d’une rupture prématurée de la poche des eaux est un autre exemple. Ce traitement anti-infectieux est associé à une diminution significative du taux d’endométrite et à une tendance à la diminution du nombre de septicémies néonatales [10]. Cependant, il augmente la proportion de germes Gram négatif multirésistants à l’origine de ces septicémies néonatales [11,12]. Le traitement d’une vaginose par administration locale de l’antibiotique peut avoir le même effet sur le risque infectieux néonatal qu’une administration parentérale. C’est ainsi que l’administration de clindamycine par voie intravaginale à la fin du second trimestre de la grossesse, et éventuellement par la suite, apparaît être un facteur augmentant le risque infectieux néonatal [13]. L’impact sur l’écosystème bactérien vaginal de la femme enceinte suite à une antibiothérapie en cas d’infection urinaire est très proche de celui généré par l’antibiothérapie pour une infection cervicovaginale, que la poche des eaux soit rompue ou intacte. Il semble d’ailleurs que ce soit plus la pression de l’antibiothérapie en général plutôt que le type d’antibiotique utilisé qui soit à l’origine de l’émergence des entérobactéries multirésistantes, même si le premier choix théorique doit être de rechercher le spectre antibiotique le moins large possible. Ainsi, dans une étude randomisée comparant l’ampicilline et la pénicilline administrées chacune de manière prophylactique durant le travail pour la prévention de l’infection néonatale à Streptococcus agalactiae, il n’existait pas de différence entre les deux groupes en termes de portage d’entérobactéries résistantes retrouvées dans les septicémies néonatales [12]. Toutefois, une étude récente met clairement en évidence le risque plus élevé de voir se développer chez le nouveau-né à terme une infection nosocomiale sérieuse dans les trois premiers mois d’âge postnatal suite à une antibiothérapie à large spectre utilisée durant le travail [14]. En outre, la bactérie incriminée dans l’infection du nourrisson possède un niveau de résistance significativement plus élevé lorsque le traitement antibiotique initial utilisé en intrapartal est à large spectre [14]. Le risque d’une infection nosocomiale par des germes multirésistants chez des prématurés nés de mères traitées est accentué par le fait qu’ils reçoivent également une, voire
341 plusieurs cures d’antibiotiques au cours d’une hospitalisation souvent prolongée. Il s’agit aussi souvent de nouveau-nés avec un âge gestationnel très faible à la naissance et donc possédant une immaturité des mécanismes de défense. Des épidémies d’infections nosocomiales à germes Gram négatif sont ainsi de plus en plus souvent décrites dans la littérature chez des enfants prématurés hospitalisés au sein des unités néonatales de soins intensifs [15]. La rotation des antibiotiques utilisés ne semble toutefois pas montrer de grosses différences dans la modification possible de leur flore [16]. L’absence d’une politique d’hygiène hospitalière stricte, comportant surtout le lavage des mains, et l’absence de cohortage des enfants porteurs de germes multirésistants sont des facteurs qui concourent à aggraver la perturbation de l’écologie microbienne hospitalière. Une bonne connaissance de l’épidémiologie infectieuse périnatale, en général, mais aussi de celle existant au sein de l’établissement hospitalier est indispensable. Cette dernière est bien mise en évidence si la réalisation de prélèvements bactériologiques est régulière. Elle peut en effet varier de maternité en maternité, et sa bonne connaissance devrait permettre un meilleur choix de l’antibiothérapie lorsqu’elle est indiquée, en suivant une logique de « pari raisonné », c’est-à-dire un choix en fonction des données épidémiologiques disponibles, ou mieux, un choix dirigé contre la bactérie retrouvée lors des prélèvements et la plus susceptible d’être à l’origine de l’épisode infectieux suspect. Une collaboration permanente avec le service de microbiologie et le médecin hygiéniste doit être instaurée dans tous les hôpitaux. Cette collaboration permettra de diminuer certaines formes de sélection bactérienne engendrées par l’usage inadéquat ou en mauvaise association de certains antibiotiques.
Flore périnatale perturbée et morbidités à manifestation tardive Sur la base d’études expérimentales, il est admis que cette étape de colonisation bactérienne de l’intestin du nouveauné, a priori stérile à la naissance, est capitale dans l’initiation du processus d’induction de l’immunité innée au niveau du chorion sous-muqueux [17,18]. De la qualité de ce rapport mutuel entre l’hôte et ses bactéries colonisatrices va dépendre une optimisation de l’interface ultérieure au sein du chorion sous-muqueux entre l’immunité innée déjà citée et l’immunité adaptative, stimulée en conséquence. Cette adéquation de l’interface entre ces deux immunités complémentaires permettra la mise en place des mécanismes immunitaires cellulaires et humoraux de défense mais aussi de tolérance à l’antigène alimentaire ainsi que la bonne initiation des lymphocytes régulateurs, lesquels sont une garantie capitale de l’absence d’emballement des réactions lymphocytaires de type Th1 et Th2 [19]. Dans cette action, toutes les bactéries ne montrent pas le même intérêt pour l’hôte. La nature nous montre d’ailleurs la voie à suivre. Ainsi, les enfants nourris exclusivement au sein favorisent, au niveau de leur intestin et grâce à la composition du lait maternel, le développement d’une flore fermentante très active, riche et diversifiée, composée surtout de bifidobactéries et de Lactobacilli [20]. L’utilisation de bactéries acidolactiques administrées à des grands prématurés a
342 permis de montrer une diminution significative des entérocolites nécrosantes ainsi que de leur gravité [21]. Les preuves indirectes de l’importance de la qualité de la flore colonisatrice sur l’induction immunitaire à plus long terme peuvent être données par certaines études. Ainsi, l’utilisation des antibiotiques en période périnatale peut entraîner un risque plus élevé d’asthme chez l’enfant [22,23]. L’administration de bactéries acidolactiques à des mères allergiques en fin de grossesse, suivie de leur administration à leur nouveau-né respectif durant six mois diminue les manifestations atopiques [24]. Certaines études épidémiologiques assez récentes mettent aussi en exergue le lien possible entre la perturbation de l’interface en bas âge, entre la muqueuse et l’agent potentiellement infectant (bactéries et virus) et ses conséquences ultérieures sur la perturbation secondaire de l’immunité adaptative [25]. Cette première colonisation bactérienne de l’intestin du nouveau-né, a priori stérile, paraît donc importante et il est permis d’émettre des réflexions quelque peu philosophiques. Les bactéries étant sur terre bien avant les organismes multicellulaires, il peut être en effet autorisé de penser que ceux-ci ont dû s’adapter à leur présence, voire même les utiliser à leur avantage dès la naissance dans le développement progressif de cette immunité de plus en plus complexe au fil de l’évolution des espèces.
Perspectives et prévention À la lumière de ces constatations, il paraît urgent d’amener le corps médical à une réflexion de fond sur la prévention possible des infections et sur l’utilisation périnatale rationnelle des antibiotiques. Il ne s’agit cependant pas de remettre en question des acquis clairs relevant de l’evidencebased medicine, comme la prévention de l’infection à S. agalactiae par une antibiothérapie intrapartale bien conduite, c’est-à-dire avec des antibiotiques à spectre étroit. Dans cette réflexion de fond qui touche à l’écosystème bactérien périnatal, l’administration de probiotiques (définis comme étant des germes vivants qui, administrés à l’homme, ont un effet bénéfique pour la santé) pourrait être un des ces moyens potentiellement préventifs de certaines morbidités infectieuses [7,26]. Toutefois, il manque toujours cruellement en période périnatale d’études complémentaires sur la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PC/PD) qui devrait exister pour ces produits, comme elle existe pour les médicaments soumis à une réglementation stricte avant commercialisation. Quelles sont les bactéries les plus recommandables ? Quelles sont les doses à administrer ? Durant combien de temps est-il nécessaire de les donner ? Il faut bien reconnaître en effet que l’intérêt commercial que ces produits non réglementés au stade actuel ont éveillé auprès de certaines firmes, l’intérêt dicté par l’apport du gain facile, a largement pris le pas sur la nécessité de voir se développer d’autres études scientifiques rigoureuses en médecine périnatale, susceptibles de confirmer les premières qui se révélaient prometteuses. Le marché a ainsi été inondé de produits divers ne possédant pas tous les qualités requises [27]. Il est même probable qu’en raison de la fragilité de l’écosystème bactérien urogénital durant la grossesse, et pour jouer sur la
J.-P. Langhendries stabilité du réservoir bactérien rectal, l’administration de probiotiques doit justifier des doses plus importantes qu’à l’accoutumée et être couplée à celle de prébiotiques (définis comme étant des substrats alimentaires inertes favorisant la croissance des bactéries acidolactiques réputées bonnes pour la santé), réalisant ainsi l’approche appelée symbiotique. Même s’il est encore trop tôt pour recommander leur usage systématique en période périnatale en l’absence d’une confirmation scientifique rigoureuse du bien-fondé de leur administration à ce moment, la prise de symbiotiques pourrait être une façon élégante de diminuer la morbidité infectieuse durant cette période et probablement aussi ultérieurement. Il est en tous les cas nécessaire et urgent d’approfondir les recherches dans ce secteur pour explorer les meilleurs moyens de prévention des infections périnatales et d’espérer ainsi de diminuer la pression antibiotique durant cette période.
Références [1] Goplerud CP, Ohm MJ, Galask RP. Aerobic and anaerobic flora of the cervix during pregnancy and the puerperium. Am J Obstet Gynecol 1976;126:858—68. [2] Galask RP. Vaginal colonization by bacteria and yeast. Am J Obstet Gynecol 1988;158:993—5. [3] Cotch MF, Hillier SL, Gibbs RS, et al. Epidemiology and outcomes associated with moderate to heavy Candida colonization during pregnancy. Infections and prematurity study group. Am J Obstet Gynecol 1998;178:374—80. [4] Holst E, Goffeng Rossel A, Andersch B. Bacterial vaginosis and vaginal microorganisms in idiopathic premature labor and association with pregnancy outcome. J Clin Microbiol 1994;32: 176—86. [5] Ovalle A, Levancini M. Urinary tract infections in pregnancy. Curr Opin Urol 2001;11:55—9. [6] Hillier SL, Krohn MA, Klebanoff SJ, et al. The relationship of hydrogen peroxide-producing Lactobacilli to bacterial vaginosis and genital microflora in pregnant women. Obstet Gynecol 1992;79:369—73. [7] Reid G. Probiotic agents to protect the urogenital tract against infection. Am J Clin Nutr 2001;73:437S—43S. [8] Mändar R, Mikelsaar M. Transmission of mother’s microflora to the newborn at birth. Biol Neonate 1996;86:557—63. [9] Villar J, Gülmezoglu AM, de Onis M. Nutritional and antimicrobial interventions to prevent preterm birth: an overview of randomized controlled trials. Obstet Gynecol Surv 1998;53: 575—85. [10] Edwards RK, Locksmith GJ, Duff P. Expanded-spectrum antibiotics with preterm premature rupture of membranes. Obstet Gynecol 2000;96:60—4. [11] Mercer BM, Carr TL, Beazley DD, et al. Antibiotic use in pregnancy and drug-resistant infant sepsis. Am J Obstet Gynecol 1999;181:816—21. [12] Edwards RK, Clark P, Sistrom CL, et al. Intrapartum antibiotic prophylaxis 1: relative effects of recommended antibiotics on gram-negative pathogens. Am J Obstet Gynecol 2002;100: 534—9. [13] Koumans EH, Markowitz LE, Hogan V, et al. Indications for therapy and treatment recommendations for bacterial vaginosis in non-pregnant and pregnant women: a synthesis of data. Clin Infect Dis 2002;35:S152—72. [14] Glasgow TS, Young PC, Wallin J, et al. Association of intrapartum antibiotic exposure and late-onset serious bacterial infections in infants. Pediatrics 2005;116:696—702.
Microflore de la mère et du nouveau-né [15] Royle J, Halasz S, Eagles G, et al. Outbreak of extended spectrum b-lactamase producing Klebsiella pneumoniae in a neonatal unit. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;80: F64—8. [16] Toltzis P, Dul MJ, Hoyen C, et al. The effect of antibiotic rotation on colonization with antibiotic-resistant bacilli in a neonatal intensive care unit. Pediatrics 2002;110:707—11. [17] Sudo N, Sawamura S, Tanaka K, et al. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997;159:1739—45. [18] Hooper LV, Wong MH, Thelin A, et al. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science 2001;291:881—4. [19] Langhendries JP. Colonisation bactérienne de l’intestin du nouveau-né : pourquoi y accorder autant d’importance ? Arch Pediatr 2006;13:1526—34. [20] Penders J, Thijs C, Vink C, et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiotia in early infancy. Pediatrics 2006;118:511—21.
343 [21] Lin HC, Su BH, Chen AC, et al. Oral probiotics reduce the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2005;115:1—4. [22] Benn CS, Thorsen P, Jensen JS, et al. Maternal vaginal microflora during pregnancy and the risk of asthma hospitalization and use of antiasthma medication in early childhood. J Allergy Clin Immunol 2002;10:72—7. [23] Alm B, Erdes L, Möllborg P, et al. Neonatal antibiotic treatment is a risk factor for early wheezing. Pediatrics 2008;121:697—702. [24] Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2001;357:1076—9. [25] Ball TM, Castro-Rodriguez JA, Griffith KA, et al. Siblings, daycare attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood. N Engl J Med 2000;343:538—43. [26] Reid G, Devillard E. Probiotics for mother and child. J Clin Gastroenterol 2004;38:s94—101. [27] Temmerman R, Pot B, Huys G, et al. Identification and antibiotic susceptibility of bacterial isolates from probiotic products. Int J Food Microbiol 2002;81:1—10.
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Microflore de la mère et du nouveau-né : quelques aspects périnataux Microflora of the mother and her baby: Some perinatal aspects J.-P. Langhendries ´ onatal, CHC, site Saint-Vincent, 207, rue Franc¸ois-Lefe ` bvre, 4000 Rocourt, Lie ` ge, Belgique Centre ne
MOTS CLÉS Microflore ; Flore ; Vaginal ; Périnatal ; Grossesse ; Nouveau-né ; Antibiotiques ; Immunité ; probiotiques
KEYWORDS Microflora;
Résumé La flore vaginale durant la grossesse est un écosystème particulièrement vulnérable. Le maintien de son intégrité est cependant le meilleur moyen de diminuer les infections urogénitales chez la future mère. La vaginose bactérienne et l’infection urinaire constituent l’essentiel de ces problèmes infectieux. La première ne peut être dissociée de la seconde tant l’une peut souvent influencer le développement de l’autre. Ces infections urogénitales peuvent favoriser les chorioamnionites, avec ou sans rupture prématurée des membranes. Elles constituent donc un sérieux problème de santé publique par l’importance de la morbidité générée chez la mère, qui s’accompagne d’un risque augmenté d’accouchement prématuré. Si l’antibiothérapie, souvent administrée systématiquement dans ces situations cliniques, permet parfois d’enrayer le déclenchement prématuré du travail, elle favorise un déséquilibre de la flore maternelle avec, en conséquence, une perturbation de la flore colonisatrice du nouveauné. Ce déséquilibre de la flore maternelle peut, en outre, être à l’origine d’une augmentation significative de la morbidité néonatale infectieuse chez les prématurés hospitalisés avec l’émergence de germes de plus en plus résistants. La modification de cette flore colonisatrice du nouveau-né, tant sur le plan quantitatif que qualitatif, pourrait être à l’origine d’une liaison suboptimale entre les entérocytes et les bactéries. Cette interface précoce entre l’hôte en bas âge et sa flore est pourtant un déterminant essentiel de l’induction immunitaire ultérieure et permet d’optimiser les mécanismes immunitaires complexes qui régissent l’acquisition de la tolérance à l’antigène alimentaire. Il convient donc d’avoir dès maintenant une réflexion globale importante sur l’optimisation de l’antibiothérapie durant cette période. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary The vaginal bacterial ecosystem is at higher risk for disturbances during pregnancy. And yet, its maintenance at an adequate level is probably the best way to decrease the risk of getting urogenital infections in the mother. Bacterial vaginosis and urinary infections are the most common ones and cannot be dissociated from each other as pregnant women with vaginal
Adresse e-mail : [email protected]. 0987-7983/$ — see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jpp.2008.09.006
340 Flora; Vaginal; Perinatal; Pregnancy; Neonate; Newborn; Antibiotics; Immunity; Probiotics
J.-P. Langhendries bacteriosis are at increasing risk for urinary tract infections. These urogenital infections can favour chorioamnionitis with or without a rupture of membranes. The biochemical factors accompanying both infections are contributors of initiating the inflammatory cascade and by the end a preterm labour. Antibiotics can in part prevent or resolve these infections and are therefore very often used in clinical practice. However, these drugs will also further accentuate the vaginal dysbacteriosis favouring the colonisation of the vaginal tract of the mother and the intestine of the neonate with multiresistant microorganisms, realizing in such a way a real vicious circle. Birth is the only time in our life when the gastrointestinal tract, while sterile, is colonised by bacteria originating from the maternal flora as well as by that of the close direct birth environment. There is now evidence that the invasive microbial environment, first encountered during the birth process, is opportunistically used by the host to initiate its own defence mechanisms but also all immune mechanisms allowing oral tolerance to diet antigen. In fact, these mechanisms are still immature at that stage. Recent epidemiological data support the hypothesis that some increasing immune deviances observed in the last decades could have been originated from a modification of the bacterial environment in young populations. Our modern approach to perinatal care may, to some extent, have modified inadequately the overall quality of this bacterial—host interface. Keeping all above data in mind but without any denigration of each evidence-based data already got, which have been associated with an improvement of our perinatal care, it is nevertheless urgent to focus now on this maternal and neonatal bacterial environment at birth, which could have been secondarily modified. It is with the aim of finding the best way to ameliorate, in the future, the bacterial colonisation of the newborn. It is indeed of concern in terms of public health owing all these putative associated short and long terms morbidities in the mother and her baby related to the disturbances of the bacterial environment at birth. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Flore urogénitale au cours de la grossesse et morbidités infectieuses La flore commensale vaginale normale est composée de germes anaérobes stricts pour l’essentiel avec présence, mais en concentration nettement plus faible, d’autres microorganismes anaérobes facultatifs. Le maintien de l’intégrité d’une flore urogénitale normale constitue une garantie de protection anti-infectieuse adéquate au cours de la grossesse. La stabilité de cet écosystème est fragile. Elle est tributaire des hormones œstroprogestatives qui favorisent l’augmentation du contenu en glycogène au niveau de la cellule épithéliale vaginale. Suite à ces variations hormonales, les études ont montré une augmentation significative de la croissance de Lactobacilli chez des femmes asymptomatiques, situation a priori favorable si cette modification n’était pas également associée à un développement de Candida albicans qui utilise aussi le glycogène comme substrat de croissance [1,2]. La présence de ce dernier n’est toutefois pas en soi un risque supplémentaire d’un accouchement prématuré, mais elle explique l’absence d’acidification du milieu liée classiquement au développement des premières bactéries citées [3]. L’alcalinisation endoluminale consécutive au développement de C. albicans favorise cependant l’adhérence de ces levures sur les cellules vaginales au cours de la grossesse et permet plus facilement l’envahissement des muqueuses par des germes pathogènes qui se recrutent au niveau du réservoir bactérien rectal. La perturbation de cet écosystème bactérien peut être à l’origine du développement plus facile de la vaginose bactérienne au cours de la grossesse [4] mais aussi de certaines infections urinaires [5].
L’effet bénéfique naturel et protecteur de la flore acidolactique est bien mis en évidence dans l’étude de Hillier et al. [6]. Ces auteurs montrent clairement que les Lactobacilli, producteurs de peroxyde d’hydrogène (H2O2) lorsqu’ils sont présents au niveau vaginal, sont associés à une diminution du risque de vaginose chez la femme enceinte. Comme preuve supplémentaire du rôle clé protecteur des bactéries acidolactiques, il a été montré que leur administration à des femmes présentant des vaginites récidivantes a permis d’enrayer certains épisodes infectieux de façon tout à fait intéressante alors que différents régimes anti-infectieux répétés n’avaient pas réussi à en venir à bout [7].
Antibiothérapie périnatale, modifications quantitative et qualitative de la flore urogénitale et morbidités néonatales à court terme L’antibiothérapie administrée à la femme enceinte, et plus particulièrement dans la période qui entoure la naissance de son enfant, accentue de façon très sensible la modification de sa flore bactérienne déjà apparue au cours de la grossesse sous l’influence des facteurs décrits plus hauts. L’abondante flore anaérobe stricte, considérée comme protectrice, est touchée en premier lieu, ce qui favorise la croissance de germes anaérobes facultatifs pathogènes et de levures. Si cette modification de la flore bactérienne maternelle secondaire à la prise d’antibiotiques porte d’abord sur le versant quantitatif (réduction globale du nombre de bactéries), elle porte également sur le versant qualitatif, avec une augmentation sensible du portage de bactéries anaérobes facultatives multirésistantes. Or, c’est l’ensemble de cette flore qui
Microflore de la mère et du nouveau-né conditionnera celle qui colonisera le nouveau-né [8] à terme mais aussi le grand prématuré qui sera hospitalisé plusieurs mois dans les unités néonatales. Pourtant, un traitement antibiotique durant la grossesse et autour de la naissance reste sporadiquement indiqué avec son lot d’effets secondaires potentiels chez le nouveau-né. Cela peut être illustré par quelques exemples. Ainsi en est-il de la colonisation bactérienne asymptomatique des voies urinaires basses chez la femme enceinte. Sa prévalence n’est pas accentuée par l’état de grossesse : elle oscille entre 5 et 10 %. La constatation épidémiologique de sa présence durant la grossesse est pourtant un facteur de risque augmenté de pyélonéphrite (de 20 à 30 %) : c’est un argument en faveur de son traitement avec des antibiotiques. De fait, il semble que ce traitement diminue de 80 % le risque de voir se développer une pyélonéphrite au décours de la grossesse, avec une diminution moins évidente mais significative de naissances prématurées [9]. L’antibiothérapie périnatale à large spectre dans le contexte de la prise en charge d’une rupture prématurée de la poche des eaux est un autre exemple. Ce traitement anti-infectieux est associé à une diminution significative du taux d’endométrite et à une tendance à la diminution du nombre de septicémies néonatales [10]. Cependant, il augmente la proportion de germes Gram négatif multirésistants à l’origine de ces septicémies néonatales [11,12]. Le traitement d’une vaginose par administration locale de l’antibiotique peut avoir le même effet sur le risque infectieux néonatal qu’une administration parentérale. C’est ainsi que l’administration de clindamycine par voie intravaginale à la fin du second trimestre de la grossesse, et éventuellement par la suite, apparaît être un facteur augmentant le risque infectieux néonatal [13]. L’impact sur l’écosystème bactérien vaginal de la femme enceinte suite à une antibiothérapie en cas d’infection urinaire est très proche de celui généré par l’antibiothérapie pour une infection cervicovaginale, que la poche des eaux soit rompue ou intacte. Il semble d’ailleurs que ce soit plus la pression de l’antibiothérapie en général plutôt que le type d’antibiotique utilisé qui soit à l’origine de l’émergence des entérobactéries multirésistantes, même si le premier choix théorique doit être de rechercher le spectre antibiotique le moins large possible. Ainsi, dans une étude randomisée comparant l’ampicilline et la pénicilline administrées chacune de manière prophylactique durant le travail pour la prévention de l’infection néonatale à Streptococcus agalactiae, il n’existait pas de différence entre les deux groupes en termes de portage d’entérobactéries résistantes retrouvées dans les septicémies néonatales [12]. Toutefois, une étude récente met clairement en évidence le risque plus élevé de voir se développer chez le nouveau-né à terme une infection nosocomiale sérieuse dans les trois premiers mois d’âge postnatal suite à une antibiothérapie à large spectre utilisée durant le travail [14]. En outre, la bactérie incriminée dans l’infection du nourrisson possède un niveau de résistance significativement plus élevé lorsque le traitement antibiotique initial utilisé en intrapartal est à large spectre [14]. Le risque d’une infection nosocomiale par des germes multirésistants chez des prématurés nés de mères traitées est accentué par le fait qu’ils reçoivent également une, voire
341 plusieurs cures d’antibiotiques au cours d’une hospitalisation souvent prolongée. Il s’agit aussi souvent de nouveau-nés avec un âge gestationnel très faible à la naissance et donc possédant une immaturité des mécanismes de défense. Des épidémies d’infections nosocomiales à germes Gram négatif sont ainsi de plus en plus souvent décrites dans la littérature chez des enfants prématurés hospitalisés au sein des unités néonatales de soins intensifs [15]. La rotation des antibiotiques utilisés ne semble toutefois pas montrer de grosses différences dans la modification possible de leur flore [16]. L’absence d’une politique d’hygiène hospitalière stricte, comportant surtout le lavage des mains, et l’absence de cohortage des enfants porteurs de germes multirésistants sont des facteurs qui concourent à aggraver la perturbation de l’écologie microbienne hospitalière. Une bonne connaissance de l’épidémiologie infectieuse périnatale, en général, mais aussi de celle existant au sein de l’établissement hospitalier est indispensable. Cette dernière est bien mise en évidence si la réalisation de prélèvements bactériologiques est régulière. Elle peut en effet varier de maternité en maternité, et sa bonne connaissance devrait permettre un meilleur choix de l’antibiothérapie lorsqu’elle est indiquée, en suivant une logique de « pari raisonné », c’est-à-dire un choix en fonction des données épidémiologiques disponibles, ou mieux, un choix dirigé contre la bactérie retrouvée lors des prélèvements et la plus susceptible d’être à l’origine de l’épisode infectieux suspect. Une collaboration permanente avec le service de microbiologie et le médecin hygiéniste doit être instaurée dans tous les hôpitaux. Cette collaboration permettra de diminuer certaines formes de sélection bactérienne engendrées par l’usage inadéquat ou en mauvaise association de certains antibiotiques.
Flore périnatale perturbée et morbidités à manifestation tardive Sur la base d’études expérimentales, il est admis que cette étape de colonisation bactérienne de l’intestin du nouveauné, a priori stérile à la naissance, est capitale dans l’initiation du processus d’induction de l’immunité innée au niveau du chorion sous-muqueux [17,18]. De la qualité de ce rapport mutuel entre l’hôte et ses bactéries colonisatrices va dépendre une optimisation de l’interface ultérieure au sein du chorion sous-muqueux entre l’immunité innée déjà citée et l’immunité adaptative, stimulée en conséquence. Cette adéquation de l’interface entre ces deux immunités complémentaires permettra la mise en place des mécanismes immunitaires cellulaires et humoraux de défense mais aussi de tolérance à l’antigène alimentaire ainsi que la bonne initiation des lymphocytes régulateurs, lesquels sont une garantie capitale de l’absence d’emballement des réactions lymphocytaires de type Th1 et Th2 [19]. Dans cette action, toutes les bactéries ne montrent pas le même intérêt pour l’hôte. La nature nous montre d’ailleurs la voie à suivre. Ainsi, les enfants nourris exclusivement au sein favorisent, au niveau de leur intestin et grâce à la composition du lait maternel, le développement d’une flore fermentante très active, riche et diversifiée, composée surtout de bifidobactéries et de Lactobacilli [20]. L’utilisation de bactéries acidolactiques administrées à des grands prématurés a
342 permis de montrer une diminution significative des entérocolites nécrosantes ainsi que de leur gravité [21]. Les preuves indirectes de l’importance de la qualité de la flore colonisatrice sur l’induction immunitaire à plus long terme peuvent être données par certaines études. Ainsi, l’utilisation des antibiotiques en période périnatale peut entraîner un risque plus élevé d’asthme chez l’enfant [22,23]. L’administration de bactéries acidolactiques à des mères allergiques en fin de grossesse, suivie de leur administration à leur nouveau-né respectif durant six mois diminue les manifestations atopiques [24]. Certaines études épidémiologiques assez récentes mettent aussi en exergue le lien possible entre la perturbation de l’interface en bas âge, entre la muqueuse et l’agent potentiellement infectant (bactéries et virus) et ses conséquences ultérieures sur la perturbation secondaire de l’immunité adaptative [25]. Cette première colonisation bactérienne de l’intestin du nouveau-né, a priori stérile, paraît donc importante et il est permis d’émettre des réflexions quelque peu philosophiques. Les bactéries étant sur terre bien avant les organismes multicellulaires, il peut être en effet autorisé de penser que ceux-ci ont dû s’adapter à leur présence, voire même les utiliser à leur avantage dès la naissance dans le développement progressif de cette immunité de plus en plus complexe au fil de l’évolution des espèces.
Perspectives et prévention À la lumière de ces constatations, il paraît urgent d’amener le corps médical à une réflexion de fond sur la prévention possible des infections et sur l’utilisation périnatale rationnelle des antibiotiques. Il ne s’agit cependant pas de remettre en question des acquis clairs relevant de l’evidencebased medicine, comme la prévention de l’infection à S. agalactiae par une antibiothérapie intrapartale bien conduite, c’est-à-dire avec des antibiotiques à spectre étroit. Dans cette réflexion de fond qui touche à l’écosystème bactérien périnatal, l’administration de probiotiques (définis comme étant des germes vivants qui, administrés à l’homme, ont un effet bénéfique pour la santé) pourrait être un des ces moyens potentiellement préventifs de certaines morbidités infectieuses [7,26]. Toutefois, il manque toujours cruellement en période périnatale d’études complémentaires sur la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PC/PD) qui devrait exister pour ces produits, comme elle existe pour les médicaments soumis à une réglementation stricte avant commercialisation. Quelles sont les bactéries les plus recommandables ? Quelles sont les doses à administrer ? Durant combien de temps est-il nécessaire de les donner ? Il faut bien reconnaître en effet que l’intérêt commercial que ces produits non réglementés au stade actuel ont éveillé auprès de certaines firmes, l’intérêt dicté par l’apport du gain facile, a largement pris le pas sur la nécessité de voir se développer d’autres études scientifiques rigoureuses en médecine périnatale, susceptibles de confirmer les premières qui se révélaient prometteuses. Le marché a ainsi été inondé de produits divers ne possédant pas tous les qualités requises [27]. Il est même probable qu’en raison de la fragilité de l’écosystème bactérien urogénital durant la grossesse, et pour jouer sur la
J.-P. Langhendries stabilité du réservoir bactérien rectal, l’administration de probiotiques doit justifier des doses plus importantes qu’à l’accoutumée et être couplée à celle de prébiotiques (définis comme étant des substrats alimentaires inertes favorisant la croissance des bactéries acidolactiques réputées bonnes pour la santé), réalisant ainsi l’approche appelée symbiotique. Même s’il est encore trop tôt pour recommander leur usage systématique en période périnatale en l’absence d’une confirmation scientifique rigoureuse du bien-fondé de leur administration à ce moment, la prise de symbiotiques pourrait être une façon élégante de diminuer la morbidité infectieuse durant cette période et probablement aussi ultérieurement. Il est en tous les cas nécessaire et urgent d’approfondir les recherches dans ce secteur pour explorer les meilleurs moyens de prévention des infections périnatales et d’espérer ainsi de diminuer la pression antibiotique durant cette période.
Références [1] Goplerud CP, Ohm MJ, Galask RP. Aerobic and anaerobic flora of the cervix during pregnancy and the puerperium. Am J Obstet Gynecol 1976;126:858—68. [2] Galask RP. Vaginal colonization by bacteria and yeast. Am J Obstet Gynecol 1988;158:993—5. [3] Cotch MF, Hillier SL, Gibbs RS, et al. Epidemiology and outcomes associated with moderate to heavy Candida colonization during pregnancy. Infections and prematurity study group. Am J Obstet Gynecol 1998;178:374—80. [4] Holst E, Goffeng Rossel A, Andersch B. Bacterial vaginosis and vaginal microorganisms in idiopathic premature labor and association with pregnancy outcome. J Clin Microbiol 1994;32: 176—86. [5] Ovalle A, Levancini M. Urinary tract infections in pregnancy. Curr Opin Urol 2001;11:55—9. [6] Hillier SL, Krohn MA, Klebanoff SJ, et al. The relationship of hydrogen peroxide-producing Lactobacilli to bacterial vaginosis and genital microflora in pregnant women. Obstet Gynecol 1992;79:369—73. [7] Reid G. Probiotic agents to protect the urogenital tract against infection. Am J Clin Nutr 2001;73:437S—43S. [8] Mändar R, Mikelsaar M. Transmission of mother’s microflora to the newborn at birth. Biol Neonate 1996;86:557—63. [9] Villar J, Gülmezoglu AM, de Onis M. Nutritional and antimicrobial interventions to prevent preterm birth: an overview of randomized controlled trials. Obstet Gynecol Surv 1998;53: 575—85. [10] Edwards RK, Locksmith GJ, Duff P. Expanded-spectrum antibiotics with preterm premature rupture of membranes. Obstet Gynecol 2000;96:60—4. [11] Mercer BM, Carr TL, Beazley DD, et al. Antibiotic use in pregnancy and drug-resistant infant sepsis. Am J Obstet Gynecol 1999;181:816—21. [12] Edwards RK, Clark P, Sistrom CL, et al. Intrapartum antibiotic prophylaxis 1: relative effects of recommended antibiotics on gram-negative pathogens. Am J Obstet Gynecol 2002;100: 534—9. [13] Koumans EH, Markowitz LE, Hogan V, et al. Indications for therapy and treatment recommendations for bacterial vaginosis in non-pregnant and pregnant women: a synthesis of data. Clin Infect Dis 2002;35:S152—72. [14] Glasgow TS, Young PC, Wallin J, et al. Association of intrapartum antibiotic exposure and late-onset serious bacterial infections in infants. Pediatrics 2005;116:696—702.
Microflore de la mère et du nouveau-né [15] Royle J, Halasz S, Eagles G, et al. Outbreak of extended spectrum b-lactamase producing Klebsiella pneumoniae in a neonatal unit. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;80: F64—8. [16] Toltzis P, Dul MJ, Hoyen C, et al. The effect of antibiotic rotation on colonization with antibiotic-resistant bacilli in a neonatal intensive care unit. Pediatrics 2002;110:707—11. [17] Sudo N, Sawamura S, Tanaka K, et al. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997;159:1739—45. [18] Hooper LV, Wong MH, Thelin A, et al. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science 2001;291:881—4. [19] Langhendries JP. Colonisation bactérienne de l’intestin du nouveau-né : pourquoi y accorder autant d’importance ? Arch Pediatr 2006;13:1526—34. [20] Penders J, Thijs C, Vink C, et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiotia in early infancy. Pediatrics 2006;118:511—21.
343 [21] Lin HC, Su BH, Chen AC, et al. Oral probiotics reduce the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2005;115:1—4. [22] Benn CS, Thorsen P, Jensen JS, et al. Maternal vaginal microflora during pregnancy and the risk of asthma hospitalization and use of antiasthma medication in early childhood. J Allergy Clin Immunol 2002;10:72—7. [23] Alm B, Erdes L, Möllborg P, et al. Neonatal antibiotic treatment is a risk factor for early wheezing. Pediatrics 2008;121:697—702. [24] Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2001;357:1076—9. [25] Ball TM, Castro-Rodriguez JA, Griffith KA, et al. Siblings, daycare attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood. N Engl J Med 2000;343:538—43. [26] Reid G, Devillard E. Probiotics for mother and child. J Clin Gastroenterol 2004;38:s94—101. [27] Temmerman R, Pot B, Huys G, et al. Identification and antibiotic susceptibility of bacterial isolates from probiotic products. Int J Food Microbiol 2002;81:1—10.