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O65 Programmation fœtale de l’hypertension et de maladies rénales chez le rat exposé in utero au diabète maternel
ALFEDIAM
Résultats : 61 nouveaux nés présentaient un PNþ<þ10° perc (2 352þ±þ499 g). Leur insulinémie était plus basse que quand le PN était normal (2,75þ±þ2,03 vs 3,42þ±þ2,17 mUI/lþ; pþ=þ0,01). Analyse multivariéeþ: l’insulinémie à la naissance est corrélée positivement au PN (pþ=þ0,01), et à la VCF (pþ=þ0,01), mais non au sexe ou à l’âge gestationnel. Lorsque la somme des plis est ajoutée au modèle, l’insulinémie n’est plus corrélée au poids de naissance, mais à la VCF (pþ=þ0,02) et à la somme des plis (pþ=þ0,03). Discussion : Le ralentissement de croissance fœtale modifie la composition corporelle du nouveau-né et s’associe à une insulinémie plus basse. Cette insulinémie reflète donc la qualité de la croissance fœtale et non un état d’insulino-résistance. Conclusion : Les effets de la programmation fœtale se révèleraient donc plus tard sous l’influence de la croissance et de la nutrition postnatale.
O65 Programmation fœtale de l’hypertension et de maladies rénales chez le rat exposé in utero au diabète maternel C Fassot, JP Duong Van Huyen, M Viltard, T Nehiri, N Freund, P Bruneval, M Lelièvre-Pégorier Centre de Recherche des Cordeliers, INSERM U872, Paris.
Introduction : Des études épidémiologiques et expérimentales ont conduit à proposer l’hypothèse de l’origine foetale des maladies de l’adulte. Nous avons montré que, chez le rat, l’exposition in utero au diabète maternel altère le développement rénal induisant un déficit néphronique d’environ 30þ%. L’objectif de notre étude a été d’évaluer, chez le rat, les conséquences à long terme de l’exposition in utero au diabète maternel sur la pression artérielle et la fonction artérielle et rénale. Matériels et méthodes : Le diabète a été induit chez les femelles gestantes par administration de streptozotocine le premier jour de la gestation. Chez les rats, de 1 à 18 mois, issus de mères témoins (Te) et diabétiques (D), nous avons réalisé des mesures de la pression artérielle (PA), de l’activité rénine plasmatique (ARP) et de la protéinurie. Chez ces mêmes rats, une analyse de la structure et des propriétés élastiques artérielles, de la fonction rénale, et de l’histopathologie et l’histomorphométrie rénales a également été réalisée. Enfin le profil d’expression génique (puces d’oligonucléotides, 22 000þgènes) a été étudié chez des rats de 3 mois des groupes Te et D. Résultats : Dès l’âge de 6 mois, les rats D développent une hypertension artérielle, la clairance de la créatinine est altérée et associée à une protéinurie. Au stade pré-hypertensif de 3 mois, l’ARP n’est pas différente dans les deux groupes de rats, en revanche, elle est diminuée chez les rats D hypertendus. L’administration d’un régime hypersodé au stade pré-hypertensif induit une augmentation de la pression artérielle systolique chez les rats D. Dans les aortes abdominales des rats D, la sur-expression desgènes codant différentes sous-unités du cytochrome P450þ(Cyp4f4, Cyp4f2, Cyp8b1) et la sous-expression du récepteur de la prostacycline pourraient être responsable d’une vasoconstriction artérielle. De façon étonnante, aucune différence de structure artérielle n’a été mise en évidence entre les deux groupes. Ceci pourrait être dû à la sous-expression de gènes codant pour des protéines interagissant avec les myofibrilles (Evl, Ckap4, Dcamkl1). Conclusion : Les rats exposés in utero au diabète maternel développent, à l’âge adulte, une hypertension sel-sensible et présentent une altération de la fonction rénale. Ces altérations pourraient résulter, chez ces animaux, du déficit néphronique induit par l’exposition in utero au diabète maternel mais aussi à une programmation fœtale vasculaire anormale.
O66 Effet parental des VNTR du gène de l’insuline sur le poids de naissance dans un contexte familial de diabète de type 1 I Fajardy1, A Vambergue2, F Vasseur3, M Vandersippe4, C Stuckens5, J Weill6, J Rousseaux4, P Fontaine7 1
Laboratoire de Biologie, Centre de Biologie et de Pathologie (Cbp), Lilleþ; Clinique Marc Linquette, Diabétologie, Lilleþ; Ea 2694 et Pôle de Santé Publique, Épidémiologie Hôpital Calmette, Lilleþ; 4 Laboratoire de Biochimie, Centre de Biologie et Pathologie, Lilleþ; 5 Pédistrie, Hôpital Jeanne de Flandre, Lilleþ; 6 Pédiatrie, Hôpital Jeanne de Flandre, Lilleþ; 7 Diabétologie-Endocrinologie, Clinique Marc Linquette, Lille. 2 3
Introduction : Le gène de l’insuline (IDDM2) comprend (1) des VNTR (motifs répétés de 14 à 15 bases) en amont du site de transcription (2) des SNPs identifiés par RFLP dont -23HphI et +1127 PstI. Le nombre de répétitions des VNTR définit 3 sous classesþ: IS (23-45) IL (45-63) et III (> 140) identifiant des haplotypes de susceptibilité au diabèteþ: VNTR IS-HphI (+) -PstI (+) et des haplotypes protecteursþ: VNTRIII- HphI (-) PstI (-). Il existe des résultats discordants dans la littérature concernant l’association entre INS VNTR et le poids de naissance.Objectifþ: Analyser la transmission des allèles INS VNTR dans des familles avec sujet diabétique de type I, et rechercher une association avec le poids de naissance. Matériels et méthodes : 240þfamilles, dont 66 avec père atteint, 70þavec mère atteinte et 104 avec 1 enfant atteint. Les poids de naissance sont ajustés selon le terme, le sexe et le rang de naissance. L’association génétique/phénotype a été
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© 2008. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
analysée par la méthode TDT. L’analyse haplotypique a été réalisée au moyen du logiciel Xbat. Résultats : 1. Nous ne retrouvons pas de prédominance de VNTR IS dans notre groupe de sujets diabétiques. 2. La transmission des VNTR par les parents diabétiques ne montre pas de distorsion particulière. 3. L’analyse de la provenance des VNTR révèle une moindre transmission maternelle des VNTR III chez les enfants diabétiques (transmis 5þ%, non transmis 30þ% pþ<þ10-6). 4. La même analyse chez les enfants non diabétiques montre un excès de transmission des VNTR IL paternels (transmis 66þ%, non transmis 46þ% pþ=þ0,001). 5. L’haplotype VNTR IL- Hph1 (+) est associé à un poids de naissance plus élevé dans l’ensemble de la population. (pþ=þ0,03). Cet effet est paternel et est porté par l’allèle Hph1 (+). Conclusion : Notre étude confirme l’implication de INS VNTR dans la susceptibilité au diabète de type 1 avec des profils de transmission différents selon le statut clinique. L’association entre INS VNTR Il- Hph1 (+) et le poids de naissance indépendamment du diabète pourrait être en rapport avec l’empreinte parentale paternelle au locus IGF2 impliqué dans la croissance foetale et proche du gène de l’insuline.
Résultats : 61 nouveaux nés présentaient un PNþ<þ10° perc (2 352þ±þ499 g). Leur insulinémie était plus basse que quand le PN était normal (2,75þ±þ2,03 vs 3,42þ±þ2,17 mUI/lþ; pþ=þ0,01). Analyse multivariéeþ: l’insulinémie à la naissance est corrélée positivement au PN (pþ=þ0,01), et à la VCF (pþ=þ0,01), mais non au sexe ou à l’âge gestationnel. Lorsque la somme des plis est ajoutée au modèle, l’insulinémie n’est plus corrélée au poids de naissance, mais à la VCF (pþ=þ0,02) et à la somme des plis (pþ=þ0,03). Discussion : Le ralentissement de croissance fœtale modifie la composition corporelle du nouveau-né et s’associe à une insulinémie plus basse. Cette insulinémie reflète donc la qualité de la croissance fœtale et non un état d’insulino-résistance. Conclusion : Les effets de la programmation fœtale se révèleraient donc plus tard sous l’influence de la croissance et de la nutrition postnatale.
O65 Programmation fœtale de l’hypertension et de maladies rénales chez le rat exposé in utero au diabète maternel C Fassot, JP Duong Van Huyen, M Viltard, T Nehiri, N Freund, P Bruneval, M Lelièvre-Pégorier Centre de Recherche des Cordeliers, INSERM U872, Paris.
Introduction : Des études épidémiologiques et expérimentales ont conduit à proposer l’hypothèse de l’origine foetale des maladies de l’adulte. Nous avons montré que, chez le rat, l’exposition in utero au diabète maternel altère le développement rénal induisant un déficit néphronique d’environ 30þ%. L’objectif de notre étude a été d’évaluer, chez le rat, les conséquences à long terme de l’exposition in utero au diabète maternel sur la pression artérielle et la fonction artérielle et rénale. Matériels et méthodes : Le diabète a été induit chez les femelles gestantes par administration de streptozotocine le premier jour de la gestation. Chez les rats, de 1 à 18 mois, issus de mères témoins (Te) et diabétiques (D), nous avons réalisé des mesures de la pression artérielle (PA), de l’activité rénine plasmatique (ARP) et de la protéinurie. Chez ces mêmes rats, une analyse de la structure et des propriétés élastiques artérielles, de la fonction rénale, et de l’histopathologie et l’histomorphométrie rénales a également été réalisée. Enfin le profil d’expression génique (puces d’oligonucléotides, 22 000þgènes) a été étudié chez des rats de 3 mois des groupes Te et D. Résultats : Dès l’âge de 6 mois, les rats D développent une hypertension artérielle, la clairance de la créatinine est altérée et associée à une protéinurie. Au stade pré-hypertensif de 3 mois, l’ARP n’est pas différente dans les deux groupes de rats, en revanche, elle est diminuée chez les rats D hypertendus. L’administration d’un régime hypersodé au stade pré-hypertensif induit une augmentation de la pression artérielle systolique chez les rats D. Dans les aortes abdominales des rats D, la sur-expression desgènes codant différentes sous-unités du cytochrome P450þ(Cyp4f4, Cyp4f2, Cyp8b1) et la sous-expression du récepteur de la prostacycline pourraient être responsable d’une vasoconstriction artérielle. De façon étonnante, aucune différence de structure artérielle n’a été mise en évidence entre les deux groupes. Ceci pourrait être dû à la sous-expression de gènes codant pour des protéines interagissant avec les myofibrilles (Evl, Ckap4, Dcamkl1). Conclusion : Les rats exposés in utero au diabète maternel développent, à l’âge adulte, une hypertension sel-sensible et présentent une altération de la fonction rénale. Ces altérations pourraient résulter, chez ces animaux, du déficit néphronique induit par l’exposition in utero au diabète maternel mais aussi à une programmation fœtale vasculaire anormale.
O66 Effet parental des VNTR du gène de l’insuline sur le poids de naissance dans un contexte familial de diabète de type 1 I Fajardy1, A Vambergue2, F Vasseur3, M Vandersippe4, C Stuckens5, J Weill6, J Rousseaux4, P Fontaine7 1
Laboratoire de Biologie, Centre de Biologie et de Pathologie (Cbp), Lilleþ; Clinique Marc Linquette, Diabétologie, Lilleþ; Ea 2694 et Pôle de Santé Publique, Épidémiologie Hôpital Calmette, Lilleþ; 4 Laboratoire de Biochimie, Centre de Biologie et Pathologie, Lilleþ; 5 Pédistrie, Hôpital Jeanne de Flandre, Lilleþ; 6 Pédiatrie, Hôpital Jeanne de Flandre, Lilleþ; 7 Diabétologie-Endocrinologie, Clinique Marc Linquette, Lille. 2 3
Introduction : Le gène de l’insuline (IDDM2) comprend (1) des VNTR (motifs répétés de 14 à 15 bases) en amont du site de transcription (2) des SNPs identifiés par RFLP dont -23HphI et +1127 PstI. Le nombre de répétitions des VNTR définit 3 sous classesþ: IS (23-45) IL (45-63) et III (> 140) identifiant des haplotypes de susceptibilité au diabèteþ: VNTR IS-HphI (+) -PstI (+) et des haplotypes protecteursþ: VNTRIII- HphI (-) PstI (-). Il existe des résultats discordants dans la littérature concernant l’association entre INS VNTR et le poids de naissance.Objectifþ: Analyser la transmission des allèles INS VNTR dans des familles avec sujet diabétique de type I, et rechercher une association avec le poids de naissance. Matériels et méthodes : 240þfamilles, dont 66 avec père atteint, 70þavec mère atteinte et 104 avec 1 enfant atteint. Les poids de naissance sont ajustés selon le terme, le sexe et le rang de naissance. L’association génétique/phénotype a été
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analysée par la méthode TDT. L’analyse haplotypique a été réalisée au moyen du logiciel Xbat. Résultats : 1. Nous ne retrouvons pas de prédominance de VNTR IS dans notre groupe de sujets diabétiques. 2. La transmission des VNTR par les parents diabétiques ne montre pas de distorsion particulière. 3. L’analyse de la provenance des VNTR révèle une moindre transmission maternelle des VNTR III chez les enfants diabétiques (transmis 5þ%, non transmis 30þ% pþ<þ10-6). 4. La même analyse chez les enfants non diabétiques montre un excès de transmission des VNTR IL paternels (transmis 66þ%, non transmis 46þ% pþ=þ0,001). 5. L’haplotype VNTR IL- Hph1 (+) est associé à un poids de naissance plus élevé dans l’ensemble de la population. (pþ=þ0,03). Cet effet est paternel et est porté par l’allèle Hph1 (+). Conclusion : Notre étude confirme l’implication de INS VNTR dans la susceptibilité au diabète de type 1 avec des profils de transmission différents selon le statut clinique. L’association entre INS VNTR Il- Hph1 (+) et le poids de naissance indépendamment du diabète pourrait être en rapport avec l’empreinte parentale paternelle au locus IGF2 impliqué dans la croissance foetale et proche du gène de l’insuline.