Neurotoxinas con actividad anticolinesterásica y su posible uso como agentes de guerra

Neurotoxinas con actividad anticolinesterásica y su posible uso como agentes de guerra

88.260

René Pitaa,b, Arturo Anadónb y María Rosa Martínez-Larrañagab a

Escuela Militar de Defensa NBQ. Ministerio de Defensa. Hoyo de Manzanares. Madrid. Departamento de Toxicología y Farmacología. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense. Madrid. España.

b

La anatoxina-a(s), el onchidal y las fasciculinas son neurotoxinas con actividad anticolinesterásica que dan lugar a intoxicaciones con síndromes colinérgicos, muy parecidos a los que presentan las intoxicaciones por insecticidas organofosforados y por agentes neurotóxicos de guerra. Estas neurotoxinas anticolinesterásicas, al igual que el resto de las toxinas, presentan inconvenientes para su posible utilización como armas de destrucción masiva, debido fundamentalmente a su difícil producción en grandes cantidades y su diseminación en forma de aerosol con partículas de diámetro aerodinámico adecuado. Sin embargo, su elevada toxicidad, la dificultad de su detección mediante detectores comerciales portátiles de agentes químicos de guerra y de tóxicos industriales químicos, así como la ineficacia de las oximas utilizadas en el tratamiento antidótico de la intoxicación podrían hacerlos atractivos para su uso en operaciones militares o en atentados terroristas. Por estos motivos sería necesario su control a través de tratados internacionales con medidas reales de verificación de cumplimiento, como es el caso de la Convención para la Prohibición de Armas Químicas. Palabras clave: Agentes biológicos de guerra. Agentes químicos de guerra. Agentes neurotóxicos de guerra. Anatoxina-a(s). Fasciculinas. Onchidal. Toxinas. Neurotoxinas.

Neurotoxins with anticholinesterase activity and their possible use as warfare agents Anatoxin-a(s), onchidal and fasciculins are neurotoxins with anticholinesterase activity. An intoxication by these neurotoxins is characterized by cholinergic syndromes similar to organophosphate insecticide and nerve agent intoxications. Anticholinesterase neurotoxins, as well as other toxins, have some disadvantages if used as weapons of mass destruction. Drawbacks include difficulties to produce them in big quantities and their dissemination in form of aerosols. However, other properties such as high toxicity, improbable identification with common commercial portable detectors for chemical warfare agents and toxic industrial chemicals, as well as the lack of effectiveness of antidotal treatments with oximes may make them attractive in order to be used in military operations or terrorist attacks. For these reasons, it should be necessary to control these neurotoxins through international treaties which have real verification measures such as the Chemical Weapons Convention. Key words: Biological warfare agents. Chemical warfare agents. Nerve agents. Anatoxin-a(s). Fasciculins. Onchidal. Toxins. Neurotoxins.

Las toxinas son sustancias químicas tóxicas producidas por organismos vivos que pueden utilizarse como agentes de guerra. Algunas toxinas, a pesar de su origen natural, pueden ser también sintetizadas in vitro. Se han descrito programas de investigación y desarrollo (I+D) de toxinas con fines bélicos en distintos países1-4, lo que ha llevado a la inclusión de las toxinas en la Convención para la Prohibición de Armas Biológicas y Toxínicas (CPABT)5 y en la Con-

Correspondencia: Cap. R. Pita. Escuela Militar de Defensa NBQ. 28240 Hoyo de Manzanares. Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 10-3-2003; aceptado para su publicación el 23-5-2003.

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vención para la Prohibición de Armas Químicas (CPAQ)6,7. No se considera apropiada la inclusión de las toxinas dentro del concepto de agente biológico y, de hecho, el propio título de la CPABT indica que el tratado desarrolla la prohibición tanto de los agentes biológicos como de las toxinas susceptibles de ser utilizadas como agentes de guerra. Las toxinas no poseen las principales características intrínsecas de los agentes biológicos que condicionan su potencial como agentes de guerra: infectividad, virulencia, patogenicidad, período de incubación y transmisibilidad8. Sin embargo, al ser sustancias químicas, poseen propiedades que las hacen más próximas a los agentes químicos de guerra, por lo que deberían considerarse como tales. Éste es el motivo por el cual la saxitoxina y la ricina están incluidas en las listas de sustancias químicas tóxicas sometidas a medidas de verificación de la CPAQ y todas las toxinas encajan en la definición de sustancia química tóxica de este tratado, que entiende como tal «toda sustancia química que, por su acción química sobre los procesos vitales, pueda causar la muerte, la incapacidad temporal o lesiones permanentes a seres humanos o animales. Quedan incluidas todas las sustancias químicas de esa clase, cualquiera que sea su origen o método de producción, y ya sea que se produzcan en instalaciones, como municiones o de otro modo»6. La dificultad para incluir las toxinas en la definición de agente químico o agente biológico de guerra ha llevado a que en algunos casos se hable de ellas como de «agentes de espectro medio». Esta expresión incluye también otras sustancias que podrían emplearse como agentes de guerra, como son los biorreguladores, sustancias endógenas producidas por el propio organismo humano y que tienen funciones fisiorreguladoras (sustancia P, endotelinas, bradicininas, angiotensinas, encefalinas y endorfinas, entre otras). Agentes neurotóxicos de guerra Dentro de los agentes químicos de guerra se encuentran los agentes neurotóxicos, compuestos organofosforados con actividad anticolinesterásica cuyas estructuras químicas y acciones fisiopatológicas son parecidas a las que poseen los insecticidas organofosforados, si bien su toxicidad es mucho mayor9. Sus principales representantes son el N,N-dimetilfosforamidocianidato de O-etilo (tabún o GA), el metilfosfonofluoridato de O-isopropilo (sarín o GB), el metilfosfonofluoridato de O-pinacolilo (somán o GD) y el metilfosfonotiolato de O-etilo y de S-2-diisopropilaminoetilo (VX). El mecanismo de acción toxicológico consiste en una inhibición por fosfonilación o fosforilación del resto de serina de la tríada catalítica (Ser 200, Glu 327 y His 440) en el centro activo de la acetilcolinesterasa (AChE)10,11, que aumenta las concentraciones de acetilcolina en el espacio sináptico y provoca una hiperestimulación colinérgica en el sistema nervioso periférico y central. En la tabla 1 se indican los principales signos clínicos y síntomas de las intoxicaciones por agentes neurotóxicos de guerra en función de los receptores afectados. En Med Clin (Barc) 2003;121(13):511-7

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TABLA 1 Principales signos clínicos y síntomas de las intoxicaciones por agentes neurotóxicos de guerra en función de los receptores afectados Órganos diana

Signos clínicos y síntomas

Centrales

Receptores

Sistema nervioso central

Muscarínicos

Pupilas Cuerpo ciliar Árbol bronquial Mucosa bronquial Mucosa nasal Glándulas salivales Glándulas lacrimales Glándulas sudoríparas Tracto gastrointestinal Vejiga Corazón Músculo esquelético Ganglios simpáticos

Vértigo, ansiedad, agitación, cefalea, temblor, confusión, dificultad de concentración, convulsiones, depresión respiratoria Miosis (unilateral o bilateral) Dolor de cabeza, dolor ocular al enfocar Respiración estenótica que sugiere broncoconstricción o aumento de las secreciones bronquiales Broncorrea Rinorrea Salivación excesiva Lagrimeo excesivo Sudación excesiva Dolores abdominales, náuseas, vómitos, diarrea, defecación involuntaria Micción frecuente, micción involuntaria Bradicardia Fasciculaciones, debilidad muscular incluidos músculos respiratorios (disnea) Taquicardia, hipertensión

Nicotínicos

los casos de intoxicación grave la muerte sobreviene por un fallo respiratorio debido a una obstrucción respiratoria (por aumento de secreciones bronquiales y broncoconstricción), parálisis de la musculatura esquelética respiratoria y depresión del centro respiratorio12. En el caso de las intoxicaciones por somán, que posee un radical pinacolilo (1,2,2,-trimetilpropilo), se produce rápidamente (2-4 min) un segundo proceso conocido como «envejecimiento» en el cual la salida de este radical da lugar a una AChE fosfonilada mucho más estable y difícil de reactivar11, y de ahí la necesidad de administrar un reactivador de la AChE de forma inmediata13-15. En el resto de los agentes neurotóxicos el «envejecimiento» se produce transcurridas varias horas: 46 h en el tabún, 5-12 h en el sarín y más de 12 h en el VX. El tratamiento farmacológico consiste en la utilización por vía parenteral de tres fármacos: atropina, una oxima reactivadora de la AChE y una benzodiacepina que actúa como anticonvulsionante15; y en escenarios militares se lleva a cabo un pretratamiento con bromuro de piridostigmina por vía oral16. Neurotoxinas con actividad anticolinesterásica Hay algunas neurotoxinas que, al igual que los agentes neurotóxicos de guerra, tienen una importante actividad inhibitoria de la AChE y cuyas intoxicaciones están relacionadas con síndromes de transmisión neuromuscular17: la anatoxina-a(s) (fig. 1), un éster fosfórico de una N-hidroxiguanidina CH

3

CH

N HN

N HN O P

O

HO O

CH

Fig. 1. Estructura química de la anatoxina-a(s).

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3

3

cíclica producida por cianobacterias del género Anabaena; las fasciculinas (fig. 2), toxinas polipeptídicas presentes en los venenos de serpientes del género Dendroaspis; y el onchidal (fig. 3), un éster del ácido acético de naturaleza lipófila producido por algunos moluscos del género Onchidella. En la tabla 2 se comparan estas neurotoxinas con actividad anticolinesterásica y los agentes neurotóxicos de guerra. Anatoxina-a(s) Las anatoxinas son toxinas que se obtienen de, al menos, 4 géneros de cianobacterias (algas verde-azuladas): Anabaena, Aphanizomenon, Microcystis y Planktothrix (Oscillatoria)36,37. La anatoxina-a se caracteriza por ser un potente agonista de receptores nicotínicos38,39. La homoanatoxina-a, un derivado de la anatoxina-a, fue sintetizada y se observó que mantenía su poder agonista sobre receptores nicotínicos40, aunque posteriormente también se encontró de forma natural en las especies Oscillatoria rubescens36,41 y O. formosa42. La anatoxina-a(s) es un éster fosfórico de una N-hidroxiguanidina cíclica43 producida por Anabaena flos-aquae cepa NRC 5251719 (fig. 4), distinta de las cepas que producen la anatoxina-a44,45. Más recientemente se ha encontrado anatoxina-a(s) en la especie A. lemmermannii, que habría sido la causante de la aparición de un elevado número de aves muertas en Dinamarca en 1993 y 199446,47. Estudios sobre la biosíntesis de la anatoxina-a(s) indican que los átomos de carbono proceden de distintos aminoácidos: los carbonos C-2, C-4, C-5 y C-6 de la L-arginina y los radicales N-metilo y O-metilo de la L-metionina, glicina y L-serina48,49. La anatoxina-a(s), a diferencia de la anatoxina-a y la homoanatoxina-a, no tiene acción agonista sobre receptores nicotínicos, sino que presenta actividad anticolinesterásica19,50,51. Estudios in vitro demostraron que la anatoxina-a(s) es un inhibidor irreversible de la AChE de Electrophorus electricus 22 veces más potente que el fluorofosfato de diisopropilo (DFP)50 y actuaría igual que los insecticidas organofosforados y los agentes neurotóxicos de guerra, fosforilando la serina de la tríada catalítica en el centro activo de la AChE20. Sin embargo, a diferencia de éstos, se observa que oximas como la pralidoxima y la trimedoxima (TMB4) tienen escasa capacidad de reactivación de la AChE inhibida por anatoxina-a(s), tanto en ensayos in vitro como in vivo con ratones. Hyde y Carmichael20 plantearon la posibilidad de que el complejo anatoxina-a(s)-AChE pueda sufrir rápidamente un proceso de «envejecimiento», semejante al que tiene lugar con el agente neurotóxico somán, formándose un complejo más estable y resistente al ataque nucleofílico de las oximas. 50

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H

1

Thr

Met

Thr Thr Thr Ser

Ser His

3

Cys Tyr

Arg Ala

22

Tyr

Cys Ser Asn

Ile Glu

Arg

Gly

Lys

Leu Cys Asn Thr 17

Ser

Gly Asp

41

39 Pro Pro Gly Cys Gly Cys

Arg Gly

Arg

53

Cys

Leu

His Pro

Pro

Lys Met

Asp

Arg Cys

Thr

Val

Asn

52

Lys Val

Glu Leu

59

Ser

Cys Lys

Pro

Asn

61

Tyr

Asp

OH

Fig. 2. Estructura de la fasciculina 2.

CH

2

CHO

HC 3

CH

3

CH

O

3

O Fig. 3. Estructura química del onchidal.

Fig. 4. Anabaena flos-aquae. (Con autorización de Carmichael WW, de la Wright State University; Schneegurt MA, de la Wichita State University; y Cyanosite [www-cyanosite.bio.purdue.edu]).

Los signos clínicos de la intoxicación son los característicos de sustancias con actividad anticolinesterásica, con un incremento de la salivación y el lagrimeo, incontinencia urinaria, defecación, fasciculaciones y fallo respiratorio, seguido de la muerte. Así lo demuestran varios estudios in vivo y casos de intoxicación en animales que bebían agua de charcas o lagos en los que estaba presente la anatoxinaa(s)19,21,25,51,52. Puesto que la anatoxina-a(s) es más estable en soluciones ácidas que en soluciones neutras o alcalinas50, la diferencia de pH estomacal podría explicar la distinta susceptibilidad de diferentes especies animales a sufrir

la intoxicación21,46,47. Estudios de toxicidad aguda en ratones a los que se administraba anatoxina-a(s) por vía intraperitoneal (i.p.) dieron un valor de dosis letal 50 (DL50) de 40-60 µg/kg19, semejante al obtenido para el agente neurotóxico VX18. En estudios in vivo en los que se preadministraba atropina se conseguía antagonizar los efectos parasimpaticomiméticos y el tiempo de supervivencia era mayor, aunque los animales seguían muriendo con la aparición de fasciculaciones y fallo respiratorio, debido a la inactividad de la atropina para antagonizar la hiperactividad colinérgica sobre receptores nicotínicos19,25. La muerte inducida por anatoxi-

TABLA 2 Características de los agentes neurotóxicos de guerra y neurotoxinas con actividad anticolinesterásica Agente/toxina

Origen

DL50 i.p. en ratones (µg/kg)

Agentes Sarín Somán VX

Síntesis (no naturales)

Anatoxin-a(s)

Cianobacteria Anabaena flos-aquae cepa NRC 525-17

Fasciculinas

Veneno de serpientes del género Dendroaspis

–

Onchidal

Secreción de moluscos del género Onchidella

–

42018 39318 5018 40-6019

Mecanismo de acción inhibitorio de la AChE

Fosfonilación/fosforilación del resto Ser 200 en la tríada catalítica del centro activo (rápido «envejecimiento» en somán)10,11 Fosforilación del resto Ser 200 en la tríada catalítica del centro activo (posible «envejecimiento»)20 Impedimento estérico de entrada del sustrato por interacción con el sitio aniónico periférico26-33 –

Efecto en el sistema nervioso central

Atropina eficaz en el tratamiento antidótico

Oximas eficaces en el tratamiento antidótico

Sí9

Sí15

Sí15*

No21-24

Sí19,25

No20

No34

Sí34

Previsiblemente no

–

Previsiblemente sí

No35

*La eficacia de la oxima varía en función del tipo de oxima y del tipo de agente neurotóxico15. DL50: dosis letal 50; AChE: acetilcolinesterasa; i.p.: intraperitoneal.

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Fig. 5. Dendroaspis angusticeps. (Con autorización de Snipes M.)

Fig. 6. Onchidella borealis. (Con autorización de Adams MJ.)

na-a(s) es debida principalmente a los efectos de la hiperactividad colinérgica sobre receptores nicotínicos en los músculos respiratorios, pero también se debe a los efectos sobre receptores muscarínicos de los sistemas circulatorio y respiratorio. La anatoxina-a(s) es una molécula polar y, por lo tanto, no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica e inhibir la AChE en el sistema nervioso central, tal como han demostrado diversos estudios in vivo con animales21-24. Fasciculinas Las mambas son serpientes pertenecientes a la familia Elapidae, que incluye, entre otras, las cobras y serpientes de coral. Hay 4 especies de mambas: D. angusticeps (mamba verde del este de África) (fig. 5), D. viridis (mamba verde del oeste de África), D. jamesoni (mamba Jameson) y D. polylepis (mamba negra). Por su gran longitud y velocidad se han dado casos de mordedura en la muñeca de la persona sin que ésta se haya percatado de que ha sido mordida53. Los venenos de las mambas son mezclas complejas de toxi-

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nas y otras moléculas que presentan un efecto sinérgico54,55, siendo ricos en neurotoxinas polipeptídicas que incluyen fasciculinas, dendrotoxinas y toxinas muscarínicas55-57. Las fasciculinas son polipéptidos inhibidores de la AChE, que se denominaron así porque producían fasciculaciones prolongadas, durante 5-7 h, cuando se administraban a ratones en dosis de 0,05-3 mg/kg i.p.58. Otros signos clínicos observados in vivo tras la administración de fasciculinas incluyen el incremento de salivación y lagrimeo, rinorrea y fallo respiratorio, característicos de los compuestos con actividad anticolinesterásica34,58. Las fasciculinas no atraviesan la barrera hematoencefálica, y no se observa disminución de la actividad de la AChE en el encéfalo tras administrarse por vía intravenosa (i.v.) en ratones34. Se conocen tres fasciculinas: dos presentes en el veneno de la especie D. angusticeps y una presente en el veneno de las especies D. viridis y D. polylepis. Las tres fasciculinas son toxinas de carácter peptídico con 61 aminoácidos y 4 puentes disulfuro. Las dos fasciculinas presentes en D. angusticeps, fasciculina 1 (FAS-1) y fasciculina 2 (FAS-2), inicialmente denominada toxina F7, se diferencian únicamente en el aminoácido en la posición 47: tirosina en la FAS-1 y asparagina en la FAS226,59,60. La fasciculina 3 (FAS-3), inicialmente denominada toxina C, se diferencia de la FAS-1 y FAS-2 en tres y cuatro aminoácidos, respectivamente27,61. La estructura de las fasciculinas presenta un núcleo rico en puentes disulfuro con tres «dedos» o «lazos» dispuestos como los dedos centrales de una mano; de ahí que se denominen estructuras de «tres dedos»62. Esta estructura es semejante a la de las αneurotoxinas y cardiotoxinas presentes en venenos de serpientes. Las fasciculinas no se fijan a la tríada catalítica del centro activo de la AChE, sino que actúan como inhibidores no competitivos uniéndose al sitio aniónico periférico de la enzima26-33, que se encuentra en el borde de la garganta de 20 Å que lleva hasta el centro activo de la AChE63,64. De esta manera quedaría bloqueada la superficie de entrada a la garganta de la AChE, impidiendo la llegada de los sustratos hasta el centro activo65. La inhibición es prolongada y tras la inyección de 150 ng de FAS-2 en el núcleo amigdalino de ratas se observó que un 74% de la inhibición persistía 5 días después de haber sido administrada66. Otros estudios in vivo en los que también se inyectaba FAS-2 en distintas partes del encéfalo de rata dieron resultados semejantes67,68. La preadministración de atropina (50 mg/kg i.p.) en ratones a los que posteriormente se les administraba FAS-2 (1 mg/kg i.v.) mejoraba el tiempo de supervivencia, aunque dosis bajas de atropina (5-10 mg/kg i.p.) eran ineficaces34. Onchidal El género Onchidella pertenece a la familia de moluscos Onchidiidae, que se caracteriza por no tener una concha externa de protección, a diferencia de otros moluscos. Por el contrario, poseen glándulas repelentes que secretan un fluido viscoso en respuesta a estímulos mecánicos y químicos con acción repelente sobre depredadores69. En 1977 se identificó el onchidal como el principal componente lipófilo presente en la secreción de la especie Onchidella binneyi70. En estudios posteriores se vio también la presencia de onchidal en otras tres especies del género Onchidella: O. patelloides, O. borealis (fig. 6) y O. nigricans35. Abramson et al35 demostraron la capacidad del onchidal para inhibir de forma irreversible la AChE. El mecanismo de acción inhibitorio no se ha determinado aún, pero parece ser distinto al del resto de agentes anticolinesterásicos co52

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nocidos. Se observó que el onchidal es hidrolizado por la AChE, puesto que al incubar onchidal con AChE se produce ácido acético35. Esto podría indicar que el onchidal interacciona con el centro activo de la AChE. Sin embargo, la incapacidad de las oximas para la reactivación de la AChE inhibida por el onchidal indica un posible proceso de «envejecimiento» o un mecanismo de acción en el cual no se produce una acilación de la serina de la tríada catalítica. De hecho, la presencia en la molécula del onchidal de un grupo funcional aldehído con un doble enlace α,β-insaturado permitiría un ataque nucleofílico por parte de distintos aminoácidos de la AChE. El que el onchidal sea un sustrato de la AChE permite plantear la posibilidad de que actúe como un «sustrato suicida»71 y que durante la hidrólisis del onchidal podría formarse un intermediario capaz de inhibir de forma irreversible la enzima. Abramson et al35 proponen que durante la hidrólisis podría formarse un enol que por tautomerización daría un derivado 1,4-dialdehído que reaccionaría con una lisina de la AChE para formar un anillo pirrólico. Curiosamente este derivado 1,4-dialdehído del onchidal, conocido como ancistrodial, está presente en la secreción protectora de las termitas de la especie Ancistrotermes cavithorax72 y sustancias con un grupo 1,4-dialdehído α,β-insaturado están presentes en numerosas secreciones protectoras de distintos organismos73. Neurotoxinas anticolinesterásicas como agentes de guerra Las vías de absorción de las toxinas incluyen la inhalatoria, la oral y, menos frecuente, la vía dérmica. Esto permitiría su empleo táctico en operaciones militares o en atentados terroristas. La mayoría de las toxinas conocidas no son sustancias volátiles como la mayoría de los agentes químicos de guerra y requerirían su diseminación en forma de aerosol. Algunos de los problemas que plantea la diseminación de toxinas en forma de aerosol incluyen: la obtención de partículas con un diámetro aerodinámico de 0,5-5 µm, que favorece el depósito, la retención y la absorción alveolar74, y que es también adecuado para que la diseminación afecte a grandes extensiones de terreno a favor del viento; la neutralización de las cargas electrostáticas de las partículas para evitar su coagulación, y la estabilización de las toxinas para evitar su alteración durante el almacenamiento, en los sistemas de diseminación o una vez diseminadas en el ambiente8. Estos motivos, junto con la dificultad de producir toxinas en grandes cantidades, hicieron que algunos países centraran sus programas de I+D de armas de destrucción masiva en los agentes biológicos y químicos de guerra convencionales1-4. Un riesgo adicional a tener en cuenta en la diseminación de toxinas en forma de aerosol es la posible reaerosolización, posterior al momento de diseminación del agente, que podría dar lugar a nuevos casos de intoxicación, siendo fundamental la descontaminación inmediata para evitar problemas derivados de la contaminación secundaria75-80. En el caso de las toxinas peptídicas se podrían diseminar en forma de aerosol combinadas con inhibidores de endopeptidasas para potenciar su absorción y toxicidad. De hecho, Koch et al81 consiguieron que un péptido biorregulador, como la sustancia P, en combinación con tiorfán, un inhibidor de endopeptidasas neutras, incrementase su toxicidad por vía inhalatoria e incluso se observaron efectos sistémicos, con un 18% de la dosis inhalada, en riñón, pulmón, hígado, corazón y encéfalo. Las intoxicaciones por neurotoxinas con actividad anticolinesterásica darían lugar a signos clínicos y síntomas semejantes a los producidos por los agentes neurotóxicos de gue53

rra. La anatoxina-a(s) y las fasciculinas, al no atravesar la barrera hematoencefálica, no tendrían efectos sobre el sistema nervioso central. Esto podría hacer pensar, de forma errónea, en una intoxicación leve o moderada por agentes neurotóxicos de guerra, en la que no se han producido efectos en el sistema nervioso central. Es necesario, por tanto, que el personal sanitario al realizar el diagnóstico diferencial, no se limite a pensar únicamente en los agentes neurotóxicos de guerra y tenga en cuenta otros tóxicos con actividad anticolinesterásica, incluidas las neurotoxinas. Otra complicación a la hora de identificar el posible agente causal de la intoxicación estaría en que los detectores portátiles comerciales están pensados para detectar únicamente agentes químicos de guerra convencionales (neurotóxicos, vesicantes, cianogénicos y neumotóxicos) y tóxicos industriales químicos habituales. Incluso equipos como los espectrómetros de masas portátiles pueden incorporar un ordenador con bases de datos de espectros de agentes químicos de guerra y tóxicos industriales químicos, pero no incluyen espectros de sustancias como el onchidal ni son capaces de identificar toxinas polipeptídicas, que por su elevado peso molecular no son volátiles o son termolábiles. Para la identificación del agente sería necesario llevar a cabo una toma de muestras y su envío a un laboratorio de referencia para su posterior análisis82. Este proceso requeriría cierto tiempo hasta conocerse de forma inequívoca el agente causal de la intoxicación, y no ayudaría al personal sanitario en la elección y el inicio de forma inmediata del tratamiento antidótico adecuado. El tratamiento de las intoxicaciones por neurotoxinas anticolinesterásicas, además del tratamiento de soporte y sintomático, incluye el tratamiento antidótico con atropina, pero los distintos estudios indican que las oximas reactivadoras son ineficaces por los peculiares mecanismos de inhibición de la AChE que presentan estas neurotoxinas20,35. La atropina tiene también una eficacia limitada debido a su acción sobre receptores muscarínicos, pero no sobre receptores nicotínicos. Conclusiones Las neurotoxinas con actividad anticolinesterásica comprenden un grupo de sustancias con una potente actividad inhibitoria de la AChE, cuyo uso como armas de destrucción masiva estaría limitado por su difícil producción en grandes cantidades y posterior diseminación en forma de aerosol. Por otra parte, su elevada toxicidad, la difícil detección inmediata con detectores comerciales portátiles y la ineficacia de las oximas reactivadoras en el tratamiento antidótico podrían hacerlas atractivas como agentes de guerra para su uso en operaciones militares o en atentados terroristas. Únicamente dos toxinas, la ricina y la saxitoxina, están actualmente incluidas en las listas de la CPAQ, si bien las toxinas encajan perfectamente en la definición de sustancia química tóxica de este tratado. Dada la dificultad para alcanzar un acuerdo sobre un protocolo de la CPABT que permita la creación de una organización encargada de realizar inspecciones de verificación, y dado el potencial que tienen las neurotoxinas con actividad anticolinesterásica para ser utilizadas como agentes de guerra, sería necesario su control a través de la CPAQ.

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