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O12 La trajectoire de créatinine chez les diabétiques de type 2 : un bon marqueur pronostique de la survenue d’évènements cardio-vasculaires
Diabète – Paris 2014
quée en cas de positivité. La masse ventriculaire gauche a pu être évaluée de façon fiable par échocardiographie (convention ASE) chez 282 d’entre eux, l’HVG étant définie par une masse VG ≥ 106 (femmes) ou 110 g/m² (hommes). Le NT-proBNP a été dosé. Résultats : Une HVG était présente chez 92 patients, l’IMS chez 108 patients dont 39 avaient des SC. Les tertiles supérieurs de NT-proBNP s’associaient à une plus forte prévalence d’HVG (19,4, 35,1 et 43,2 % ; p < 0,001) et de SC (5,6, 10,2 et 20,4 % ; p < 0,001). Au cours du suivi (4,6 ± 2,6 ans), 29 évènements cardio-vasculaires (1 amputation, 4 accidents vasculaires cérébraux, 4 décès cardiaques, 5 insuffisances cardiaques, 5 revascularisations MI ou TSA, 10 syndromes coronaires aigus) sont survenus. En analyse multivariée incluant l’IMS ou les SC le tertile supérieur de NT-proBNP (> 34 pg/ml) prédisait les évènements indépendamment de l’IMS (OR 2,9 [1,4-6,0], p < 0,005) et des SC (OR 2,4 [1,1-5,2], p = 0,02). Dans un autre modèle incluant aussi l’HVG il demeurait un facteur prédicteur indépendant des évènements (p < 0,0001 et p = 0,003 respectivement). Conclusion : Cette étude suggère que le taux plasmatique de NT-proBNP constitue, chez les diabétiques asymptomatiques, un marqueur de risque d’évènements cardio-vasculaires indépendant du statut coronarien et de l’HVG.
O12 La trajectoire de créatinine chez les diabétiques de type 2 : un bon marqueur pronostique de la survenue d’évènements cardio-vasculaires
O10 Calcifications des artères de jambes dans le diabète de type 2 : association avec RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B Ligand), l’osteoprotégérine (OPG) et la neuropathie
SFD
Matériels et méthodes : Une ischémie des membres inférieurs est induite par ligature de l’artère fémorale droite chez des souris normo ou hyperglycémique depuis 5 semaines. Les animaux sont ensuite traités ou non avec les agonistes RB1 ou RB2 (720nmol/kg. j-1). Après 14 j, le processus de néovascularisation est analysé par angiographie, par mesure du flux sanguin cutané du pied, par histologie et par biochimie. Résultats : Après 14 j de traitement, on observe une diminution significative de la densité vasculaire, de la densité capillaire ainsi que du flux sanguin au niveau du pied chez les souris diabétiques en comparaison avec les souris non diabétiques. Le traitement des souris diabétiques avec l’agoniste RB1 ou RB2 permet de restaurer le processus de néovascularisation post-ischémique avec un retour au niveau normal de la densité vasculaire (+ 45 % pour RB1 ; p < 0,01 et + 40 % pour RB2 ; p < 0,01), de la densité capillaire (+ 64 % pour RB1 ; p < 0,01 et + 66 % pour RB2 ; p < 0,01) et du flux cutané du pied (+ 40 % pour RB1 ; p < 0,01 et + 30 % pour RB2 ; p < 0,01) par rapport aux souris diabétiques non traitées. L’augmentation de la néovascularisation chez les animaux traités est associée à une augmentation du nombre de macrophages infiltrés dans le tissu ischémique ainsi qu’une augmentation du taux de VEGF dans le muscle gastrocnémien. Conclusion : La modulation du SKK via les agonistes des RB1 et RB2 permet de restaurer le processus de néovascularisation post-ischémique chez la souris diabétique et représente donc une nouvelle cible thérapeutique.
A. de Hauteclocque1, S. Ragot1, Y. Slaoui2, P. Sosner3, J. Halimi4, V. Rigalleau5, R. Roussel6, P. Saulnier1, S. Hadjadj3 1
Centre d’investigation, Clinique Inserm 0802, Poitiers ; Laboratoire de mathématiques et applications, Poitiers ; CHU de Poitiers, Poitiers ; 4 CHU de Tours, Tours ; 5 CHU de Grenoble, Grenoble ; 6 APHP, Paris. 2 3
O. Bourron1, C. Aubert1, S. Liabeuf2, Z. Massy3, P. Cluzel1, F. Lajat-Kiss1, R. Mentaverri2, F. Morel1, S. Jacqueminet1, A. Hartemann1 1 2 3
CHU Pitié-Salpêtrière, Paris ; CHU d’Amiens, Amiens ; CHU Ambroise-Paré, Boulogne.
Introduction : L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI), complication chronique de la macroangiopathie diabétique, est le principal facteur de risque d’amputation majeure. L’AOMI du diabète est caractérisée par sa localisation principalement sous-poplitée et par le développement d’une calcification de la média, appelée médiacalcose. Les facteurs impliqués dans cette calcification au cours du diabète sont complexes et mal compris. Des données récentes suggèrent que le système RANKL/OPG pourrait être impliqué dans la physiopathologie de la calcification des artères de jambe. Nous avons voulu déterminer si ce système RANKL/OPG pouvait jouer un rôle dans la calcification des artères de jambe du patient diabétique de type 2. Patients et méthodes : La calcification des artères de jambes a été évaluée par scanner (score calcique des artères de jambes) chez 198 patients diabétiques de type 2, à haut risque cardiovasculaire et sans insuffisance rénale sévère, lors d’une étude transversale. Ont été analysés en parallèle, les facteurs, potentiellement impliqués dans le développement de cette calcification, tels que les facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels, les marqueurs de l’équilibre glycémique, de la néphropathie, de la neuropathie (Neuropathy Disability Score NDS), de l’inflammation, RANKL et OPG. Résultats : Dans notre étude, le score calcique est associé, en analyse multivariée, à l’âge (pour 1 an, OR (95 % CI) = 1,08 [1,04 ; 1,13] ; p < 0,0001), le NDS (pour 1 point de NDS, OR (95 % CI) = 1,21 [1,05 ; 1,38] ; p < 0,006), le sexe masculin (OR (95 % CI) = 3,53 [1,54 ; 8,08] ; p < 0,003), les antécédents cardiovasculaires (OR (95 % CI) = 2,78 [1,39 ; 5,59] ; p < 0,005). RANKL n’est pas associé à la calcification artérielle alors que l’association OPG/calcification artérielle retrouvée en analyse univariée disparaît en analyse multivariée. Conclusion : La calcification artérielle de jambes dans le diabète de type 2 est fortement associée à la neuropathie. Il n’y a pas d’association dans notre population avec le système RANKL/OPG. Une étude prospective est en cours pour préciser les facteurs de risque de la calcification artérielle.
O11 Valeur pronostique du taux plasmatique de N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) chez les diabétiques asymptomatiques P. Valensi, M. Nguyen, I. Pham, I. Banu, I. Banu, B. Chanu, E. Cosson CHU Jean-Verdier, Bondy.
Introduction : Nous avons précédemment montré que le NT-proBNP est un marqueur de sténoses coronaires (SC) chez les diabétiques asymptomatiques au plan cardiaque. Ce marqueur est reconnu comme prédicteur d’évènements cardiaques. Le but était ici de déterminer sa valeur pronostique indépendante de la maladie coronaire silencieuse et d’une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). Patients et méthodes : Nous avons inclus 323 patients diabétiques (17 type 1, 306 type 2) sans antécédent ni symptôme cardiaque mais ayant ≥ 1 facteur de risque associé. L’ischémie myocardique silencieuse (IMS) a été recherchée par scintigraphie myocardique de stress et les SC par une coronarographie prati-
Introduction : Le rôle délétère de l’atteinte rénale sur la survenue de maladies cardio-vasculaires (CV) dans le diabète de type 2 (DT2) a été montré. La trajectoire de la fonction rénale antérieure à la survenue d’un événement CV est cependant mal caractérisée. L’objectif principal était d’étudier l’association entre les trajectoires de créatinines sériques (CrS) et la survenue d’évènements CV chez les patients DT2. Patients et méthodes : Les patients DT2 de la cohorte prospective SURDIAGENE, sans épuration extra-rénale, avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 30 ml/min/1,73 m2, et au moins 3 créatinines sériques (CrS) au cours du suivi ont été inclus. L’évènement CV était le critère composite : décès CV ou survenue non fatale d’un accident vasculaire cérébral ou d’un infarctus du myocarde. Les pentes annuelles de CrS issues d’un modèle linéaire à effets mixtes représentaient les trajectoires globales et les pentes obtenues par régression linéaire simple, les trajectoires individuelles. Résultats : Au total, 158 évènements CV et 19 808 CrS sur une durée médiane de suivi de 5,6 ans ont été considérés chez 1 070 participants (60 % d’hommes) âgés de 65 ± 11 ans. La pente annuelle de CrS était significativement plus élevée chez les patients avec un évènement CV par rapport à ceux sans évènement (9,5 et 3,3 μmol/L respectivement, pinteraction < 0,0001). Une augmentation de CrS > 4,4 μmol/L/an était indépendamment associée à la survenue d’évènements CV (HRajusté = 2,38 [1,67-3,33]) après ajustement sur l’âge, l’albuminurie et les antécédents CV. Une pente annuelle > 4,4 μmol/L calculée sur les 2 premières années de suivi était un facteur pronostique indépendant d’évènement CV (HRajusté = 1,80 [1,48-2,46]) après ajustement sur les mêmes covariables. Conclusion : L’évolution annuelle de la créatinine est associée à un sur-risque d’évènement CV. La détermination de la pente anuelle de CrS calculée sur 2 ans de suivi peut être proposée comme facteur pronostique d’évènement CV.
O13 Régulation de la lipolyse et du métabolisme oxydatif musculaire par la protéine G0S2 C. Laurens, P. Badin, K. Louche, D. Langin, V. Bourlier, C. Moro Inserm UMR1048, Toulouse.
Introduction : Les triglycérides intramusculaires constituent une source d’énergie importante pour le muscle squelettique notamment au cours d’un exercice physique. Des travaux récents suggèrent que l’ATGL (adipose triglyceride lipase) joue un rôle clé dans ce processus. Cependant, peu de données sont actuellement disponibles sur le contrôle de son activité. L’objectif de ce travail était d’étudier le rôle de la protéine G0/G1 Switch Gene 2 (G0S2), récemment décrite comme inhibitrice de l’ATGL dans le tissu adipeux, dans la régulation de la lipolyse et du métabolisme oxydatif musculaire. Matériels et méthodes : L’expression de G0S2 a été diminuée, à l’aide de lentivirus contenant des shRNA, dans des cultures primaires de cellules musculaires squelettiques humaines (i.e. myotubes) issues de biopsies de rectus abdominis obtenues chez des volontaires sains. L’activité de l’ATGL, le contenu en triglycérides, la mobilisation et l’oxydation des acides gras, l’oxydation du glucose et la synthèse de glycogène ont été évalués à l’aide de substrats radiomarqués. Les Diabetes Metab 2014, 40, A1-A20
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quée en cas de positivité. La masse ventriculaire gauche a pu être évaluée de façon fiable par échocardiographie (convention ASE) chez 282 d’entre eux, l’HVG étant définie par une masse VG ≥ 106 (femmes) ou 110 g/m² (hommes). Le NT-proBNP a été dosé. Résultats : Une HVG était présente chez 92 patients, l’IMS chez 108 patients dont 39 avaient des SC. Les tertiles supérieurs de NT-proBNP s’associaient à une plus forte prévalence d’HVG (19,4, 35,1 et 43,2 % ; p < 0,001) et de SC (5,6, 10,2 et 20,4 % ; p < 0,001). Au cours du suivi (4,6 ± 2,6 ans), 29 évènements cardio-vasculaires (1 amputation, 4 accidents vasculaires cérébraux, 4 décès cardiaques, 5 insuffisances cardiaques, 5 revascularisations MI ou TSA, 10 syndromes coronaires aigus) sont survenus. En analyse multivariée incluant l’IMS ou les SC le tertile supérieur de NT-proBNP (> 34 pg/ml) prédisait les évènements indépendamment de l’IMS (OR 2,9 [1,4-6,0], p < 0,005) et des SC (OR 2,4 [1,1-5,2], p = 0,02). Dans un autre modèle incluant aussi l’HVG il demeurait un facteur prédicteur indépendant des évènements (p < 0,0001 et p = 0,003 respectivement). Conclusion : Cette étude suggère que le taux plasmatique de NT-proBNP constitue, chez les diabétiques asymptomatiques, un marqueur de risque d’évènements cardio-vasculaires indépendant du statut coronarien et de l’HVG.
O12 La trajectoire de créatinine chez les diabétiques de type 2 : un bon marqueur pronostique de la survenue d’évènements cardio-vasculaires
O10 Calcifications des artères de jambes dans le diabète de type 2 : association avec RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B Ligand), l’osteoprotégérine (OPG) et la neuropathie
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Matériels et méthodes : Une ischémie des membres inférieurs est induite par ligature de l’artère fémorale droite chez des souris normo ou hyperglycémique depuis 5 semaines. Les animaux sont ensuite traités ou non avec les agonistes RB1 ou RB2 (720nmol/kg. j-1). Après 14 j, le processus de néovascularisation est analysé par angiographie, par mesure du flux sanguin cutané du pied, par histologie et par biochimie. Résultats : Après 14 j de traitement, on observe une diminution significative de la densité vasculaire, de la densité capillaire ainsi que du flux sanguin au niveau du pied chez les souris diabétiques en comparaison avec les souris non diabétiques. Le traitement des souris diabétiques avec l’agoniste RB1 ou RB2 permet de restaurer le processus de néovascularisation post-ischémique avec un retour au niveau normal de la densité vasculaire (+ 45 % pour RB1 ; p < 0,01 et + 40 % pour RB2 ; p < 0,01), de la densité capillaire (+ 64 % pour RB1 ; p < 0,01 et + 66 % pour RB2 ; p < 0,01) et du flux cutané du pied (+ 40 % pour RB1 ; p < 0,01 et + 30 % pour RB2 ; p < 0,01) par rapport aux souris diabétiques non traitées. L’augmentation de la néovascularisation chez les animaux traités est associée à une augmentation du nombre de macrophages infiltrés dans le tissu ischémique ainsi qu’une augmentation du taux de VEGF dans le muscle gastrocnémien. Conclusion : La modulation du SKK via les agonistes des RB1 et RB2 permet de restaurer le processus de néovascularisation post-ischémique chez la souris diabétique et représente donc une nouvelle cible thérapeutique.
A. de Hauteclocque1, S. Ragot1, Y. Slaoui2, P. Sosner3, J. Halimi4, V. Rigalleau5, R. Roussel6, P. Saulnier1, S. Hadjadj3 1
Centre d’investigation, Clinique Inserm 0802, Poitiers ; Laboratoire de mathématiques et applications, Poitiers ; CHU de Poitiers, Poitiers ; 4 CHU de Tours, Tours ; 5 CHU de Grenoble, Grenoble ; 6 APHP, Paris. 2 3
O. Bourron1, C. Aubert1, S. Liabeuf2, Z. Massy3, P. Cluzel1, F. Lajat-Kiss1, R. Mentaverri2, F. Morel1, S. Jacqueminet1, A. Hartemann1 1 2 3
CHU Pitié-Salpêtrière, Paris ; CHU d’Amiens, Amiens ; CHU Ambroise-Paré, Boulogne.
Introduction : L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI), complication chronique de la macroangiopathie diabétique, est le principal facteur de risque d’amputation majeure. L’AOMI du diabète est caractérisée par sa localisation principalement sous-poplitée et par le développement d’une calcification de la média, appelée médiacalcose. Les facteurs impliqués dans cette calcification au cours du diabète sont complexes et mal compris. Des données récentes suggèrent que le système RANKL/OPG pourrait être impliqué dans la physiopathologie de la calcification des artères de jambe. Nous avons voulu déterminer si ce système RANKL/OPG pouvait jouer un rôle dans la calcification des artères de jambe du patient diabétique de type 2. Patients et méthodes : La calcification des artères de jambes a été évaluée par scanner (score calcique des artères de jambes) chez 198 patients diabétiques de type 2, à haut risque cardiovasculaire et sans insuffisance rénale sévère, lors d’une étude transversale. Ont été analysés en parallèle, les facteurs, potentiellement impliqués dans le développement de cette calcification, tels que les facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels, les marqueurs de l’équilibre glycémique, de la néphropathie, de la neuropathie (Neuropathy Disability Score NDS), de l’inflammation, RANKL et OPG. Résultats : Dans notre étude, le score calcique est associé, en analyse multivariée, à l’âge (pour 1 an, OR (95 % CI) = 1,08 [1,04 ; 1,13] ; p < 0,0001), le NDS (pour 1 point de NDS, OR (95 % CI) = 1,21 [1,05 ; 1,38] ; p < 0,006), le sexe masculin (OR (95 % CI) = 3,53 [1,54 ; 8,08] ; p < 0,003), les antécédents cardiovasculaires (OR (95 % CI) = 2,78 [1,39 ; 5,59] ; p < 0,005). RANKL n’est pas associé à la calcification artérielle alors que l’association OPG/calcification artérielle retrouvée en analyse univariée disparaît en analyse multivariée. Conclusion : La calcification artérielle de jambes dans le diabète de type 2 est fortement associée à la neuropathie. Il n’y a pas d’association dans notre population avec le système RANKL/OPG. Une étude prospective est en cours pour préciser les facteurs de risque de la calcification artérielle.
O11 Valeur pronostique du taux plasmatique de N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) chez les diabétiques asymptomatiques P. Valensi, M. Nguyen, I. Pham, I. Banu, I. Banu, B. Chanu, E. Cosson CHU Jean-Verdier, Bondy.
Introduction : Nous avons précédemment montré que le NT-proBNP est un marqueur de sténoses coronaires (SC) chez les diabétiques asymptomatiques au plan cardiaque. Ce marqueur est reconnu comme prédicteur d’évènements cardiaques. Le but était ici de déterminer sa valeur pronostique indépendante de la maladie coronaire silencieuse et d’une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). Patients et méthodes : Nous avons inclus 323 patients diabétiques (17 type 1, 306 type 2) sans antécédent ni symptôme cardiaque mais ayant ≥ 1 facteur de risque associé. L’ischémie myocardique silencieuse (IMS) a été recherchée par scintigraphie myocardique de stress et les SC par une coronarographie prati-
Introduction : Le rôle délétère de l’atteinte rénale sur la survenue de maladies cardio-vasculaires (CV) dans le diabète de type 2 (DT2) a été montré. La trajectoire de la fonction rénale antérieure à la survenue d’un événement CV est cependant mal caractérisée. L’objectif principal était d’étudier l’association entre les trajectoires de créatinines sériques (CrS) et la survenue d’évènements CV chez les patients DT2. Patients et méthodes : Les patients DT2 de la cohorte prospective SURDIAGENE, sans épuration extra-rénale, avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 30 ml/min/1,73 m2, et au moins 3 créatinines sériques (CrS) au cours du suivi ont été inclus. L’évènement CV était le critère composite : décès CV ou survenue non fatale d’un accident vasculaire cérébral ou d’un infarctus du myocarde. Les pentes annuelles de CrS issues d’un modèle linéaire à effets mixtes représentaient les trajectoires globales et les pentes obtenues par régression linéaire simple, les trajectoires individuelles. Résultats : Au total, 158 évènements CV et 19 808 CrS sur une durée médiane de suivi de 5,6 ans ont été considérés chez 1 070 participants (60 % d’hommes) âgés de 65 ± 11 ans. La pente annuelle de CrS était significativement plus élevée chez les patients avec un évènement CV par rapport à ceux sans évènement (9,5 et 3,3 μmol/L respectivement, pinteraction < 0,0001). Une augmentation de CrS > 4,4 μmol/L/an était indépendamment associée à la survenue d’évènements CV (HRajusté = 2,38 [1,67-3,33]) après ajustement sur l’âge, l’albuminurie et les antécédents CV. Une pente annuelle > 4,4 μmol/L calculée sur les 2 premières années de suivi était un facteur pronostique indépendant d’évènement CV (HRajusté = 1,80 [1,48-2,46]) après ajustement sur les mêmes covariables. Conclusion : L’évolution annuelle de la créatinine est associée à un sur-risque d’évènement CV. La détermination de la pente anuelle de CrS calculée sur 2 ans de suivi peut être proposée comme facteur pronostique d’évènement CV.
O13 Régulation de la lipolyse et du métabolisme oxydatif musculaire par la protéine G0S2 C. Laurens, P. Badin, K. Louche, D. Langin, V. Bourlier, C. Moro Inserm UMR1048, Toulouse.
Introduction : Les triglycérides intramusculaires constituent une source d’énergie importante pour le muscle squelettique notamment au cours d’un exercice physique. Des travaux récents suggèrent que l’ATGL (adipose triglyceride lipase) joue un rôle clé dans ce processus. Cependant, peu de données sont actuellement disponibles sur le contrôle de son activité. L’objectif de ce travail était d’étudier le rôle de la protéine G0/G1 Switch Gene 2 (G0S2), récemment décrite comme inhibitrice de l’ATGL dans le tissu adipeux, dans la régulation de la lipolyse et du métabolisme oxydatif musculaire. Matériels et méthodes : L’expression de G0S2 a été diminuée, à l’aide de lentivirus contenant des shRNA, dans des cultures primaires de cellules musculaires squelettiques humaines (i.e. myotubes) issues de biopsies de rectus abdominis obtenues chez des volontaires sains. L’activité de l’ATGL, le contenu en triglycérides, la mobilisation et l’oxydation des acides gras, l’oxydation du glucose et la synthèse de glycogène ont été évalués à l’aide de substrats radiomarqués. Les Diabetes Metab 2014, 40, A1-A20
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