Modalités de l’antibiothérapie (initiale et ultérieure) chez l’enfant d’un à trois mois et de plus de trois mois (examen direct positif et examen direct négatif)

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Texte d’experts

Modalités de l’antibiothérapie (initiale et ultérieure) chez l’enfant d’un à trois mois et de plus de trois mois (examen direct positif et examen direct négatif)夽 First and second line antibiotic therapy for bacterial meningitis in infants and children J. Sarlangue a,∗ , C. Castella a , P. Lehours b a

Département de pédiatrie médicale, hôpital des Enfants, CHU de Bordeaux, place A.-Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex, France b Laboratoire de bactériologie, université Victor-Segalen, CHU de Bordeaux, 33076 Bordeaux cedex, France Rec¸u le 15 janvier 2009 ; accepté le 20 f´evrier 2009 Disponible sur Internet le 5 mai 2009

Résumé La gravité potentielle des méningites du nourrisson et de l’enfant justifie l’optimisation du traitement antibiotique initial, basé essentiellement sur l’examen direct du LCR, et l’adaptation rapide de celui-ci après identification de la bactérie en cause et détermination de sa sensibilité. Le recours en première intention à une bithérapie par cefotaxime (300 mg/kg par jour) ou ceftriaxone (100 mg/kg par jour) et vancomycine (60 mg/kg par jour) reste indispensable si l’examen du LCR n’est pas réalisé ou s’avère non contributif ou révèle la présence de cocci à Gram positif. En effet, malgré la diminution en 2005 de l’incidence des souches pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP), l’émergence récente du sérotype 19A et l’influence délétère de la sensibilité diminuée du pneumocoque sur le pronostic doivent inciter à rester prudents . Une monothérapie par CIIIg est suffisante en cas d’orientation vers une infection à méningocoque ou Haemophilus influenzae, l’adjonction d’un aminoside étant nécessaire si la responsabilité d’une entérobactérie est soupc¸onnée, surtout avant l’âge de trois mois. L’arrêt de la vancomycine et la réduction de la posologie de la CIIIg sont possibles si la concentration minimale inhibitrice (CMI) du pneumocoque à cefotaxime/ceftriaxone est inférieure à 0,5 mg/l avec un arrêt du traitement au dixième jour. Dans les autres cas, la ponction lombaire (PL) de contrôle est indispensable et le traitement, parfois renforcé par la rifampicine, doit être poursuivi durant 14 jours. L’utilisation des pénicillines A ne se justifie plus qu’en cas d’infection suspectée ou prouvée à Listeria monocytogenes actuellement très rare mais nécessitant trois semaines de traitement. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Méningite bactérienne ; Nourrisson ; Enfant ; S. pneumoniae ; Antibiothérapie

Abstract The potential severity of meningitis in infants and children requires an optimized initial empirical therapy, mainly based on direct cerebro spinal fluid (CSF) examination, and rapid therapeutic adaptation according to bacterial identification and susceptibility. Combination treatment including cefotaxim (300 mg/kg per day) or ceftriaxone (100 mg/kg per day) and vancomycine (60 mg/kg per day) remains the standard first line if pneumococcal meningitis cannot be ruled out. A simple treatment with third generation cephalosporin can be used for Neisseria meningitidis or Haemophilus influenzae meningitis, aminoglycosides must be added in case of Enterobacteriacae, mainly before 3 months of age. Second line antibiotic therapy is adapted according to the clinical and bacteriological response on Day 2. When the minimal inhibitory concentration (MIC) of pneumococcal strain is less than 0.5 mg/L, third generation cephalosporin should be continued alone for a total of 10 days. In other cases, a second lumbar puncture is necessary and the initial regimen, with or without rifampicin combination, should be used for 14 days. Amoxicillin during 3 weeks, associated with gentamycin or cotrimoxazole is recommended for listeriosis. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Bacterial meningitis; Infants; Children; S. pneumoniae; Antibiotherapy 夽 Texte d’expert de la XVIIe Conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse – Prise en charge des méningites bactériennes aiguës communautaires (à l’exclusion du nouveau-né). ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Sarlangue).

0399-077X/$ – see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.medmal.2009.02.031

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Depuis sa description en 1805 jusqu’à la découverte et l’utilisation des antibiotiques, la méningite bactérienne était généralement fatale. Bien que l’antibiothérapie ait considérablement amélioré son pronostic, cette maladie continue à être une cause significative de morbidité et de mortalité, notamment chez l’enfant. Les variations de l’épidémiologie bactérienne, l’évolution des sensibilités aux antibiotiques et l’administration de plus en plus fréquente de thérapeutiques à visée anti-inflammatoire justifient l’optimisation du choix et des modalités d’administration des anti-infectieux actuellement disponibles [1]. 1. Principes généraux 1.1. Le traitement antibiotique est urgent La mortalité des méningites bactériennes communautaires chez l’enfant âgé d’un mois à 18 ans est estimée en France à 8 %, à partir des données de l’Observatoire national qui a colligé, de janvier 2001 à décembre 2006, 2160 méningites bactériennes documentées [2]. Le pronostic de cette infection est multifactoriel mais pas toujours corrélé à la durée des symptômes, qui ne reflète d’ailleurs pas la durée exacte de l’inflammation des méninges. L’éventuel retard dans la prise en charge des formes fulminantes n’a probablement que peu d’impact sur le pronostic [3,4]. De même, il n’a pas été démontré une relation entre la précocité du diagnostic et le pronostic chez les enfants atteints de méningite bactérienne mais se présentant avec des signes généraux non spécifiques pendant plusieurs jours [3]. Cependant, dans les formes cliniques typiques avec signes neurologiques, le retard au traitement semble associé à une mauvaise évolution, en particulier en ce qui concerne les séquelles [4–6]. Le traitement antibiotique doit donc être débuté dès que possible après la suspicion de méningite bactérienne, même avant la ponction lombaire lorsque celle-ci est contre-indiquée ou retardée. L’éventuel effet délétère provoqué par la lyse bactérienne sous l’influence des antibiotiques, libérant des facteurs provoquant la production de médiateurs de l’inflammation, ne doit pas être pris en compte. En effet, il a été démontré que la quantité d’endotoxine libérée par Escherichia coli sous l’influence d’une antibiothérapie dans une méningite expérimentale est bien moins importante que celle relarguée par la bactérie non exposée à ce traitement anti-infectieux [7]. Cette remarque peut probablement être étendue à l’ensemble des méningites bactériennes chez l’homme [5,8] en dehors de la période néonatale où l’administration intrathécale ou intraventriculaire d’aminosides s’est avérée aggraver sévèrement le pronostic, ce fait étant corrélé au relargage de cytokines [9]. 1.2. Le traitement antibiotique utilisé doit être bactéricide Le liquide céphalorachidien (LCR) est mal armé pour faire face à une infection bactérienne. Il contient peu d’immunoglobulines et l’activité du complément y est nulle, ce milieu n’a donc pas de capacité d’opsonisation ni de phagocytose. Il en résulte habituellement un fort inoculum bactérien dans les espaces méningés [10]. De plus, l’activité des antibiotiques

est perturbée dans le LCR infecté : l’augmentation de la concentration des protéines réduit la fraction libre des bêtalactamines, le pH bas diminue l’activité des aminosides. Enfin, la multiplication des bactéries est plus lente en cas de fièvre et également du fait de la faible concentration en fer dans le LCR ; cela diminue donc l’activité des antibiotiques agissant sur la paroi bactérienne comme les bêtalactamines [5,11]. 1.3. La sensibilité des bactéries en cause doit être connue et surveillée En France, l’introduction en 1992 du vaccin vis-à-vis de Haemophilus influenzae sérotype B a amené une diminution très importante des méningites liées à cette bactérie qui ne représente plus que 3 % des cas observés entre un mois et 18 ans. Neisseria meningitidis et Streptococcus pneumoniae sont à l’origine de 86 % des méningites dans cette tranche d’âge, avec une prédominance du pneumocoque (45 %) de deux à 12 mois alors que le méningocoque est en cause dans 67 % des cas entre un et 18 ans [2]. Depuis le début des années 1980, des souches de méningocoque ayant une susceptibilité diminuée à la pénicilline ont été décrites. Le mécanisme essentiel est celui d’une diminution de l’affinité des protéines liant les pénicillines (PLP), alors que la production de bêtalactamase reste exceptionnelle. Ces souches ont été décrites dans la plupart des pays mais leur prévalence est particulièrement élevée (30–65 %) dans les pays de l’Europe du Sud dont la France où elle est de 30 % [11–14]. Il n’y a pas de modification de la sensibilité du méningocoque aux céphalosporines de troisième génération injectables. En Europe, c’est la France qui a la plus haute incidence des méningites à pneumocoque chez l’enfant avant cinq ans, avec un taux de 12 sur 100 000 [13]. Parmi les 616 cas colligés de 2001 à 2005, la proportion de souches de sensibilité diminuée à la pénicilline pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP) (concentration minimale inhibitrice [CMI] pénicilline G > 0,06 mg/l) est de 48,7 % [15]. Après l’isolement en 1977 de ces premières souches de PSDP, l’augmentation régulière de la fréquence d’isolement au cours des méningites de l’enfant a conduit dès le milieu des années 1980 à recommander en traitement de première intention les céphalosporines de troisième génération injectables, tels que le céfotaxime ou la ceftriaxone. L’apparition secondaire de souches de sensibilité diminuée à ces céphalosporines a contraint à l’augmentation des doses et au recours à une bithérapie. Ce phénomène de résistance justifie des modalités particulières d’investigation et de surveillance des méningites à pneumocoque : toute souche isolée du LCR doit faire l’objet d’un dépistage de la résistance à l’aide d’un disque d’oxacilline chargé à 5 ␮g, puis d’une détermination de la CMI de l’amoxicilline et du cefotaxime ou de la ceftriaxone par la technique du E-test [16]. Le Comité de l’antibiogramme de la Société franc¸aise de microbiologie définit comme sensibles les souches de S. pneumoniae dont la CMI pour le céfotaxime ou la ceftriaxone est inférieurs ou égaux à 0,5 mg/l et comme résistantes les souches dont la CMI est plus de 2 mg/l. Il est cependant précisé que les souches catégorisées comme intermédiaires doivent être considérées comme résistantes en cas de

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Tableau 1 Concentrations critiques et définitions de la sensibilité in vitro aux antibiotiques de Streptococcus pneumoniae en cas de méningite. Critical concentrations and definitions of in vitro Streptococcus pneumoniae susceptibility to antibiotics in case of meningitis.

SFM [17]

NCCLS [18]

Antibiotique

Sensible (mg/l)

Céfotaxime ou ceftriaxone Vancomycine Fosfomycine Céfotaxime ou ceftriaxone Vancomycine Rifampicine

≤ 0,5 ≤4 ≤ 32 ≤ 0,5 ≤1 ≤1

Intermédiaire (mg/l)

Résistant (mg/l)

1

> 0,5 >8 > 32 ≥2

2

≥4

SFM : Société franc¸aise microbiologie ; NCCLS : National Committee for Clinical Laboratory Standards.

méningite [17]. De la même fac¸on, les définitions de la sensibilité in vitro sont différentes pour les souches isolées des méningites et des infections non méningées aux États-Unis (National Committee for Clinical Laboratory Standards) [18] (Tableau 1). Parmi les 501 souches de pneumocoque isolées dans le Réseau pédiatrique franc¸ais de surveillance de 2001 à 2005 et testées pour leur sensibilité, 25 (13,5 %) avaient une sensibilité diminuée au céfotaxime (CMI > 0,5 mg/l), la CMI la plus élevée ayant été trouvée à 2 mg/l [15]. Les données du Centre national de référence portant sur 134 méningites à pneumocoque de l’enfant de moins de 15 ans montrent une diminution en 2005 de l’incidence de ces souches puisque seules neuf (6,7 %) sont caractérisées comme ayant une sensibilité intermédiaire au cefotaxime et aucune résistante ; une de ces souches (sérotype 6B) a cependant une CMI à 2 mg/l [19]. 1.4. La concentration des antibiotiques dans le LCR doit être suffisante Plusieurs facteurs sont importants pour la stérilisation rapide, en moins de 48 heures, du LCR. En ce qui concerne les bêtalactamines, il y a une corrélation significative entre leur concentration dans le LCR et l’effet bactéricide. Cet effet est maximum lorsque la concentration de l’antibiotique dans le LCR est dix à 30 fois supérieure à la CMB. Cette corrélation est également retrouvée avec les aminosides, les quinolones, la vancomycine ; pour ce dernier antibiotique, le quotient inhibiteur (concentration LCR–CMB) attendu est de 5 à 10 [11]. En revanche, il n’y a pas de relation entre la concentration méningée de la rifampicine et l’effet bactéricide [10]. La pénétration des antibiotiques dans le LCR dépend de l’intégrité de la barrière hémoméningée et des caractéristiques physicochimiques du produit. En cas de méningite, la pénétration est améliorée du fait de l’augmentation du transport vésiculaire intracellulaire dans les artérioles méningées et du relâchement des jonctions entre les cellules endothéliales des veinules. Il en résulte l’obtention dans le LCR de concentrations de bêtalactamines égales à 5 à 20 % des valeurs sériques alors que le coefficient de passage pour des molécules très liposolubles telles que la rifampicine et les quinolones est de 30 à 50 % même après régression de l’inflammation [5,10]. En revanche, la concentration méningée de la vancomycine est habituellement moins de 5 % de celle observée dans le sérum, avec une grande variabilité en fonction des lésions de la barrière hémoméningée [10,20]. Du fait de la diminution de la perméabilité de cette

barrière avec la régression de l’inflammation, l’administration parentérale de tous les antibiotiques doit être poursuivie tout au long du traitement [5,10]. L’augmentation de la posologie des bêtalactamines a été préconisée pour essayer d’augmenter la concentration méningée et donc élever le numérateur du quotient inhibiteur. La plupart des échecs cliniques de traitement par les céphalosporines troisième génération des méningites à pneumocoque chez l’enfant ont été observés avec des posologies de 200 mg/kg par jour de cefotaxime et des souches présentant des CMI supérieures ou égales à 0,5 mg/l. Les concentrations dans le LCR étant alors proches de 5 mg/l, le quotient inhibiteur vis-à-vis de telles souches est inférieur à 10 [11,13]. L’augmentation des doses de céphalosporine, à raison de 300 mg/kg par 24 heures pour le céfotaxime et de 100 mg/kg par 24 heures de ceftriaxone a été proposée [13,21,22]. La faible pénétration de la vancomycine (Cmax dans le LCR : 2–5,9 mg/l) explique des échecs sur des souches pourtant sensibles in vitro lorsque des posologies inférieures à 60 mg/kg par jour étaient utilisées [21]. 1.5. L’efficacité des antibiotiques dépend de leurs propriétés pharmacodynamiques Le meilleur paramètre prédictif de l’efficacité des bêtalactamines et de la vancomycine est le temps pendant lequel la concentration d’antibiotiques se situe au-dessus de la CMB [11,23]. De ce fait, il faut privilégier l’administration de céfotaxime et de vancomycine en quatre doses journalières. L’administration de la ceftriaxone à 100 mg/kg une fois par jour est suffisante pour les méningites causées par des souches sensibles à la pénicilline, mais pour celles à sensibilité diminuée, il faut privilégier un schéma en deux doses [21,24]. En effet, l’objectif est d’avoir une concentration dans le LCR supérieure à la CMI tout au long du nycthémère [23]. 1.6. L’association d’antibiotiques est nécessaire en l’absence d’orientation Le traitement empirique d’un enfant avec une méningite bactérienne est basé sur la probabilité de la responsabilité de telle ou telle bactérie en fonction de l’âge mais également des facteurs de risque et sur la sensibilité de ces bactéries dans la zone géographique concernée. La bithérapie est recommandée pour les enfants ayant une pathologie médicale ou chirurgicale prédisposant aux

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méningites bactériennes. Elle a également été recommandée en France par la Conférence de consensus de 1996 en cas de suspicion de pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline et/ou de la présence de signes de gravité. L’Académie américaine de pédiatrie avait recommandé, en 1997, la bithérapie C3G et vancomycine chez tous les enfants de plus d’un mois ayant une méningite bactérienne probable ou certaine [21]. Certains experts étaient cependant réticents sur l’usage large de la vancomycine, en particulier en l’absence de cocci à Gram positif à l’examen direct [8,25,26]. En France, presque deux tiers des enfants ayant eu une méningite à pneumocoque au cours de l’année 1995 (avant la Conférence de consensus) avaient rec¸u une bithérapie [27]. L’indication de celle-ci s’est progressivement étendue à toutes les méningites à pneumocoque même sans facteur de gravité et aux méningites avec examen direct du LCR négatif [11,16]. Elle a été utilisée dans 92,5 % des 616 cas de méningite à pneumocoque dans la série franc¸aise (2001–2005) [15]. L’utilisation d’une association a pour but d’obtenir une synergie d’action des antibiotiques et de diminuer donc le dénominateur du quotient inhibiteur. En effet, même avec des posologies de 300 mg/kg par jour de cefotaxime, des échecs de traitement avaient pu être observés [28]. La combinaison d’une céphalosporine de troisième génération avec la vancomycine s’est avérée synergique dans les méningites expérimentales et avec un effet au moins additif chez les enfants [29–31]. Cependant, le passage méningé des glycopeptides est médiocre et des souches de pneumocoques tolérantes à la vancomycine ont été décrites [32,33]. La signification clinique de ces souches reste incertaine ; une seule fois, une telle souche a été incriminée dans la rechute d’une méningite traitée par une bithérapie C3G–vancomycine [10]. La pénétration de la rifampicine dans le LCR est excellente et la combinaison de cet antibiotique à la ceftriaxone améliore significativement l’activité bactéricide du LCR d’enfants ayant une méningite bactérienne [29]. D’autres auteurs ayant observé au contraire une diminution de l’activité bactéricide de l’antibiotique partenaire dans des méningites expérimentales, l’addition de la rifampicine aux bêtalactamines ne peut pas être proposée de fac¸on systématique en première intention [13] ; compte tenu du fort taux de mutation, elle ne peut non plus être utilisée en monothérapie [10].

seulement 75 % des infections à méningocoque et dans environ 35 % des cas d’infections à Listeria. Ces différents facteurs expliquent les différences entre les séries : l’examen direct du LCR est positif dans 57 % des cas dans une série balte [34] alors qu’il est contributif dans 77 % des 2000 méningites dans laquelle il a été pratiqué, dans la série franc¸aise portant sur six ans [2]. La recherche des antigènes bactériens par la technique d’agglutination au latex est controversée [34,35]. Ses résultats ne doivent pas modifier l’interprétation de l’examen direct du LCR mais peuvent la compléter, en faisant, par exemple, la distinction entre streptocoque du groupe B et pneumocoque qui se présentent potentiellement tous deux sous la forme de cocci à Gram positif. . . Ils peuvent aussi être utiles chez un enfant déjà traité par antibiotiques avant le prélèvement et la mise en culture du LCR [6]. 2.1. Cocci à Gram négatif à l’examen direct L’examen direct s’est révélé contributif dans 69 % des méningites à méningocoque dans la série franc¸aise [2]. Le traitement de première intention repose sur une céphalosporine de troisième génération en monothérapie : soit céfotaxime 200 mg/kg par jour en quatre fois, soit ceftriaxone 100 mg/kg par jour en une perfusion de 60 minutes, les CMI90 de ces céphalosporines de troisième génération étant toujours inférieures à 0,01 mg/l [11,13]. La demi-vie d’élimination de la ceftriaxone étant raccourcie (quatre à six heures) chez le nourrisson, il est conseillé en cas de méningite d’administrer ce produit en deux injections par jour, au moins dans cette tranche d’âge [1]. 2.2. Bacille à Gram négatif Cette éventualité rare (moins de 5 % dans l’Observatoire national des méningites de l’enfant) doit orienter vers une infection à H. influenzae, que l’enfant ait été vacciné ou non vis-à-vis de l’Hib. Du fait de la fréquence des souches sécrétrices de bêtalactamases le traitement de première intention repose sur les mêmes molécules que pour les cocci à Gram négatif, avec les mêmes posologies et le même rythme d’administration, même si des séries anciennes, ouvertes et non comparatives avaient conclu à l’efficacité de la dose uniquotidienne de ceftriaxone [36,37].

2. Modalités de l’antibiothérapie initiale avec un examen direct du LCR contributif

2.3. Cocci à Gram positif

Le diagnostic de méningite bactérienne repose sur l’analyse cytobactériologique et biochimique du LCR après ponction lombaire. L’examen direct après coloration de Gram permet une identification rapide et précise de la bactérie en cause dans 60 à 90 % des méningites bactériennes communautaires avec une spécificité de 97 % [6]. Les performances dépendent de l’examinateur mais également de la concentration bactérienne dans le LCR, la sensibilité étant considérée comme excellente lorsqu’il y a plus de 105 colonies formant unité par millilitre. Les résultats varient également selon la bactérie en cause : l’examen direct est positif dans 90 % des méningites à pneumocoque mais

L’examen direct s’est avéré contributif dans 93 % des cas d’infections à pneumocoque dans la série franc¸aise. La fréquence des souches de pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline, mais également de sensibilité intermédiaire aux céphalosporines de troisième génération, justifiait l’association systématique de la vancomycine aux C3G et l’utilisation de fortes doses de ces antibiotiques. L’évolution de l’épidémiologie pourrait faire discuter cette stratégie et privilégier une monothérapie. Cependant, une étude prospective récente [38] montre une influence délétère de la sensibilité diminuée du pneumocoque sur le pronostic de l’infection méningée, influence non

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retrouvée dans des travaux rétrospectifs antérieurs [25,27]. De plus, l’émergence des souches 19A, fréquemment PSDP (deux des neuf souches I de 2005 appartiennent à ce sérotype qui représente à lui seul plus de 10 % des souches isolées) [19], doit inciter à la prudence. Le traitement empirique comprend donc céfotaxime 300 mg/kg par jour en quatre doses ou ceftriaxone 100 mg/kg par jour, préférentiellement en deux doses (quel que soit l’âge) et vancomycine 60 mg/kg par jour en quatre doses (perfusion de 60 minutes) ou en perfusion continue après alors impérativement une dose de charge de 15 mg/kg [13,16,18,21]. La fonction rénale doit être estimée au début du traitement par un dosage de la créatininémie et de l’azotémie et doit être suivie régulièrement, afin de modifier éventuellement les posologies. Chez les enfants ayant une fonction rénale altérée, la concentration de vancomycine « à la vallée » avant la troisième administration, doit être vérifiée et comprise entre 10 et 20 mg/l [6]. Par ailleurs, l’utilisation de la ceftriaxone à ces posologies peut entraîner l’apparition d’une pseudolithiase biliaire le plus souvent asymptomatique et régressive ; plus rarement sont observés d’authentiques calculs biliaires ou urinaires ; la dose maximale recommandée chez l’enfant est de 4 g/j [6,22,39]. Le traitement empirique doit être institué, quel que soit le nombre de doses de vaccin antipneumococcique conjugué éventuellement administrées à cet enfant [22]. Lorsque cette association antibiotique est utilisée, avec les posologies et modalités d’administration recommandées, elle permet généralement la stérilisation du LCR en moins de 48 heures, y compris chez les enfants ayant une souche de sensibilité diminuée (intermédiaire ou résistant) au céfotaxime [27,40,41]. L’intérêt de la vancomycine, ou tout au moins du moment de son utilisation, a été remis en question par une étude rétrospective des cas de 109 enfants présentant une méningite à pneumocoque et ayant rec¸u cette association antibiotique [42]. En effet, l’analyse univariée mais aussi multivariée par régression logistique de diverses variables indépendantes a montré que l’administration de la première dose de vancomycine dans les deux heures suivant le début du traitement par la céphalosporine de troisième G était statistiquement associée à un risque accru de séquelles auditives : un enfant sur deux ayant rec¸u la vancomycine dans ce délai avait un déficit auditif a priori inattendu. . . Le délai d’administration de la vancomycine n’était en revanche pas corrélé à la mortalité ou à des séquelles neurologiques autres que la surdité. La corticothérapie n’a pas semblé influencer l’évolution mais elle n’a été utilisée que chez un tiers des enfants de cette série monocentrique, ce qui limite la puissance de l’étude. Les auteurs suggèrent de retarder de deux heures l’injection de glycopeptide après la C3G. . . Il n’y a pas eu d’autres études sur cet aspect de la prise en charge. 2.4. Bacille à Gram positif La mise en évidence de telles bactéries à l’examen direct du LCR est exceptionnelle car L. monocytogenes n’est en cause que dans 0,5 % des méningites bactériennes de l’enfant et que l’examen direct est le plus souvent négatif : le diagnostic n’a été évoqué qu’une fois sur les huit cas colligés dans la série

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franc¸aise [2]. L’ampicilline à la dose de 200 mg/kg par jour en quatre prises est le traitement de référence, en association avec la gentamicine (7,5 mg/kg par jour en trois prises) qui a une action synergique et s’est avérée efficace dans les modèles animaux ou le cotrimoxazole (20 mg/kg par jour de triméthoprime en quatre doses), après l’âge d’un mois [1,20]. 3. Modalités de l’antibiothérapie initiale avec un examen direct du LCR non contributif ou non pratique Un certain nombre d’enfants ayant des méningites graves avec des signes d’hypertension intracrânienne tels que coma, convulsions (ou signes neurologiques focaux) ou des troubles hémodynamiques sévères (en particulier purpura fulminans) ne peuvent pas avoir de ponction lombaire. L’antibiothérapie qui doit être débutée sans délai ne modifie que lentement les anomalies biochimiques et cellulaires du LCR mais peut amener rapidement la stérilisation de celui-ci, surtout si le traitement est administré par voie parentérale et s’il s’agit d’un méningocoque [43]. Ce traitement modifie également la fiabilité de l’examen direct avec une perte de sensibilité de 20 % [6,44]. La recherche dans le LCR d’antigènes ou de matériel génétique par la PCR peut cependant contribuer à l’identification de la bactérie en cause. La réalisation d’hémocultures est indispensable. Compte tenu de la gravité des méningites à pneumocoque, la ponction lombaire est fréquemment retardée dans ce type d’infection : l’antibiothérapie parentérale a ainsi été débutée avant la ponction lombaire (PL) dans 45 % des cas dans une série australienne [25]. En l’absence d’élément d’orientation spécifique, le traitement d’attaque d’une méningite d’un enfant avec un examen direct du LCR négatif ou non réalisé doit viser les bactéries susceptibles de poser le plus de difficulté pour leur éradication et donc le pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline. Ce traitement d’attaque est donc identique à celui mis en route lorsqu’il y a des cocci à Gram positif à l’examen direct (Tableau 2). Cependant, la présence d’un purpura, a fortiori « fulminans », permet de s’abstenir d’utiliser la vancomycine. 4. Adaptation ultérieure de l’antibiothérapie 4.1. N. meningitidis L’identification du méningocoque comme agent causal ne nécessite aucune adaptation du traitement institué devant des cocci à Gram négatif. En effet, même pour les souches de sensibilité normale à la pénicilline, les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (Pc/Pd) sont plus favorables pour les céphalosporines de troisième génération et l’aspect financier est négligeable compte tenu de la faible durée du traitement. La durée recommandée est de sept jours [1] même si certains auteurs ont raccourci le traitement, dans des formes non compliquées, jusqu’à quatre jours [20,45], voire se sont limités à une dose unique de ceftriaxone dans certaines situations épidémiques, dans des pays en voie de développement. Les C3G assurent l’éradication de la bactérie au niveau pharyngé et

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Tableau 2 Antibiothérapie des méningites communautaires de l’enfant (nouveau-nés exclus). Antibiotherapy for pediatric community-acquired meningitis (excluding neonates). Examen direct

Traitement initial

Culture ou PCR

Traitement ultérieur

Durée (jours)

Cocci à Gram négatif

Céfotaxime 200 mg/kg par jour en quatre fois ou Ceftriaxone 100 mg/kg par jour en deux fois Céfotaxime 200 mg/kg par jour en quatre fois ou Ceftriaxone 100 mg/kg par jour en deux fois Céfotaxime 300 mg/kg par jour en quatre fois ou Ceftriaxone 100 mg/kg par jour en deux fois et vancomycine 60 mg/kg par jour en quatre fois ou en continu après dose de 15 mg/kg

Neisseria meningitidis

Inchangé sauf ceftriaxone 100 mg/kg par jour en une fois

7

Haemophilus influenzae

Inchangé sauf ceftriaxone 100 mg/kg par jour en une fois 2e ponction lombaire. ± gentamicine ou quinolone

7–10

Arrêt de la vancomycine Céfotaxime 200 mg/kg par jour en quatre fois ou Ceftriaxone 100 mg/kg par jour en une fois 2e ponction lombaire Posologie de la C3G inchangée ± arrêt de la vancomycine 2e ponction lombaire traitement inchangé ± rifampicine 40 mg/kg par jour en deux fois Arrêt de la vancomycine Céfotaxime 200 mg/kg par jour en quatre fois ou Ceftriaxone 100 mg/kg par jour en une fois 2e ponction lombaire

10

Bacille à Gram négatif

Cocci à Gram ou examen non contributif positif

Entérobactéries Streptoccocus pneumoniae

CMI (C3G) < 0,5

= 0,5

> 0,5

Streptococcus agalactiae

Bacille à Gram positif

Ampicilline 200 mg/kg par jour en quatre fois et Gentamicine 7,5 mg/kg par jour en trois fois ou Cotrimoxazole 20 mg/kg par jour en quatre fois

Listeria monocytogenes

rendent inutile la prescription de rifampicine pour le malade traité. Il n’y a pas lieu de faire une ponction lombaire de contrôle. L’utilisation de la ceftriaxone en dose uniquotidienne, par l’intermédiaire d’un cathéter court, permet la poursuite du traitement en ambulatoire, ce qui diminue le retentissement psychosocial de la maladie, le risque d’infection nosocomiale et le coût pour la collectivité [36,37]. Les critères pour une sortie avant la fin du traitement sont bien codifiés aux États-Unis : patient cliniquement stable avec une alimentation orale normale, sans signe neurologique en particulier convulsions, apyrétique depuis au moins 48 heures et ayant rec¸u un traitement conventionnel à l’hôpital pendant au moins six jours [46]. . . 4.2. H. influenzae L’isolement d’un H. influenzae non capsulé ou capsulé n’amène pas à modifier le traitement initial par une céphalosporine de troisième génération. Si la réponse clinique au traitement est satisfaisante, il n’y a pas lieu de faire une ponction lombaire de contrôle. La durée du traitement n’est pas standardisée, elle varie de sept à dix jours selon les auteurs et est fonction surtout de l’état du patient [1,47,48].

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4.3. S. pneumoniae La confirmation de l’origine pneumococcique de la méningite doit s’accompagner impérativement de la détermination de la CMI de la pénicilline, de l’amoxicilline et surtout des céphalosporines de troisième génération (cefotaxime ou ceftriaxone), résultat qui doit être obtenu si possible dans les premières 48 heures. Si l’évolution clinique est satisfaisante et si la souche s’avère sensible au céfotaxime (CMI < 0,5 mg/l), la vancomycine peut être arrêtée et la posologie des céphalosporines peut être réduite à 200 mg/kg par jour pour le céfotaxime ou laissée à 100 mg/kg par jour pour le ceftriaxone, mais en une seule prise quotidienne. Si l’évolution clinique est satisfaisante, il n’y a pas lieu de faire de ponction lombaire de contrôle ; elle peut être discutée si l’enfant a rec¸u de la dexaméthasone qui peut modifier l’évolution clinique, en particulier l’interprétation de la fièvre [6,16,18]. Si la CMI des céphalosporines de troisième génération est égale à 0,5 mg/l sur la souche isolée, elle est rendue « sensible » par les microbiologistes. Cependant, elle doit être considérée par le clinicien comme « résistante » car des échecs cliniques ont été rapportés avec ces souches lorsque le traitement initial

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ne comportait qu’une céphalosporine de troisième génération à dose standard. Le traitement d’attaque actuel permet l’éradication bactérienne. Celle-ci doit être vérifiée par une ponction lombaire avant l’arrêt de la vancomycine, le traitement par la céphalosporine restant inchangé. Un traitement de 14 jours apparaît souhaitable [8,20,22]. Si la CMI vis-à-vis des céphalosporines de troisième génération est supérieure à 0,5 mg/l, la souche isolée du LCR doit être considérée comme résistante. Le contrôle du LCR avant la 48e heure est indispensable et l’antibiothérapie initiale doit être poursuivie selon les mêmes modalités. Le taux sérique résiduel de vancomycine doit être entre 15 et 20 mg/l [6]. La fonction rénale doit être régulièrement vérifiée. L’adjonction de rifampicine, à la dose de 20 mg/kg toutes les 12 heures, doit être envisagée, si la souche y est sensible, en cas d’aggravation de l’état clinique et/ou d’échec bactériologique et/ou d’une résistance de très haut niveau aux C3G (CMI ≥ 4 mg/l) [11,16,18,22]. La durée du traitement n’est pas codifiée dans ces cas extrêmes. Elle varie selon l’évolution clinique et les données de l’imagerie cérébrale, elle est au minimum de 14 jours. D’autres molécules ont été proposées soit en monothérapie soit en association dans le traitement des méningites à pneumocoque de l’enfant. La fosfomycine à la dose de 200 mg/kg par jour en quatre fois a une bonne diffusion dans le LCR, mais la CMI 50 vis-àvis des souches de pneumocoques, qu’elles soient sensibles ou résistantes à la pénicilline, est à 64 mg/l et le quotient inhibiteur est donc inférieur à 1 [11]. Les carbapenems ont également été proposés du fait de leur passage méningé satisfaisant et de leur spectre d’activité. Le meropenem, qui n’a pas l’AMM en France dans cette indication, a été utilisé à la dose de 120 mg/kg par jour en trois doses et s’est montré équivalent au céfotaxime et bien toléré. L’association imipenem–cilastatine n’est pas recommandée en première intention du fait de la fréquence d’effets secondaires à type de convulsions ; elle peut cependant être discutée en cas d’échec du traitement conventionnel [16,49–51]. Un nombre important de souches de pneumocoque présentent également une sensibilité diminuée à ces molécules [52]. En fait, très peu d’essais comparatifs ont la taille suffisante pour exclure une différence de 10% dans la mortalité entre les deux traitements comparés ; cette limitation de la valeur des essais n’est pas satisfaisante compte tenu du pronostic actuel des méningites bactériennes de l’enfant [53]. 4.4. Culture négative Il est possible, surtout lorsque l’antibiothérapie a précédé le prélèvement du LCR, que la culture de celui-ci s’avère négative. La bactérie causale peut être identifiée par l’hémoculture ou par la PCR, dans le sang ou le LCR (voire dans des lésions cutanées lorsque un purpura « fulminans » est associé à la méningite). La PCR dans le LCR a une sensibilité de 94 % pour la détection des trois bactéries le plus souvent responsables de méningites [6] quand elle est réalisée avant j3. La

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PCR multiplex aurait des performances encore supérieures, en particulier avec une valeur prédictive négative de 100 % pour le méningocoque [6]. Cette technique ne permet cependant pas de préjuger de la sensibilité de la bactérie aux antibiotiques, ce qui peut engendrer des difficultés lorsqu’il s’agit d’un pneumocoque. En l’absence de toute orientation, la poursuite de l’antibiothérapie est basée sur l’évolution clinicobiologique car dans la réalité l’analyse est complexe. Parmi les huit enfants (1,8 %) ayant une méningite à pneumocoque avec un LCR non stérile au-delà de 48 heures de bithérapie par vancomycine et C3G, trois étaient infectés par une souche de sensibilité normale à la pénicilline, quatre souches avaient une CMI à 0,5 mg/l et une à 1 mg/l. . . Six patient avaient rec¸u de la vancomycine mais trois à posologie insuffisante, deux avaient une dose de ceftriaxone suboptimale [54]. Il est difficile sur le plan éthique de mettre en place des études pouvant aboutir à des recommandations de poursuite ou de modification de l’antibiothérapie initiale en cas de non identification microbiologique. 5. Situations particulières 5.1. Enfants d’un à trois mois Cette tranche d’âge était exclue de la précédente conférence de consensus en 1996. Du fait de la possibilité d’infections à Listeria ou entérocoque, bactéries résistantes aux céphalosporines troisième génération, une association ampicilline et C3G a été recommandée. Aux États-Unis, le traitement empirique des méningites bactériennes de l’enfant par l’association vancomycine et C3G s’applique, en l’absence d’orientation, dès l’âge d’un mois depuis 1997 [21]. Cette stratégie paraît devoir s’appliquer également à la France puisque l’analyse des bactéries en cause dans les méningites de l’enfant d’un à trois mois, colligées entre 2001 et 2006 par l’Observatoire national, fait état, sur 252 souches, de 41 % de streptocoques du groupe B, 24 % de méningocoques, 16 % de pneumocoques, 14 % d’entérobactéries alors que seulement trois méningites à entérocoque et deux méningites listériennes ont été signalées [2]. Le caractère maintenant exceptionnel des infections à Listeria chez l’enfant est également confirmé par les données du réseau Epibac qui n’a, en 2006, enregistré aucune méningite en rapport avec cette bactérie chez l’enfant de moins d’un an [55]. Enfin, la vancomycine est efficace sur Listeria. . . L’antibiothérapie initiale dans cette tranche d’âge ne se distingue donc pas fondamentalement de celle envisagée chez l’enfant à partir de trois mois. Elle est basée sur l’examen direct du LCR qui s’avère contributif dans 80% des cas de la série franc¸aise [2] avec, comme chez l’enfant plus grand, des variations dans la sensibilité de cet examen en fonction des bactéries. L’identification immédiate ou retardée d’un streptocoque B conduit à une monothérapie par une C3G pour une durée minimale de 14 jours [6,20]. L’association à un aminoside n’est pas indiquée pour les auteurs anglo-saxons alors qu’elle est justifiée en cas d’usage de la pénicilline ou de l’amoxicilline du fait du phénomène de tolérance [56].

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L’adjonction de gentamicine devant la présence de bacilles à Gram négatif à l’examen direct, recommandée chez le nouveauné, est probablement utile chez l’enfant de plus d’un mois du fait de l’effet inoculum [1,5,20,26]. L’isolement d’une entérobactérie nécessite un contrôle du LCR 24 à 48 heures après le début du traitement [20]. En l’absence d’orientation, l’antibiothérapie doit prendre en compte le risque d’une infection à pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline et aux céphalosporines de troisième génération et donc utiliser la même association C3G–vancomycine. 5.2. Allergie aux bêtalactamines Compte tenu de l’importance d’une stérilisation rapide du LCR et de la modestie du passage méningé de la vancomycine, seules les manifestations documentées et de type hypersensibilité immédiate aux bêtalactamines (anaphylaxie, urticaire, toxidermie exfoliante. . .) doivent faire reconsidérer le traitement empirique. Dans ces cas, l’association vancomycine et rifampicine peut être envisagée mais le contrôle bactériologique du LCR est indispensable dans les 48 heures [1,8,13,21]. L’aztreonam est un monobactam efficace contre la plupart des bactéries Gram négatif incluant le Pseudomonas et peut-être utile si une méningite à Gram négatif survient chez des enfants allergiques aux pénicillines [1]. 5.3. Facteurs de risque Les anomalies de la phagocytose, par déficit en facteurs du complément ou par asplénie, fonctionnelle comme dans la drépanocytose, chirurgicale ou congénitale, exposent à des infections invasives à pneumocoque et en particulier à des méningites dont la mortalité est élevée [57,58]. La CDC a également montré l’incidence majeure (50 à 100 fois celle de la population standard) des méningites à pneumocoque chez les enfants ayant des implants cochléaires [59,60]. Enfin, les antécédents de fracture de la base du crâne sont également un élément d’orientation en faveur d’une méningite à pneumocoque [6,20]. Dans tous ces cas, où les infections sont souvent sévères et où de ce fait la ponction lombaire ne peut pas être toujours pratiquée, le traitement d’attaque doit cibler le pneumocoque et en particulier les souches de sensibilité diminuée à la pénicilline, et donc associer céfotaxime ou ceftriaxone et vancomycine. Pour les enfants ayant des antécédents, en particulier ceux ayant une dérivation du LCR, le spectre de l’antibiothérapie initiale doit être élargi aux bacilles à Gram négatif et faire préférer une association de vancomycine et de ceftazidime. Ce dernier antibiotique, non actif cependant sur le pneumocoque, est utilisé alors à la posologie de 150 mg/kg par jour en trois injections [5,6,20]. 5.4. Méningites sur foyer ORL chronique Les otites, mastoïdites et sinusites chroniques peuvent se compliquer d’une méningite surtout par extension à partir d’une infection osseuse torpide plus que par voie hématogène.

Les bactéries isolées de ces foyers sont essentiellement S. aureus et les bacilles à Gram négatif, en particulier P. aeruginosa, alors que le pneumocoque est moins fréquemment en cause à la différence des infections aiguës. Les bactéries anaérobies, seules ou associées à la flore aérobie, sont rarement identifiées probablement faute de prélèvements corrects [60]. L’ensemble de ces germes doit cependant être ciblé par le traitement initial si une méningite survient dans ce contexte. Le métronidazole est bactéricide vis-à-vis des Bacteroides, Fusobacterium et Clostridium qui sont les espèces le plus souvent isolées dans les méningites à germes anaérobies et sa pénétration dans le LCR est très satisfaisante. Il doit être utilisé, à la dose de 30 mg/kg par jour en quatre injections et pendant 14 jours, dans le cadre d’une association probabiliste comportant aussi initialement vancomycine et ceftazidime (cf. supra) [1,61]. 5.5. Méningites à staphylocoque Les méningites à S. aureus communautaires sont très rares et alors souvent secondaires à des emboles septiques, en particulier lors d’une endocardite. Le traitement initial comporte donc la vancomycine, éventuellement associée à de la rifampicine. Si la souche s’avère sensible à la méticilline, le retour à l’oxacilline peut être envisagé, avec alors de fortes doses compte tenu de la faible pénétration des pénicillines M dans le LCR : 200 mg/kg par jour en six prises [1,20]. Le linézolide a été utilisé chez l’adulte pour des méningites à entérocoque résistant à la vancomycine [62,63], il n’y a pas d’observation de son utilisation chez l’enfant pour des méningites à S. aureus. 5.6. Place des fluoroquinolones L’usage de ces molécules est justifié lorsqu’il s’agit d’une pathologie mettant en jeu le pronostic vital et lorsqu’il n’y a pas la possibilité d’utiliser d’autres agents antibactériens, du fait de la résistance bactérienne, d’une allergie ou d’une toxicité induite par d’autres antibiotiques. Ces molécules peuvent donc, compte tenu de leur excellente pénétration méningée et intracellulaire, être utilisées en cas de méningite à entérobactérie productrice de bêtalactamase à spectre élargi ou d’infection à salmonelle [64,65], en association à un autre antibiotique. 6. Conclusion La quasi-disparition des infections à Listeria et la place importante du pneumocoque de sensibilité diminuée et, ce dès l’âge d’un mois, justifient l’abandon de l’amoxicilline dans le traitement probabiliste des méningites du nourrisson et de l’enfant. Le recours à une bithérapie, cefotaxime ou ceftriaxone et vancomycine est indispensable lorsque l’examen direct du LCR n’est pas réalisé ou s’avère non contributif ou révèle la présence de cocci à Gram positif. La mise en évidence d’une sensibilité diminuée aux C3G (CMI ≥ 0,5 mg/l) et/ou l’utilisation concomitante de dexaméthasone nécessitent une vérification rapide de la stérilisation du LCR. Une monothérapie par cefotaxime ou ceftriaxone est suffisante en cas d’infection à

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méningocoque ou H. influenzae qui ne justifient habituellement pas de contrôle du LCR. Celui-ci est en revanche nécessaire dans les méningites à entérobactéries, surtout observées avant l’âge de trois mois. Références [1] Feigin RD, Pearlman E. Bacterial meningitis beyond the neonatal period. In: Feigin, Cherry, Demmler, Kaplan, editors. Textbook of pediatric infectious diseases. 5th edition Philadelphia: Saunders; 2004. p. 443–74. [2] Levy C, de La Rocque F, Cohen R. Actualisation de l’épidémiologie des méningites bactériennes de l’enfant en France. Med Mal Infect 2009;39:432–44. [3] Radetsky M. Duration of symptoms and outcome in bacterial meningitis: an analysis of causation and the implications of a delay in diagnosis. Pediatr Infect Dis J 1992;11:694–8. [4] McIntyre PB, MacIntyre CR, Gilmour R, Wang H. A population based study of the impact of corticosteroid therapy and delayed diagnosis on the outcome of childhood pneumococcal meningitis. Arch Dis Child 2005;90:391–6. [5] Quagliarello VJ, Scheld WM. Treatment of bacterial meningitis. N Engl J Med 1997;336:708–16. [6] Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, Kaufman BA, Roos KL, Scheld WM, et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004;39:1267–84. [7] Friedland IR, Jafari H, Ehrett S, Rinderknecht S, Paris M, Coulthard M, et al. Comparison of endotoxin release by different antimicrobial agents and the effect on inflammation in experimental Escherichia coli meningitis. J Infect Dis 1993;168:657–62 [Erratum in: J Infect Dis 1993;168:1342]. [8] El Bashir H, Laundy M, Booy R. Diagnosis and treatment of bacterial meningitis. Arch Dis Child 2003;88:615–20. [9] McCracken GH, Mize SG, Threlkeld N. Intraventricular gentamicin therapy in Gram negative bacillary meningitis of infancy. Report of the Second Neonatal Meningitis Cooperative Study Group. Lancet 1980;1:787–91. [10] Yogev R, Guzman-Cottrill J. Bacterial meningitis in children: critical review of current concepts. Drugs 2005;65:1097–112. [11] Cohen R, Bourrillon A. Antibiothérapie des méningites de l’enfant. In: Bingen E, editor. Méningites bactériennes communautaires. Paris: Elsevier; 2001. p. 105–15. [12] Woods CR, Smith AL, Wasilauskas BL, Campos J, Givner LB. Invasive disease caused by Neisseria meningitidis relatively resistant to penicillin in North Carolina. J Infect Dis 1994;170:453–6. [13] Doit C, Bingen E. Incidence thérapeutique des modifications de sensibilité des germes responsables de méningites bactériennes communautaires en Pédiatrie (hors période néonatale). Ann Med Interne (Paris) 2002;153:329–37. [14] Tzanakaki G, Mastrantonio P. Aetiology of bacterial meningitis and resistance to antibiotics of causative pathogens in Europe and in the Mediterranean region. Int J Antimicrob Agents 2007;29:621–9. [15] Bingen E, Levy C, Varon E, de La Rocque F, Boucherat M, d’Athis P, et al. Pneumococcal meningitis in the era of pneumococcal conjugate vaccine implementation. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;27:191–9. [16] Floret D. Méningite à pneumocoque et résistance bactérienne. Arch Pediatr 2002;9:1166–72. [17] Comité de l’antibiogramme de la Société franc¸aise de microbiologie. Recommandations 2008. Disponible sur http://www.sfm.asso.fr. (Consulté le 18 novembre 2008). [18] American Academy of Pediatrics. Pneumococcal infections. In: Red Book. 27th Edition Report of the Committee on Infectious Diseases; 2006. p. 526–37. [19] Varon E, Gutmann L. Centre national de référence des pneumocoques. Rapport d’activité 2006 : Épidémiologie 2005. Disponible sur http://.www.invs.sante.fr. (Consulté le 18 novembre 2008). [20] Chávez-Bueno S, McCracken Jr GH. Bacterial meningitis in children. Pediatr Clin North Am 2005;52:795–810.

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