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Os et homéostasie glucidique
Brèves
Diabète
Fractures et glitazones Les glitazones sont des molécules qui améliorent la sensibilité à l’insuline en provoquant la différenciation d’adipocytes sous-cutanés capables de sécréter des adipocytokines favorables, comme l’adiponectine. Parmi les effets secondaires mis en évidence dans les essais cliniques, le risque de fracture a été bien démontré pour cette classe de molécules. Cet effet secondaire était plutôt inattendu et pourrait s’expliquer par des effets des glitazones sur les ostéoblates. Douglas et al. ont de nouveau évalué le risque fracturaire lié à l’emploi des glitazones. Contrairement à ce qui avait été dit antérieurement, les auteurs montrent que le risque fracturaire est aussi important chez la femme que chez l’homme. D’autre part, ce risque est d’autant plus élevé que le traitement est long, avec près de 100 % de risque au-delà de 4 ans de traitement. Le risque de fracture sous glitazones est un effet classe et n’est pas spécifique à l’une des deux molécules commercialisées. Ainsi, le risque de fracture s’ajoute à la longue liste des effets indésirables des glitazones. F. A. Douglas IJ, Evans SJ, Pocock S, Smeeth L. The risk of fractures associated with thiazolidinediones: a self-controlled case-series study. PLoS Med 2009;6: e1000154 [Epub 2009 Sep 29].
Il n’y a pas de petit diabète gestationnel ! Le diabète gestationnel (DG) est une pathologie dont la prise en charge est encore mal codifiée. Pourtant le DG est reconnu pour provoquer une macrosomie, une hausse des césariennes, ainsi qu’une fréquence plus élevée d’éclampsie. On sait d’autre part que les femmes ayant présenté un DG sont à risque de développer un véritable diabète de type 2 plus tard dans la vie. Le retentissement métabolique (à savoir le degré d’hyperglycémie) du DG est variable d’une patiente à l’autre : de l’hyperglycémie postprandiale (parfois isolée à un des repas
dans la journée) à l’hyperglycémie permanente. Landon et al. ont réalisé un essai randomisé, comparant les effets d’une prise en charge standard vs une prise en charge active (contrôles glycémiques capillaires, régime, insulinothérapie), chez 958 femmes présentant un DG considéré comme mineur (HGPO anormale, mais glycémie à jeun inférieure à 5,3 mmol/l). Les résultats montrent l’absence de différence pour les deux groupes en ce qui concerne l’évolution fœtale (en particulier mort in utero). En revanche, les patientes du groupe actif ont présenté moins de macrosomie, moins de dystocie, moins de césariennes, moins de pré-éclampsie. Ce travail conclut que tous les diabètes gestationnels doivent être pris en charge de manière active, y compris les formes que l’on pourrait considérer comme mineures. F. A. Landon MB, Spong CY, Thom E, et al. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med 2009;361:1339-48.
Du nouveau dans le stress oxydant Parmi les nombreux facteurs participant à la physiopathologie du diabète de type 2, une abondante littérature a mis en avant le stress oxydant. Dans une situation comme le diabète de type 2, caractérisé par une disponibilité accrue en glucides et en lipides, on constate un emballement des processus oxydatifs mitochondriaux afin de débarrasser les cellules de cet excès de substrats. Or, des modèles expérimentaux ont bien montré que dans cette situation, ces processus généraient dans la mitochondrie des radicaux libres, en particulier sous forme d’ions superoxydes O2-. Ceuxci vont profondément altérer le fonctionnement cellulaire et participer à la genèse de l’insulinorésistance. Les cellules possèdent des enzymes capables de transformer les ions O2- en composés inoffensifs. La superoxyde dismutase, la catalase ou la glutathion peroxydase, font partie de cette famille d’enzymes au rôle particulièrement important. La mitochondrie est considérée comme plutôt dépourvue d’enzymes antioxydantes et est donc particulière-
Médecine des maladies Métaboliques - Novembre 2009 - Vol. 3 - N°5
ment sensible au stress oxydant. Celui-ci favorise la destruction des mitochondries, mécanisme également reconnu comme favorisant l’insulinorésistance. La réduction du stress oxydant apparaît ainsi une cible thérapeutique importante. En contraste avec ces données, Loh et al. montrent que des souris dont le gène codant pour la glutathion peroxydase 1 a été invalidé, ont certes un niveau de stress oxydant très élevé, mais sont résistantes aux effets nocifs du régime gras alors qu’on s’attendait à un résultat contraire. Leur sensibilité à l’insuline musculaire est particulièrement accrue. De manière très surprenante, leur phénotype métabolique s’altère lorsqu’elles sont soumises à un traitement antioxydant. Ces travaux remettent en cause notre vision du rôle délétère du stress oxydant. F. A. Loh K, Deng H, Fukushima A, et al. Reactive oxygen species enhance insulin sensitivity. Cell Metab 2009;10:260-72.
Os et homéostasie glucidique Depuis peu, il a été démontré que les ostéoblastes sont capables de sécréter une hormone participant à la régulation du métabolisme glucidique. En effet, cette hormone, l’ostéocalcine, participe à la régulation de l’insulinosécrétion (en la favorisant) et améliore la sensibilité à l’insuline du foie, du muscle et des adipocytes (Lee NK et al., Cell 2007). La bioactivité de l’ostéocalcine est contrôlée en partie par le facteur de transcription ATF4 (activating transcription factor). Celui-ci favorise l’expression du facteur Esp qui réduit la bioactivité de l’ostéocalcine. Yoshizawa et al. montrent dans leur article que l’inactivation du gène codant pour ATF4 chez la souris, réduit la masse grasse et augmente la sensibilité à l’insuline et la tolérance au glucose. Ceci s’explique par une meilleure bioactivité de l’ostéocalcine. Ces travaux suggèrent ainsi que l’os participe à l’homéostasie glucidique. F. A. Yoshizawa T, Hinoi E, Jung DY, et al. The transcription factor ATF4 regulates glucose metabolism in mice through its expression in osteoblasts. J Clin Invest 2009;119:2807-17.
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Fractures et glitazones Les glitazones sont des molécules qui améliorent la sensibilité à l’insuline en provoquant la différenciation d’adipocytes sous-cutanés capables de sécréter des adipocytokines favorables, comme l’adiponectine. Parmi les effets secondaires mis en évidence dans les essais cliniques, le risque de fracture a été bien démontré pour cette classe de molécules. Cet effet secondaire était plutôt inattendu et pourrait s’expliquer par des effets des glitazones sur les ostéoblates. Douglas et al. ont de nouveau évalué le risque fracturaire lié à l’emploi des glitazones. Contrairement à ce qui avait été dit antérieurement, les auteurs montrent que le risque fracturaire est aussi important chez la femme que chez l’homme. D’autre part, ce risque est d’autant plus élevé que le traitement est long, avec près de 100 % de risque au-delà de 4 ans de traitement. Le risque de fracture sous glitazones est un effet classe et n’est pas spécifique à l’une des deux molécules commercialisées. Ainsi, le risque de fracture s’ajoute à la longue liste des effets indésirables des glitazones. F. A. Douglas IJ, Evans SJ, Pocock S, Smeeth L. The risk of fractures associated with thiazolidinediones: a self-controlled case-series study. PLoS Med 2009;6: e1000154 [Epub 2009 Sep 29].
Il n’y a pas de petit diabète gestationnel ! Le diabète gestationnel (DG) est une pathologie dont la prise en charge est encore mal codifiée. Pourtant le DG est reconnu pour provoquer une macrosomie, une hausse des césariennes, ainsi qu’une fréquence plus élevée d’éclampsie. On sait d’autre part que les femmes ayant présenté un DG sont à risque de développer un véritable diabète de type 2 plus tard dans la vie. Le retentissement métabolique (à savoir le degré d’hyperglycémie) du DG est variable d’une patiente à l’autre : de l’hyperglycémie postprandiale (parfois isolée à un des repas
dans la journée) à l’hyperglycémie permanente. Landon et al. ont réalisé un essai randomisé, comparant les effets d’une prise en charge standard vs une prise en charge active (contrôles glycémiques capillaires, régime, insulinothérapie), chez 958 femmes présentant un DG considéré comme mineur (HGPO anormale, mais glycémie à jeun inférieure à 5,3 mmol/l). Les résultats montrent l’absence de différence pour les deux groupes en ce qui concerne l’évolution fœtale (en particulier mort in utero). En revanche, les patientes du groupe actif ont présenté moins de macrosomie, moins de dystocie, moins de césariennes, moins de pré-éclampsie. Ce travail conclut que tous les diabètes gestationnels doivent être pris en charge de manière active, y compris les formes que l’on pourrait considérer comme mineures. F. A. Landon MB, Spong CY, Thom E, et al. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med 2009;361:1339-48.
Du nouveau dans le stress oxydant Parmi les nombreux facteurs participant à la physiopathologie du diabète de type 2, une abondante littérature a mis en avant le stress oxydant. Dans une situation comme le diabète de type 2, caractérisé par une disponibilité accrue en glucides et en lipides, on constate un emballement des processus oxydatifs mitochondriaux afin de débarrasser les cellules de cet excès de substrats. Or, des modèles expérimentaux ont bien montré que dans cette situation, ces processus généraient dans la mitochondrie des radicaux libres, en particulier sous forme d’ions superoxydes O2-. Ceuxci vont profondément altérer le fonctionnement cellulaire et participer à la genèse de l’insulinorésistance. Les cellules possèdent des enzymes capables de transformer les ions O2- en composés inoffensifs. La superoxyde dismutase, la catalase ou la glutathion peroxydase, font partie de cette famille d’enzymes au rôle particulièrement important. La mitochondrie est considérée comme plutôt dépourvue d’enzymes antioxydantes et est donc particulière-
Médecine des maladies Métaboliques - Novembre 2009 - Vol. 3 - N°5
ment sensible au stress oxydant. Celui-ci favorise la destruction des mitochondries, mécanisme également reconnu comme favorisant l’insulinorésistance. La réduction du stress oxydant apparaît ainsi une cible thérapeutique importante. En contraste avec ces données, Loh et al. montrent que des souris dont le gène codant pour la glutathion peroxydase 1 a été invalidé, ont certes un niveau de stress oxydant très élevé, mais sont résistantes aux effets nocifs du régime gras alors qu’on s’attendait à un résultat contraire. Leur sensibilité à l’insuline musculaire est particulièrement accrue. De manière très surprenante, leur phénotype métabolique s’altère lorsqu’elles sont soumises à un traitement antioxydant. Ces travaux remettent en cause notre vision du rôle délétère du stress oxydant. F. A. Loh K, Deng H, Fukushima A, et al. Reactive oxygen species enhance insulin sensitivity. Cell Metab 2009;10:260-72.
Os et homéostasie glucidique Depuis peu, il a été démontré que les ostéoblastes sont capables de sécréter une hormone participant à la régulation du métabolisme glucidique. En effet, cette hormone, l’ostéocalcine, participe à la régulation de l’insulinosécrétion (en la favorisant) et améliore la sensibilité à l’insuline du foie, du muscle et des adipocytes (Lee NK et al., Cell 2007). La bioactivité de l’ostéocalcine est contrôlée en partie par le facteur de transcription ATF4 (activating transcription factor). Celui-ci favorise l’expression du facteur Esp qui réduit la bioactivité de l’ostéocalcine. Yoshizawa et al. montrent dans leur article que l’inactivation du gène codant pour ATF4 chez la souris, réduit la masse grasse et augmente la sensibilité à l’insuline et la tolérance au glucose. Ceci s’explique par une meilleure bioactivité de l’ostéocalcine. Ces travaux suggèrent ainsi que l’os participe à l’homéostasie glucidique. F. A. Yoshizawa T, Hinoi E, Jung DY, et al. The transcription factor ATF4 regulates glucose metabolism in mice through its expression in osteoblasts. J Clin Invest 2009;119:2807-17.
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