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Étude de la saxagliptine sur la survenue d’événements cardiovasculaires chez des patients diabétiques de type 2 (Étude SAVOR-TIMI 53) : les résultats
Stratégie thérapeutique
Étude de la saxagliptine sur la survenue d’événements cardiovasculaires chez des patients diabétiques de type 2 (Étude SAVOR-TIMI 53) : les résultats Study on the risk reduction of cardiovascular events with saxagliptin in type 2 diabetic patients (SAVOR-TIMI 53): Results M. Krempf Clinique d’endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition, Institut du thorax, Hôpital Guillaume-et-René-Laennec, Saint-Herblain, CHU de Nantes.
Résumé De nombreuses études d’intervention cardiovasculaires sont actuellement réalisées pour s’assurer de l’absence d’effet délétère des nouveaux traitements pour le diabète à la demande des autorités de régulation (Food and Drug Administration [FDA], European Medicines Agency [EMA]). Des données animales et humaines avaient suggéré que les molécules impliquant les hormones incrétines pourraient avoir un effet cardiovasculaire protecteur indépendant de leur action sur la glycémie. Sur ces arguments, et des métaanalyses favorables réalisées en regroupant les essais de développement clinique, l’étude Saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitusthrombolysis in myocardial infarction (SAVOR-TIMI 53) a testé sur près de 16 500 patients diabétiques de type 2 et principalement en prévention cardiovasculaire secondaire, un effet cardioprotecteur de la saxaglipitine (un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase IV) par rapport à un placebo. L’essai a été réalisé avec un suivi moyen de 2,1 ans et a permis de démontrer une sécurité d’emploi de la molécule, tant sur le plan cardiovasculaire que pour le risque de pancréatites. Il n’a cependant pas été montré d’effets protecteurs cardiovasculaires. Les patients présentant à l’inclusion une insuffisance cardiaque ont été plus hospitalisés dans le groupe recevant la saxagliptine. Il n’y a pas d’explication à ce jour à ce résultat inattendu. Des résultats de sécurité cardiovasculaire identiques ont été rapportés à l’issue d’un autre essai, conduit avec une molécule de la même classe pharmacologique, l’alogliptine, chez des patients en post-infarctus immédiat ; dans cet essai, une sécurité pancréatique a également été constatée. Mots-clés : Incrétines – prévention cardiovasculaire – inhibiteurs de la DPP-4 – saxagliptine.
Summary
Correspondance Michel Krempf Service d’endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition Hôpital Guillaume-et-René-Laennec Saint-Herblain 44093 Nantes cedex 1 [email protected] © 2014 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
Several studies on cardiovascular outcomes are currently conducted to verify the absence of deleterious effects of new treatments for diabetes at the request of regulatory authorities (FDA, EMA). Limited animal and human data have suggested that those acting on the incretin axis may have a cardiovascular protective effect independent of blood glucose control. From these arguments and positive meta-analyzes on clinical trials development, the Saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus-thrombolysis in myocardial infarction (SAVOR-TIMI 53) study included more than 16,000 patients with type 2 diabetes (T2D) mainly in secondary cardiovascular prevention, to assess a cardioprotective effect of saxaglipitine (a DPP-4 inhibitor [iDPP-1]) compared to placebo. The study was conducted over 2.1 years and demonstrated the safety of the molecule both for cardiovascular events or pancreatitis risk. However, it was not observed any cardiovascular protective effects.
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Patients having a congestive heart failure at baseline were more hospitalized in the group receiving saxagliptin. There is no explanation for this unexpected result. Similar results were reported with another iDPP-4, alogliptin, in an outcome study conducted in immediate post-myocardial infarction in T2D patients. Key-words : Incretins – cardiovascular outcomes – DPP-4 inhibitors – saxagliptin.
Introduction Les Autorités de santé internationales, à la suite du retrait de la rosiglitazone (une thiazolidinedione, ou glitazone) pour des effets cardiaques potentiellement délétères, ont souhaité que toutes les molécules en développement ou récemment mises sur le marché pour le traitement du diabète de type 2 (DT2) devaient démontrer leur sécurité d’utilisation cardiovasculaire [1, 2]. Afin de répondre à cette demande, de nombreuses études sont actuellement organisées avec ces nouveaux traitements pour effectivement démontrer une hypothèse de non infériorité cardiovasculaire par rapport à un placebo, et ce, à glycémie comparable. Ce sont principalement les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase IV (iDPP-4, ou gliptines), les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et les inhibiteurs sélectifs du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT-2, ou gliflozines), qui sont actuellement évalués. Pour les iDPP-4, une méta-analyse préliminaire, réalisée à partir des études de développement clinique, avait suggéré une très nette réduction du risque relatif de morbi-mortalité cardiovasculaire avec la saxagliptine. Une réduction du risque relatif de plus de 40 % était en effet rapportée, mais sur un nombre d’événements relativement modeste [3, 4]. Des résultats d’une moindre ampleur ont été rapportés avec les autres molécules de la classe et venaient aussi conforter des données précliniques, réalisées notamment dans des modèles murins et montrant des effets protecteurs cardiovasculaires. Ces effets pléïotropiques, indépendants de la glycémie, sont remarquables, notamment pour la récupération de nécrose myocardique, de la fonction cardiaque et la prévention de l’athérosclérose [5]. À partir de cet ensemble de données, l’étude Saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus-thrombolysis in
myocardial infarction (SAVOR-TIMI 53) a été construite afin de [6] : – d’une part, démontrer la sécurité d’emploi de la saxagliptine pour les événements cardiovasculaires ; – d’autre part, démontrer une éventuelle supériorité par rapport au placebo sur une base de traitement habituel. Les résultats de cette étude ont été récemment rapportés lors du Congrès de la Société européenne de cardiologie (ESC), puis lors de la réunion annuelle de l’Association européenne pour l’étude du diabète (EASD). Ils ont été publiés [7].
L’étude Pour réaliser cette étude, il était initialement prévu d’inclure environ 8 000 patients DT2 afin de tester la non-infériorité d’efficacité cardiovasculaire de la saxagliptine par comparaison au placebo. Pour tester une supériorité éventuelle de 17 % de réduction des événements cardiovasculaires, l’effectif a été augmenté à un peu plus de 16 000 patients [6]. Le critère de jugement principal combinait la mortalité cardiovasculaire, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral non fatal. Il était prévu 2,1 % d’événements par an et l’étude devait être interrompue quand 1 040 événements étaient observés. Une durée de suivi de 4 ans était initialement prévue pour atteindre cet objectif. Les critères de jugement secondaires étaient le critère primaire associé aux hospitalisations pour des événements cardiovasculaires et les revascularisations. Des critères de sécurité étaient également analysés, et notamment la survenue de pancréatites ou de cancer du pancréas [6]. La population de l’essai a été décrite dans un précédent article de cette revue [8]. Brièvement, l’essentiel des inclusions était représenté par des patients en prévention cardiovasculaire secondaire (80 %), avec une large
majorité de patients ayant une coronaropathie, et environ 20 % des patients en prévention cardiovasculaire primaire et à haut risque vasculaire. Les patients recevaient un traitement antidiabétique oral et/ou l’insuline. Presque tous recevaient de la metformine, environ 40 % avaient un sulfamide hypoglycémiant et 40 % de l’insuline. Les autres traitements étaient également parfaitement adaptés : plus de 80 % des patients avaient un traitement par statines et/ou un traitement antihypertenseur bloquant le système rénine-angiotensine [9]. L’hémoglobine glyquée (HbA1c) à l’entrée était, en moyenne, à 8,0 ± 1,4 %, mais 17 % des patients DT2 inclus avaient un taux < 6,5 %, et 40 % un taux > 8,0 %. Tous les traitements étaient autorisés durant l’essai, à l’exception des autres incrétines, avec un objectif d’HbA1c laissé au choix des investigateurs en fonction des patients et des recommandations locales ou internationales. Le nombre d’évènements requis par le protocole a été obtenu après 2,1 ans de suivi, et l’essai a donc alors été interrompu. Environ 20 % des patients ont interrompu le traitement actif durant l’essai, avec moins de 1 % (0,2 %) des patients pour lesquels il n’a pas été obtenu d’informations sur le statut vital à la fin de l’essai. Les résultats de l’analyse sont présentés en intention de traiter.
Résultats [6] • Pour le critère de jugement primaire, il n’a pas été observé de non-infériorité de la saxagliptine par rapport au placebo, permettant de conclure à la sécurité d’emploi cardiovasculaire de la saxagliptine. Mais l’étude n’a pas démontré de supériorité et ne confirme pas l’effet attendu pléïotrope protecteur cardiovasculaire de la saxagliptine. Le nombre d’événements était de 7 % par an dans les deux groupes, soit légèrement supérieur à la fréquence attendue. • Pour les critères de jugement secondaires, il n’a pas été observé de différences, à l’exception des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (289 [3,5 %] dans le groupe saxagliptine versus 228 [2,8 %] dans le groupe placebo). Une différence significative
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était observée dans le groupe recevant la saxagliptine (risque relatif 1,27) avec une différence absolue de 0,3 %/an. Des résultats complémentaires, rapportés pour l’instant uniquement lors des présentations aux congrès, indiquaient que ces hospitalisations étaient principalement observées chez les 13 % des patients qui avaient une insuffisance cardiaque à l’inclusion dans l’essai. Une étude portant sur le pro-NtBNP (N terminal pro-brain natriuretic peptide, ou peptide cérébral natriurétique), un marqueur classique d’insuffisance cardiaque aiguë, de l’ensemble de la population, répartie en quartiles, a également montré que ces événements survenaient presque exclusivement chez les patients qui avaient un proNtBNP élevé (> 300 pg/l). À ce jour, il n’y a pas eu d’informations plus précises sur un éventuel déséquilibre à l’inclusion entre les patients randomisés pour la saxagliptine ou pour le placebo, pour ce sous-groupe de patients avec le proNtBNP très élevé, ni sur une éventuelle différence entre les groupes saxagliptine et placebo pour les autres traitements (bêtabloquants, par exemple). Aucune différence n’a été observée entre les groupes particuliers (sexe, âge, niveau d’HbA1c, insuffisance rénale…). • Concernant la sécurité d’utilisation, il n’a pas été rapporté d’événements majeurs, à l’exception du signal (hospitalisations) sur l’insuffisance cardiaque. Concernant les pancréatites qui avaient été adjudiquées, il n’a pas été observé de différence significative entre les deux groupes, avec cependant légèrement plus de cas de pancréatite aiguë dans le groupe recevant la saxagliptine (22 cas, versus 16 cas dans le groupe placebo), mais sans différence significative (p = 0,42). Il y avait 5 cas de cancer du pancréas dans le groupe saxagliptine et 12 dans le groupe placebo (p = 0,095). Il n’y avait pas de sur-risque d’infection sévères : 590 dans le groupe saxagliptine versus 576 dans le groupe placebo (p = 0,78). À noter cependant que la mortalité non cardiovasculaire était légèrement plus élevée dans le groupe saxagliptine, de différentes causes, incluant notamment les morts accidentelles, mais de façon non significative (420 décès dans le groupe saxagliptine
versus 378 dans le groupe placebo ; p = 0,15). • Le contrôle glycémique a été principalement amélioré dans le groupe recevant la saxagliptine, avec une réduction moyenne de l’HbA 1c de -0,3 % sur la durée de l’étude (à l’issue de l’essai, les taux moyen étaient de 7,7 % versus 7,9 % pour le groupe placebo ; p < 0,001).). Il s’y associait une réduction, par rapport au groupe contrôle, de l’utilisation des antidiabétiques oraux et de l’insuline. Ce résultat qui a pu paraître décevant pour des non diabétologues, s’explique très simplement par le fait que le traitement dans les deux groupes était laissé libre. On ne peut que regretter l’absence d’intensification dans le groupe placebo, ce qui aurait permis d’obtenir un contrôle glycémique sensiblement comparable dans les deux groupes. • À noter, enfin, plus d’hypoglycémies dans le groupe recevant la saxagliptine. Ces hypoglycémies s’expliquent simplement par la méthodologie de l’essai, puisqu’il n’y avait pas de possibilité de modifier le traitement antidiabétique à l’introduction du placebo ou du traitement actif au début de l’essai. Ces hypoglycémies ont été principalement observées chez les patients qui recevaient les sulfamides hypoglycémiants (risque relatif 1,4) et pour ceux qui avaient une HbA1c initiale < 7 %. Il est très probable, qu’en l’absence de double-aveugle, une adaptation des traitements antidiabétiques aurait été proposée pour les patients ayant les HbA1c les plus basses.
Discussion • Le principal résultat de cette étude est de confirmer la sécurité d’emploi de la saxagliptine, tant sur le plan cardiovasculaire que pour le risque de pancréatites. Cette étude, sur un grand nombre de patients DT2 (n = 16 492 inclus), confirme que, d’une part, la pancréatite est finalement une complication relativement rare chez les patients diabétiques, puisqu’elle a été observée avec un taux de 0,2 %/ an et, d’autre part, qu’il n’y a pas d’effets spécifiques de la saxagliptine. Après les articles alarmants publiés au printemps dernier, cette donnée est très rassurante
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[10, 11]. Il faut cependant être toujours réservé vis-à-vis de la survenue d’éventuels cancers, compte tenu de la durée relativement courte de l’essai SAVORTIMI 53. • Lors des mêmes sessions, à l’ESC et à l’EASD, de présentation des résultats de SAVOR-TIMI 53, une étude réalisée avec un autre iDPP-4, l’alogliptine, a permis d’apporter des conclusions identiques pour la sécurité d’emploi [12, 13]. Dans cette étude, réalisée sur un nombre plus restreint de patients DT2 (n = 5 380), en post-infarctus immédiat, et qui ne testait que la non-infériorité d’efficacité cardiovasculaire par rapport à un placebo, il n’a pas été non plus observé davantage d’événements cardiovasculaires ou de pancréatites dans le groupe alogliptine versus groupe placebo, à l’issue d’un suivi moyen de 18 mois [13]. • L’absence de gain pour la prévention des événements cardiovasculaires, un gain qui était espéré, avec une puissance suffisante pour l’analyse statistique dans l’étude SAVOR-TIMI 53, est plus décevante. L’effet pléiotrope bénéfique qui était attendu, à partir des données essentiellement obtenues à partir d’études conduites avec le GLP-1 natif ou des analogues du GLP-1 sur des modèles animaux, et dans quelques études chez l’homme [4], n’est donc pas confirmé. Deux éléments nécessitent cependant d’être soulignés : – d’une part, les patients étaient, pour la majorité d’ente eux, traités avec des statines, ce qui n’était pas le cas dans les modèles précédemment testés. Est-ce que l’effet spécifique des statines gomme un éventuel effet spécifique des gliptines ? Cette question n’a pas de réponses à ce jour ; – d’autre part, il est probablement trop hâtif de généraliser à l’ensemble des médicaments agissant sur les hormones incrétines, puisque ce sont surtout les agonistes du récepteur du GLP-1 qui ont démontré une efficacité dans les modèles animaux, avec des concentrations de GLP-1 nettement plus élevées que celles obtenues avec les inhibiteurs de la DPP-4 [14]. • Des résultats concernant la sécurité de l’utilisation de la saxagliptine sont rassurants vis-à-vis du risque éventuel des infections.
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• L’excès d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque est relativement surprenant, d’autant que cet effet n’a pas été observé dans l’étude EXAMINE, mais avec, cependant, dans cet essai, une tendance à une augmentation non significative de 19 % du risque relatif. Avant d’évoquer un éventuel effet spécifique de certaines molécules, il est important de vérifier qu’il ne s’agisse pas d’un déséquilibre de recrutement des patients entre les deux groupes testés et, pour cela, davantage d’informations sont nécessaires, tant sur le profil des patients, que sur les traitements associés. Il faut souligner que les patients âgés de plus de 75 ans et avec une insuffisance cardiaque à l’inclusion ont été les plus concernés, et qu’il ne s’agit avant tout que d’hospitalisations, puisqu’il n’est pas constaté de différence pour le critère de jugement cardiovasculaire primaire (regroupement mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral non fatal) ou pour la seule mortalité cardiovasculaire. Ces données sont, en termes de gravité, relativement rassurantes. Il n’y a pas, actuellement, de support physiopathologique, physiologique ou mécanistique pour comprendre cet éventuel effet des inhibiteurs de la DPP-4 sur la fonction cardiaque. Une très légère augmentation de la fréquence cardiaque pourrait, peut-être, rendre compte de ce phénomène, mais cela reste encore très hypothétique.
Les points essentiels • L’essai d’intervention Saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus-thrombolysis in myocardial infarction (SAVOR-TIMI 53) a démontré la sécurité d’emploi cardiovasculaire et pancréatique de la saxagliptine (un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase IV [DPP-4]). • L’essai Examination of cardiovascular outcomes : Alogliptin vs. standard of care in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome (EXAMINE) vient de rapporter un résultat similaire avec une autre molécule de la même classe, l’alogliptine. • Il n’a pas été démontré d’effet protecteur cardiovasculaire. • Une augmentation modérée des hospitalisations a été observée chez les patients insuffisants cardiaques recevant la saxagliptine, sans excès de morbi-mortalité. Il n’y a pas d’explication à ce constat.
Autorité de Santé (HAS) et l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) [15], sur l’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines) en deuxième intention, après introduction de la metformine (lorsque celle-ci, en monothérapie, ne permet pas d’atteindre l’objectif d’HbA1c), du fait d’absence d’informations sur la sécurité de cette classe, devrait être reconsidérée, au moins pour les deux molécules, pour lesquelles les essais d’intervention cardiovasculaire ont été rapportés [16]. Déclaration d’intérêt L’auteur déclare déclare avoir perçu des honoraires pour activités scientifiques (participation à des comités et réunions d’experts et/ou en tant que conférencier) des laboratoires AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck-Sharp & Dohme, Novo Nordisk, Sanofi.
Références
En pratique, que faut-il en conclure ? Nous avons obtenu, à partir de l’étude SAVOR-TIMI 53, mais également de l’étude EXAMINE, beaucoup d’informations sur la sécurité d’utilisation cardiovasculaire de ces deux gliptines, avec une question autour de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque sur laquelle il faut rester attentif, mais qu’il faudra éclaircir, et qui apparaît (le plus probablement) en lien avec un hasard statistique. Enfin, les données sont rassurantes vis-à-vis des pancréatites. Dans ce contexte, la réserve qui était apportée par les récentes recommandations françaises, émises par la Haute
[1] Food and Drug Administration (FDA) : guidance for Industry. Diabetes mellitus-evaluation cardiocvascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm071627.pdf [2] European Medicines Agency (EMA). Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of diabetes mellitus. January 2010. http://www.emea.europea.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2010/02/ WC500073570.pdf. [3] Cobble ME, Frederich R. Saxagliptin for the treatment of type 2 diabetes mellitus : assessing cardiovascular data. Cardiovasc Diabetol 2012;11:6. [4] Scheen AJ. Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors : from risk factors to clinical outcomes. Postgrad Med 2013;125:7-20. [5] Mannucci E, Dicembrini I. Incretin-based therapies and cardiovascular risk. Curr Med Res Opin 2012;28:715-21.
[6] Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. The design and rationale of the saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus-thrombolysis in myocardial infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Am Heart J 2011;162:818-25.e6. [7] Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013:369 :1317-26. [8] Krempf M. Étude de la saxagliptine sur la survenue d’évènements cardiovasculaires chez des patients diabétiques de type 2 (étude SAVOR-TIMI 53) : description de l’étude et des patients. Médecine des maladies Métaboliques 2013;7:354-9. [9] Mosenzon O, Raz I, Scirica B, et al. Baseline characteristics of the patient population in the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus (SAVOR)-TIMI 53 trial. Diabetes Metab Res Rev 2013;29:417-26. [10] Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EA. A critical analysis of the clinical use of incretinbased therapies : Are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care 2013;36:2118-25. [11] Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, et al. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes 2013;62:2595-604. [12] White WB, Pratley R, Fleck P, et al. Cardiovascular safety of the dipetidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2013;15:668-73. [13] White WB, Cannon CP, Heller SR, et al; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013:369 :1327-35. [14] Birnbaum Y, Ye Y, Bajaj M. Myocardial protection against ischemia-reperfusion injury by GLP-1 : molecular mechanisms. Metab Syndr Relat Disord 2012;10:387-90. [15] Haute Autorité de Santé (HAS); Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm). Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. Recommandation de bonne pratique. Janvier 2013. www.has-sante.fr [16] Nauck MA. A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: The benefits by far outweigh the potential risks. Diabetes Care 2013;36:2126-32.
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Résumé De nombreuses études d’intervention cardiovasculaires sont actuellement réalisées pour s’assurer de l’absence d’effet délétère des nouveaux traitements pour le diabète à la demande des autorités de régulation (Food and Drug Administration [FDA], European Medicines Agency [EMA]). Des données animales et humaines avaient suggéré que les molécules impliquant les hormones incrétines pourraient avoir un effet cardiovasculaire protecteur indépendant de leur action sur la glycémie. Sur ces arguments, et des métaanalyses favorables réalisées en regroupant les essais de développement clinique, l’étude Saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitusthrombolysis in myocardial infarction (SAVOR-TIMI 53) a testé sur près de 16 500 patients diabétiques de type 2 et principalement en prévention cardiovasculaire secondaire, un effet cardioprotecteur de la saxaglipitine (un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase IV) par rapport à un placebo. L’essai a été réalisé avec un suivi moyen de 2,1 ans et a permis de démontrer une sécurité d’emploi de la molécule, tant sur le plan cardiovasculaire que pour le risque de pancréatites. Il n’a cependant pas été montré d’effets protecteurs cardiovasculaires. Les patients présentant à l’inclusion une insuffisance cardiaque ont été plus hospitalisés dans le groupe recevant la saxagliptine. Il n’y a pas d’explication à ce jour à ce résultat inattendu. Des résultats de sécurité cardiovasculaire identiques ont été rapportés à l’issue d’un autre essai, conduit avec une molécule de la même classe pharmacologique, l’alogliptine, chez des patients en post-infarctus immédiat ; dans cet essai, une sécurité pancréatique a également été constatée. Mots-clés : Incrétines – prévention cardiovasculaire – inhibiteurs de la DPP-4 – saxagliptine.
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Correspondance Michel Krempf Service d’endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition Hôpital Guillaume-et-René-Laennec Saint-Herblain 44093 Nantes cedex 1 [email protected] © 2014 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
Several studies on cardiovascular outcomes are currently conducted to verify the absence of deleterious effects of new treatments for diabetes at the request of regulatory authorities (FDA, EMA). Limited animal and human data have suggested that those acting on the incretin axis may have a cardiovascular protective effect independent of blood glucose control. From these arguments and positive meta-analyzes on clinical trials development, the Saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus-thrombolysis in myocardial infarction (SAVOR-TIMI 53) study included more than 16,000 patients with type 2 diabetes (T2D) mainly in secondary cardiovascular prevention, to assess a cardioprotective effect of saxaglipitine (a DPP-4 inhibitor [iDPP-1]) compared to placebo. The study was conducted over 2.1 years and demonstrated the safety of the molecule both for cardiovascular events or pancreatitis risk. However, it was not observed any cardiovascular protective effects.
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Patients having a congestive heart failure at baseline were more hospitalized in the group receiving saxagliptin. There is no explanation for this unexpected result. Similar results were reported with another iDPP-4, alogliptin, in an outcome study conducted in immediate post-myocardial infarction in T2D patients. Key-words : Incretins – cardiovascular outcomes – DPP-4 inhibitors – saxagliptin.
Introduction Les Autorités de santé internationales, à la suite du retrait de la rosiglitazone (une thiazolidinedione, ou glitazone) pour des effets cardiaques potentiellement délétères, ont souhaité que toutes les molécules en développement ou récemment mises sur le marché pour le traitement du diabète de type 2 (DT2) devaient démontrer leur sécurité d’utilisation cardiovasculaire [1, 2]. Afin de répondre à cette demande, de nombreuses études sont actuellement organisées avec ces nouveaux traitements pour effectivement démontrer une hypothèse de non infériorité cardiovasculaire par rapport à un placebo, et ce, à glycémie comparable. Ce sont principalement les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase IV (iDPP-4, ou gliptines), les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et les inhibiteurs sélectifs du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT-2, ou gliflozines), qui sont actuellement évalués. Pour les iDPP-4, une méta-analyse préliminaire, réalisée à partir des études de développement clinique, avait suggéré une très nette réduction du risque relatif de morbi-mortalité cardiovasculaire avec la saxagliptine. Une réduction du risque relatif de plus de 40 % était en effet rapportée, mais sur un nombre d’événements relativement modeste [3, 4]. Des résultats d’une moindre ampleur ont été rapportés avec les autres molécules de la classe et venaient aussi conforter des données précliniques, réalisées notamment dans des modèles murins et montrant des effets protecteurs cardiovasculaires. Ces effets pléïotropiques, indépendants de la glycémie, sont remarquables, notamment pour la récupération de nécrose myocardique, de la fonction cardiaque et la prévention de l’athérosclérose [5]. À partir de cet ensemble de données, l’étude Saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus-thrombolysis in
myocardial infarction (SAVOR-TIMI 53) a été construite afin de [6] : – d’une part, démontrer la sécurité d’emploi de la saxagliptine pour les événements cardiovasculaires ; – d’autre part, démontrer une éventuelle supériorité par rapport au placebo sur une base de traitement habituel. Les résultats de cette étude ont été récemment rapportés lors du Congrès de la Société européenne de cardiologie (ESC), puis lors de la réunion annuelle de l’Association européenne pour l’étude du diabète (EASD). Ils ont été publiés [7].
L’étude Pour réaliser cette étude, il était initialement prévu d’inclure environ 8 000 patients DT2 afin de tester la non-infériorité d’efficacité cardiovasculaire de la saxagliptine par comparaison au placebo. Pour tester une supériorité éventuelle de 17 % de réduction des événements cardiovasculaires, l’effectif a été augmenté à un peu plus de 16 000 patients [6]. Le critère de jugement principal combinait la mortalité cardiovasculaire, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral non fatal. Il était prévu 2,1 % d’événements par an et l’étude devait être interrompue quand 1 040 événements étaient observés. Une durée de suivi de 4 ans était initialement prévue pour atteindre cet objectif. Les critères de jugement secondaires étaient le critère primaire associé aux hospitalisations pour des événements cardiovasculaires et les revascularisations. Des critères de sécurité étaient également analysés, et notamment la survenue de pancréatites ou de cancer du pancréas [6]. La population de l’essai a été décrite dans un précédent article de cette revue [8]. Brièvement, l’essentiel des inclusions était représenté par des patients en prévention cardiovasculaire secondaire (80 %), avec une large
majorité de patients ayant une coronaropathie, et environ 20 % des patients en prévention cardiovasculaire primaire et à haut risque vasculaire. Les patients recevaient un traitement antidiabétique oral et/ou l’insuline. Presque tous recevaient de la metformine, environ 40 % avaient un sulfamide hypoglycémiant et 40 % de l’insuline. Les autres traitements étaient également parfaitement adaptés : plus de 80 % des patients avaient un traitement par statines et/ou un traitement antihypertenseur bloquant le système rénine-angiotensine [9]. L’hémoglobine glyquée (HbA1c) à l’entrée était, en moyenne, à 8,0 ± 1,4 %, mais 17 % des patients DT2 inclus avaient un taux < 6,5 %, et 40 % un taux > 8,0 %. Tous les traitements étaient autorisés durant l’essai, à l’exception des autres incrétines, avec un objectif d’HbA1c laissé au choix des investigateurs en fonction des patients et des recommandations locales ou internationales. Le nombre d’évènements requis par le protocole a été obtenu après 2,1 ans de suivi, et l’essai a donc alors été interrompu. Environ 20 % des patients ont interrompu le traitement actif durant l’essai, avec moins de 1 % (0,2 %) des patients pour lesquels il n’a pas été obtenu d’informations sur le statut vital à la fin de l’essai. Les résultats de l’analyse sont présentés en intention de traiter.
Résultats [6] • Pour le critère de jugement primaire, il n’a pas été observé de non-infériorité de la saxagliptine par rapport au placebo, permettant de conclure à la sécurité d’emploi cardiovasculaire de la saxagliptine. Mais l’étude n’a pas démontré de supériorité et ne confirme pas l’effet attendu pléïotrope protecteur cardiovasculaire de la saxagliptine. Le nombre d’événements était de 7 % par an dans les deux groupes, soit légèrement supérieur à la fréquence attendue. • Pour les critères de jugement secondaires, il n’a pas été observé de différences, à l’exception des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (289 [3,5 %] dans le groupe saxagliptine versus 228 [2,8 %] dans le groupe placebo). Une différence significative
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Étude de la saxagliptine sur la survenue d’événements cardiovasculaires chez des patients diabétiques de type 2…
était observée dans le groupe recevant la saxagliptine (risque relatif 1,27) avec une différence absolue de 0,3 %/an. Des résultats complémentaires, rapportés pour l’instant uniquement lors des présentations aux congrès, indiquaient que ces hospitalisations étaient principalement observées chez les 13 % des patients qui avaient une insuffisance cardiaque à l’inclusion dans l’essai. Une étude portant sur le pro-NtBNP (N terminal pro-brain natriuretic peptide, ou peptide cérébral natriurétique), un marqueur classique d’insuffisance cardiaque aiguë, de l’ensemble de la population, répartie en quartiles, a également montré que ces événements survenaient presque exclusivement chez les patients qui avaient un proNtBNP élevé (> 300 pg/l). À ce jour, il n’y a pas eu d’informations plus précises sur un éventuel déséquilibre à l’inclusion entre les patients randomisés pour la saxagliptine ou pour le placebo, pour ce sous-groupe de patients avec le proNtBNP très élevé, ni sur une éventuelle différence entre les groupes saxagliptine et placebo pour les autres traitements (bêtabloquants, par exemple). Aucune différence n’a été observée entre les groupes particuliers (sexe, âge, niveau d’HbA1c, insuffisance rénale…). • Concernant la sécurité d’utilisation, il n’a pas été rapporté d’événements majeurs, à l’exception du signal (hospitalisations) sur l’insuffisance cardiaque. Concernant les pancréatites qui avaient été adjudiquées, il n’a pas été observé de différence significative entre les deux groupes, avec cependant légèrement plus de cas de pancréatite aiguë dans le groupe recevant la saxagliptine (22 cas, versus 16 cas dans le groupe placebo), mais sans différence significative (p = 0,42). Il y avait 5 cas de cancer du pancréas dans le groupe saxagliptine et 12 dans le groupe placebo (p = 0,095). Il n’y avait pas de sur-risque d’infection sévères : 590 dans le groupe saxagliptine versus 576 dans le groupe placebo (p = 0,78). À noter cependant que la mortalité non cardiovasculaire était légèrement plus élevée dans le groupe saxagliptine, de différentes causes, incluant notamment les morts accidentelles, mais de façon non significative (420 décès dans le groupe saxagliptine
versus 378 dans le groupe placebo ; p = 0,15). • Le contrôle glycémique a été principalement amélioré dans le groupe recevant la saxagliptine, avec une réduction moyenne de l’HbA 1c de -0,3 % sur la durée de l’étude (à l’issue de l’essai, les taux moyen étaient de 7,7 % versus 7,9 % pour le groupe placebo ; p < 0,001).). Il s’y associait une réduction, par rapport au groupe contrôle, de l’utilisation des antidiabétiques oraux et de l’insuline. Ce résultat qui a pu paraître décevant pour des non diabétologues, s’explique très simplement par le fait que le traitement dans les deux groupes était laissé libre. On ne peut que regretter l’absence d’intensification dans le groupe placebo, ce qui aurait permis d’obtenir un contrôle glycémique sensiblement comparable dans les deux groupes. • À noter, enfin, plus d’hypoglycémies dans le groupe recevant la saxagliptine. Ces hypoglycémies s’expliquent simplement par la méthodologie de l’essai, puisqu’il n’y avait pas de possibilité de modifier le traitement antidiabétique à l’introduction du placebo ou du traitement actif au début de l’essai. Ces hypoglycémies ont été principalement observées chez les patients qui recevaient les sulfamides hypoglycémiants (risque relatif 1,4) et pour ceux qui avaient une HbA1c initiale < 7 %. Il est très probable, qu’en l’absence de double-aveugle, une adaptation des traitements antidiabétiques aurait été proposée pour les patients ayant les HbA1c les plus basses.
Discussion • Le principal résultat de cette étude est de confirmer la sécurité d’emploi de la saxagliptine, tant sur le plan cardiovasculaire que pour le risque de pancréatites. Cette étude, sur un grand nombre de patients DT2 (n = 16 492 inclus), confirme que, d’une part, la pancréatite est finalement une complication relativement rare chez les patients diabétiques, puisqu’elle a été observée avec un taux de 0,2 %/ an et, d’autre part, qu’il n’y a pas d’effets spécifiques de la saxagliptine. Après les articles alarmants publiés au printemps dernier, cette donnée est très rassurante
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[10, 11]. Il faut cependant être toujours réservé vis-à-vis de la survenue d’éventuels cancers, compte tenu de la durée relativement courte de l’essai SAVORTIMI 53. • Lors des mêmes sessions, à l’ESC et à l’EASD, de présentation des résultats de SAVOR-TIMI 53, une étude réalisée avec un autre iDPP-4, l’alogliptine, a permis d’apporter des conclusions identiques pour la sécurité d’emploi [12, 13]. Dans cette étude, réalisée sur un nombre plus restreint de patients DT2 (n = 5 380), en post-infarctus immédiat, et qui ne testait que la non-infériorité d’efficacité cardiovasculaire par rapport à un placebo, il n’a pas été non plus observé davantage d’événements cardiovasculaires ou de pancréatites dans le groupe alogliptine versus groupe placebo, à l’issue d’un suivi moyen de 18 mois [13]. • L’absence de gain pour la prévention des événements cardiovasculaires, un gain qui était espéré, avec une puissance suffisante pour l’analyse statistique dans l’étude SAVOR-TIMI 53, est plus décevante. L’effet pléiotrope bénéfique qui était attendu, à partir des données essentiellement obtenues à partir d’études conduites avec le GLP-1 natif ou des analogues du GLP-1 sur des modèles animaux, et dans quelques études chez l’homme [4], n’est donc pas confirmé. Deux éléments nécessitent cependant d’être soulignés : – d’une part, les patients étaient, pour la majorité d’ente eux, traités avec des statines, ce qui n’était pas le cas dans les modèles précédemment testés. Est-ce que l’effet spécifique des statines gomme un éventuel effet spécifique des gliptines ? Cette question n’a pas de réponses à ce jour ; – d’autre part, il est probablement trop hâtif de généraliser à l’ensemble des médicaments agissant sur les hormones incrétines, puisque ce sont surtout les agonistes du récepteur du GLP-1 qui ont démontré une efficacité dans les modèles animaux, avec des concentrations de GLP-1 nettement plus élevées que celles obtenues avec les inhibiteurs de la DPP-4 [14]. • Des résultats concernant la sécurité de l’utilisation de la saxagliptine sont rassurants vis-à-vis du risque éventuel des infections.
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Stratégie thérapeutique
• L’excès d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque est relativement surprenant, d’autant que cet effet n’a pas été observé dans l’étude EXAMINE, mais avec, cependant, dans cet essai, une tendance à une augmentation non significative de 19 % du risque relatif. Avant d’évoquer un éventuel effet spécifique de certaines molécules, il est important de vérifier qu’il ne s’agisse pas d’un déséquilibre de recrutement des patients entre les deux groupes testés et, pour cela, davantage d’informations sont nécessaires, tant sur le profil des patients, que sur les traitements associés. Il faut souligner que les patients âgés de plus de 75 ans et avec une insuffisance cardiaque à l’inclusion ont été les plus concernés, et qu’il ne s’agit avant tout que d’hospitalisations, puisqu’il n’est pas constaté de différence pour le critère de jugement cardiovasculaire primaire (regroupement mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral non fatal) ou pour la seule mortalité cardiovasculaire. Ces données sont, en termes de gravité, relativement rassurantes. Il n’y a pas, actuellement, de support physiopathologique, physiologique ou mécanistique pour comprendre cet éventuel effet des inhibiteurs de la DPP-4 sur la fonction cardiaque. Une très légère augmentation de la fréquence cardiaque pourrait, peut-être, rendre compte de ce phénomène, mais cela reste encore très hypothétique.
Les points essentiels • L’essai d’intervention Saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus-thrombolysis in myocardial infarction (SAVOR-TIMI 53) a démontré la sécurité d’emploi cardiovasculaire et pancréatique de la saxagliptine (un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase IV [DPP-4]). • L’essai Examination of cardiovascular outcomes : Alogliptin vs. standard of care in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome (EXAMINE) vient de rapporter un résultat similaire avec une autre molécule de la même classe, l’alogliptine. • Il n’a pas été démontré d’effet protecteur cardiovasculaire. • Une augmentation modérée des hospitalisations a été observée chez les patients insuffisants cardiaques recevant la saxagliptine, sans excès de morbi-mortalité. Il n’y a pas d’explication à ce constat.
Autorité de Santé (HAS) et l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) [15], sur l’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines) en deuxième intention, après introduction de la metformine (lorsque celle-ci, en monothérapie, ne permet pas d’atteindre l’objectif d’HbA1c), du fait d’absence d’informations sur la sécurité de cette classe, devrait être reconsidérée, au moins pour les deux molécules, pour lesquelles les essais d’intervention cardiovasculaire ont été rapportés [16]. Déclaration d’intérêt L’auteur déclare déclare avoir perçu des honoraires pour activités scientifiques (participation à des comités et réunions d’experts et/ou en tant que conférencier) des laboratoires AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck-Sharp & Dohme, Novo Nordisk, Sanofi.
Références
En pratique, que faut-il en conclure ? Nous avons obtenu, à partir de l’étude SAVOR-TIMI 53, mais également de l’étude EXAMINE, beaucoup d’informations sur la sécurité d’utilisation cardiovasculaire de ces deux gliptines, avec une question autour de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque sur laquelle il faut rester attentif, mais qu’il faudra éclaircir, et qui apparaît (le plus probablement) en lien avec un hasard statistique. Enfin, les données sont rassurantes vis-à-vis des pancréatites. Dans ce contexte, la réserve qui était apportée par les récentes recommandations françaises, émises par la Haute
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