Néphrotoxicité des antirétroviraux autres que le ténofovir

Ne´phrologie & The´rapeutique 14 (2018) 55–66

Expertise Me´dicale Continue en ne´phrologie

Ne´phrotoxicite´ des antire´troviraux autres que le te´nofovir§ Nephrotoxicity of antiretrovirals other than tenofovir Christopher Loens a,b, Sabine Amet a,c, Corinne Isnard-Bagnis a,b, Gilbert Deray a,b, Je´roˆme Tourret a,*,b a

Service de ne´phrologie, groupe hospitalier universitaire Pitie´-Salpeˆtrie`re, 47-83, boulevard de l’Hoˆpital, 75651 Paris cedex 13, France Universite´ Pierre et Marie Curie, 4, place Jussieu, 75005 Paris, France c ICAR : Information, Conseil, Adaptation Re´nale, groupe hospitalier universitaire Pitie´-Salpeˆtrie`re, 47-83, boulevard de l’Hoˆpital, 75651 Paris cedex 13, France b

I N F O A R T I C L E

Mots cle´s : Acidose lactique Effet secondaire me´dicamenteux Lithiase re´nale Traitement antire´troviral VIH

R E´ S U M E´

L’ame´lioration formidable du pronostic de l’infection par le virus de l’immunode´ficience humaine (VIH) s’est faite au prix d’une toxicite´ non ne´gligeable de certains des traitements utilise´s. Les premie`res mole´cules de´veloppe´es pour traiter les patients infecte´s par le VIH comportent une ne´phrotoxicite´ importante. Ainsi, certains inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse, en particulier la zalcitabine, la stavudine et la didanosine, peuvent eˆtre responsables d’une acidose me´tabolique parfois se´ve`re. Du fait d’une synthe`se accrue de lactates, les capacite´s re´nales de re´gulation du pH plasmatique sont de´passe´es. Il n’y a cependant pas a` proprement parler de dysfonctionnement re´nal. La zalcitabine a e´te´ retire´e du marche´ du fait de sa trop forte toxicite´. L’indinavir, appartenant a` la classe des inhibiteurs de la prote´ase, n’est soluble qu’a` pH tre`s acide. La faible fraction urinaire excre´te´e pre´cipite donc aise´ment, entraıˆnant lithiase urinaire, leucocyturie aseptique, cristallurie, insuffisance re´nale aigue¨ obstructive ou encore ne´phrite interstitielle aigue¨ ou chronique. La` encore, cette forte toxicite´ a beaucoup limite´ les indications de l’indinavir qui n’est cependant pas retire´ du marche´. A` coˆte´ de la toxicite´ re´nale directe de certains antire´troviraux, on observe aussi une toxicite´ re´nale dont la physiopathologie est plus complexe et encore incomple`tement comprise. Elle s’exerce par le biais d’un vieillissement acce´le´re´ de nombreux tissus et par un risque vasculaire augmente´. La vascularisation des reins (des arte`res re´nales jusqu’aux capillaires) est fondamentale pour leur bon fonctionnement et tout facteur de risque vasculaire est un facteur de risque re´nal. Or, il est maintenant e´tabli que le traitement antire´troviral augmente le risque vasculaire. Une meilleure compre´hension des phe´nome`nes liant l’infection chronique et son traitement a` leurs complications re´nales a` tre`s long terme est ne´cessaire pour ame´liorer la prise en charge de patients qui ont maintenant un passe´ de plusieurs de´cennies d’infection et de traitements aux toxicite´s varie´es.

C 2017 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

S U M M A R Y

Keywords: Antiretroviral treatment Drug toxicity HIV Lactic acidose Nephrolithiasis Nephrotoxicity

The remarkable improvement of the outcome of HIV infection came with the price of substantial toxicity of some antiretrovirals. The first molecules used to treat HIV included an important nephrotoxicity. Zalcitabine, stavudine and didanosine can induce severe lactic acidosis. Lactate production is enhanced and the renal capacity to regulate pH is overwhelmed. However, this side effect is not due to a direct dysfunction of the kidneys. Zalcitabine was withdrawn from the market because of this risk. Indinavir, a protease inhibitor, is soluble only in very acidic solutions. Consequently, the small fraction that is excreted in the urine precipitates and can be responsible for uro-nephrolithiasis, leukocyturia, cristalluria, obstructive acute kidney failure, and acute or chronic interstitial nephritis. This is the reason

§ Cet article est paru initialement dans EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Ne´phrologie 18-066-H-20, 2014. Nous remercions la re´daction d’EMC-Ne´phrologie pour son aimable autorisation de reproduction. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Tourret).

https://doi.org/10.1016/j.nephro.2017.12.001 C 2017 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 1769-7255/

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why indinavir is almost not prescribed nowadays, even if it is still marketed. In addition to the direct nephrotoxicity of some antiretrovirals, anti-HIV treatment also includes a toxicity which pathophysiology is not completely elucidated. This nephrotoxicity is the consequence of organ accelerated ageing and of an increased vascular risk. Kidney vascularization (from renal arteries to capillaries) is essential to kidney function and all cardiovascular risks are also renal risks. It is now clearly established that combined antiretroviral treatment increases the vascular risk. A better comprehension of the links between HIV infection, its treatment and very long-term kidney risk is needed to improve the complex management of patients who have now cumulated several decades of HIV infection and treatment with various toxicities.

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1. Introduction La prise en charge de l’infection par le virus de l’immunode´ficience humaine (VIH) n’a cesse´ de poser de nouveaux de´fis depuis l’apparition de la maladie il y a un peu plus de 35 ans. Avec l’arrive´e des traitements antire´troviraux hautement efficaces en 1996, il e´tait enfin possible d’enrayer significativement la maladie. Bien que les traitements antire´troviraux permettent aujourd’hui aux patients de vivre avec le VIH, ils comportent aussi de nombreux effets secondaires a` court ou a` moyen terme. Cet article fait le point sur le risque de ne´phrotoxicite´ des antire´troviraux autres que le te´nofovir, qui a fait l’objet d’un autre article publie´ pre´ce´demment [1].

 mesure de la cre´atinine´mie et estimation du de´bit de filtration glome´rulaire ;  recherche d’une prote´inurie a` la bandelette urinaire. Les patients a` risque sont : les sujets noirs ; les patients dont le chiffre de CD4 est infe´rieur a` 200/mm3 ; les patients dont la charge virale est supe´rieure a` 4000/mm3 ; les patients diabe´tiques et/ou hypertendus ; les patients co-infecte´s par le virus de l’he´patite C (VHC) ;  pour les patients traite´s par te´nofovir, quel que soit le risque re´nal : tous les mois pendant un an puis tous les trois mois : cre´atinine´mie et estimation du de´bit de filtration glome´rulaire.

Conduite a` tenir pour minimiser le risque de ne´phrotoxicite´  A` la de´couverte de l’infection par le VIH, e´valuer le risque re´nal et la fonction re´nale :  ante´ce´dents re´naux personnels et familiaux ;  facteurs de risque cardiovasculaire ;  liste de tous les traitements pris ;  mesure de la pression arte´rielle ;  mesure de la cre´atinine´mie et estimation du de´bit de filtration glome´rulaire ;  recherche d’une prote´inurie a` la bandelette urinaire.  Lors de la prescription du traitement antire´troviral :  dosage de la phosphate´mie a` jeun en cas de prescription de te´nofovir ;  adapter la posologie des inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse (sauf abacavir) et du te´nofovir a` la fonction re´nale ;  e´viterlesassociations a` risque(te´nofoviretdidanosine, te´nofovir et inhibiteur de la prote´ase potentialise´) ;  e´viter ou augmenter la surveillance lors de la coprescription de me´dicaments augmentant le risque de ne´phrotoxicite´ : anti-inflammatoires non ste´roı¨diens (AINS), aminosides, inhibiteurs de la calcineurine, aciclovir, ade´fovir, statine.

 Suivi au long cours : chaque anne´e (voire plus fre´quemment si pre´sence d’une insuffisance re´nale chronique), pour tous les patients a` haut risque re´nal (recommandations internationales) ou pour tous les patients (recommandations des auteurs) :

2. Be´ne´fices des antire´troviraux pour la fonction re´nale des patients infecte´s par le VIH La ne´phrotoxicite´ est un effet secondaire possible de certains antire´troviraux, mais leur effet primaire est globalement be´ne´fique pour les fonctions re´nales, par le biais de l’inhibition de la re´plication du VIH. La ne´phropathie associe´e au VIH (HIVassociated nephropathy, HIVAN) est la principale glome´rulopathie directement induite par le VIH. Le traitement antire´troviral combine´ (cART pour combination antiretroviral therapy, anciennement appele´ highly active antiretroviral therapy [HAART]) a permis une diminution de l’incidence de la ne´phropathie associe´e au VIH. Dans une cohorte de 3976 patients infecte´s par le VIH suivis aux E´tats-Unis d’Ame´rique entre 1989 et 2001, l’origine afroame´ricaine (risque relatif [RR] = 9) et la pre´sence d’un syndrome de l’immunode´ficience acquise (sida) (RR = 4,1) e´taient les principaux facteurs de risque de ne´phropathie associe´e au VIH. En revanche, le traitement antire´troviral avait un effet protecteur contre la ne´phropathie associe´e au VIH (RR = 0,4 pour les patients recevant le traitement antire´troviral combine´ par rapport aux patients sans traitement antire´troviral). C’est donc probablement la ge´ne´ralisation des traitements antire´troviraux combine´s entre 1996 et 2001 qui explique la nette diminution de l’incidence de la ne´phropathie associe´e au VIH par rapport a` la pe´riode 1989– 1995 (RR = 0,5) [2]. L’e´volution de la fonction re´nale avant et apre`s le de´but d’un traitement antire´troviral combine´ a e´te´ e´value´e par la formule modification of the diet in renal disease (MDRD) dans une cohorte de 615 patients ame´ricains [3]. Le de´clin moyen du de´bit de filtration glome´rulaire estime´ e´tait de 4,9 ml/min/an avant le de´but du traitement antire´troviral combine´. La pente de diminution du de´bit

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de filtration glome´rulaire estime´ e´tait nettement diminue´e par le traitement antire´troviral combine´ :–1,9 ml/min/an. Enfin, l’e´tude Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) est une e´tude qui a donne´ de nombreux re´sultats retentissants. Elle comparait deux strate´gies the´rapeutiques : dans un groupe, les patients e´taient traite´s de fac¸on continue par traitement antire´troviral de fac¸on a` maintenir une inhibition constante de la re´plication virale. Dans l’autre, les patients e´taient traite´s lorsque leur nombre de CD4 passait au-dessous de 250/ mm3 et interrompaient leur traitement antire´troviral combine´ ˆ eˆtre lorsque ce nombre passait au-dessus de 350/mm3. L’e´tude a du interrompue pre´mature´ment du fait d’une augmentation de la mortalite´ (RR = 2) et du risque d’infections se´ve`res (RR = 7) dans le groupe du traitement intermittent [4]. Cette e´tude a aussi permis de montrer que dans ce dernier groupe, de`s le premier mois apre`s la randomisation, les patients avaient plus de deux fois plus de risque de voir leur cystatine´mie augmenter de plus de 1,5 mg/l par rapport aux patients traite´s en continu [5]. Cela montre clairement l’effet be´ne´fique re´nal du traitement antire´troviral combine´ du fait qu’il inhibe la re´plication virale. Il apparaıˆt donc que le traitement antire´troviral combine´ est ne´phroprotecteur dans une grande majorite´ des cas et tout particulie`rement chez les patients dont la fonction re´nale est alte´re´e du fait de l’infection virale. Cela est fondamental lorsque l’on sait que l’insuffisance re´nale est un facteur pronostique majeur au cours de l’infection par le VIH, les patients pre´sentant une insuffisance re´nale se´ve`re ayant de deux a` quatre fois plus de risque de de´ce´der a` moyen terme [6,7]. C’est la raison pour laquelle la socie´te´ ame´ricaine de lutte contre le VIH stipule dans ses recommandations de 2005 qu’une maladie re´nale lie´e au VIH constitue une indication a` de´buter un traitement antire´troviral combine´ quel que soit le statut immunologique du patient [8]. Il serait donc fortement errone´ et de´favorable pour les patients de penser que du fait des effets secondaires ne´phrotoxiques des traitements antire´troviraux expose´s dans cet article, les patients pre´sentant une insuffisance re´nale ne doivent pas be´ne´ficier d’un traitement antire´troviral combine´. Il semble pourtant que cette ide´e soit re´pandue, puisque les patients atteints d’une insuffisance re´nale rec¸oivent deux fois moins de traitement antire´troviral combine´ que les patients ayant une fonction re´nale normale [3].

3. Facteurs influenc¸ant la ne´phrotoxicite´ des antire´troviraux Certains antire´troviraux ont une ne´phrotoxicite´ propre. Cependant, celle-ci est toujours un effet secondaire et donc par de´finition, ne survient pas chez la majorite´ des patients traite´s. L’atteinte re´nale d’un me´dicament est donc toujours la re´sultante d’un ensemble complexe de facteurs permettant a` cette ne´phrotoxicite´ de s’exprimer. Souvent, l’imputabilite´ du me´dicament parmi tous les e´le´ments ayant contribue´ a` l’atteinte re´nale est difficile a` e´tablir.

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meˆme e´tude, la co-infection par le VHC e´tait aussi un facteur de risque re´nal au sens le plus large puisque les risques d’IRC (RR = 1,49), de prote´inurie (RR = 1,15) et d’insuffisance re´nale aigue¨ (RR = 1,64) e´taient augmente´s dans cette sous-population. 3.2. Insuffisance re´nale Toute insuffisance re´nale–chronique ou aigue¨ et toutes causes confondues–peut favoriser la survenue d’un e´ve´nement ne´phrotoxique en augmentant la concentration plasmatique des me´dicaments a` e´limination re´nale. Un cercle vicieux se met alors en place : l’insuffisance re´nale favorise l’accumulation d’un me´dicament, ce qui lui permet d’atteindre son seuil de ne´phrotoxicite´. En retour, la ne´phrotoxicite´ peut aggraver l’insuffisance re´nale. Il est probable que ce me´canisme participe a` de nombreux cas de ne´croses tubulaires aigue¨s toxiques. Les inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse (sauf l’abacavir) et les inhibiteurs nucle´otidiques de la transcriptase inverse doivent eˆtre prescrits a` une moindre dose en cas d’insuffisance re´nale chronique. Les inhibiteurs non nucle´osidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la prote´ase, les inhibiteurs de fusion et les inhibiteurs de l’inte´grase ne ne´cessitent pas d’adaptation posologique en cas d’IRC. Le maraviroc (inhibiteur d’entre´e) ne´cessite une adaptation posologique en cas d’insuffisance re´nale seulement lorsqu’il est prescrit avec un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4, comme la plupart des inhibiteurs de la prote´ase. Les adaptations posologiques recommande´es en fonction du de´bit de filtration glome´rulaire estime´ sont re´sume´es dans le Tableau 1 [10]. 3.3. Facteurs pharmacoge´ne´tiques Aucune e´tude n’a re´ussi a` de´terminer un lien direct entre un polymorphisme ge´ne´tique et le risque re´nal d’un antire´troviral. En revanche, les e´tudes montrant l’importance de la ge´ne´tique sur la pharmacocine´tique des antire´troviraux sont nombreuses. Il est donc probable, bien que difficile a` de´montrer du fait de la ne´cessite´ de grandes cohortes, qu’en diminuant la clairance des antire´troviraux, certains ge´notypes modifient individuellement leur ne´phrotoxicite´. Le polymorphisme ge´ne´tique du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) a e´te´ e´tudie´ chez 40 patients de´butant un traitement antire´troviral combine´ contenant l’association d’indinavir et de ritonavir. Les porteurs du ge´notype *1B/*1B avaient un taux d’absorption de l’indinavir diminue´ de 70 % par rapport aux patients portant au moins un alle`le *1A [11]. Bien que le risque de lithiase re´nale due a` l’indinavir ait e´te´ corre´le´ avec la pharmacocine´tique de la mole´cule [12], aucun e´ve´nement lithiasique n’est survenu chez les 40 patients de l’e´tude, empeˆchant de conclure sur l’e´ventuel roˆle de la pharmacoge´ne´tique dans la lithogene`se de l’indinavir. 3.4. Interactions me´dicamenteuses

3.1. Pathologies sous-jacentes La plupart des e´tudes s’inte´ressant aux facteurs de risque de ne´phrotoxicite´ des antire´troviraux mettent en e´vidence les facteurs de risque re´naux habituels ; aˆge, sexe masculin, diabe`te, hypertension arte´rielle, faible indice de masse corporelle, origine africaine, coinfection par le VHC sont fre´quemment retrouve´s. D’autres facteurs de risque sont lie´s a` l’infection par le VIH : immunode´pression profonde, re´plication virale et maladie VIH avance´e. Ainsi dans une me´ta-analyse incluant presque 5000 patients, le risque de de´velopper une complication urone´phrologique en rapport avec la prescription d’indinavir e´tait 1,6 fois plus importante pour les patients co-infecte´s par le VIH et le VHC que pour les patients mono-infecte´s par le VIH [9]. Dans cette

La prescription conjointe de plusieurs mole´cules ne´phrotoxiques augmente a` l’e´vidence le risque d’atteinte re´nale. Ainsi, les anti-inflammatoires non ste´roı¨diens, certains antibiotiques aminosides, certaines mole´cules antine´oplasiques comportent un risque de ne´phrotoxicite´ et sont a` prescrire accompagne´s d’une surveillance re´nale chez les patients traite´s par antire´troviraux. Inversement, certains antire´troviraux peuvent modifier la ne´phrotoxicite´ d’autres mole´cules. C’est le cas des inhibiteurs de prote´ase qui sont de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4. De ce fait, ils augmentent la concentration plasmatique, et donc le risque de toxicite´, des me´dicaments me´tabolise´s par ce meˆme cytochrome. Par exemple, les inhibiteurs de prote´ase augmentent le risque de rhabdomyolyse due a` la lovastatine et

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Tableau 1 Adaptations posologiques recommande´es pour les antire´troviraux actuellement disponibles, en fonction du de´bit de filtration glome´rulaire estime´ [10]. Famille

Mole´cule

DFGe (ml/min) Dialyse et < 15

15

20

30

INTI

Zidovudine Lamivudine

100 mg/8 h 50 mg/24 h

250 a` 300 mg/12 h 100 mg/24 h

150 mg/24 h

Emtricitabine Didanosine  60 kg

200 mg/96 h 100 mg/24 h

200 mg/72 h 150 mg/24 h

Didanosine < 60 kg

75 mg/24 h

100 mg/24 h

Stavudine  60 kg Stavudine < 60 kg Abacavir

20 mg/24 h 15 mg/24 h 600 mg/24 h en 1 ou 2 prises 300 mg /semaine 600 mg/24 h 200 mg/12 h 400 mg/24 h 700 mg/12 h 500 mg/12 h 800 mg  3/24 h 400 mg/12 h 1000 mg/12 h 800 mg/24 h

20 mg/12 h 15 mg/12 h

200 mg/48 h 200 mg/24 h en une ou deux prises 150 mg/24 h en une ou deux prises 40 mg/12 h 30 mg/12 h

300 mg/24 h en une ou deux prises 200 mg/24 h 400 mg/24 h en une ou deux prises 250 mg/24 h en une ou deux prises

300 mg  2/semaine

300 mg/48 h

INtTI INNTI

IP

II IF IE

Te´nofovir E´favirenz Ne´virapine E´travirine Fosampre´navir [a] Tipranavir [b] Indinavir Indinavir [a] Saquinavir [a] (SQV) Darunavir [a] patients naı¨fs Darunavir [a] patients pre´traite´s Atazanavir [a] Nelfinavir Lopinavir/ritonavir Ralte´gravir Enfuvirtide Maraviroc

40

50

60

70

80

90

300 mg/24 h

600 mg/12 h 300 mg/24 h 750 mg  3/24 h ou 1250 mg  2/24 h 400/100 mg/12 h 400 mg/12 h 90 mg/12 h ND

INTI : inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse ; INtTI : inhibiteurs nucle´otidiques de la transcriptase inverse ; INNTI : inhibiteurs non nucle´osidiques de la transcriptase inverse ; IP : inhibiteurs de la prote´ase ; II : inhibiteurs de l’inte´grase ; IF : inhibiteurs de fusion ; IE : inhibiteur de l’entre´e ; ND : non de´termine´.

la simvastatine [13]. Ils augmentent aussi tre`s fortement la concentration plasmatique des inhibiteurs de la calcineurine, ce qui pose un proble`me courant chez les patients infecte´s par le VIH et greffe´s d’un organe. Les doses d’inhibiteur de la calcineurine doivent eˆtre conside´rablement diminue´es (1 a` 2 mg/semaine de tacrolimus seulement [14]) en cas de prescription avec un inhibiteur de prote´ase. Il existe tout de meˆme un risque de ne´phrotoxicite´ aigue¨ due a` l’anticalcineurine qui doit donc eˆtre dose´ re´gulie`rement. Les inhibiteurs non nucle´osidiques de la transcriptase inverse ont des effets diffe´rents sur le cytochrome P450 : la ne´virapine est un inducteur enzymatique, la delavirdine un inhibiteur et l’e´favirenz a un effet mixte [15]. Leur effet sur la concentration plasmatique des inhibiteurs de la calcineurine est donc variable et des dosages plasmatiques re´guliers sont recommande´s [16].

4. Ne´phrotoxicite´ selon les antire´troviraux Pour faciliter la compre´hension, la Fig. 1 repre´sente le cycle du VIH et les cibles des traitements antire´troviraux. Par ailleurs, les principales atteintes re´nales induites par les traitements antire´troviraux sont re´sume´es dans le Tableau 2. 4.1. Ne´phrotoxicite´ des inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse 4.1.1. Ne´phrotoxicite´ du fumarate de te´nofovir disoproxil Le te´nofovir est un inhibiteur nucle´otidique de la transcriptase inverse et est actuellement le traitement antire´troviral le plus

prescrit au monde [17]. Il comporte une toxicite´ tubulaire proximale aigue¨ (syndrome de Fanconi et/ou ne´crose tubulaire aigue¨ principalement) et probablement chronique (de´gradation progressive de la fonction re´nale) notable. La ne´phrotoxicite´ du te´nofovir n’est pas traite´e ici et fait l’objet d’un article de´taille´ spe´cifique publie´ pre´ce´demment [1]. 4.1.2. Ne´phrotoxicite´ des autres inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse 4.1.2.1. Acidose lactique. L’acidose lactique induite par les inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse est e´voque´e ici car il s’agit d’un trouble me´tabolique. Cependant, il ne s’agit pas a` proprement parler d’une anomalie re´nale mais plutoˆt he´patique et musculaire. En cas d’acidose lactique due aux inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse, les fonctions re´nales sont pre´serve´es. Les capacite´s re´nales a` re´guler le pH sont seulement de´borde´es par la production massive de lactates. Les inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse fonctionnent en interrompant l’e´longation de l’acide de´soxyribonucle´ique (ADN) synthe´tise´ par l’ADN polyme´rase acide ribonucle´ique (ARN)-de´pendante (transcriptase inverse) du VIH. Ils peuvent cependant inhiber aussi partiellement l’ADN polyme´rase g mitochondriale. Le pouvoir inhibiteur est le plus grand pour la zalcitabine (aujourd’hui retire´e du marche´) suivie par ordre de´croissant de la didanosine, la stavudine, la lamivudine, la zidovudine et l’abacavir [18]. En outre, les inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse peuvent inhiber l’ade´nylate kinase et l’enzyme de translocation ade´nosine diphosphate (ADP)/ade´nosine triphosphate (ATP). Cela entraıˆne une de´ple´tion progressive en ADN mitochondrial et un dysfonctionnement de la chaıˆne respiratoire oxydative

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Figure 1. Cycle cellulaire du virus de l’immunode´ficience humaine (VIH) et cibles des traitements antire´troviraux. 1. Un virion peut se lier a` un lymphocyte T CD4 graˆce a` l’interaction entre la glycoprote´ine 120 virale, le re´cepteur lymphocytaire CD4 et un core´cepteur lymphocytaire, CCR5 ou CXCR4. 2. La fusion des membranes virale et cytoplasmique lymphocytaire permet l’entre´e de la capside virale dans le cytoplasme du lymphocyte. 3. Apre`s de´sassemblage de la capside virale, l’acide ribonucle´ique (ARN) viral est re´verse-transcrit en acide de´soxyribonucle´ique (ADN) double brin par la transcriptase inverse virale. 4. L’ADN proviral peut eˆtre inte´gre´ a` l’ADN ge´nomique du lymphocyte. ˆ te. 6. Plusieurs prote´ines pre´curseurs sont synthe´tise´es 5. Les ge`nes du VIH inte´gre´s dans le ge´nome lymphocytaire sont transcrits puis traduits par la machinerie de la cellule ho par les ribosomes du lymphocyte. Celles-ci doivent eˆtre clive´es en prote´ines de´finitives par la prote´ase virale. 7. Un nouveau virion est assemble´ (ARN viral, prote´ines structurales ˆ te par bourgeonnement. Chacune des e´tapes du cycle viral est une cible devant subir un processus de maturation, et non structurales). Le virion est ensuite libe´re´ de la cellule ho the´rapeutique potentielle. Les mole´cules antire´trovirales actuelles ciblent l’adhe´rence virale (inhibiteurs d’entre´e), la fusion des membranes virale et cellulaire (inhibiteurs de fusion), la transcriptase inverse (inhibiteurs nucle´osidiques [INTI], inhibiteurs nucle´otidiques [INtTI] et inhibiteurs non nucle´osidiques [INNTI]), l’inte´grase et la prote´ase. Des mole´cules ciblant la gp120, le CXCR4, le re´cepteur CD4 et la constitution de la capside virale (inhibiteurs de la maturation) sont en cours de de´veloppement.

permettant de re´ge´ne´rer l’ATP. En particulier, l’acide lactique est forme´ par la re´duction du pyruvate par les protons du nicotinamide ade´nine dinucle´otide hydroge´ne´ (NADH), lorsque ceux-ci ne sont plus utilise´s par la chaıˆne respiratoire mitochondriale [19]. La toxicite´ des inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse affecte de nombreux types cellulaires et ils induisent donc de ve´ritables cytopathies mitochondriales. Les manifestations clinicobiologiques sont tre`s varie´es et de´pendent des organes pre´fe´rentiellement atteints : hyperlactate´mie (fre´quente, entre 18 et 36 % patients-anne´e [20] des patients traite´s par inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse), acidose lactique (beaucoup plus rare, entre 0,5 et 8 % patients-anne´e [20]), ste´atose he´patique, pancre´atite aigue¨, neuropathie pe´riphe´rique, myopathie et lipodystrophies pe´riphe´riques pour ne citer que les plus probablement lie´es aux inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse. L’expression clinique pre´fe´rentielle du dysfonctionnement mitochondrial de´pend probablement de la diffusion tissulaire des inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse et de susceptibilite´s individuelles comme semble l’indiquer le fait que la survenue d’une acidose lactique est le plus fortement associe´e a` une dure´e de traitement de moins de 12 mois. Il existe donc probablement des individus pre´dispose´s [21]. Les manifestations de l’acidose me´tabolique sont le plus souvent frustes et aspe´cifiques : asthe´nie, nause´e, anorexie, douleurs abdominales, faiblesse musculaire, fie`vre ou hypothermie [22]. 4.1.2.2. Toxicite´ tubulaire proximale. Lorsque les anomalies mitochondriales pre´dominent dans la cellule e´pithe´liale tubulaire proximale, la re´absorption des petites mole´cules est affecte´e. Cela se traduit par une fuite urinaire augmente´e de phosphate

(possiblement responsable d’une hypophosphore´mie), de glucose (avec normoglyce´mie), d’acides amine´s, de prote´ines de bas poids mole´culaire (beˆta2-microglobuline, prote´ine liant la vitamine D), de bicarbonates (acidose me´tabolique), de potassium (possiblement responsable d’hypokalie´mie) et d’acide urique (hypourice´mie). L’ensemble de ces anomalies constitue le syndrome de Fanconi. Celui-ci est particulie`rement fre´quent avec le te´nofovir [1], mais a aussi e´te´ de´crit avec la didanosine [23–26], l’abacavir [27] et la lamivudine [28,29]. Le plus souvent, une mole´cule prescrite conjointement (ade´fovir ou aciclovir) a probablement joue´ un roˆle favorisant. 4.1.2.3. Ne´phrite interstitielle aigue¨. Un cas de ne´phrite interstitielle aigue¨ allergique a e´te´ de´crit en rapport avec la prescription d’abacavir [30] dont la capacite´ a` induire des re´actions d’hypersensibilite´ est connue chez les patients porteurs du ge´notype human leukocyte antigen (HLA) B*5701 [31]. 4.1.2.4. Insuffisance re´nale chronique. Dans une e´tude incluant un peu plus de 7000 patients suivis dans sept centres franc¸ais entre 1993 et 2006, l’abacavir e´tait associe´ a` un risque accru de de´velopper une IRC (DFG estime´ < 60 ml/min/1,73 m2) avec un HR de 1,38 [32]. 4.2. Ne´phrotoxicite´ des inhibiteurs non nucle´osidiques de la transcriptase inverse Les inhibiteurs non nucle´osidiques de la transcriptase inverse ne sont pas e´limine´s par les reins et peuvent eˆtre utilise´s a` la meˆme dose quelle que soit la fonction re´nale. Il s’agit de me´dicaments non

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Tableau 2 Re´sume´ des effets secondaires re´naux des antire´troviraux disponibles. Famille

Mole´cule

Effet secondaire ne´phrologique

INTI

Zidovudine Lamivudine Stavudine Didanosine

Acidose lactique Syndrome de Fanconi Acidose lactique Acidose lactique, syndrome de Fanconi, diabe`te insipide, insuffisance re´nale aigue¨ Syndrome de Fanconi, ne´phrite interstitielle aigue¨ allergique Aucun Syndrome de Fanconi, diabe`te insipide, insuffisance re´nale aigue¨, IRC, acidose lactique, oste´omalacie hypophosphate´mique Insuffisance re´nale aigue¨ dans le cadre d’un DRESS (Le´sions glome´rulaires minimes), lithiase re´nale, insuffisance re´nale aigue¨ allergique (Aucun) (Aucun) Lithiase, ne´phrite interstitielle aigue¨ ou chronique, insuffisance re´nale aigue¨, insuffisance re´nale chronique, he´maturie, leucocyturie, ne´crose papillaire aigue¨, diabe`te insipide ne´phroge´nique, atrophie re´nale re´versible, ne´phrocalcinose Lithiase Lithiase Lithiase Lithiase Aucun Aucun Aucun (Glome´rulone´phrite membranoprolife´rative) Aucun (Aucun) Rhabdomyolyse avec insuffisance re´nale aigue¨ (Aucun) Augmentation de la cre´atinine´mie sans diminution du de´bit de filtration glome´rulaire par inhibition de la se´cre´tion tubulaire de la cre´atinine Ne´crose tubulaire aigue¨ Aucun

Abacavir

INtTI

Emtricitabine Te´nofovir

INNTI

Ne´virapine E´favirenz

IP

E´travirine Rilpivirine Indinavir

IEF

Saquinavir Nelfinavir Lopinavir Atazanavir Darunavir Tipranavir Fosampre´navir Enfuvirtide

II

Maraviroc Vicriviroc Ralte´gravir Elvite´gravir Dolute´gravir

Potentialisateurs

Ritonavir Cobicistat

INTI : inhibiteur nucle´osidique de la transcriptase inverse ; INtTI : inhibiteur nucle´otidique de la transcriptase inverse ; INNTI : inhibiteur non nucle´osidique de la transcriptase inverse ; IP : inhibiteur de la prote´ase ; IEF : inhibiteur d’entre´e et de fusion. Les effets secondaires importants ou fre´quents sont en italique. Les e´ve´nements entre parenthe`ses sont des cas isole´s dans lesquels l’imputabilite´ me´dicamenteuse semble incertaine. Lorsque « aucun » est note´ entre parenthe`ses, cela indique que le recul sur la mole´cule correspondante est insuffisant pour e´liminer de fac¸on certaine une ne´phrotoxicite´ e´ventuelle.

ne´phrotoxiques. Les cas d’atteinte re´nale lie´e aux inhibiteurs non nucle´osidiques de la transcriptase inverse sont anecdotiques et l’imputabilite´ me´dicamenteuse est le plus souvent incertaine. Un cas d’insuffisance re´nale aigue¨ a e´te´ de´crit chez une patiente enceinte infecte´e par le VIH quelques jours apre`s le de´but d’un traitement antire´troviral contenant de la ne´virapine dans un contexte de syndrome drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) [33]. Le tableau clinico-biologique associait fie`vre, rash, e´osinophilie, he´patite cytolytique et cholestatique et insuffisance re´nale aigue¨. L’ensemble des symptoˆmes a disparu apre`s arreˆt du traitement antire´troviral et corticothe´rapie orale. L’imputabilite´ de la ne´virapine est possible mais pas de´montre´e. La delavirdine est un ancien inhibiteur non nucle´osidique de la transcriptase inverse qui n’est plus utilise´ aujourd’hui. Un cas de

rhabdomyolyse avec insuffisance re´nale aigue¨, probablement due a` une interaction avec l’atorvastatine, a e´te´ de´crit un mois apre`s le de´but d’un traitement par delavirdine [34]. Les autres traitements associe´s (lamivudine, stavudine et atorvastatine) e´taient pris et bien tole´re´s depuis plusieurs anne´es. Deux cas d’allergie avec expression syste´mique–he´patite et insuffisance re´nale aigue¨–ont e´te´ de´crits avec l’e´favirenz [35,36]. Il ne s’agissait pas de syndrome DRESS a` proprement parler dans la mesure ou` il n’y avait pas d’atteinte cutane´e. Dans un cas [36], une ponction–biopsie re´nale a e´te´ effectue´e. Celle-ci montrait une ne´phrite interstitielle aigue¨. Un cas de le´sions glome´rulaires minimes a e´te´ de´crit en rapport avec la prescription de l’e´favirenz [37]. L’imputabilite´ me´dicamenteuse n’a pas e´te´ strictement prouve´e. Deux cas de lithiase re´nale due a` l’e´favirenz ont e´te´ de´crits [38,39]. Dans les deux cas, la lithiase a e´te´ responsable d’une insuffisance re´nale aigue¨ re´solutive apre`s leve´e de l’obstacle bilate´ral. L’analyse par spectrome´trie infrarouge a montre´ dans les deux cas qu’il s’agissait de calculs faits pour moitie´ d’e´favirenz et pour moitie´ de prote´ines non spe´cifiques. L’e´travirine est un inhibiteur non nucle´osidique de la transcriptase inverse de seconde ge´ne´ration dont l’autorisation de mise sur le marche´ (AMM) date de 2009. Aucune atteinte re´nale due a` cette mole´cule n’a e´te´ de´crite a` ce jour. Ayant une e´limination re´nale ne´gligeable, sa prescription ne ne´cessite pas d’adaptation posologique en cas d’insuffisance re´nale chronique [40]. La rilpivirine est aussi un inhibiteur non nucle´osidique de la transcriptase inverse de seconde ge´ne´ration. Elle est disponible en France depuis fin 2011 en combinaison fixe avec l’emtricitabine (inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse) et le te´nofovir (inhibiteur nucle´otidique de la transcriptase inverse) sous le nom de Complera1. La posologie est d’un comprime´ une fois par jour. La rilpivirine n’a pas e´te´ e´tudie´e chez les patients atteints d’une insuffisance re´nale chronique, mais elle a une tre`s faible e´limination re´nale. Dans un essai clinique de phase IIb, un peu plus de 200 patients jamais pre´alablement traite´s par antire´troviraux ont e´te´ traite´s par rilpivirine et compare´s aux patients recevant l’inhibiteur non nucle´osidique de la transcriptase inverse de re´fe´rence, l’e´favirenz, pour une dure´e de 96 semaines. Aucune atteinte re´nale n’a e´te´ de´tecte´e dans cette e´tude. La rilpivirine diminue la se´cre´tion tubulaire de la cre´atinine par inhibition du transporteur e´pithe´lial OCT2 (Fig. 2 et Tableau 3). 4.3. Ne´phrotoxicite´ des inhibiteurs de la prote´ase 4.3.1. Indinavir 4.3.1.1. Lithiase re´nale. L’indinavir a e´te´ le premier inhibiteur de prote´ase a` avoir e´te´ mis sur le marche´ en 1995. En interfe´rant avec le cycle du VIH sur une autre cible que les inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse, cette mole´cule a e´te´ la premie`re a` re´volutionner la prise en charge des patients infecte´s par le VIH. Avant meˆme sa commercialisation, il avait e´te´ note´ que sa solubilite´ e´tait tre`s de´pendante du pH : elle n’est importante qu’a` pH infe´rieur a` 3,5 [42]. Bien qu’il soit principalement me´tabolise´ par le foie, 11 % de l’indinavir inge´re´ sont excre´te´s sous forme inchange´e dans les urines [43]. Compte tenu du pH habituel des urines, il y est tre`s insoluble. De nombreuses manifestations cliniques ont e´te´ de´crites en rapport avec la pre´cipitation urinaire de l’indinavir. La lithiase urinaire faite d’indinavir peut eˆtre responsable de douleurs intermittentes d’une fosse iliaque, de dysurie, de colique ne´phre´tique, de leucocyturie aseptique, d’he´maturie macroscopique, de cristallurie asymptomatique, d’insuffisance re´nale aigue¨ obstructive (parfois anurique par obstruction bilate´rale [44]) et d’insuffisance re´nale aigue¨ ou

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Figure 2. Effet de certains antire´troviraux sur les transporteurs tubulaires de la cre´atinine. Le dolute´gravir et le rilpivirine inhibent le transporteur OCT2 au poˆle basolate´ral de la cellule tubulaire proximale, empeˆchant le transfert intracellulaire de la cre´atinine. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le transporteur apical MATE1, empeˆchant son excre´tion urinaire.

Tableau 3 E´volution des parame`tres couramment utilise´s pour appre´cier la fonction re´nale en cas de traitement par un inhibiteur de la se´cre´tion tubulaire de la cre´atinine. Mole´cules

Cible

Cobicistat, ritonavir Dolute´gravir, rilpivirine

MATE1 OCT2

Cre´atinine´mie

Clairance cre´atine

CCe, DFGe

DFG re´el

CCe : clairance de la cre´atinine estime´e par la formule de Cockcroft et Gault ; DFG : de´bit de filtration glome´rulaire ; DFGe : DFG estime´ par Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ou Chronic Kidney Disease EPIdemiology collaboration (CKD EPI).

chronique par ne´phrite tubulo-interstitielle. Deux cas de ne´crose papillaire en rapport avec la prescription d’indinavir ont e´te´ rapporte´s [45,46]. Le risque de lithiase re´nale a e´te´ note´ de`s les essais cliniques avant la mise sur le marche´ [47]. De meˆme, l’Agence europe´enne du me´dicament avait note´ le risque de lithiase urinaire dans ses mises en garde lors de l’AMM europe´enne [48]. De`s la premie`re anne´e d’utilisation, plus de 100 cas de lithiase ont e´te´ rapporte´s en France [49]. L’analyse de 29 de ces calculs par spectrophotome´trie infrarouge ou par spectrome´trie de masse a permis de confirmer qu’ils e´taient compose´s uniquement d’indinavir [49]. Le diagnostic clinique est souvent assez e´vident. L’he´maturie microscopique est constante [50]. En revanche, le diagnostic radiologique est plus complique´, meˆme en cas de colique ne´phre´tique typique. Les calculs d’indinavir sont radiotransparents

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et ne sont le plus souvent pas visibles, meˆme au scanner [51,52]. Comme ils peuvent eˆtre multiples et de petite taille, ils n’engendrent pas obligatoirement de dilatation des cavite´s pye´localicielles (40 % des cas seulement dans une e´tude portant sur 36 cas de colique ne´phre´tique [51]). Cependant, seuls 29 % de 14 patients ayant pre´sente´ une colique ne´phre´tique lors d’un traitement par indinavir avaient un calcul fait de cette mole´cule, les autres ayant des calculs oxalocalciques, ou uriques [53]. Il semble possible de re´duire l’incidence de la lithiase urinaire et des autres effets secondaires de l’indinavir en adaptant les doses prescrites aux dosages sanguins sans diminuer l’efficacite´ du traitement antire´troviral [54–56]. Cependant, ces e´tudes portent sur de tre`s petits effectifs (36 patients au maximum). En outre, seul un quart des patients ayant une insuffisance re´nale chronique lors du traitement par indinavir a recouvre´ une fonction re´nale normale 20 semaines apre`s le dernier ajustement de dose base´ sur la concentration plasmatique [54]. Il semble aussi que l’ingestion de l’indinavir avec un repas en diminue le pic de concentration plasmatique responsable de la ne´phrotoxicite´ sans affecter sa dose absorbe´e (aire sous la courbe) [57]. En cas d’insuffisance re´nale aigue¨, la plupart des publications (anciennes) rapportent l’efficacite´ du traitement suivant [58] : suspension transitoire du traitement par indinavir (une semaine), acidification des urines par L-me´thionine et insertion de sondes ure´te´rales bilate´rales. Ce traitement doit eˆtre re´vise´ a` la lumie`re des connaissances actuelles. L’acidification urinaire ne peut aujourd’hui se concevoir que pour une dure´e tre`s courte en cas d’insuffisance re´nale aigue¨ (si celle-ci n’est pas de´ja` elle-meˆme responsable d’une acidose me´tabolique) afin de dissoudre les cristaux de´ja` pre´sents. L’acidification urinaire au long cours est a` proscrire. De meˆme, la suspension transitoire du traitement a e´te´ recommande´e a` une e´poque ou` peu d’inhibiteurs de prote´ase e´taient disponibles et ou` l’indinavir e´tait une des rares mole´cules pouvant enrayer efficacement la re´plication virale. Aujourd’hui, compte tenu des nombreuses alternatives moins ne´phrotoxiques, y compris parmi les inhibiteurs de la prote´ase, la survenue d’une lithiase urinaire doit eˆtre conside´re´e comme une contre-indication a` l’indinavir. De fait, l’indinavir est presque totalement abandonne´. Les symptoˆmes lithiasiques cessent le plus souvent a` l’arreˆt du traitement. Il a cependant e´te´ montre´ que les calculs d’indinavir peuvent rester dans les voies urinaires pendant plus de six mois apre`s l’arreˆt du traitement [59]. Il est assez difficile de de´duire de la litte´rature une incidence pre´cise de la lithiase re´nale due a` l’indinavir du fait de de´finitions cliniques diffe´rentes (colique ne´phre´tique, douleurs d’une fosse iliaque, cristallurie asymptomatique) et du fait du peu de donne´es exprime´es en patients-anne´e. Une e´tude ayant suivi prospectivement 105 patients pendant un an a` partir du de´but d’un traitement par indinavir rapporte une incidence des coliques ne´phre´tiques de 12,4 % a` la fin du suivi [60]. Dans une autre se´rie, 155 patients ont e´te´ suivis a` partir du de´but de leur traitement par indinavir. Neuf pour cent ont pre´sente´ une colique ne´phre´tique apre`s une dure´e moyenne de traitement de 110 jours [61]. Avec des crite`res cliniques plus larges (he´maturie macroscopique, ou douleur d’une fosse lombaire), l’incidence cumulative a` un an de la lithiase re´nale a e´te´ estime´e a` 31 % dans une e´tude de cohorte re´trospective portant sur 155 patients avec un recul de 110 patients-anne´e [62]. Le de´lai de survenue de la lithiase apre`s le de´but du traitement est extreˆmement variable : d’un jour a` un an [61], probablement du fait de facteurs intercurrents pouvant favoriser brutalement la pre´cipitation urinaire de l’indinavir et aussi du long de´lai possible de pre´cipitation urinaire asymptomatique. 4.3.1.2. Insuffisance re´nale chronique. Plus inquie´tant encore est le risque d’insuffisance re´nale chronique lors de la prescription d’indinavir. Un premier cas de ne´phrite tubulo-interstitielle due a`

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la pre´cipitation intratubulaire de l’indinavir a e´te´ de´crit rapidement apre`s sa commercialisation [63]. Dans une e´tude re´trospective de 72 patients traite´s par indinavir, la cre´atinine´mie moyenne a augmente´ de 90 mmol/l a` 101 mmol/l apre`s 24 semaines de traitement [64]. Dix-huit pour cent des patients avaient une cre´atinine´mie supe´rieure a` 125 mmol/l (limite supe´rieure de la normale dans l’e´tude) lors du traitement. L’insuffisance re´nale chronique e´tait plus fre´quente chez les femmes et les patients pre´sentant une leucocyturie aseptique ou une he´maturie. Trois patients ont be´ne´ficie´ d’une biopsie re´nale dans cette e´tude. Celle-ci montrait une ne´phrite tubulo-interstitielle avec des cristaux dans les tubules. L’insuffisance re´nale chronique a re´gresse´ chez les patients qui ont interrompu le traitement par indinavir. Finalement, dans une e´tude franc¸aise, le risque de de´velopper une IRC e´tait 2 fois plus importante chez les patients traite´s par l’indinavir [32]. Les enfants semblent particulie`rement expose´s au risque d’insuffisance re´nale chronique lors de la prescription d’indinavir. Des cas d’atrophie re´nale bilate´rale et de ne´phrocalcinose, heureusement re´versibles, ont e´te´ de´crits [65]. 4.3.1.3. Leucocyturie aseptique. La leucocyturie aseptique est probablement l’anomalie urinaire la plus fre´quente au cours du traitement par indinavir. Dans une e´tude prospective portant sur 54 patients de´butant un traitement antire´troviral combine´ contenant de l’indinavir et dont les urines e´taient analyse´es syste´matiquement a` intervalle fixe, une leucocyturie e´tait note´e dans 39 % des cas [66]. Selon les e´tudes, elle est pre´sente chez 35 a` 52 % des patients traite´s par indinavir [67,68]. Le se´diment urinaire et les caracte´ristiques biochimiques urinaires ont e´te´ e´tudie´s tous les trois mois chez 184 patients de´butant un traitement par indinavir [68]. Une leucocyturie e´tait note´e chez 35 % des patients. Elle e´tait persistante (retrouve´e sur au moins deux pre´le`vements a` trois mois d’intervalle) chez 25 % des patients traite´s. La leucocyturie n’e´tait pas associe´e a` la pre´sence de symptoˆmes urologiques (douleur d’une fosse lombaire, he´maturie macroscopique, e´mission d’un calcul urinaire). Les facteurs de risque e´taient un pH urinaire supe´rieur a` 5,7 et une concentration plasmatique moyenne d’indinavir supe´rieure ou e´gale a` 9 mg/l. Enfin, les patients pre´sentant une leucocyturie avaient une de´gradation progressive de la fonction re´nale. Apre`s 84 semaines de traitement, la clairance estime´e de la cre´atinine (Cockcroft et Gault) e´tait stable a` 119 ml/min chez les patients sans leucocyturie alors qu’elle avait progressivement diminue´ jusqu’a` 79 ml/min chez les patients pre´sentant une leucocyturie re´currente [68]. Lorsqu’elle fait l’objet d’une e´tude cytologique, la leucocyturie aseptique peut faussement orienter vers un carcinome a` cellules transitionnelles [69]. 4.3.1.4. Cristallurie. La fre´quence de la cristallurie asymptomatique a e´te´ estime´e a` 20 % dans une e´tude transversale incluant 142 patients traite´s par indinavir [70]. Un chiffre tre`s proche (25 %) a e´te´ retrouve´ de`s la deuxie`me semaine de traitement dans l’e´tude prospective cite´e au paragraphe pre´ce´dent [66]. Cette fre´quence est reste´e stable pendant toute l’anne´e de l’e´tude. Les cristaux ont une forme caracte´ristique en « e´toile » en microscopie optique [70]. Les facteurs de risque de pre´cipitation urinaire de l’indinavir sont les suivants : taux re´siduel e´leve´ (HR = 6,7), une augmentation des alanine-aminotransfe´rases (ALAT) (non retrouve´e dans une autre e´tude [71]), un faible indice de masse corporelle, le jeune aˆge (RR = 0,96 par anne´e, non retrouve´ dans une autre e´tude [71]), la co-infection par le virus de l’he´patite B (VHB) ou le VHC (OR = 2,8 pour chaque), la tempe´rature exte´rieure e´leve´e et une hypocitraturie [12,62,71–74].

4.3.2. Ne´phrotoxicite´ des autres inhibiteurs de la prote´ase Aucune ne´phrotoxicite´ n’a e´te´ rapporte´e en rapport avec les inhibiteurs de prote´ase les plus re´cents, tels que le darunavir, le fosampre´navir et le tipranavir. Seuls l’atazanavir et le lopinavir ont une tre`s faible e´limination urinaire (13 % dont 7 % sous forme inchange´e pour l’atazanavir [75]). Comme l’indinavir, leur solubilite´ n’est bonne qu’en milieu tre`s acide, et donc leur solubilite´ urinaire est tre`s faible. L’atazanavir peut eˆtre responsable de lithiase urinaire. Huit cas inde´pendants ont e´te´ rapporte´s dans la litte´rature [75–82]. Dans tous les cas, l’atazanavir e´tait potentialise´ par du ritonavir. La composition des calculs e´tait assez variable : 100 % d’atazanavir [80,82]–et dans ce cas la lithiase est radiotransparente, invisible meˆme au scanner–ou associant 50 a` 95 % de phosphate de calcium [79,81]. Dans une e´tude re´trospective de type cas te´moins incluant 11 cas de lithiase urinaire dus a` l’atazanavir, la fre´quence de la lithiase au cours du traitement a e´te´ estime´e a` un peu moins de 1 % [83]. La fre´quence de la co-infection par le VHC chez les cas semblait e´leve´e : 50 %. Les patients pre´sentant une lithiase a` l’atazanavir ont fre´quemment des ante´ce´dents de lithiase (de 17 a` 42 % selon les publications [84]), ce qui laisse penser qu’une maladie lithoge`ne sous-jacente est possiblement implique´e. Deux cas de ne´phrite interstitielle granulomateuse a` l’atazanavir ont e´te´ publie´s. Ils sont dus a` une re´action de type « corps e´tranger » autour des cristaux d’atazanavir ayant pre´cipite´ dans les tubules [85,86]. Quatre cas de colique ne´phre´tique chez des patients traite´s par lopinavir potentialise´ par du ritonavir ont e´te´ de´crits [87]. Ils sont survenus apre`s une dure´e de traitement de 8-16 mois. Les auteurs ne de´crivent cependant pas la composition des calculs. Un cas de lithiase au nelfinavir puis un cas a` l’ampre´navir (tous deux retire´s du marche´ aujourd’hui) ont e´te´ de´crits successivement chez la meˆme patiente et confirme´s par spectrome´trie de masse [88,89]. Le ritonavir est habituellement conside´re´ comme non ne´phrotoxique. Dix cas d’insuffisance re´nale aigue¨ ont tout de meˆme e´te´ de´crits (in [90]). Lorsqu’une ponction biopsie re´nale a e´te´ effectue´e, celle-ci montrait une ne´crose tubulaire aigue¨ toxique. Le me´canisme physiopathologique de l’atteinte re´nale n’est pas connu. En particulier, moins de 5 % du ritonavir sont e´limine´s par voie re´nale et il n’y a pas lieu d’adapter la posologie du ritonavir chez les patients pre´sentant une insuffisance re´nale. 4.4. Ne´phrotoxicite´ des inhibiteurs de fusion L’enfuvirtide est le seul membre de la classe des inhibiteurs de fusion. Bien qu’il soit efficace et bien tole´re´, son utilisation est limite´e par le fait qu’il doit eˆtre injecte´ par voie sous-cutane´e. La pharmacocine´tique de l’enfuvirtide ne semble pas influence´e par la fonction re´nale et aucun ajustement posologique ne semble ne´cessaire pour les patients pre´sentant une insuffisance re´nale chronique, bien que l’on dispose de peu de donne´es pour l’affirmer [91,92]. Un cas de glome´rulone´phrite membrano-prolife´rative a e´te´ de´crit chez un patient traite´ par enfuvirtide [93]. L’imputabilite´ de l’ antire´troviral n’est pas de´montre´e. L’enfuvirtide est donc un me´dicament non ne´phrotoxique. 4.5. Ne´phrotoxicite´ des inhibiteurs de l’inte´grase Les me´dicaments de cette classe agissent en inhibant l’inte´grase virale dont le roˆle est d’inte´grer le proge´nome viral dans le ge´nome de la cellule hoˆte. Le ralte´gravir est une mole´cule globalement bien tole´re´e. Dans les essais cliniques, les effets secondaires e´taient comparables

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entre les patients traite´s par ralte´gravir et les patients recevant un placebo. Seuls quatre cas d’insuffisance re´nale ont e´te´ de´crits parmi 1000 patients traite´s. Dans ces quatre cas, une condition associe´e ou pre´existante a` la prescription de ralte´gravir a pu jouer un roˆle favorisant (insuffisance re´nale chronique pre´alable, sepsis, diabe`te et insuffisance cardiaque congestive) [94]. Il s’agit donc probablement d’un me´dicament non ne´phrotoxique. On peut tout de meˆme noter que quatre cas de rhabdomyolyse, dont un avec insuffisance re´nale aigue¨ ne´cessitant une prise en charge transitoire en dialyse et un avec insuffisance re´nale aigue¨ mode´re´e ont e´te´ de´crits [94–97]. L’augmentation mode´re´e des cre´atinephosphokinases (CPK) lors de la prise de ralte´gravir avait e´te´ note´e comme effet secondaire rare lors des e´tudes cliniques de phase III, et la Food and Drug Administration (FDA) recommande d’utiliser avec pre´caution le ralte´gravir chez les patients pre´sentant une myopathie [94]. En comparant la pharmacocine´tique du ralte´gravir chez 10 patients sans infection par le VIH pre´sentant une insuffisance re´nale chronique se´ve`re non dialyse´e (clairance de la cre´atinine < 30 mL/min) a` celle de sujets normo-re´naux, il a e´te´ montre´ que le ralte´gravir ne ne´cessitait pas d’adaptation posologique [98]. L’elvite´gravir et le dolute´gravir sont deux nouvelles mole´cules de cette meˆme classe the´rapeutique. Aucune ne´phrotoxicite´ n’a e´te´ de´tecte´e dans les essais cliniques de phase II [99,100]. A` noter que l’elvite´gravir (mais pas le dolute´gravir) doit eˆtre potentialise´ soit par le ritonavir, soit par le cobicistat (voir infra « potentialisateurs ») auquel il est associe´ dans un traitement en un comprime´ par jour comportant emtricitabine, tenofovir disproxyl fumarate, elvite´gravir, cobicistat. Dans une e´tude de conversion, s’inte´ressant a` l’efficacite´ et la se´curite´ d’emploi d’un traitement associant elvite´gravir, cobicistat, emtricitabine et tenofovir alafenamide chez 242 patients insuffisants re´naux (clairance de la cre´atinine estime´e par Cockcroft et Gault comprise entre 30 et 69 mL/min), il n’a pas e´te´ mis en e´vidence d’aggravation de la fonction re´nale ni de baisse d’efficacite´ apre`s 48 [101] et 96 semaines de traitement [102]. Ceci permet de conclure a` la possibilite´ d’utilisation de l’e´lvite´gravir chez les patients pre´sentant une insuffisance re´nale chronique mode´re´e sans adaptation de dose. Aucune e´tude n’a e´te´ re´alise´e chez des patients ayant une clairance de la cre´atinine infe´rieure a` 30 mL/min. La cre´atinine est e´limine´e majoritairement par filtration glome´rulaire mais aussi faiblement par se´cre´tion tubulaire (captation depuis le compartiment sanguin par le transporteur basolate´ral organic cation transporter 2 [OCT2] et excre´tion dans l’urine par le transporteur apical Human multidrug and toxin extrusion 1 [MATE1] au poˆle apical). Le dolute´gravir est responsable d’une augmentation mode´re´e de la cre´atinine´mie par inhibition de la se´cre´tion tubulaire. En effet, il inhibe le transporteur tubulaire OCT2 et donc l’entre´e de la cre´atinine dans la cellule e´pithe´liale tubulaire [103] (Fig. 2). Cela se traduit par une diminution du de´bit de filtration glome´rulaire estime´ par la cre´atinine´mie quelle que soit la formule utilise´e, mais il n’y a pas de diminution du de´bit de filtration glome´rulaire re´el puisque la filtration glome´rulaire n’est pas en jeu (Tableau 3). Une e´tude comparant la pharmocine´tique du dolute´gravir chez 8 sujets normore´naux et 8 sujets insuffisants re´naux chroniques se´ve`res (clairance de la cre´atinine < 30 ml/min, non dialyse´s et sans infection par le VIH) a montre´ qu’il n’e´tait pas ne´cessaire d’adapter les doses a` la fonction re´nale [104]. Au contraire, il existe une diminution de l’aire sous la courbe du dolute´gravir d’environ un tiers chez les insuffisants re´naux chroniques. Celle-ci n’est pas cense´e avoir de re´percussion clinique sur l’efficacite´ du dolute´gravir. Elle est probablement due a` une alte´ration du transit intestinal ainsi qu’a` une pullulation microbienne pouvant en affecter l’absorption.

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4.6. Ne´phrotoxicite´ des antire´cepteurs a` C-C chimiokine de type 5 (CCR5) L’ancrage du VIH a` la surface d’un lymphocyte T ne´cessite l’interaction entre la glycoprote´ine virale gp120, le re´cepteur CD4 lymphocytaire et un core´cepteur membranaire. Celui-ci peut eˆtre soit le CCR5 soit le CXCR4 lymphocytaire. Des me´dicaments inhibant l’interaction entre le VIH et le CCR5 ont e´te´ de´veloppe´s. Il s’agit du maraviroc (AMM en 2007) et du vicriviroc (en phase III de de´veloppement). Ces me´dicaments ne ne´cessitent pas d’adaptation de posologie chez les patients atteints d’une insuffisance re´nale chronique [105,106]. Il se pourrait que cette classe the´rapeutique prenne une importance particulie`re en transplantation re´nale dans la mesure ou` le maraviroc n’a pas d’effet sur le cytochrome P450 et qu’un blocage du CCR5 a e´te´ associe´ a` une diminution de l’incidence des rejets dans des mode`les animaux [107]. 4.7. Potentialisateurs Le ritonavir, utilise´ comme potentialisateur, inhibe lui aussi la se´cre´tion tubulaire de la cre´atinine par inhibition du transporteur MATE1. Tous les traitements antire´troviraux associant cette mole´cule augmentent donc la cre´atinine´mie et diminuent le DFG estime´ par la cre´atinine´mie quelle que soit la formule utilise´e (Fig. 2 et Tableau 3). Le DFG re´el n’est pas affecte´ ; il ne s’agit pas d’une insuffisance re´nale aigue¨. Il est inte´ressant de noter que le ritonavir augmente aussi l’aire sous la courbe du tenofovir, lorsqu’il est associe´, d’environ 40 % ˆ a` une inhibition par le ritonavir des [108]. Ceci pourrait eˆtre du transporteurs hOAT 1 et MRP 2 et 4 implique´s dans l’excre´tion tubulaire de te´nofovir. Il se pourrait aussi que le ritonavir augmente l’absorption digestive du te´nofovir par inhibition de son efflux intestinal par la glycoprote´ine p et par inhibition de son hydrolyse dans l’intestin. Il est difficile d’e´valuer pre´cise´ment l’impact de cette interaction sur la ne´phrotoxicite´ du te´nofovir. Cependant, le risque d’effet secondaire re´nal est plus e´leve´ en cas d’association du ritonavir avec du te´nofovir que lorsque le te´nofovir n’est pas associe´ a` un inhibiteur de la prote´ase [109,110]. Le cobicistat est un potentialisateur sans activite´ antire´trovirale propre. Il agit en inhibant le cytochrome P450 3A4. Comme le ritonavir, il s’agit d’un inhibiteur du re´cepteur MATE1 et il inhibe la se´cre´tion tubulaire de la cre´atinine, ce qui en diminue la clairance et en augmente le taux circulant (Fig. 2 et Tableau 3). L’augmentation de la cre´atinine´mie par inhibition me´dicamenteuse de sa se´cre´tion tubulaire comporte toutes les caracte´ristiques suivantes :  imme´diate : elle est syste´matique et survient de`s la 1re prise de me´dicament ;  mode´re´e : elle est responsable d’une augmentation de l’ordre de 5 a` 20 % de la cre´atinine´mie ;  en plateau : l’augmentation de la cre´atinine´mie est stable dans le temps, « en marche d’escalier » ;  re´versible : de`s l’arreˆt du traitement, la cre´atinine´mie revient a` son chiffre d’avant traitement. Une augmentation de la cre´atinine´mie qui ne rassemble pas toutes ces caracte´ristiques doit faire e´voquer une insuffisance re´nale aigue¨. 4.8. Antire´troviraux en cours de de´veloppement Un grand nombre de nouvelles mole´cules sont en cours de de´veloppement, aussi bien dans les classes existantes que dans des nouvelles classes [111]. Le faible nombre de patients traite´s a`

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ce jour dans les essais cliniques et le faible recul empeˆchent de conclure sur l’absence de ne´phrotoxicite´. L’amdoxovir, l’e´vulcitabine, le racivir et l’apricitabine sont de nouveaux inhibiteurs nucle´osidiques de la transcriptase inverse en cours d’essai clinique de phase II. Leur toxicite´ mitochondriale et me´tabolique doit eˆtre e´tudie´e en de´tail et sera un parame`tre de´terminant de leur avenir. Le TMC 278 est un inhibiteur non nucle´osidique de la transcriptase inverse de seconde ge´ne´ration actif sur les souches de VIH re´sistantes a` l’e´favirenz. Il est en cours d’essai de phase III. L’essai de phase II a inclus 368 patients traite´s par TMC 278 [41]. Aucun e´ve´nement ne´phrologique n’a e´te´ rapporte´. Le PRO 140 est un anti-CCR5 sans ne´phrotoxicite´ note´e parmi les 31 patients de l’essai clinique de phase II [112]. Parmi les mole´cules en de´veloppement, certaines appartiennent a` de nouvelles classes au me´canisme d’action original : antagoniste du core´cepteur CXCR4 (AMD 11070), anticorps monoclonal anti-CD4 (ibalizumab), inhibiteur de maturation (be´virimat) et prote´ine de fusion CD4-IgG2 se fixant a` la gp120 virale (PRO 542) [111]. 5. Ne´phrotoxicite´ « indirecte » des antire´troviraux Du fait de l’importance capitale de la macro- et de la microvascularisation re´nale, tout facteur de risque cardiovasculaire est un facteur de risque re´nal. Les patients infecte´s par le VIH ont donc un risque cardiovasculaire accru [113]. Les patients infecte´s par le VIH traite´s semblent donc avoir des le´sions vasculaires 10 a` 15 ans plus toˆt que la population ge´ne´rale. Ils ont un risque cardiovasculaire augmente´ et donc un risque accru de ne´phropathie vasculaire chronique. L’albuminurie est un marqueur pre´coce de l’atteinte vasculaire re´nale. En comparant 760 patients infecte´s par le VIH a` 207 patients sans infection, il a e´te´ montre´ que la microalbuminurie e´tait cinq fois plus fre´quente chez les patients infecte´s que dans la population ge´ne´rale (11 % contre 2 %, respectivement) [114]. Les facteurs de risque de microalbuminurie e´taient certains facteurs de risque cardiovasculaires habituels (aˆge, insulinore´sistance, hypertension ou ante´ce´dent familial d’hypertension) mais aussi des facteurs lie´s a` l’infection par le VIH : immunode´pression plus profonde (nombre de CD4 bas), re´plication virale et pre´sence d’un traitement antire´troviral (pre´sence de inhibiteurs non nucle´osidiques de la transcriptase inverse, e´tonnamment, dans cette e´tude). L’infection par le VIH et les antire´troviraux participent donc a` une de´gradation de la fonction re´nale au tre`s long cours par le biais des atteintes vasculaires qu’ils induisent. Points essentiels  Les antire´troviraux sont le plus souvent be´ne´fiques sur la fonction re´nale.  La didanosine et la stavudine peuvent eˆtre fre´quemment responsables d’acidose lactique.  L’indinavir est fre´quemment responsable de lithiase re´nale et de ne´phrite interstitielle aigue¨ ou chronique.  Les mole´cules antire´trovirales les plus re´centes, hormis le te´nofovir et a` un moindre degre´ l’atazanavir, n’ont pas ou peu de ne´phrotoxicite´.  La ne´phrotoxicite´ est souvent multifactorielle. Certaines mesures peuvent eˆtre prises pour en minimiser le risque.

6. Conclusion La ne´phrotoxicite´ des antire´troviraux est un effet secondaire globalement rare. En outre, les mole´cules les plus toxiques ont soit e´te´ retire´es du marche´ (zalcitabine), soit ne sont quasiment plus utilise´es aujourd’hui (indinavir et didanosine). Le risque de ne´phrotoxicite´ des traitements antire´troviraux reste cependant bien d’actualite´, principalement du fait des toxicite´s combine´es vasculaire et me´tabolique, associe´es a` l’infection par le VIH et a` son traitement. Le de´fi des anne´es a` venir est de comprendre au mieux la part relative de l’infection par le VIH et des traitements antire´troviraux dans le vieillissement acce´le´re´ observe´ chez les personnes vivant avec le VIH. Du fait de leur espe´rance de vie prolonge´e, elles de´veloppent d’autres complications, telles que le diabe`te, l’hypertension arte´rielle et des cancers. Ces conditions ont elles-meˆmes leurs propres traitements posant des questions complexes de prise en charge de patients polyme´dique´s.

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