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No 343-Prédiction du génotype RHD fœtal par test prénatal non invasif de routine au Canada : l’heure est venue
DIRECTIVE CLINIQUE DE LA SOGC
No 343-Prédiction du génotype RHD fœtal par test prénatal non invasif de routine au Canada : l’heure est venue La présente déclaration de consensus a été rédigée par le groupe de travail national sur le facteur Rh du Canada en collaboration avec le Comité de génétique de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC), évaluée par le Comité de surveillance et de gestion des directives cliniques de la SOGC, et approuvée par le Conseil d’administration de la SOGC. AUTEURES PRINCIPALES Jo-Ann Johnson, MD, Calgary (Alb.) Kim MacDonald, MD, Vancouver (C.-B.) Gwen Clarke, MD, Edmonton (Alb.) Amanda Skoll, MD, Vancouver (C.-B.) GROUPE DE TRAVAIL NATIONAL SUR LE FACTEUR RH Jason Acker, PhD, Edmonton (Alb.) Jo-Ann Brock, MD, Halifax (N.-É.) Renato Cardoso, MD, Regina (Sask.) Sue Chandra, MD, Edmonton (Alb.) Gwen Clarke, MD, Edmonton (Alb.) Olivier Drouin, MD, Québec (Qc) Venu Jain, MD, Edmonton (Alb.) Jo-Ann Johnson, MD, Calgary (Alb.) Ryan Lamont, PhD, Calgary (Alb.)
Sylvie Langlois, MD, Vancouver (C.-B.) Kim Macdonald, MD, Vancouver (C.-B.) Amy Metcalfe, PhD, Calgary (Alb.) Nanette Okun, MD, Toronto (Ont.) Titi Oluyomi-Obi, MD, Calgary (Alb.) Greg Ryan, MD, Toronto (Ont.) Amanda Skoll, MD, Vancouver (C.-B.) Graeme Smith, MD, Kingston (Ont.) Lisa Teitelbaum, MD, Calgary (Alb.) Doug Wilson, MD, Calgary (Alb.) COMITÉ DE GÉNÉTIQUE François Audibert, MD, Montréal (Qc) Jo-Ann Brock, MD, Halifax (N.-É.) Richard N. Brown, MD, Beaconsfield (Qc) Carla Campagnolo, MSc, London (Ont.) June C. Carroll, MD, Toronto (Ont.) Isabelle De Bie, MD, PhD, Montréal (Qc) Jo-Ann Johnson, MD, Calgary (Alb.) Nanette Okun, MD, Toronto (Ont.) Melanie Pastuck, inf. aut., Cochrane (Alb.) Karine Vallée-Pouliot, s.-f. aut., Montréal (Qc) R. Douglas Wilson (président), MD, Calgary (Alb.)
J Obstet Gynaecol Can 2017;39(5):374e381
Rhonda Zwingerman, MD, Toronto (Ont.)
https://doi.org/10.1016/j.jogc.2017.03.110
Tous les membres du groupe de travail nous ont fait parvenir une déclaration de divulgation.
Copyright ª 2017 Published by Elsevier Inc. on behalf of The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada/La Société des obstétriciens et gynécologues du Canada
Ce document fait état des progrès cliniques et scientifiques à la date de sa publication et peut faire l’objet de modifications. Il ne faut pas interpréter l’information qui y figure comme l’imposition d’une procédure ou d’un mode de traitement exclusifs à suivre. Un établissement hospitalier est libre de dicter des modifications à apporter à ces opinions. En l’occurrence, il faut qu’il y ait documentation à l’appui de ces modifications. Aucune partie de ce document ne peut être reproduite, sous quelque forme que ce soit, sans une permission écrite de l’éditeur. Les femmes ont le droit et le devoir de prendre des décisions éclairées en matière de soins, en collaboration avec leurs fournisseurs de soins. Pour faciliter ces décisions, il faut offrir aux femmes des renseignements et des conseils fondés sur des données probantes qui soient adaptés à leur culture et à leurs besoins. Il faut chercher à connaître les valeurs, les croyances et les besoins des femmes et de leur famille, et respecter leur choix final en ce qui concerne les soins et les traitements.
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Recommandations
Résumé Actuellement, la meilleure façon de prendre en charge les femmes enceintes Rh négatives consiste à prédire la présence ou l’absence de l’antigène D chez le fœtus au moyen d’un test non invasif analysant l’ADN acellulaire (ADNa) dans le plasma maternel, et à administrer une prophylaxie à celles dont l’enfant est RHD positif. Cette approche, prise pour norme dans un nombre croissant de pays, assure aux femmes enceintes Rh négatives des soins optimaux. La présente directive est le fruit d’une réunion de consensus du groupe de travail national sur le facteur Rh du Canada, un groupe interdisciplinaire formé pour examiner la situation nationale actuelle du génotypage RHD fœtal effectué sur l’ADNa. En collaboration avec le Comité de génétique de la SOGC, le groupe s’est penché sur les avantages et les difficultés associés au génotypage RHD combiné à une prophylaxie ciblée dans le contexte du programme de prophylaxie anténatale anti-D de routine canadien existant. De ce travail ont émergé les déclarations sommaires et recommandations suivantes.
1. Actuellement, la meilleure façon de prendre en charge les femmes enceintes Rh négatives consiste à prédire la présence ou l’absence de l’antigène D chez le fœtus au moyen d’un test non invasif analysant l’ADN acellulaire (ADNa) dans le plasma de la mère, et à administrer une prophylaxie anténatale anti-D ciblée. Cette approche devrait être adoptée au Canada (II-2A). 2. Bien que différentes modalités de génotypage RHD fœtal aient été décrites, la réalisation au premier trimestre semble être la plus compatible avec le programme de prophylaxie anténatale de routine anti-D canadien existant, et devrait être privilégiée (II-2A). 3. Le risque de faux négatif au génotypage RHD est très faible, et les avantages associés au respect des pratiques de prophylaxie découlant de la connaissance du génotype RHD du fœtus semblent plus importants que les risques, mais les possibilités d’immunisation ne sont pas nulles. Le contrôle de la qualité en laboratoire et en milieu clinique devrait être une priorité absolue dans la planification d’un programme (II-3A).
Déclarations sommaires
CONTEXTE
1. Le génotypage RHD fœtal au moyen d’un test non invasif effectué sur l’ADN acellulaire a un degré d’exactitude élevé : il a une sensibilité constamment supérieure à 99 % et produit très peu de faux négatifs (II-2).
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2. Même si le risque lié à l’exposition aux immunoglobulines anti-Rh est extrêmement faible, l’administration systématique de dérivés de plasma humain aux femmes enceintes Rh négatives n’est plus indiquée, puisque dans un nombre important de cas, cette pratique n’est avantageuse ni pour la mère ni pour le fœtus (II-2). 3. Avec le génotypage RHD fœtal non invasif combiné à une prophylaxie anténatale de routine anti-D ciblée, jusqu’à 40 % des femmes Rh négatives pourraient ne pas recevoir d’immunoglobulines anti-Rh (II-2). 4. Le génotypage RHD fœtal est possible dès 10 semaines de grossesse; il est préférable de procéder tôt afin d’offrir la prophylaxie ciblée avant 28 semaines de grossesse aux femmes ayant vécu un incident sensibilisant (II-2). 5. La mise en place du génotypage RHD fœtal non invasif combiné à une prophylaxie sélective requiert une collaboration interdisciplinaire (milieu clinique et laboratoires) et l’aval des ministères de la Santé provinciaux (III).
a maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né (MHFNN) est causée par les IgG de la mère dirigées contre les antigènes de surface des globules rouges, qui traversent le placenta et induisent la destruction immunitaire des globules rouges et des précurseurs érythroïdes du fœtus. L’immunoglobuline la plus souvent en cause s’attaque à l’antigène Rh, qui fait partie du système Rh. Les conséquences de la maladie vont de l’hyperbilirubinémie et de l’anémie fœtale légère au décès du fœtus par érythroblastose fœtale1. Avant l’introduction de la prophylaxie contre les Ig anti-Rh, la MHFNN résultant d’une allo-immunisation anti-D touchait 1 % des nouveau-nés et causait la mort d’un bébé sur 2 2002. Depuis la fin des années 1960, l’administration postnatale répandue de la prophylaxie a considérablement réduit le taux d’allo-immunisation des femmes Rh négatives, puis la prévalence de la MHFNN3. L’incidence de la sensibilisation chez les femmes Rh négatives ayant accouché d’un enfant Rh positif est de 12 à 16 % pour celles qui n’ont pas reçu de prophylaxie postpartum comparativement à 0,8 à 1,5 % pour celles qui l’ont reçue4, 5.
ABRÉVIATIONS ADNa
ADN acellulaire
FN
faux négatifs
FP
faux positifs
HFM
hémorragie fœtomaternelle
Ig anti-Rh
immunoglobulines anti-Rh (anti-D)
MHFNN
maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né
PARAD
prévention anténatale de routine anti-D
PCR
réaction en chaîne par polymérase
Rh
antigène Rhésus (antigène D)
RHD
gène déterminant l’expression de l’antigène Rh (D)
SCS
Société canadienne du sang
Même si l’événement immunisant le plus fréquent est l’accouchement, une immunisation peut aussi survenir durant la grossesse. Dans la plupart des cas, cette situation est due à une HFM non diagnostiquée : celle-ci peut se déclarer au troisième trimestre et induire une immunisation qui passera inaperçue6, 7. La fréquence des HFM silencieuses augmente au fil de la grossesse, et atteindrait 73 % au troisième trimestre8, 9. Selon une revue systématique d’essais comparatifs randomisés, l’administration d’une PARAD aux femmes Rh négatives au troisième trimestre de la grossesse ferait passer le risque résiduel d’immunisation de 1,0 % à 0,2 %10. Une méta-analyse d’études non
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aléatoires a obtenu des résultats semblables : selon ses estimations, le risque subirait une réduction absolue, passant de 0,9 % à 0,3 %11. APPROCHE ACTUELLE
Au Canada, les femmes Rh négatives reçoivent des Ig antiRh à 28 semaines de grossesse, après un incident potentiellement sensibilisant (fausse couche, avortement, hémorragie antepartum, test prénatal invasif) et après l’accouchement si l’enfant est Rh positif. Les systèmes de santé publique et de santé périnatale de chaque province prévoient que les médecins réalisent le groupage ABO et Rh et le dépistage d’anticorps à la première visite prénatale, puis refassent un prélèvement de suivi entre 26 et 28 semaines de grossesse pour les femmes Rh négatives. Les femmes Rh négatives qui ont un résultat négatif au dépistage d’anticorps reçoivent des Ig anti-Rh à 28 semaines, et après l’accouchement si l’analyse du sang du cordon révèle que l’enfant est Rh positif. Le dépistage postpartum d’une HFM sert à déterminer si la dose habituelle d’Ig anti-Rh convient à la patiente, et à ajuster la dose au besoin. Cette approche combinant PARAD et prophylaxie postnatale ciblée constitue la norme de soins depuis les années 1970, et elle a fait descendre le taux d’allo-immunisation anti-D à 0,4 par 1 000 naissances au Canada12, 13. Bien que les femmes Rh négatives ayant accouché d’un enfant Rh positif soient les seules à recevoir une prophylaxie après l’accouchement, au Canada, une PARAD anténatale est recommandée pour toutes les femmes enceintes Rh négatives étant donné que la présence ou l’absence du facteur Rh chez le fœtus demeure incertaine jusqu’à la naissance. Toutefois, environ 40 % de ces femmes portent un fœtus RHD négatif : n’étant pas à risque d’immunisation, elles reçoivent des Ig anti-Rh inutilement14. Génotypage RHD fœtal non invasif effectué sur l’ADNa
La découverte de l’ADNa dans le plasma maternel a ouvert la voie à la détermination non invasive du génotype RHD fœtal15. Cette méthode, dont l’exactitude a été prouvée par plusieurs essais cliniques, est largement acceptée pour la prise en charge des femmes allo-immunisées16e21 et non immunisées22e24.
dans le monde, cette approche a une valeur prédictive et une sensibilité de près de 100 %. Au Canada, le système de santé de plusieurs provinces (Alberta, ColombieBritannique, Saskatchewan et Nouvelle-Écosse) couvre l’envoi des échantillons aux International Blood Group Reference Laboratories [laboratoires internationaux de référence pour les groupes sanguins] à Bristol, au Royaume-Uni. Les frais d’analyse (678 $) sont contrebalancés par la réduction des dépenses associées au suivi et à l’imagerie diagnostique chez les femmes allo-immunisées portant un enfant RHD négatif. Quant aux femmes enceintes Rh négatives non immunisées, tout particulièrement visées par la présente directive, la détermination non invasive du génotype RHD fœtal permet de n’administrer des Ig anti-Rh qu’à celles dont le fœtus est RHD positif (PARAD ciblée)22e24. Ce type de prophylaxie a pour principal avantage de prévenir les risques, l’inconfort et les coûts associés à l’administration d’Ig anti-Rh et au suivi inutiles chez environ 95 % des femmes portant un fœtus Rh négatif. Aspects éthiques et risques de la PARAD à l’ère de l’ADNa
Bien que l’administration d’Ig anti-Rh chez les femmes portant un enfant RHD positif soit fortement recommandée, le maintien de la prophylaxie de routine alors qu’il est possible de réaliser un génotypage fœtal sur le sang maternel pour repérer les femmes qui n’en ont pas besoin peut être considéré comme inadmissible sur le plan éthique25. C’est que les produits sanguins provenant de donneurs multiples posent un risque d’infection, comme en ont fait foi le scandale canadien du sang contaminé, dans les années 198026, et le scandale irlandais, dans les années 1970 : de nombreuses femmes avaient alors contracté le virus de l’hépatite C en recevant des Ig anti-Rh27. Le risque associé à l’administration des préparations actuelles est extrêmement faible, mais compte tenu du mince risque résiduel de contamination par de petits virus et du risque théorique de transmission de maladies à prions, ce produit devrait seulement être utilisé lorsqu’indiqué. Grâce au génotypage RHD fœtal effectué sur l’ADNa, jusqu’à 40 % des femmes Rh négatives pourraient ne pas recevoir d’Ig anti-Rh; dans un contexte de pénurie mondiale, cette approche se révèle à la fois éthique et pratique18. Prédiction du facteur Rh fœtal à partir de l’ADNa
La connaissance du génotype RHD fœtal chez les femmes Rh négatives allo-immunisées est utile : si le fœtus est RHD positif, la mère pourra recevoir le suivi et le traitement appropriés; s’il s’avère être RHD négatif, elle s’épargnera des tests superflus. Beaucoup utilisée partout
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La détection du gène RHD chez le fœtus repose essentiellement sur l’amplification par PCR en temps réel de séquences du gène dans l’ADNa provenant du plasma maternel15, 28, 29. Les antigènes du système Rh sont codés par RHD et RHCE, deux gènes quasi homologues situés
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Tableau. Études de grande envergure sur le dépistage non invasif du gène RHD, 2006-2015 Auteurs Van der Schoot et coll.
Nbre d’échantillons
Année
Sem. de grossesse (méd.)
Exons détectés
Sensibilité globale (%)
Nbre de FN
1 257
2006
30
7
99,6
3
Finning et coll.
1 869
2008
8-38 (28)
5 et 7
99,7
3
Muller et coll.
1 022
2008
6-32 (25)
5 et 7
99,7
2
Clausen et coll.
2 310
2012
25
5, 7 et 10
99,9
2
Wikman et coll.
3 652
2012
3-40
4
97,6 >10 sem. : 99,3
55 >10 sem. : 14
869
2012
<11- >24
5 et 7
96,2
16
De Haas et coll.
6 941
2012
27
5 et 7
99,6
n. d.
Tiblad et coll.
8 372
2013
10-13
4
99,8
1
Chitty et coll.
2 288
2014
11-24
5 et 7
98,8
3 (>11 sem.)
Daniels et coll.
Adapté de : Clausen, F. B., M. B. Damkjær et M. H. Dziegiel. « Noninvasive fetal RhD genotyping », Transfusion and Apheresis Science, vol. 50, 2014, p. 154-162.
sur la première paire de chromosomes30. L’absence totale (délétion à l’état homozygote) du gène RHD est la première cause du phénotype Rh négatif chez les Caucasiens, la présence d’un seul gène RHD se traduisant par un phénotype positif. Toutefois, le système Rh est complexe, notamment parce qu’il existe plus de 200 variantes du gène RHD31. Par exemple, 82 % des Africains noirs Rh négatifs ne portent pas de délétion à l’état homozygote, mais plutôt un pseudogène RHD ou un gène hybride RHD-CE-D31. Ainsi, pour éviter les FN et les FP, les tests de génotypage effectués dans une population multiethnique comme celle du Canada doivent tenir compte de ces variantes; c’est pourquoi ils ciblent généralement plus d’un exon32, 33, même si des stratégies de détection d’un seul exon ont aussi été utilisées34. Le tableau ci-dessous résume quelques études ciblant différentes combinaisons d’exons. Prophylaxie ciblée en fonction du génotypage RHD fœtal
Sur le plan clinique, le principal objectif du génotypage RHD fœtal non invasif est d’éviter les FN (résultat Rh négatif alors que le fœtus est Rh positif), car dans ces cas, les mères ne reçoivent pas d’Ig anti-Rh en prophylaxie et peuvent alors subir une allo-immunisation. Les FP sont moins préoccupants, car il est plus risqué de ne pas administrer de prophylaxie à une femme qui en a besoin que de l’administrer à une femme qui n’en a pas besoin. Les études cliniques confirment que ce type de génotypage a un degré d’exactitude élevé, car il a une sensibilité constamment supérieure à 99 % et produit très peu de FN19e21; dans la pratique, son utilisation comme test de routine a mené aux mêmes mesures de sensibilité19, 34. Comme la quantité d’ADNa augmente tout au long de la
grossesse, on croyait que le test serait moins exact effectué avant 24 semaines, mais une étude suédoise34 et une étude britannique17 ont prouvé sa fiabilité dès la 10e semaine de grossesse (voir tableau). Il serait même préférable de procéder tôt pour profiter des avantages de la prophylaxie ciblée avant 28 semaines de grossesse chez les femmes ayant vécu un incident sensibilisant. Chitty et ses collaborateurs ont montré que la fréquence des FN entre 11 et 13 semaines de grossesse est faible (1/956, soit 0,1 %) et qu’elle n’entraînerait qu’une hausse minime du risque d’allo-immunisation dans la population (environ 0,07/1 000 000), laquelle pourrait être compensée par une plus grande observance de la prophylaxie anténatale17. En général, les FN sont dus à une faible quantité d’ADNa, à un échec de l’extraction d’ADN ou à l’erreur humaine19, 32. Le génotypage RHD fœtal non invasif fait partie de programmes de dépistage de routine nationaux au Danemark19, 35, aux Pays-Bas36, en Suède34, 37 et en Finlande, et de programmes régionaux en Belgique38, en France et en Allemagne. Ces programmes, qui n’ont actuellement aucun équivalent canadien, représentent une vaste expérience clinique et prouvent que le dépistage prénatal du gène RHD à grande échelle n’est pas impossible. En gros, le programme canadien idéal compléterait les procédures actuelles et utiliserait les ressources disponibles. Il a été proposé37 de prélever le sang maternel à la première visite prénatale destinée à l’examen sérologique e à 10 semaines de grossesse ou plus tard e puis de séparer l’échantillon dans deux tubes avec EDTA : le premier servirait au groupage ABO et Rh habituel, et le second serait envoyé à un laboratoire d’analyse national désigné. Les seconds échantillons des patientes Rh positives seraient éliminés, tandis que ceux des patients Rh
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négatives ne présentant aucun anticorps identifiable serviraient au génotypage RHD fœtal. Le plasma serait séparé par centrifugation, et l’ADN, extrait, amplifié et analysé à l’aide d’un test fiable, exact, sensible et peu coûteux (à déterminer). Deux éléments seraient essentiels : l’automatisation, pour la rapidité du processus et la réduction maximale du risque d’erreur, et un système de notification du fournisseur de soins, qui indiquerait directement si une prophylaxie est nécessaire selon les résultats. Ce système pourrait être basé sur les mécanismes d’avis en vigueur, qui comprennent une recommandation quant à la reprise du test et à la prophylaxie (selon les pratiques actuelles). Comme le test de dépistage prénatal du gène RHD est très sensible, ses résultats pourraient aussi déterminer le besoin de prophylaxie postpartum. Aux Pays-Bas, au Danemark et en Suède, le typage du sang du cordon n’est plus pratiqué39. Les Ig anti-Rh peuvent ainsi être administrés tout de suite après l’accouchement, selon les résultats anténatals, ce qui pourrait réduire la durée d’hospitalisation et augmenter l’observance. Ce paramètre est critique, car le risque de sensibilisation résiduel est surtout dû à l’absence de prophylaxie après un incident anténatal sensibilisant, à des erreurs de manipulation et à un taux d’observance sous-optimal40, 41 e chiffré à 85,7 %, selon le plus récent rapport sur l’administration d’Ig anti-Rh à 28 semaines au pays42. Il serait possible d’augmenter ce taux grâce au dépistage fœtal du gène RHD; en effet, des études ont montré que le respect des directives relatives à la prophylaxie de routine et post-incident sensibilisant pourrait être amélioré si les femmes apprenaient tôt que leur enfant est RHD positif43, 44. Les différentes variantes du gène RHD et les FP font qu’un petit nombre de femmes reçoivent une prophylaxie sans en avoir besoin, mais dans l’ensemble, 95 % des femmes Rh négatives dont le fœtus est RHD négatif ne sont pas inutilement exposées aux Ig anti-Rh19.
Figure. Risque d’issue indésirable lors de grossesses subséquentes si un programme de génotypage RHD de routine était mis en place au Canada. Nbre annuel de naissances au Canada 380 000
Nbre de grossesses de femmes Rh néga ves 68 400
Exac tude du génotypage RHD fœtal sur l’ADNa
Nbre de grossesses à risque
99,8 %
137 (FN : 0,2 %)
Nbre de femmes recevant des Ig an Rh postpartum 137
Femmes alloimmunisées 1 % (1,37)
Grossesse subséquente : 0,6 femme à risque (1,37 x probabilité d’une autre grossesse [0,62] x probabilité que le fœtus soit Rh posi f [0,7])
Risque de mort fœtale ou d’issue indésirable majeure : 2 % = 1 cas sur 5 millions de tests effectués sur des femmes enceintes Rh néga ves
Légende : Nombre annuel de naissances au Canada ¼ 380 000; nombre de grossesses chez des femmes Rh négatives (18 %) ¼ 68 400; nombre de femmes à risque (taux de faux négatifs : 0,2 %) ¼ 137; dose d’Ig anti-Rh administrée à 137 femmes postpartum (supposons que le sang du cordon a été analysé), avec un risque d’allo-immunisation de 1 % ¼ 1,37 femme allo-immunisée; risque d’allo-immunisation pour une grossesse subséquente ¼ 1,37 x probabilité d’une autre grossesse (62 %) x probabilité que le fœtus soit Rh positif (70 %) ¼ 0,6 femme à risque; risque de mort fœtale ou de problème majeur ¼ 2 %, soit un cas sur 5 millions de tests effectués sur des femmes enceintes Rh négatives.
d’avoir une autre grossesse et le risque d’issue indésirable chez le fœtus ou le nouveau-né, le taux d’issue indésirable est extrêmement faible. Le risque de décès ou de problème majeur chez le fœtus ou le nouveau-né est ainsi estimé à un sur cinq millions (voir figure).
Le test en contexte canadien
Génotypage RHD fœtal non invasif : coûts et avantages
Au Canada, environ 68 000 grossesses sont le fait de femmes Rh négatives chaque année. Si un programme de génotypage RHD fœtal universel était mis en place, quelque 37 % de ces femmes e soit 25 000 e ne recevraient pas d’Ig anti-Rh pendant ou après la grossesse. Avec un taux de faux négatifs de 0,2 %, par exemple, ce sont 137 femmes qui ne recevraient pas de prophylaxie alors qu’elles portent un fœtus RHD positif et qui seraient alors à risque d’allo-immunisation. Cependant, si l’on considère les facteurs liés à cette population « à risque », tels que la possibilité d’obtenir une prophylaxie postpartum, la probabilité
Le génotypage RHD fœtal non invasif combiné à l’administration ciblée d’Ig anti-Rh doit être à la fois exact et abordable pour être efficace en contexte clinique. Tandis que certaines études laissent croire que la PARAD ciblée engendrerait des coûts supplémentaires45e47, d’autres concluent que cette pratique ne ferait pas varier les coûts48, et serait même économique49, 50. Ces différentes conclusions témoignent de la variation dans le calcul du coût des programmes selon leur lieu d’implantation. Dans ce contexte, les données sont difficiles à interpréter et à transposer d’un pays à l’autre.
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Deux études canadiennes ont comparé la PARAD ciblée suivant un génotypage non invasif et la prophylaxie universelle. Dans la première, Duplantie et ses collaborateurs ont modélisé quatre approches de prévention de l’alloimmunisation anti-D chez une population virtuelle composée de 10 000 Canadiennes Rh négatives enceintes46. Ils ont utilisé les fréquences de sensibilisation avec et sans prophylaxie déjà établies et ont estimé à 70 % le taux d’observance des médecins et des patients en ce qui concerne la réalisation du test et l’administration du traitement. Ils ont évalué le coût d’un génotypage et d’une dose d’Ig anti-Rh à 472 $ et 81 $, respectivement. Pour les issues de grossesse et les coûts des traitements, ils se sont fiés aux données contenues dans la littérature. En conclusion, le génotypage RHD fœtal non invasif combiné à une prophylaxie ciblée s’est avéré l’approche la plus dispendieuse; pour qu’elle soit économiquement avantageuse, son coût unitaire devrait, selon les estimations des auteurs, descendre à 140 $.
modalités de génotypage RHD fœtal aient été décrites, le modèle suédois49 semble être non seulement le plus compatible avec le programme de PARAD canadien existant, mais probablement aussi le plus économique et le plus pratique. Les ressources du programme actuel pourraient être utilisées pour développer des moyens d’informer les patients et les fournisseurs de soins, ce qui réduirait au minimum l’interruption des soins. De plus, il est essentiel que le programme soit appliqué dans le premier trimestre de grossesse afin de prévenir l’administration inutile de prophylaxie à la suite d’incidents sensibilisants. Le test de génotypage à utiliser au Canada serait probablement mis au point à l’interne par un laboratoire de référence national. Il pourrait également être nécessaire d’envisager la conclusion de contrats de licence ou le versement de frais de brevet pour utiliser des tests déjà sur le marché.
Dans la deuxième étude, Teitlebaum et ses collaborateurs49 ont utilisé un modèle d’analyse décisionnelle pour comparer les coûts et avantages de la PARAD universelle et de la PARAD ciblée suivant un génotypage RHD non invasif en Alberta. Le coût moyen par grossesse a été estimé à 71,43 $ pour la prophylaxie universelle, et à 67,20 $ pour la prophylaxie ciblée. Ces données ont prouvé qu’il était possible d’offrir un programme de PARAD ciblée moins cher que le programme de prophylaxie de routine actuel, et ce, sans augmenter le risque de sensibilisation. L’étude a aussi établi que l’intervention ciblée nécessiterait chaque année 4 072 (20,1 %) doses d’Ig anti-Rh de moins que le programme en vigueur.
Le groupe de travail interdisciplinaire sur le facteur Rh du Canada et la SOGC approuvent l’utilisation du génotypage RHD fœtal visant à orienter la prise en charge des femmes enceintes Rh négatives; ainsi, la mise en place d’un programme de génotypage peut se poursuivre. Ce processus prévoit entre autres, dans le cadre d’une analyse de rentabilité, le perfectionnement des procédures cliniques et de laboratoire ainsi que la détermination des coûts d’implantation du programme. En adoptant cette approche de dépistage, le Canada, qui a déjà été un chef de file mondial dans la prévention et la prise en charge de l’allo-immunisation anti-D, s’alignerait sur les pratiques optimales actuelles de prise en charge des femmes enceintes Rh négatives, qui consistent à prédire la présence ou l’absence de l’antigène D chez le fœtus par l’analyse de l’ADNa dans le plasma maternel.
Les auteurs de ces deux études ainsi que d’autres articles publiés reconnaissent que le coût du génotypage RHD fœtal continuera à diminuer et le test, à gagner en exactitude, grâce aux percées dans les technologies moléculaires, à l’automatisation et aux économies d’échelle, et qu’en deçà d’un certain montant, la prophylaxie ciblée serait gagnante autant sur le plan des coûts que des avantages.
CONCLUSION
RÉFÉRENCES 1. Bowman JM. The prevention of Rh immunization. Transfus Med Rev 1988;2:129e50. 2. Moise Jr KJ. Management of rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstet Gynecol 2002;100:600e11.
Implantation du génotypage RHD fœtal au Canada
L’implantation du génotypage RHD fœtal non invasif combiné à une PARAD ciblée requerrait une collaboration interdisciplinaire et la participation de cliniciens, d’employés de laboratoire et de représentants de la SCS (la SCS étant responsable des épreuves sérologiques périnatales dans l’Ouest du Canada et de la distribution des doses d’Ig anti-Rh partout au pays, sauf au Québec) ainsi que l’aval des ministères de la Santé provinciaux. Bien que différentes
3. Kumar S, Regan F. Management of alloimmunisation. BMJ 2005;330:1255e8.
pregnancies
with
RhD
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No 343-Prédiction du génotype RHD fœtal par test prénatal non invasif de routine au Canada : l’heure est venue La présente déclaration de consensus a été rédigée par le groupe de travail national sur le facteur Rh du Canada en collaboration avec le Comité de génétique de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC), évaluée par le Comité de surveillance et de gestion des directives cliniques de la SOGC, et approuvée par le Conseil d’administration de la SOGC. AUTEURES PRINCIPALES Jo-Ann Johnson, MD, Calgary (Alb.) Kim MacDonald, MD, Vancouver (C.-B.) Gwen Clarke, MD, Edmonton (Alb.) Amanda Skoll, MD, Vancouver (C.-B.) GROUPE DE TRAVAIL NATIONAL SUR LE FACTEUR RH Jason Acker, PhD, Edmonton (Alb.) Jo-Ann Brock, MD, Halifax (N.-É.) Renato Cardoso, MD, Regina (Sask.) Sue Chandra, MD, Edmonton (Alb.) Gwen Clarke, MD, Edmonton (Alb.) Olivier Drouin, MD, Québec (Qc) Venu Jain, MD, Edmonton (Alb.) Jo-Ann Johnson, MD, Calgary (Alb.) Ryan Lamont, PhD, Calgary (Alb.)
Sylvie Langlois, MD, Vancouver (C.-B.) Kim Macdonald, MD, Vancouver (C.-B.) Amy Metcalfe, PhD, Calgary (Alb.) Nanette Okun, MD, Toronto (Ont.) Titi Oluyomi-Obi, MD, Calgary (Alb.) Greg Ryan, MD, Toronto (Ont.) Amanda Skoll, MD, Vancouver (C.-B.) Graeme Smith, MD, Kingston (Ont.) Lisa Teitelbaum, MD, Calgary (Alb.) Doug Wilson, MD, Calgary (Alb.) COMITÉ DE GÉNÉTIQUE François Audibert, MD, Montréal (Qc) Jo-Ann Brock, MD, Halifax (N.-É.) Richard N. Brown, MD, Beaconsfield (Qc) Carla Campagnolo, MSc, London (Ont.) June C. Carroll, MD, Toronto (Ont.) Isabelle De Bie, MD, PhD, Montréal (Qc) Jo-Ann Johnson, MD, Calgary (Alb.) Nanette Okun, MD, Toronto (Ont.) Melanie Pastuck, inf. aut., Cochrane (Alb.) Karine Vallée-Pouliot, s.-f. aut., Montréal (Qc) R. Douglas Wilson (président), MD, Calgary (Alb.)
J Obstet Gynaecol Can 2017;39(5):374e381
Rhonda Zwingerman, MD, Toronto (Ont.)
https://doi.org/10.1016/j.jogc.2017.03.110
Tous les membres du groupe de travail nous ont fait parvenir une déclaration de divulgation.
Copyright ª 2017 Published by Elsevier Inc. on behalf of The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada/La Société des obstétriciens et gynécologues du Canada
Ce document fait état des progrès cliniques et scientifiques à la date de sa publication et peut faire l’objet de modifications. Il ne faut pas interpréter l’information qui y figure comme l’imposition d’une procédure ou d’un mode de traitement exclusifs à suivre. Un établissement hospitalier est libre de dicter des modifications à apporter à ces opinions. En l’occurrence, il faut qu’il y ait documentation à l’appui de ces modifications. Aucune partie de ce document ne peut être reproduite, sous quelque forme que ce soit, sans une permission écrite de l’éditeur. Les femmes ont le droit et le devoir de prendre des décisions éclairées en matière de soins, en collaboration avec leurs fournisseurs de soins. Pour faciliter ces décisions, il faut offrir aux femmes des renseignements et des conseils fondés sur des données probantes qui soient adaptés à leur culture et à leurs besoins. Il faut chercher à connaître les valeurs, les croyances et les besoins des femmes et de leur famille, et respecter leur choix final en ce qui concerne les soins et les traitements.
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No 343-Prédiction du génotype RHD fœtal par test prénatal non invasif de routine au Canada : l’heure est venue
Recommandations
Résumé Actuellement, la meilleure façon de prendre en charge les femmes enceintes Rh négatives consiste à prédire la présence ou l’absence de l’antigène D chez le fœtus au moyen d’un test non invasif analysant l’ADN acellulaire (ADNa) dans le plasma maternel, et à administrer une prophylaxie à celles dont l’enfant est RHD positif. Cette approche, prise pour norme dans un nombre croissant de pays, assure aux femmes enceintes Rh négatives des soins optimaux. La présente directive est le fruit d’une réunion de consensus du groupe de travail national sur le facteur Rh du Canada, un groupe interdisciplinaire formé pour examiner la situation nationale actuelle du génotypage RHD fœtal effectué sur l’ADNa. En collaboration avec le Comité de génétique de la SOGC, le groupe s’est penché sur les avantages et les difficultés associés au génotypage RHD combiné à une prophylaxie ciblée dans le contexte du programme de prophylaxie anténatale anti-D de routine canadien existant. De ce travail ont émergé les déclarations sommaires et recommandations suivantes.
1. Actuellement, la meilleure façon de prendre en charge les femmes enceintes Rh négatives consiste à prédire la présence ou l’absence de l’antigène D chez le fœtus au moyen d’un test non invasif analysant l’ADN acellulaire (ADNa) dans le plasma de la mère, et à administrer une prophylaxie anténatale anti-D ciblée. Cette approche devrait être adoptée au Canada (II-2A). 2. Bien que différentes modalités de génotypage RHD fœtal aient été décrites, la réalisation au premier trimestre semble être la plus compatible avec le programme de prophylaxie anténatale de routine anti-D canadien existant, et devrait être privilégiée (II-2A). 3. Le risque de faux négatif au génotypage RHD est très faible, et les avantages associés au respect des pratiques de prophylaxie découlant de la connaissance du génotype RHD du fœtus semblent plus importants que les risques, mais les possibilités d’immunisation ne sont pas nulles. Le contrôle de la qualité en laboratoire et en milieu clinique devrait être une priorité absolue dans la planification d’un programme (II-3A).
Déclarations sommaires
CONTEXTE
1. Le génotypage RHD fœtal au moyen d’un test non invasif effectué sur l’ADN acellulaire a un degré d’exactitude élevé : il a une sensibilité constamment supérieure à 99 % et produit très peu de faux négatifs (II-2).
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2. Même si le risque lié à l’exposition aux immunoglobulines anti-Rh est extrêmement faible, l’administration systématique de dérivés de plasma humain aux femmes enceintes Rh négatives n’est plus indiquée, puisque dans un nombre important de cas, cette pratique n’est avantageuse ni pour la mère ni pour le fœtus (II-2). 3. Avec le génotypage RHD fœtal non invasif combiné à une prophylaxie anténatale de routine anti-D ciblée, jusqu’à 40 % des femmes Rh négatives pourraient ne pas recevoir d’immunoglobulines anti-Rh (II-2). 4. Le génotypage RHD fœtal est possible dès 10 semaines de grossesse; il est préférable de procéder tôt afin d’offrir la prophylaxie ciblée avant 28 semaines de grossesse aux femmes ayant vécu un incident sensibilisant (II-2). 5. La mise en place du génotypage RHD fœtal non invasif combiné à une prophylaxie sélective requiert une collaboration interdisciplinaire (milieu clinique et laboratoires) et l’aval des ministères de la Santé provinciaux (III).
a maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né (MHFNN) est causée par les IgG de la mère dirigées contre les antigènes de surface des globules rouges, qui traversent le placenta et induisent la destruction immunitaire des globules rouges et des précurseurs érythroïdes du fœtus. L’immunoglobuline la plus souvent en cause s’attaque à l’antigène Rh, qui fait partie du système Rh. Les conséquences de la maladie vont de l’hyperbilirubinémie et de l’anémie fœtale légère au décès du fœtus par érythroblastose fœtale1. Avant l’introduction de la prophylaxie contre les Ig anti-Rh, la MHFNN résultant d’une allo-immunisation anti-D touchait 1 % des nouveau-nés et causait la mort d’un bébé sur 2 2002. Depuis la fin des années 1960, l’administration postnatale répandue de la prophylaxie a considérablement réduit le taux d’allo-immunisation des femmes Rh négatives, puis la prévalence de la MHFNN3. L’incidence de la sensibilisation chez les femmes Rh négatives ayant accouché d’un enfant Rh positif est de 12 à 16 % pour celles qui n’ont pas reçu de prophylaxie postpartum comparativement à 0,8 à 1,5 % pour celles qui l’ont reçue4, 5.
ABRÉVIATIONS ADNa
ADN acellulaire
FN
faux négatifs
FP
faux positifs
HFM
hémorragie fœtomaternelle
Ig anti-Rh
immunoglobulines anti-Rh (anti-D)
MHFNN
maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né
PARAD
prévention anténatale de routine anti-D
PCR
réaction en chaîne par polymérase
Rh
antigène Rhésus (antigène D)
RHD
gène déterminant l’expression de l’antigène Rh (D)
SCS
Société canadienne du sang
Même si l’événement immunisant le plus fréquent est l’accouchement, une immunisation peut aussi survenir durant la grossesse. Dans la plupart des cas, cette situation est due à une HFM non diagnostiquée : celle-ci peut se déclarer au troisième trimestre et induire une immunisation qui passera inaperçue6, 7. La fréquence des HFM silencieuses augmente au fil de la grossesse, et atteindrait 73 % au troisième trimestre8, 9. Selon une revue systématique d’essais comparatifs randomisés, l’administration d’une PARAD aux femmes Rh négatives au troisième trimestre de la grossesse ferait passer le risque résiduel d’immunisation de 1,0 % à 0,2 %10. Une méta-analyse d’études non
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aléatoires a obtenu des résultats semblables : selon ses estimations, le risque subirait une réduction absolue, passant de 0,9 % à 0,3 %11. APPROCHE ACTUELLE
Au Canada, les femmes Rh négatives reçoivent des Ig antiRh à 28 semaines de grossesse, après un incident potentiellement sensibilisant (fausse couche, avortement, hémorragie antepartum, test prénatal invasif) et après l’accouchement si l’enfant est Rh positif. Les systèmes de santé publique et de santé périnatale de chaque province prévoient que les médecins réalisent le groupage ABO et Rh et le dépistage d’anticorps à la première visite prénatale, puis refassent un prélèvement de suivi entre 26 et 28 semaines de grossesse pour les femmes Rh négatives. Les femmes Rh négatives qui ont un résultat négatif au dépistage d’anticorps reçoivent des Ig anti-Rh à 28 semaines, et après l’accouchement si l’analyse du sang du cordon révèle que l’enfant est Rh positif. Le dépistage postpartum d’une HFM sert à déterminer si la dose habituelle d’Ig anti-Rh convient à la patiente, et à ajuster la dose au besoin. Cette approche combinant PARAD et prophylaxie postnatale ciblée constitue la norme de soins depuis les années 1970, et elle a fait descendre le taux d’allo-immunisation anti-D à 0,4 par 1 000 naissances au Canada12, 13. Bien que les femmes Rh négatives ayant accouché d’un enfant Rh positif soient les seules à recevoir une prophylaxie après l’accouchement, au Canada, une PARAD anténatale est recommandée pour toutes les femmes enceintes Rh négatives étant donné que la présence ou l’absence du facteur Rh chez le fœtus demeure incertaine jusqu’à la naissance. Toutefois, environ 40 % de ces femmes portent un fœtus RHD négatif : n’étant pas à risque d’immunisation, elles reçoivent des Ig anti-Rh inutilement14. Génotypage RHD fœtal non invasif effectué sur l’ADNa
La découverte de l’ADNa dans le plasma maternel a ouvert la voie à la détermination non invasive du génotype RHD fœtal15. Cette méthode, dont l’exactitude a été prouvée par plusieurs essais cliniques, est largement acceptée pour la prise en charge des femmes allo-immunisées16e21 et non immunisées22e24.
dans le monde, cette approche a une valeur prédictive et une sensibilité de près de 100 %. Au Canada, le système de santé de plusieurs provinces (Alberta, ColombieBritannique, Saskatchewan et Nouvelle-Écosse) couvre l’envoi des échantillons aux International Blood Group Reference Laboratories [laboratoires internationaux de référence pour les groupes sanguins] à Bristol, au Royaume-Uni. Les frais d’analyse (678 $) sont contrebalancés par la réduction des dépenses associées au suivi et à l’imagerie diagnostique chez les femmes allo-immunisées portant un enfant RHD négatif. Quant aux femmes enceintes Rh négatives non immunisées, tout particulièrement visées par la présente directive, la détermination non invasive du génotype RHD fœtal permet de n’administrer des Ig anti-Rh qu’à celles dont le fœtus est RHD positif (PARAD ciblée)22e24. Ce type de prophylaxie a pour principal avantage de prévenir les risques, l’inconfort et les coûts associés à l’administration d’Ig anti-Rh et au suivi inutiles chez environ 95 % des femmes portant un fœtus Rh négatif. Aspects éthiques et risques de la PARAD à l’ère de l’ADNa
Bien que l’administration d’Ig anti-Rh chez les femmes portant un enfant RHD positif soit fortement recommandée, le maintien de la prophylaxie de routine alors qu’il est possible de réaliser un génotypage fœtal sur le sang maternel pour repérer les femmes qui n’en ont pas besoin peut être considéré comme inadmissible sur le plan éthique25. C’est que les produits sanguins provenant de donneurs multiples posent un risque d’infection, comme en ont fait foi le scandale canadien du sang contaminé, dans les années 198026, et le scandale irlandais, dans les années 1970 : de nombreuses femmes avaient alors contracté le virus de l’hépatite C en recevant des Ig anti-Rh27. Le risque associé à l’administration des préparations actuelles est extrêmement faible, mais compte tenu du mince risque résiduel de contamination par de petits virus et du risque théorique de transmission de maladies à prions, ce produit devrait seulement être utilisé lorsqu’indiqué. Grâce au génotypage RHD fœtal effectué sur l’ADNa, jusqu’à 40 % des femmes Rh négatives pourraient ne pas recevoir d’Ig anti-Rh; dans un contexte de pénurie mondiale, cette approche se révèle à la fois éthique et pratique18. Prédiction du facteur Rh fœtal à partir de l’ADNa
La connaissance du génotype RHD fœtal chez les femmes Rh négatives allo-immunisées est utile : si le fœtus est RHD positif, la mère pourra recevoir le suivi et le traitement appropriés; s’il s’avère être RHD négatif, elle s’épargnera des tests superflus. Beaucoup utilisée partout
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La détection du gène RHD chez le fœtus repose essentiellement sur l’amplification par PCR en temps réel de séquences du gène dans l’ADNa provenant du plasma maternel15, 28, 29. Les antigènes du système Rh sont codés par RHD et RHCE, deux gènes quasi homologues situés
No 343-Prédiction du génotype RHD fœtal par test prénatal non invasif de routine au Canada : l’heure est venue
Tableau. Études de grande envergure sur le dépistage non invasif du gène RHD, 2006-2015 Auteurs Van der Schoot et coll.
Nbre d’échantillons
Année
Sem. de grossesse (méd.)
Exons détectés
Sensibilité globale (%)
Nbre de FN
1 257
2006
30
7
99,6
3
Finning et coll.
1 869
2008
8-38 (28)
5 et 7
99,7
3
Muller et coll.
1 022
2008
6-32 (25)
5 et 7
99,7
2
Clausen et coll.
2 310
2012
25
5, 7 et 10
99,9
2
Wikman et coll.
3 652
2012
3-40
4
97,6 >10 sem. : 99,3
55 >10 sem. : 14
869
2012
<11- >24
5 et 7
96,2
16
De Haas et coll.
6 941
2012
27
5 et 7
99,6
n. d.
Tiblad et coll.
8 372
2013
10-13
4
99,8
1
Chitty et coll.
2 288
2014
11-24
5 et 7
98,8
3 (>11 sem.)
Daniels et coll.
Adapté de : Clausen, F. B., M. B. Damkjær et M. H. Dziegiel. « Noninvasive fetal RhD genotyping », Transfusion and Apheresis Science, vol. 50, 2014, p. 154-162.
sur la première paire de chromosomes30. L’absence totale (délétion à l’état homozygote) du gène RHD est la première cause du phénotype Rh négatif chez les Caucasiens, la présence d’un seul gène RHD se traduisant par un phénotype positif. Toutefois, le système Rh est complexe, notamment parce qu’il existe plus de 200 variantes du gène RHD31. Par exemple, 82 % des Africains noirs Rh négatifs ne portent pas de délétion à l’état homozygote, mais plutôt un pseudogène RHD ou un gène hybride RHD-CE-D31. Ainsi, pour éviter les FN et les FP, les tests de génotypage effectués dans une population multiethnique comme celle du Canada doivent tenir compte de ces variantes; c’est pourquoi ils ciblent généralement plus d’un exon32, 33, même si des stratégies de détection d’un seul exon ont aussi été utilisées34. Le tableau ci-dessous résume quelques études ciblant différentes combinaisons d’exons. Prophylaxie ciblée en fonction du génotypage RHD fœtal
Sur le plan clinique, le principal objectif du génotypage RHD fœtal non invasif est d’éviter les FN (résultat Rh négatif alors que le fœtus est Rh positif), car dans ces cas, les mères ne reçoivent pas d’Ig anti-Rh en prophylaxie et peuvent alors subir une allo-immunisation. Les FP sont moins préoccupants, car il est plus risqué de ne pas administrer de prophylaxie à une femme qui en a besoin que de l’administrer à une femme qui n’en a pas besoin. Les études cliniques confirment que ce type de génotypage a un degré d’exactitude élevé, car il a une sensibilité constamment supérieure à 99 % et produit très peu de FN19e21; dans la pratique, son utilisation comme test de routine a mené aux mêmes mesures de sensibilité19, 34. Comme la quantité d’ADNa augmente tout au long de la
grossesse, on croyait que le test serait moins exact effectué avant 24 semaines, mais une étude suédoise34 et une étude britannique17 ont prouvé sa fiabilité dès la 10e semaine de grossesse (voir tableau). Il serait même préférable de procéder tôt pour profiter des avantages de la prophylaxie ciblée avant 28 semaines de grossesse chez les femmes ayant vécu un incident sensibilisant. Chitty et ses collaborateurs ont montré que la fréquence des FN entre 11 et 13 semaines de grossesse est faible (1/956, soit 0,1 %) et qu’elle n’entraînerait qu’une hausse minime du risque d’allo-immunisation dans la population (environ 0,07/1 000 000), laquelle pourrait être compensée par une plus grande observance de la prophylaxie anténatale17. En général, les FN sont dus à une faible quantité d’ADNa, à un échec de l’extraction d’ADN ou à l’erreur humaine19, 32. Le génotypage RHD fœtal non invasif fait partie de programmes de dépistage de routine nationaux au Danemark19, 35, aux Pays-Bas36, en Suède34, 37 et en Finlande, et de programmes régionaux en Belgique38, en France et en Allemagne. Ces programmes, qui n’ont actuellement aucun équivalent canadien, représentent une vaste expérience clinique et prouvent que le dépistage prénatal du gène RHD à grande échelle n’est pas impossible. En gros, le programme canadien idéal compléterait les procédures actuelles et utiliserait les ressources disponibles. Il a été proposé37 de prélever le sang maternel à la première visite prénatale destinée à l’examen sérologique e à 10 semaines de grossesse ou plus tard e puis de séparer l’échantillon dans deux tubes avec EDTA : le premier servirait au groupage ABO et Rh habituel, et le second serait envoyé à un laboratoire d’analyse national désigné. Les seconds échantillons des patientes Rh positives seraient éliminés, tandis que ceux des patients Rh
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négatives ne présentant aucun anticorps identifiable serviraient au génotypage RHD fœtal. Le plasma serait séparé par centrifugation, et l’ADN, extrait, amplifié et analysé à l’aide d’un test fiable, exact, sensible et peu coûteux (à déterminer). Deux éléments seraient essentiels : l’automatisation, pour la rapidité du processus et la réduction maximale du risque d’erreur, et un système de notification du fournisseur de soins, qui indiquerait directement si une prophylaxie est nécessaire selon les résultats. Ce système pourrait être basé sur les mécanismes d’avis en vigueur, qui comprennent une recommandation quant à la reprise du test et à la prophylaxie (selon les pratiques actuelles). Comme le test de dépistage prénatal du gène RHD est très sensible, ses résultats pourraient aussi déterminer le besoin de prophylaxie postpartum. Aux Pays-Bas, au Danemark et en Suède, le typage du sang du cordon n’est plus pratiqué39. Les Ig anti-Rh peuvent ainsi être administrés tout de suite après l’accouchement, selon les résultats anténatals, ce qui pourrait réduire la durée d’hospitalisation et augmenter l’observance. Ce paramètre est critique, car le risque de sensibilisation résiduel est surtout dû à l’absence de prophylaxie après un incident anténatal sensibilisant, à des erreurs de manipulation et à un taux d’observance sous-optimal40, 41 e chiffré à 85,7 %, selon le plus récent rapport sur l’administration d’Ig anti-Rh à 28 semaines au pays42. Il serait possible d’augmenter ce taux grâce au dépistage fœtal du gène RHD; en effet, des études ont montré que le respect des directives relatives à la prophylaxie de routine et post-incident sensibilisant pourrait être amélioré si les femmes apprenaient tôt que leur enfant est RHD positif43, 44. Les différentes variantes du gène RHD et les FP font qu’un petit nombre de femmes reçoivent une prophylaxie sans en avoir besoin, mais dans l’ensemble, 95 % des femmes Rh négatives dont le fœtus est RHD négatif ne sont pas inutilement exposées aux Ig anti-Rh19.
Figure. Risque d’issue indésirable lors de grossesses subséquentes si un programme de génotypage RHD de routine était mis en place au Canada. Nbre annuel de naissances au Canada 380 000
Nbre de grossesses de femmes Rh néga ves 68 400
Exac tude du génotypage RHD fœtal sur l’ADNa
Nbre de grossesses à risque
99,8 %
137 (FN : 0,2 %)
Nbre de femmes recevant des Ig an Rh postpartum 137
Femmes alloimmunisées 1 % (1,37)
Grossesse subséquente : 0,6 femme à risque (1,37 x probabilité d’une autre grossesse [0,62] x probabilité que le fœtus soit Rh posi f [0,7])
Risque de mort fœtale ou d’issue indésirable majeure : 2 % = 1 cas sur 5 millions de tests effectués sur des femmes enceintes Rh néga ves
Légende : Nombre annuel de naissances au Canada ¼ 380 000; nombre de grossesses chez des femmes Rh négatives (18 %) ¼ 68 400; nombre de femmes à risque (taux de faux négatifs : 0,2 %) ¼ 137; dose d’Ig anti-Rh administrée à 137 femmes postpartum (supposons que le sang du cordon a été analysé), avec un risque d’allo-immunisation de 1 % ¼ 1,37 femme allo-immunisée; risque d’allo-immunisation pour une grossesse subséquente ¼ 1,37 x probabilité d’une autre grossesse (62 %) x probabilité que le fœtus soit Rh positif (70 %) ¼ 0,6 femme à risque; risque de mort fœtale ou de problème majeur ¼ 2 %, soit un cas sur 5 millions de tests effectués sur des femmes enceintes Rh négatives.
d’avoir une autre grossesse et le risque d’issue indésirable chez le fœtus ou le nouveau-né, le taux d’issue indésirable est extrêmement faible. Le risque de décès ou de problème majeur chez le fœtus ou le nouveau-né est ainsi estimé à un sur cinq millions (voir figure).
Le test en contexte canadien
Génotypage RHD fœtal non invasif : coûts et avantages
Au Canada, environ 68 000 grossesses sont le fait de femmes Rh négatives chaque année. Si un programme de génotypage RHD fœtal universel était mis en place, quelque 37 % de ces femmes e soit 25 000 e ne recevraient pas d’Ig anti-Rh pendant ou après la grossesse. Avec un taux de faux négatifs de 0,2 %, par exemple, ce sont 137 femmes qui ne recevraient pas de prophylaxie alors qu’elles portent un fœtus RHD positif et qui seraient alors à risque d’allo-immunisation. Cependant, si l’on considère les facteurs liés à cette population « à risque », tels que la possibilité d’obtenir une prophylaxie postpartum, la probabilité
Le génotypage RHD fœtal non invasif combiné à l’administration ciblée d’Ig anti-Rh doit être à la fois exact et abordable pour être efficace en contexte clinique. Tandis que certaines études laissent croire que la PARAD ciblée engendrerait des coûts supplémentaires45e47, d’autres concluent que cette pratique ne ferait pas varier les coûts48, et serait même économique49, 50. Ces différentes conclusions témoignent de la variation dans le calcul du coût des programmes selon leur lieu d’implantation. Dans ce contexte, les données sont difficiles à interpréter et à transposer d’un pays à l’autre.
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No 343-Prédiction du génotype RHD fœtal par test prénatal non invasif de routine au Canada : l’heure est venue
Deux études canadiennes ont comparé la PARAD ciblée suivant un génotypage non invasif et la prophylaxie universelle. Dans la première, Duplantie et ses collaborateurs ont modélisé quatre approches de prévention de l’alloimmunisation anti-D chez une population virtuelle composée de 10 000 Canadiennes Rh négatives enceintes46. Ils ont utilisé les fréquences de sensibilisation avec et sans prophylaxie déjà établies et ont estimé à 70 % le taux d’observance des médecins et des patients en ce qui concerne la réalisation du test et l’administration du traitement. Ils ont évalué le coût d’un génotypage et d’une dose d’Ig anti-Rh à 472 $ et 81 $, respectivement. Pour les issues de grossesse et les coûts des traitements, ils se sont fiés aux données contenues dans la littérature. En conclusion, le génotypage RHD fœtal non invasif combiné à une prophylaxie ciblée s’est avéré l’approche la plus dispendieuse; pour qu’elle soit économiquement avantageuse, son coût unitaire devrait, selon les estimations des auteurs, descendre à 140 $.
modalités de génotypage RHD fœtal aient été décrites, le modèle suédois49 semble être non seulement le plus compatible avec le programme de PARAD canadien existant, mais probablement aussi le plus économique et le plus pratique. Les ressources du programme actuel pourraient être utilisées pour développer des moyens d’informer les patients et les fournisseurs de soins, ce qui réduirait au minimum l’interruption des soins. De plus, il est essentiel que le programme soit appliqué dans le premier trimestre de grossesse afin de prévenir l’administration inutile de prophylaxie à la suite d’incidents sensibilisants. Le test de génotypage à utiliser au Canada serait probablement mis au point à l’interne par un laboratoire de référence national. Il pourrait également être nécessaire d’envisager la conclusion de contrats de licence ou le versement de frais de brevet pour utiliser des tests déjà sur le marché.
Dans la deuxième étude, Teitlebaum et ses collaborateurs49 ont utilisé un modèle d’analyse décisionnelle pour comparer les coûts et avantages de la PARAD universelle et de la PARAD ciblée suivant un génotypage RHD non invasif en Alberta. Le coût moyen par grossesse a été estimé à 71,43 $ pour la prophylaxie universelle, et à 67,20 $ pour la prophylaxie ciblée. Ces données ont prouvé qu’il était possible d’offrir un programme de PARAD ciblée moins cher que le programme de prophylaxie de routine actuel, et ce, sans augmenter le risque de sensibilisation. L’étude a aussi établi que l’intervention ciblée nécessiterait chaque année 4 072 (20,1 %) doses d’Ig anti-Rh de moins que le programme en vigueur.
Le groupe de travail interdisciplinaire sur le facteur Rh du Canada et la SOGC approuvent l’utilisation du génotypage RHD fœtal visant à orienter la prise en charge des femmes enceintes Rh négatives; ainsi, la mise en place d’un programme de génotypage peut se poursuivre. Ce processus prévoit entre autres, dans le cadre d’une analyse de rentabilité, le perfectionnement des procédures cliniques et de laboratoire ainsi que la détermination des coûts d’implantation du programme. En adoptant cette approche de dépistage, le Canada, qui a déjà été un chef de file mondial dans la prévention et la prise en charge de l’allo-immunisation anti-D, s’alignerait sur les pratiques optimales actuelles de prise en charge des femmes enceintes Rh négatives, qui consistent à prédire la présence ou l’absence de l’antigène D chez le fœtus par l’analyse de l’ADNa dans le plasma maternel.
Les auteurs de ces deux études ainsi que d’autres articles publiés reconnaissent que le coût du génotypage RHD fœtal continuera à diminuer et le test, à gagner en exactitude, grâce aux percées dans les technologies moléculaires, à l’automatisation et aux économies d’échelle, et qu’en deçà d’un certain montant, la prophylaxie ciblée serait gagnante autant sur le plan des coûts que des avantages.
CONCLUSION
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Implantation du génotypage RHD fœtal au Canada
L’implantation du génotypage RHD fœtal non invasif combiné à une PARAD ciblée requerrait une collaboration interdisciplinaire et la participation de cliniciens, d’employés de laboratoire et de représentants de la SCS (la SCS étant responsable des épreuves sérologiques périnatales dans l’Ouest du Canada et de la distribution des doses d’Ig anti-Rh partout au pays, sauf au Québec) ainsi que l’aval des ministères de la Santé provinciaux. Bien que différentes
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