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Os et métabolisme
Annales d’Endocrinologie 79 (2018) S40-S47
Os et métabolisme Bone and metabolism Charlotte Marsota,*, Philippe Chansonb, Françoise Borson-Chazota a Fédération d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, hôpital Louis-Pradel, 59, boulevard Pinel, 69500 Bron, France Service d’endocrinologie, diabétologie, métabolisme et nutrition, hôpital Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
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Résumé L’os est maintenant considéré comme un organe endocrine à part entière. Sa fonction endocrinienne n’est pas encore totalement élucidée et a fait l’objet de plusieurs conférences au congrès de l’European Society of Endocrinology 2018. On sait désormais que l’os régule le métabolisme phosphocalcique en sécrétant le facteur de croissance des fibroblastes 23 (Fibroblast Growth Factor 23 [FGF23]) ; il régule également le métabolisme glucidique via l’ostéocalcine et le métabolisme énergétique grâce à une nouvelle hormone agissant sur le cerveau : la lipocaline 2 (LCN2). Par ailleurs, l’incidence du diabète est en augmentation constante, et son retentissement sur l’os est bien prouvé, avec un risque fracturaire augmenté quel que soit le type de diabète. Le mécanisme de fragilité osseuse dans cette maladie n’est pas totalement compris mais il passe par une diminution du renouvellement osseux et une déminéralisation osseuse. Les récentes découvertes sur le rôle de l’os dans le métabolisme glucidique et énergétique pourraient ouvrir des perspectives thérapeutiques notamment pour le traitement du diabète ou de l’obésité. © 2018 Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Bone is now considered as a particular endocrine organ. Its endocrine function is not yet fully understood and has been the subject of several conferences at the European Society of Endocrinology Congress 2018. Bone regulates phosphate metabolism by secreting fibroblast growth factor 23; it also regulates glucose metabolism via osteocalcin and energy metabolism, thanks to lipocalin 2, a new hormone acting on the brain. In addition, the incidence of diabetes continues to grow, and its impact on bone has been demonstrated, with an increased risk of fractures regardless the type of diabetes. The mechanism of bone fragility in this disease is not fully known but it involves a decrease in bone turnover and bone demineralization. Recent findings on the role of bone on glucose and mineral metabolism could open therapeutic perspectives, especially for the treatment of diabetes or obesity. © 2018 Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Cet article fait partie du numéro supplément Les Must de l’Endocrinologie 2018 réalisé avec le soutien institutionnel de Ipsen-Pharma. Mots-clés : Os ; Métabolisme énergétique ; Diabète Keywords: Bone; Energy metabolism; Diabetes
1. Introduction Après avoir été considéré uniquement comme un réservoir de calcium, le squelette est maintenant reconnu comme un organe endocrine régulant un nombre croissant de processus physiologiques. Sa fonction endocrinienne apparaît *Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Marsot).
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multiple puisque l’os sécrète entre autres l’ostéocalcine qui régule le métabolisme énergétique et glucidique, et le facteur de croissance des fibroblastes 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23) qui intervient dans l’homéostasie phosphocalcique. Des recherches récentes mettent également en évidence un rôle de l’os sur la régulation de l’appétit. Ces avancées récentes ont fait l’objet de plusieurs symposiums et conférences au dernier congrès de l’European Society of Endocrinology qui s’est tenu du 19 au 22 mai 2018 à Barcelone.
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D’autres aspects plus classiques ont également été traités et notamment les conséquences osseuses d’affections métaboliques telles que le diabète. Il s’agit d’un sujet dont les répercussions sont importantes en termes de santé publique, du fait de la prévalence du diabète et de l’ostéoporose, en constante augmentation, et de leurs conséquences sur la morbidité et la qualité de vie des patients.
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rôle n’est pas complètement élucidé mais elles pourraient participer au réseau de communication intercellulaire, ou constituer une barrière fonctionnelle entre la moelle osseuse et l’os calcifié. Elles auraient également un rôle de modulation de l’activité des ostéoclastes ou de cellules ostéoblastiques de réserve. L’os est donc un tissu dynamique, en constant remaniement.
2. Physiopathologie osseuse
3. L’os comme organe endocrine
2.1. Fonctions et composition de l’os
L’os peut donc être pensé comme un organe endocrine à part entière puisqu’il intervient dans l’homéostasie glucidique, phosphocalcique et dans le contrôle de l’appétit [1‑4].
L’os a cinq principales fonctions : le soutien des muscles et de la peau, la protection des organes vitaux, le mouvement, le stockage des minéraux (calcium et phosphore) et la formation des cellules sanguines hématopoïétiques. Le tissu osseux est un tissu conjonctif à substance fondamentale solide et minéralisée, traversé par des vaisseaux sanguins. Il est composé à 90 % de cristaux d’hydroxyapatite sur une matrice protéique de collagène, et à 10 % de protéines non collagènes. L’os a deux types de structures : • L’os spongieux ou trabéculaire organisé en réseau anastomotique de travées osseuses, qui représente 15 % de la quantité totale de l’os mais 85 % des échanges hématopoïétiques. Il s’agit des vertèbres, des os plats et des extrémités des os longs. • L’os cortical, compact, qui représente 80 à 90 % de la masse de l’os total. Il est présent dans la diaphyse des os longs. 2.2. Les cellules osseuses L’os est composé de différents types cellulaires : • L’ostéoclaste est une cellule multinucléée, issue de la lignée monocyte-macrophage, spécialisée dans la destruction osseuse. Il possède, à sa surface, des récepteurs au système RANK-ligand. Il s’attache à la matrice osseuse par le biais d’intégrines afin d’accomplir son rôle de résorption de la matrice osseuse. • L’ostéoblaste est une cellule issue des cellules mésenchymateuses, qui ont pour rôle la formation de la matrice osseuse et la régulation de l’activité de l’ostéoclaste grâce au système RANK-ligand notamment. Les ostéoblastes forment une couche à la surface de la matrice osseuse, le périoste. Certains ostéoblastes s’emmurent dans la matrice osseuse pour devenir des ostéocytes. • Les ostéocytes sont des cellules étoilées qui représentent 95 % des cellules osseuses. Ils régulent le remodelage osseux grâce à leurs dendrites sensibles aux stimulations mécaniques, pour donner le signal aux ostéocytes et aux ostéoblastes de sécréter différents facteurs hormonaux. • Enfin, les cellules bordantes sont des ostéoblastes devenus aplatis pour former une couche cellulaire attachée et alignée le long des surfaces osseuses dites inactives. Leur
3.1. Homéostasie du phosphore via le FGF23 Ces dernières années ont été marquées par la découverte d’une nouvelle hormone, le FGF23, produit exclusivement par l’os et qui régule l’homéostasie du phosphore (Figure 1). Le FGF23, synthétisé par les ostéoblastes et les ostéocytes, inhibe la réabsorption du phosphate dans les tubules rénaux proximal et distal et régule négativement la production de 1,25-dihydroxy-vitamine D3 (1,25-OH-vitamine D3) en inhibant la 1-alpha-hydroxylase rénale. Le FGF23 régule la réabsorption du phosphate en se liant à un complexe Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR1) (récepteur du FGF) et son corécepteur Klotho. La liaison de Klotho au récepteur FGF1 est essentielle pour que le récepteur soit sensible au FGF23 [5]. La parathyroïde est également un organe cible au FGF23 car le FGF23 inhibe la synthèse et la sécrétion de parathormose (PTH). Lorsque la phosphorémie et la 1,25-OH-vitamine D augmentent, l’os sécrète le FGF23. Le FGF23 inhibe la production de PTH par la parathyroïde, inhibe la production de 1,25-OH-vitamine D par le rein et son absorption intestinale, et enfin augmente l’excrétion rénale de phosphore. La conséquence est une balance phosphatée négative [5]. Le FGF23 apparaît également comme une hormone de contre-régulation. Elle permet en effet d’éliminer un excédent de phosphore secondaire à l’augmentation de la PTH en réponse à une hypocalcémie ou lors de la résorption osseuse [1]. En pratique clinique, le rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant (ADHR) est une maladie résultant d’une mutation du gène Phosphate-regulating gene with Homologies to Endopeptidases on the X chromosome (PHEX) codant pour une protéine qui inhibe l’activité de FGF23. Sans cette régulation, le FGF23 s’accumule, ce qui entraîne une perte urinaire de phosphore [6]. Sa prévalence est de 1 cas pour 20 000 naissances. Les enfants atteints de ce syndrome présentent des déformations osseuses et une petite taille. On trouve également des concentrations élevées de FGF23 dans de rares cas de syndrome paranéoplasique avec ostéomalacie, lorsque la tumeur produit de la FGF23, avec les mêmes conséquences osseuses que dans l’ADHR [7].
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Glande parathyroïde
Hypothalamus
HOMÉOSTASIE PHOSPHOCALCIQUE
glande thyroïde
Hypothalamus
parathyroïde PTH vue arrière
Rein
SNS FGF23 Leptine
Tissu adipeux 1-25OH vitamine D Ostéocalcine
Insuline
HOMÉOSTASIE ÉNERGÉTIQUE Pancréas
Intestin
Figure 1. Rôle de l’os dans l’homéostasie énergétique et phosphocalcique. Adapté d’après [1]. FGF23 : facteur de croissance des fibroblastes 23 ; SNS : système nerveux sympathique ; PTH : parathormone.
3.2. Homéostasie énergétique via l’ostéocalcine L’os intervient également dans l’homéostasie énergétique via deux boucles : une boucle positive os-pancréas, et une boucle négative os-hypothalamus (Figure 1). 3.2.1. La boucle os – pancréas La boucle os-pancréas fait intervenir l’ostéocalcine. L’ostéocalcine est une petite protéine synthétisée par les ostéoblastes et les ostéocytes, et carboxylée par un glutamate carboxylase vitamine K dépendante. Cette modification lui confère une forte affinité pour les cristaux d’hydroxyapatite présents dans la matrice osseuse minéralisée. L’environnement acide généré par l’ostéoclaste pendant le processus de résorption osseuse permet la décarboxylation de l’ostéocalcine carboxylée en une forme d’ostéocalcine sous-carboxylée, plus facilement libérée dans la circulation. Il s’agit de la forme hormonalement active de la molécule intervenant dans ses actions métaboliques. L’ostéocalcine agit sur le pancréas et les adipocytes pour améliorer l’utilisation du glucose [1]. La boucle de régulation
fait intervenir l’insuline qui se lie à son récepteur sur l’ostéoblaste pour supprimer l’expression de l’ostéoprotégérine (OPG). L’OPG est un récepteur soluble qui se lie à RANKligand, molécule produite par les ostéoblastes. Ceci entraîne une stimulation des ostéoclastes, qui engendre la carboxylation de l’ostéocalcine dont l’activité augmente. L’ostéocalcine agit en retour sur le pancréas en stimulant la prolifération des cellules bêta, ce qui augmente la production d’insuline. En pratique, dans les modèles de souris avec déficit en ostéocalcine, on remarque une augmentation de la masse osseuse et de la masse grasse, une hyperglycémie, une insulinopénie et une insulinorésistance. Il s’agit d’un phénotype proche de celui du diabète de type 2 ou du syndrome métabolique [1]. 3.2.2. La boucle os – hypothalamus La boucle de contre-régulation os–hypothalamus fait intervenir la leptine. La leptine est une hormone sécrétée par les adipocytes qui agit sur le cerveau en augmentant le tonus sympathique. Cette action est indirecte via un neurotransmetteur, la sérotonine.
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La leptine agit sur le tronc cérébral, et inhibe l’activité de l’enzyme tryptophane hydroxylase 2 (TPH2), ce qui réduit la synthèse de sérotonine [6,7]. La sérotonine agit sur les neurones du noyau arqué de l’hypothalamus. La baisse du tonus sérotoninergique, engendré par la leptine, entraîne une augmentation de l’activité du système nerveux sympathique (SNS). L’augmentation de la signalisation du SNS augmente l’expression d’une protéine appelée Embryonic Stem-cell Phosphatase (ESP) dans les ostéoblastes à travers un récepteur bêta-2-adrénergique présent à sa surface. Cette surexpression via le récepteur bêta-2-adrénergique inhibe la phosphorylation du récepteur de l’insuline. Ceci libère l’action de l’OPG qui inhibe la décarboxylation de l’ostéocalcine et donc son activité [1]. Les souris sans leptine ont une masse osseuse importante malgré leur hypogonadisme (qui augmente normalement la résorption osseuse) [6]. Si on inactive ESP chez la souris, le phénotype obtenu est l’inverse de celui des souris dépourvues d’ostéocalcine avec survenue d’hypoglycémies, un hyperinsulinisme, une augmentation de la sensibilité à l’insuline et une augmentation du nombre de cellules bêta-pancréatiques [1]. 3.3. Os et régulation de l’appétit L’os aurait, également, un rôle dans la régulation de l’appétit. Le Dr Kousteni a présenté, lors du congrès, les récentes découvertes de son équipe à propos d’une nouvelle voie de régulation osseuse du métabolisme énergétique [8,9]. 3.3.1. Une nouvelle hormone ? Jusqu’à présent, nous connaissions l’ostéocalcine, hormone sécrétée par les ostéoblastes et qui régule l’homéostasie énergétique par la sécrétion d’insuline, la sensibilité à l’insuline et la dépense énergétique. Puisque l’os est désormais considéré comme un organe endocrine, l’équipe du Dr Kousteni a voulu savoir si d’autres hormones étaient sécrétées par l’os pour moduler le métabolisme énergétique. Leur étude a été menée dans un premier temps chez des souris dont le stock d’ostéoblastes était réduit de 50 % par la toxine diphtérique. Ces souris avaient donc une sécrétion d’ostéocalcine abaissée. Une augmentation de la prise alimentaire a été mise en évidence chez ces souris. Cette augmentation de l’appétit persistait après traitement par l’ostéocalcine, suggérant que les ostéoblastes diminuent l’appétit indépendamment de leur effet sur la sécrétion d’ostéocalcine et qu’une autre hormone sécrétée par l’os pouvait intervenir dans la régulation de l’appétit. 3.3.2. La lipocaline 2 Forkhead Box Protein O1 (FOX O1) est un facteur de transcription déjà connu pour être la cible principale de la signalisation de l’insuline dans les organes périphériques qui régulent le métabolisme glucidique et la sensibilité à
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l’insuline (pancréas, foie, muscle et cellules adipeuses). L’inactivation de FOX O1, spécifiquement dans les ostéoblastes, améliore le métabolisme glucidique en augmentant la masse de cellules bêta-pancréatiques, ce qui augmente la sécrétion et la sensibilité à l’insuline, tout en diminuant la prise alimentaire. FOX O1, facteur de transcription, ne peut intervenir dans la régulation de la prise alimentaire qu’en contrôlant l’expression d’une autre protéine qu’il a fallu identifier. Dans les fémurs de souris avec inactivation de FOX O1 on a retrouvé une augmentation de la concentration d’une protéine : la lipocaline 2 (LCN2). Il s’agit d’une glycoprotéine, de la même famille que la Retinol Binding Protein 4 (RBP4), quasi exclusivement sécrétée par l’os. L’équipe du Dr Kousteni a donc généré des souris mutées avec inactivation de LCN2. Ces souris augmentent leur prise alimentaire de façon stable dans le temps. Secondairement, on voit apparaître une augmentation de la masse grasse dans toutes les parties du corps, une augmentation du poids, et une insulinorésistance qui favorise une hyperglycémie. À l’inverse, chez les souris mutées perfusées avec de la LNC2, on observe une baisse de la prise alimentaire, une augmentation de la sécrétion d’insuline, et de l’insulinosensibilité, et une baisse de la glycémie. 3.3.3. Action de la lipocaline 2 sur le pancréas Ces observations ont fait d’abord évoquer l’hypothèse que les perturbations métaboliques observées chez les souris mutées avec inactivation de LNC2 étaient liées à une augmentation de la prise alimentaire. Cependant, lorsqu’on réduit la prise alimentaire chez les souris présentant une inactivation de LCN2, on normalise leur poids et leur pourcentage de masse grasse, on améliore leur sensibilité à l’insuline mais elles conservent tout de même une intolérance au glucose, avec des glycémies plus élevées après charge en glucose que les souris contrôles, et une mauvaise réponse insulinique. Ce résultat suggère un effet direct de la lipocaline sur le pancréas et la sécrétion d’insuline, indépendamment de ses effets sur la prise alimentaire. Cette hypothèse d’une action directe a pu être vérifiée puisque la LCN2 augmente fortement la sécrétion d’insuline de cellules bêta-pancréatiques en culture. 3.3.4. Action de la lipocaline 2 sur le cerveau L’os sécrète donc de la LCN2 qui régule la sécrétion d’insuline en agissant directement sur le pancréas. Mais comment la LCN2 régule-t‑elle l’appétit, qui est principalement sous contrôle de l’hypothalamus via plusieurs hormones (ghréline sécrétée par l’estomac, Glucagon-Like-Peptide-1 [GLP1] et Peptide YY [PYY] sécrétés par le côlon, cholécystokinine [CCK] et glucose-dependent insulinotropic peptide [GIP] sécrétés par l’intestin, insuline sécrétée par le pancréas, leptine sécrétée par le tissu adipeux) ?
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La LCN2, sécrétée par les ostéoblastes, n’est pas exprimée dans l’hypothalamus mais passe la barrière hématoencéphalique. L’injection intracérébrale de LCN2 réduit la prise alimentaire et le poids. Cet effet passerait par une activation de Melanocortin 4 Receptor (MC4R) déclenchée par sa liaison à LCN2 dans les neurones hypothalamiques. Avec la découverte de la LCN2, l’os acquiert donc une nouvelle fonction dans le métabolisme énergétique, celle de la régulation de l’appétit.
4. Conséquences osseuses du diabète La prévalence du diabète en 2014, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), était en nette croissance, avec 422 millions d’adultes atteints contre 108 millions en 1980. Ceci correspondait à un doublement de sa prévalence depuis 1980, passée de 4,7 à 8,5 % de la population adulte [10]. Par ailleurs, 9 millions de fractures ostéoporotiques surviennent dans le monde chaque année. L’ostéoporose contribue à augmenter la morbidité et à diminuer l’espérance de vie des patients. L’ostéoporose représente 0,83 % du fardeau mondial des maladies non transmissibles en terme d’espérance de vie corrigée de l’incapacité (DALY) [11]. Les complications microangiopathiques et macroangiopathiques du diabète sont maintenant bien étudiées et dépistées chez les patients diabétiques, alors que les conséquences osseuses du diabète sont mal connues. Elles ont fait l’objet d’une conférence du Dr Napoli lors du congrès.
Dans le diabète de type 1, la DMO est diminuée [17], d’environ 22 à 37 % selon une métaanalyse de 2007 [18]. Cette métaanalyse met également en évidence une association entre la baisse de la DMO et les complications microangiopathiques. En revanche, il n’y a pas de lien avec l’équilibre glycémique jugé sur l’hémoglobine glyquée (HbA1c). Au contraire, dans le diabète de type 2, la DMO est paradoxalement souvent normale ou même élevée. Ainsi, la même méta-analyse de 2007, trouve une augmentation de 27 % de la DMO au niveau de la hanche, et de 41 % au niveau du rachis [18]. Une autre étude sur une cohorte mondiale de 93 676 patients diabétiques de type 2 met en évidence une augmentation de la DMO de 5 à 10 % en comparaison à la population non diabétique [19]. 4.3. Mécanisme moléculaire et cellulaire de la maladie osseuse diabétique Les patients diabétiques présentent donc un risque accru de fracture avec une DMO abaissée dans le diabète de type 1, et malgré une DMO normale, voire élevée, dans le diabète de type 2. Le risque de fracture chez le patient diabétique est bien connu et documenté mais le mécanisme moléculaire et cellulaire de cette fragilité osseuse n’est pas encore totalement élucidé. Il s’agit d’un mécanisme complexe qui résulte d’une interaction entre de multiples facteurs que partagent le diabète de type 1 et le diabète de type 2, et qui conduit à une diminution du renouvellement osseux et à une déminéralisation osseuse [20].
4.1. Risque fracturaire augmenté Les patients diabétiques ont un risque fracturaire augmenté par rapport à la population générale, quel que soit le type de diabète. Ce risque augmente avec l’âge [12]. Des études retrouvent un risque relatif de fracture multiplié environ par six chez le diabétique de type 1 et par deux chez le diabétique de type 2, par rapport à la population générale [13,14]. L’étude de Rotterdam portant sur 6 655 hommes et femmes a comparé les sujets diabétiques de type 2 aux sujets non diabétiques et met en évidence un surrisque de fracture non vertébrale dans le diabète de type 2 (risque relatif de 1,33 [1,0‑1,77]). Dans cette même étude, l’analyse du sous-groupe des sujets intolérant au glucose ne trouve pas d’augmentation du risque fracturaire [15]. En revanche, une étude récente n’a pas montré de sur-risque de fracture vertébrale chez le patient diabétique de type 2 [16].
4.3.1. Dans le diabète de type 1 Le diabète de type 1 est défini par la perte complète de la cellule bêta, avec une carence absolue en insuline. L’insuline a un effet anabolisant sur l’os, par la régulation des protéines porteuses des Insulin-Like Growth Factor Binding-Proteins (IGF-BP). La carence en insuline entraîne une diminution de la concentration d’IGF1, ce qui affecte négativement la fonction des ostéoblastes surtout pendant la croissance, avec un pic de masse osseuse plus faible dans l’enfance chez ces patients. Par ailleurs, l’hyperglycémie chronique, secondaire à la perte de la fonction bêta, provoque un stress oxydatif et une inflammation, ce qui entraîne la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et de produits avancés de la glycation (AGE). Les ROS agissent ensuite négativement sur les ostéoblastes et activent les ostéoclastes, ce qui conduit à une fragilité osseuse. Les AGE et l’hyperglycémie inhibent directement la formation osseuse en supprimant la fonction ostéoblastique [20].
4.2. Densité minérale osseuse Si les études montrent une augmentation du risque de fracture non vertébrale chez les patients diabétiques, les patients diabétiques de type 1 et de type 2 ne semblent pas avoir le même profil de densité minérale osseuse (DMO).
4.3.2. Dans le diabète de type 2 Dans le diabète de type 2, le premier mécanisme de l’hyperglycémie est l’insulinorésistance. La relation entre la résistance à l’insuline et l’os est complexe et reste mal
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comprise [21]. La plupart des études ont été menées dans des modèles animaux, tandis que les études humaines sont principalement observationnelles, avec des résultats contradictoires dus à l’hétérogénéité des populations étudiées (différence d’âge, d’ethnicité, statut ménopausique, degré de résistance à l’insuline). Les données suggèrent une relation bidirectionnelle, dans laquelle la résistance à l’insuline peut affecter le métabolisme osseux qui, en retour, comme dans un cercle vicieux, peut affecter le métabolisme du glucose. L’insuline a, en théorie, un effet anabolisant favorable sur l’os. Cependant, dans les états insulinorésistants où les concentrations d’insuline sont supraphysiologiques, l’excès d’insuline semble être associé à une réduction du remodelage osseux, comme le confirme une étude comparant des sujets présentant différents degrés de sensibilité à l’insuline [22]. Bien que la réduction du remodelage osseux puisse augmenter la DMO, elle peut également contribuer à la fragilité osseuse en augmentant la porosité corticale ou d’autres déficits de la microarchitecture osseuse. L’augmentation de la DMO chez le patient diabétique de type 2 s’explique également par l’augmentation de la concentration de sclérostine. La sclérostine est une glycoprotéine produite par les ostéocytes, il s’agit d’un antagoniste de la formation osseuse. Elle est codée par le gène SOST et inhibe la voie Wnt nécessaire à la différenciation des ostéoblastes. Dans une étude transversale sur 98 patients diabétiques de type 2 et 89 patients avec diabète LADA (diabète auto-immun d’évolution lente, ressemblant parfois au diabète de type 2 au diagnostic), le taux de sclérostine n’est trouvé augmenté que chez les sujets diabétiques de type 2 [23]. Le diabète de type 2 est souvent associé à l’obésité. Lorsque le tissu adipeux est trop abondant, on observe une dysrégulation des adipokines et notamment de l’adiponectine et de la leptine. Cette dysrégulation entraîne un effet
Cellulaire et moléculaire - Glycosylation non enzymatique du collagène - Diminution du remodelage osseux - État pro-inflammatoire - Diminution de l’effet incrétine - Adiposité de la moelle - Dysrégulation des adipokines - Hypogonadisme - Altération de la signalisation de l’insuline/déficit en insuline (DT1) - Baisse de l’IGF1 - Altération du métabolisme du calcium et de la PTH
négatif sur l’os par des mécanismes complexes centraux et périphériques. On note également une perte de l’effet incrétine. L’effet incrétine est défini par l’augmentation de l’insuline en réponse à une charge en glucose, afin de lutter contre l’hyperglycémie. Le diabète de type 2 et l’obésité conduisent à la perte de cet effet, qui conduit à la diminution des concentrations de GLP1 et qui réduit la formation osseuse et augmente l’ostéoclastogenèse. Ces facteurs conjugués créent, directement ou indirectement, un environnement favorisant l’orientation des cellules souches mésenchymateuses dans le sens de l’adipogenèse plutôt que dans celui de l’ostéoclastogenèse, conduisant à un phénotype de faible taux de renouvellement osseux [24]. Lorsque le diabète de type 2 évolue depuis plusieurs années, l’insulinopénie apparaît, ce qui conduit au même mécanisme d’altération osseuse que dans le diabète de type 1. Le diabète de type 2 a donc un effet délétère sur l’os dans les derniers stades de la maladie, lorsque le manque d’insuline, l’hyperglycémie, les AGE, les cytokines pro-inflammatoires concourent à altérer la fonction des ostéocytes, le remodelage osseux et les propriétés collagènes [20]. 4.4. Causes des fractures À côté des mécanismes cellulaires et moléculaires de fragilité osseuse rencontrés dans la maladie diabétique, d’autres facteurs contribuent à la survenue de fractures chez les patients diabétiques (Figure 2). Une étude chez des femmes diabétiques rapporte plus de chutes, particulièrement chez celles traitées par l’insuline [25]. Il en est de même chez les hommes, ce qui augmente le risque de fractures [26]. Les chutes peuvent elles-mêmes être la conséquence des hypoglycémies, de la neuropathie périphérique, de l’hypotension orthostatique, d’un déficit visuel ou de plaies des pieds [20].
Anomalies de la MICRO architecture osseuse
Traitements - Glitazones - Inhibiteurs du SGLT2
ET Anomalies de la MACRO architecture osseuse - Augmentation de la porosité corticale - Diminution de la densité osseuse (DT1)
Réduction de la résistance au stress mécanique
FRACTURES
Autres - Hypoglycémies - Neuropathie périphérique - Hypotension orthostatique - Déficit visuel - Plaie des pieds - Carence en vitamine D
Augmentation du risque de chutes
Figure 2. Étiologie des fractures chez le patient diabétique. Adapté d’après [20]. DT1 : diabète de type 1 ; SGLT2 : sodium glucose cotransporteur 2 ; IGF1 : Insulin Like Growth Factor 1 ; PTH : parathormone.
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Par ailleurs, certains traitements antidiabétiques comme les glitazones et les inhibiteurs de SGLT2 augmentent, par eux-mêmes, le risque de fractures [27]. 4.5. Conséquences en pratique clinique Chez le patient diabétique de type 2, la DMO normale ou élevée au début de l’évolution de la maladie rend délicate l’interprétation de la densitométrie osseuse. On ne dispose pas de bons outils pour dépister les sujets diabétiques à risque de fractures. La prévention des complications du diabète est donc importante, puisque le dépistage des complications osseuses reste imparfait et mal codifié. La Haute Autorité de Santé (HAS) en France ne mentionne pas les complications osseuses dans ses dernières recommandations sur la prise en charge du patient diabétique en 2013. En revanche, les dernières recommandations de l’American Diabetes Association [28] et de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) [29] replacent les règles hygiéno-diététiques et notamment l’activité physique comme première ligne de traitement dans le diabète. Chez les patients diabétiques obèses, des données montrent que la perte de poids, si elle est associée à une activité physique, prévient la perte osseuse, l’augmentation de la résorption osseuse [30] et l’augmentation des concentrations de sclérostine par rapport à ce qui est observé sous régime seul [31]. À l’heure actuelle, on ne dispose pas de recommandations précises pour instaurer un traitement antiostéoporotique chez les patients diabétiques. Quoi qu’il en soit, selon les dernières recommandations françaises pour le traitement de l’ostéoporose, ces traitements auraient la même efficacité que chez les patients non diabétiques [32].
5. Conclusion Les découvertes de ces dernières années ont donc montré que l’os régule activement le métabolisme énergétique à travers trois hormones. Le FGF23 produit par l’ostéoblaste et l’ostéocyte régule le métabolisme du phosphore. L’ostéocalcine sécrétée par les ostéoblastes régule le métabolisme glucidique et la LCN2 influence le métabolisme énergétique en agissant sur le cerveau et l’appétit. Par ailleurs, le diabète, fléau mondial en pleine progression, a un retentissement sur l’os bien démontré maintenant. Ces avancées récentes pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. Au niveau de l’ostéoblaste, l’ostéocalcine d’origine osseuse peut stimuler la sécrétion d’insuline et améliorer la sensibilité à l’insuline ; son utilisation potentielle pour le traitement du diabète est à l’étude. Par ailleurs, la LCN2, dérivée des ostéoblastes, et nouveau ligand pour MC4R, représente une nouvelle approche permettant de réduire l’appétit et d’induire une perte de poids ; ainsi, elle pourrait être utile dans le traitement de l’obésité et la prévention du diabète.
Enfin, de nouveaux médicaments contre l’ostéoporose pourraient voir le jour, comme les anticorps anti-RANK-ligand ou antisclérostine qui amélioreraient spécifiquement les fonctions de l’ostéocyte et la microarchitecture osseuse corticale. L’os fait l’objet de nombreuses recherches. L’avenir nous dira si l’os produit encore d’autres hormones…
Liens d’intêrets Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts relativement à cet article. Cet article fait partie du numéro supplément Les Must de l’Endocrinologie 2018 réalisé avec le soutien institutionnel de Ipsen-Pharma.
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Os et métabolisme Bone and metabolism Charlotte Marsota,*, Philippe Chansonb, Françoise Borson-Chazota a Fédération d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, hôpital Louis-Pradel, 59, boulevard Pinel, 69500 Bron, France Service d’endocrinologie, diabétologie, métabolisme et nutrition, hôpital Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
b
Résumé L’os est maintenant considéré comme un organe endocrine à part entière. Sa fonction endocrinienne n’est pas encore totalement élucidée et a fait l’objet de plusieurs conférences au congrès de l’European Society of Endocrinology 2018. On sait désormais que l’os régule le métabolisme phosphocalcique en sécrétant le facteur de croissance des fibroblastes 23 (Fibroblast Growth Factor 23 [FGF23]) ; il régule également le métabolisme glucidique via l’ostéocalcine et le métabolisme énergétique grâce à une nouvelle hormone agissant sur le cerveau : la lipocaline 2 (LCN2). Par ailleurs, l’incidence du diabète est en augmentation constante, et son retentissement sur l’os est bien prouvé, avec un risque fracturaire augmenté quel que soit le type de diabète. Le mécanisme de fragilité osseuse dans cette maladie n’est pas totalement compris mais il passe par une diminution du renouvellement osseux et une déminéralisation osseuse. Les récentes découvertes sur le rôle de l’os dans le métabolisme glucidique et énergétique pourraient ouvrir des perspectives thérapeutiques notamment pour le traitement du diabète ou de l’obésité. © 2018 Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Bone is now considered as a particular endocrine organ. Its endocrine function is not yet fully understood and has been the subject of several conferences at the European Society of Endocrinology Congress 2018. Bone regulates phosphate metabolism by secreting fibroblast growth factor 23; it also regulates glucose metabolism via osteocalcin and energy metabolism, thanks to lipocalin 2, a new hormone acting on the brain. In addition, the incidence of diabetes continues to grow, and its impact on bone has been demonstrated, with an increased risk of fractures regardless the type of diabetes. The mechanism of bone fragility in this disease is not fully known but it involves a decrease in bone turnover and bone demineralization. Recent findings on the role of bone on glucose and mineral metabolism could open therapeutic perspectives, especially for the treatment of diabetes or obesity. © 2018 Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Cet article fait partie du numéro supplément Les Must de l’Endocrinologie 2018 réalisé avec le soutien institutionnel de Ipsen-Pharma. Mots-clés : Os ; Métabolisme énergétique ; Diabète Keywords: Bone; Energy metabolism; Diabetes
1. Introduction Après avoir été considéré uniquement comme un réservoir de calcium, le squelette est maintenant reconnu comme un organe endocrine régulant un nombre croissant de processus physiologiques. Sa fonction endocrinienne apparaît *Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Marsot).
© 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
multiple puisque l’os sécrète entre autres l’ostéocalcine qui régule le métabolisme énergétique et glucidique, et le facteur de croissance des fibroblastes 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23) qui intervient dans l’homéostasie phosphocalcique. Des recherches récentes mettent également en évidence un rôle de l’os sur la régulation de l’appétit. Ces avancées récentes ont fait l’objet de plusieurs symposiums et conférences au dernier congrès de l’European Society of Endocrinology qui s’est tenu du 19 au 22 mai 2018 à Barcelone.
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D’autres aspects plus classiques ont également été traités et notamment les conséquences osseuses d’affections métaboliques telles que le diabète. Il s’agit d’un sujet dont les répercussions sont importantes en termes de santé publique, du fait de la prévalence du diabète et de l’ostéoporose, en constante augmentation, et de leurs conséquences sur la morbidité et la qualité de vie des patients.
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rôle n’est pas complètement élucidé mais elles pourraient participer au réseau de communication intercellulaire, ou constituer une barrière fonctionnelle entre la moelle osseuse et l’os calcifié. Elles auraient également un rôle de modulation de l’activité des ostéoclastes ou de cellules ostéoblastiques de réserve. L’os est donc un tissu dynamique, en constant remaniement.
2. Physiopathologie osseuse
3. L’os comme organe endocrine
2.1. Fonctions et composition de l’os
L’os peut donc être pensé comme un organe endocrine à part entière puisqu’il intervient dans l’homéostasie glucidique, phosphocalcique et dans le contrôle de l’appétit [1‑4].
L’os a cinq principales fonctions : le soutien des muscles et de la peau, la protection des organes vitaux, le mouvement, le stockage des minéraux (calcium et phosphore) et la formation des cellules sanguines hématopoïétiques. Le tissu osseux est un tissu conjonctif à substance fondamentale solide et minéralisée, traversé par des vaisseaux sanguins. Il est composé à 90 % de cristaux d’hydroxyapatite sur une matrice protéique de collagène, et à 10 % de protéines non collagènes. L’os a deux types de structures : • L’os spongieux ou trabéculaire organisé en réseau anastomotique de travées osseuses, qui représente 15 % de la quantité totale de l’os mais 85 % des échanges hématopoïétiques. Il s’agit des vertèbres, des os plats et des extrémités des os longs. • L’os cortical, compact, qui représente 80 à 90 % de la masse de l’os total. Il est présent dans la diaphyse des os longs. 2.2. Les cellules osseuses L’os est composé de différents types cellulaires : • L’ostéoclaste est une cellule multinucléée, issue de la lignée monocyte-macrophage, spécialisée dans la destruction osseuse. Il possède, à sa surface, des récepteurs au système RANK-ligand. Il s’attache à la matrice osseuse par le biais d’intégrines afin d’accomplir son rôle de résorption de la matrice osseuse. • L’ostéoblaste est une cellule issue des cellules mésenchymateuses, qui ont pour rôle la formation de la matrice osseuse et la régulation de l’activité de l’ostéoclaste grâce au système RANK-ligand notamment. Les ostéoblastes forment une couche à la surface de la matrice osseuse, le périoste. Certains ostéoblastes s’emmurent dans la matrice osseuse pour devenir des ostéocytes. • Les ostéocytes sont des cellules étoilées qui représentent 95 % des cellules osseuses. Ils régulent le remodelage osseux grâce à leurs dendrites sensibles aux stimulations mécaniques, pour donner le signal aux ostéocytes et aux ostéoblastes de sécréter différents facteurs hormonaux. • Enfin, les cellules bordantes sont des ostéoblastes devenus aplatis pour former une couche cellulaire attachée et alignée le long des surfaces osseuses dites inactives. Leur
3.1. Homéostasie du phosphore via le FGF23 Ces dernières années ont été marquées par la découverte d’une nouvelle hormone, le FGF23, produit exclusivement par l’os et qui régule l’homéostasie du phosphore (Figure 1). Le FGF23, synthétisé par les ostéoblastes et les ostéocytes, inhibe la réabsorption du phosphate dans les tubules rénaux proximal et distal et régule négativement la production de 1,25-dihydroxy-vitamine D3 (1,25-OH-vitamine D3) en inhibant la 1-alpha-hydroxylase rénale. Le FGF23 régule la réabsorption du phosphate en se liant à un complexe Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR1) (récepteur du FGF) et son corécepteur Klotho. La liaison de Klotho au récepteur FGF1 est essentielle pour que le récepteur soit sensible au FGF23 [5]. La parathyroïde est également un organe cible au FGF23 car le FGF23 inhibe la synthèse et la sécrétion de parathormose (PTH). Lorsque la phosphorémie et la 1,25-OH-vitamine D augmentent, l’os sécrète le FGF23. Le FGF23 inhibe la production de PTH par la parathyroïde, inhibe la production de 1,25-OH-vitamine D par le rein et son absorption intestinale, et enfin augmente l’excrétion rénale de phosphore. La conséquence est une balance phosphatée négative [5]. Le FGF23 apparaît également comme une hormone de contre-régulation. Elle permet en effet d’éliminer un excédent de phosphore secondaire à l’augmentation de la PTH en réponse à une hypocalcémie ou lors de la résorption osseuse [1]. En pratique clinique, le rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant (ADHR) est une maladie résultant d’une mutation du gène Phosphate-regulating gene with Homologies to Endopeptidases on the X chromosome (PHEX) codant pour une protéine qui inhibe l’activité de FGF23. Sans cette régulation, le FGF23 s’accumule, ce qui entraîne une perte urinaire de phosphore [6]. Sa prévalence est de 1 cas pour 20 000 naissances. Les enfants atteints de ce syndrome présentent des déformations osseuses et une petite taille. On trouve également des concentrations élevées de FGF23 dans de rares cas de syndrome paranéoplasique avec ostéomalacie, lorsque la tumeur produit de la FGF23, avec les mêmes conséquences osseuses que dans l’ADHR [7].
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Glande parathyroïde
Hypothalamus
HOMÉOSTASIE PHOSPHOCALCIQUE
glande thyroïde
Hypothalamus
parathyroïde PTH vue arrière
Rein
SNS FGF23 Leptine
Tissu adipeux 1-25OH vitamine D Ostéocalcine
Insuline
HOMÉOSTASIE ÉNERGÉTIQUE Pancréas
Intestin
Figure 1. Rôle de l’os dans l’homéostasie énergétique et phosphocalcique. Adapté d’après [1]. FGF23 : facteur de croissance des fibroblastes 23 ; SNS : système nerveux sympathique ; PTH : parathormone.
3.2. Homéostasie énergétique via l’ostéocalcine L’os intervient également dans l’homéostasie énergétique via deux boucles : une boucle positive os-pancréas, et une boucle négative os-hypothalamus (Figure 1). 3.2.1. La boucle os – pancréas La boucle os-pancréas fait intervenir l’ostéocalcine. L’ostéocalcine est une petite protéine synthétisée par les ostéoblastes et les ostéocytes, et carboxylée par un glutamate carboxylase vitamine K dépendante. Cette modification lui confère une forte affinité pour les cristaux d’hydroxyapatite présents dans la matrice osseuse minéralisée. L’environnement acide généré par l’ostéoclaste pendant le processus de résorption osseuse permet la décarboxylation de l’ostéocalcine carboxylée en une forme d’ostéocalcine sous-carboxylée, plus facilement libérée dans la circulation. Il s’agit de la forme hormonalement active de la molécule intervenant dans ses actions métaboliques. L’ostéocalcine agit sur le pancréas et les adipocytes pour améliorer l’utilisation du glucose [1]. La boucle de régulation
fait intervenir l’insuline qui se lie à son récepteur sur l’ostéoblaste pour supprimer l’expression de l’ostéoprotégérine (OPG). L’OPG est un récepteur soluble qui se lie à RANKligand, molécule produite par les ostéoblastes. Ceci entraîne une stimulation des ostéoclastes, qui engendre la carboxylation de l’ostéocalcine dont l’activité augmente. L’ostéocalcine agit en retour sur le pancréas en stimulant la prolifération des cellules bêta, ce qui augmente la production d’insuline. En pratique, dans les modèles de souris avec déficit en ostéocalcine, on remarque une augmentation de la masse osseuse et de la masse grasse, une hyperglycémie, une insulinopénie et une insulinorésistance. Il s’agit d’un phénotype proche de celui du diabète de type 2 ou du syndrome métabolique [1]. 3.2.2. La boucle os – hypothalamus La boucle de contre-régulation os–hypothalamus fait intervenir la leptine. La leptine est une hormone sécrétée par les adipocytes qui agit sur le cerveau en augmentant le tonus sympathique. Cette action est indirecte via un neurotransmetteur, la sérotonine.
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La leptine agit sur le tronc cérébral, et inhibe l’activité de l’enzyme tryptophane hydroxylase 2 (TPH2), ce qui réduit la synthèse de sérotonine [6,7]. La sérotonine agit sur les neurones du noyau arqué de l’hypothalamus. La baisse du tonus sérotoninergique, engendré par la leptine, entraîne une augmentation de l’activité du système nerveux sympathique (SNS). L’augmentation de la signalisation du SNS augmente l’expression d’une protéine appelée Embryonic Stem-cell Phosphatase (ESP) dans les ostéoblastes à travers un récepteur bêta-2-adrénergique présent à sa surface. Cette surexpression via le récepteur bêta-2-adrénergique inhibe la phosphorylation du récepteur de l’insuline. Ceci libère l’action de l’OPG qui inhibe la décarboxylation de l’ostéocalcine et donc son activité [1]. Les souris sans leptine ont une masse osseuse importante malgré leur hypogonadisme (qui augmente normalement la résorption osseuse) [6]. Si on inactive ESP chez la souris, le phénotype obtenu est l’inverse de celui des souris dépourvues d’ostéocalcine avec survenue d’hypoglycémies, un hyperinsulinisme, une augmentation de la sensibilité à l’insuline et une augmentation du nombre de cellules bêta-pancréatiques [1]. 3.3. Os et régulation de l’appétit L’os aurait, également, un rôle dans la régulation de l’appétit. Le Dr Kousteni a présenté, lors du congrès, les récentes découvertes de son équipe à propos d’une nouvelle voie de régulation osseuse du métabolisme énergétique [8,9]. 3.3.1. Une nouvelle hormone ? Jusqu’à présent, nous connaissions l’ostéocalcine, hormone sécrétée par les ostéoblastes et qui régule l’homéostasie énergétique par la sécrétion d’insuline, la sensibilité à l’insuline et la dépense énergétique. Puisque l’os est désormais considéré comme un organe endocrine, l’équipe du Dr Kousteni a voulu savoir si d’autres hormones étaient sécrétées par l’os pour moduler le métabolisme énergétique. Leur étude a été menée dans un premier temps chez des souris dont le stock d’ostéoblastes était réduit de 50 % par la toxine diphtérique. Ces souris avaient donc une sécrétion d’ostéocalcine abaissée. Une augmentation de la prise alimentaire a été mise en évidence chez ces souris. Cette augmentation de l’appétit persistait après traitement par l’ostéocalcine, suggérant que les ostéoblastes diminuent l’appétit indépendamment de leur effet sur la sécrétion d’ostéocalcine et qu’une autre hormone sécrétée par l’os pouvait intervenir dans la régulation de l’appétit. 3.3.2. La lipocaline 2 Forkhead Box Protein O1 (FOX O1) est un facteur de transcription déjà connu pour être la cible principale de la signalisation de l’insuline dans les organes périphériques qui régulent le métabolisme glucidique et la sensibilité à
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l’insuline (pancréas, foie, muscle et cellules adipeuses). L’inactivation de FOX O1, spécifiquement dans les ostéoblastes, améliore le métabolisme glucidique en augmentant la masse de cellules bêta-pancréatiques, ce qui augmente la sécrétion et la sensibilité à l’insuline, tout en diminuant la prise alimentaire. FOX O1, facteur de transcription, ne peut intervenir dans la régulation de la prise alimentaire qu’en contrôlant l’expression d’une autre protéine qu’il a fallu identifier. Dans les fémurs de souris avec inactivation de FOX O1 on a retrouvé une augmentation de la concentration d’une protéine : la lipocaline 2 (LCN2). Il s’agit d’une glycoprotéine, de la même famille que la Retinol Binding Protein 4 (RBP4), quasi exclusivement sécrétée par l’os. L’équipe du Dr Kousteni a donc généré des souris mutées avec inactivation de LCN2. Ces souris augmentent leur prise alimentaire de façon stable dans le temps. Secondairement, on voit apparaître une augmentation de la masse grasse dans toutes les parties du corps, une augmentation du poids, et une insulinorésistance qui favorise une hyperglycémie. À l’inverse, chez les souris mutées perfusées avec de la LNC2, on observe une baisse de la prise alimentaire, une augmentation de la sécrétion d’insuline, et de l’insulinosensibilité, et une baisse de la glycémie. 3.3.3. Action de la lipocaline 2 sur le pancréas Ces observations ont fait d’abord évoquer l’hypothèse que les perturbations métaboliques observées chez les souris mutées avec inactivation de LNC2 étaient liées à une augmentation de la prise alimentaire. Cependant, lorsqu’on réduit la prise alimentaire chez les souris présentant une inactivation de LCN2, on normalise leur poids et leur pourcentage de masse grasse, on améliore leur sensibilité à l’insuline mais elles conservent tout de même une intolérance au glucose, avec des glycémies plus élevées après charge en glucose que les souris contrôles, et une mauvaise réponse insulinique. Ce résultat suggère un effet direct de la lipocaline sur le pancréas et la sécrétion d’insuline, indépendamment de ses effets sur la prise alimentaire. Cette hypothèse d’une action directe a pu être vérifiée puisque la LCN2 augmente fortement la sécrétion d’insuline de cellules bêta-pancréatiques en culture. 3.3.4. Action de la lipocaline 2 sur le cerveau L’os sécrète donc de la LCN2 qui régule la sécrétion d’insuline en agissant directement sur le pancréas. Mais comment la LCN2 régule-t‑elle l’appétit, qui est principalement sous contrôle de l’hypothalamus via plusieurs hormones (ghréline sécrétée par l’estomac, Glucagon-Like-Peptide-1 [GLP1] et Peptide YY [PYY] sécrétés par le côlon, cholécystokinine [CCK] et glucose-dependent insulinotropic peptide [GIP] sécrétés par l’intestin, insuline sécrétée par le pancréas, leptine sécrétée par le tissu adipeux) ?
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La LCN2, sécrétée par les ostéoblastes, n’est pas exprimée dans l’hypothalamus mais passe la barrière hématoencéphalique. L’injection intracérébrale de LCN2 réduit la prise alimentaire et le poids. Cet effet passerait par une activation de Melanocortin 4 Receptor (MC4R) déclenchée par sa liaison à LCN2 dans les neurones hypothalamiques. Avec la découverte de la LCN2, l’os acquiert donc une nouvelle fonction dans le métabolisme énergétique, celle de la régulation de l’appétit.
4. Conséquences osseuses du diabète La prévalence du diabète en 2014, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), était en nette croissance, avec 422 millions d’adultes atteints contre 108 millions en 1980. Ceci correspondait à un doublement de sa prévalence depuis 1980, passée de 4,7 à 8,5 % de la population adulte [10]. Par ailleurs, 9 millions de fractures ostéoporotiques surviennent dans le monde chaque année. L’ostéoporose contribue à augmenter la morbidité et à diminuer l’espérance de vie des patients. L’ostéoporose représente 0,83 % du fardeau mondial des maladies non transmissibles en terme d’espérance de vie corrigée de l’incapacité (DALY) [11]. Les complications microangiopathiques et macroangiopathiques du diabète sont maintenant bien étudiées et dépistées chez les patients diabétiques, alors que les conséquences osseuses du diabète sont mal connues. Elles ont fait l’objet d’une conférence du Dr Napoli lors du congrès.
Dans le diabète de type 1, la DMO est diminuée [17], d’environ 22 à 37 % selon une métaanalyse de 2007 [18]. Cette métaanalyse met également en évidence une association entre la baisse de la DMO et les complications microangiopathiques. En revanche, il n’y a pas de lien avec l’équilibre glycémique jugé sur l’hémoglobine glyquée (HbA1c). Au contraire, dans le diabète de type 2, la DMO est paradoxalement souvent normale ou même élevée. Ainsi, la même méta-analyse de 2007, trouve une augmentation de 27 % de la DMO au niveau de la hanche, et de 41 % au niveau du rachis [18]. Une autre étude sur une cohorte mondiale de 93 676 patients diabétiques de type 2 met en évidence une augmentation de la DMO de 5 à 10 % en comparaison à la population non diabétique [19]. 4.3. Mécanisme moléculaire et cellulaire de la maladie osseuse diabétique Les patients diabétiques présentent donc un risque accru de fracture avec une DMO abaissée dans le diabète de type 1, et malgré une DMO normale, voire élevée, dans le diabète de type 2. Le risque de fracture chez le patient diabétique est bien connu et documenté mais le mécanisme moléculaire et cellulaire de cette fragilité osseuse n’est pas encore totalement élucidé. Il s’agit d’un mécanisme complexe qui résulte d’une interaction entre de multiples facteurs que partagent le diabète de type 1 et le diabète de type 2, et qui conduit à une diminution du renouvellement osseux et à une déminéralisation osseuse [20].
4.1. Risque fracturaire augmenté Les patients diabétiques ont un risque fracturaire augmenté par rapport à la population générale, quel que soit le type de diabète. Ce risque augmente avec l’âge [12]. Des études retrouvent un risque relatif de fracture multiplié environ par six chez le diabétique de type 1 et par deux chez le diabétique de type 2, par rapport à la population générale [13,14]. L’étude de Rotterdam portant sur 6 655 hommes et femmes a comparé les sujets diabétiques de type 2 aux sujets non diabétiques et met en évidence un surrisque de fracture non vertébrale dans le diabète de type 2 (risque relatif de 1,33 [1,0‑1,77]). Dans cette même étude, l’analyse du sous-groupe des sujets intolérant au glucose ne trouve pas d’augmentation du risque fracturaire [15]. En revanche, une étude récente n’a pas montré de sur-risque de fracture vertébrale chez le patient diabétique de type 2 [16].
4.3.1. Dans le diabète de type 1 Le diabète de type 1 est défini par la perte complète de la cellule bêta, avec une carence absolue en insuline. L’insuline a un effet anabolisant sur l’os, par la régulation des protéines porteuses des Insulin-Like Growth Factor Binding-Proteins (IGF-BP). La carence en insuline entraîne une diminution de la concentration d’IGF1, ce qui affecte négativement la fonction des ostéoblastes surtout pendant la croissance, avec un pic de masse osseuse plus faible dans l’enfance chez ces patients. Par ailleurs, l’hyperglycémie chronique, secondaire à la perte de la fonction bêta, provoque un stress oxydatif et une inflammation, ce qui entraîne la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et de produits avancés de la glycation (AGE). Les ROS agissent ensuite négativement sur les ostéoblastes et activent les ostéoclastes, ce qui conduit à une fragilité osseuse. Les AGE et l’hyperglycémie inhibent directement la formation osseuse en supprimant la fonction ostéoblastique [20].
4.2. Densité minérale osseuse Si les études montrent une augmentation du risque de fracture non vertébrale chez les patients diabétiques, les patients diabétiques de type 1 et de type 2 ne semblent pas avoir le même profil de densité minérale osseuse (DMO).
4.3.2. Dans le diabète de type 2 Dans le diabète de type 2, le premier mécanisme de l’hyperglycémie est l’insulinorésistance. La relation entre la résistance à l’insuline et l’os est complexe et reste mal
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comprise [21]. La plupart des études ont été menées dans des modèles animaux, tandis que les études humaines sont principalement observationnelles, avec des résultats contradictoires dus à l’hétérogénéité des populations étudiées (différence d’âge, d’ethnicité, statut ménopausique, degré de résistance à l’insuline). Les données suggèrent une relation bidirectionnelle, dans laquelle la résistance à l’insuline peut affecter le métabolisme osseux qui, en retour, comme dans un cercle vicieux, peut affecter le métabolisme du glucose. L’insuline a, en théorie, un effet anabolisant favorable sur l’os. Cependant, dans les états insulinorésistants où les concentrations d’insuline sont supraphysiologiques, l’excès d’insuline semble être associé à une réduction du remodelage osseux, comme le confirme une étude comparant des sujets présentant différents degrés de sensibilité à l’insuline [22]. Bien que la réduction du remodelage osseux puisse augmenter la DMO, elle peut également contribuer à la fragilité osseuse en augmentant la porosité corticale ou d’autres déficits de la microarchitecture osseuse. L’augmentation de la DMO chez le patient diabétique de type 2 s’explique également par l’augmentation de la concentration de sclérostine. La sclérostine est une glycoprotéine produite par les ostéocytes, il s’agit d’un antagoniste de la formation osseuse. Elle est codée par le gène SOST et inhibe la voie Wnt nécessaire à la différenciation des ostéoblastes. Dans une étude transversale sur 98 patients diabétiques de type 2 et 89 patients avec diabète LADA (diabète auto-immun d’évolution lente, ressemblant parfois au diabète de type 2 au diagnostic), le taux de sclérostine n’est trouvé augmenté que chez les sujets diabétiques de type 2 [23]. Le diabète de type 2 est souvent associé à l’obésité. Lorsque le tissu adipeux est trop abondant, on observe une dysrégulation des adipokines et notamment de l’adiponectine et de la leptine. Cette dysrégulation entraîne un effet
Cellulaire et moléculaire - Glycosylation non enzymatique du collagène - Diminution du remodelage osseux - État pro-inflammatoire - Diminution de l’effet incrétine - Adiposité de la moelle - Dysrégulation des adipokines - Hypogonadisme - Altération de la signalisation de l’insuline/déficit en insuline (DT1) - Baisse de l’IGF1 - Altération du métabolisme du calcium et de la PTH
négatif sur l’os par des mécanismes complexes centraux et périphériques. On note également une perte de l’effet incrétine. L’effet incrétine est défini par l’augmentation de l’insuline en réponse à une charge en glucose, afin de lutter contre l’hyperglycémie. Le diabète de type 2 et l’obésité conduisent à la perte de cet effet, qui conduit à la diminution des concentrations de GLP1 et qui réduit la formation osseuse et augmente l’ostéoclastogenèse. Ces facteurs conjugués créent, directement ou indirectement, un environnement favorisant l’orientation des cellules souches mésenchymateuses dans le sens de l’adipogenèse plutôt que dans celui de l’ostéoclastogenèse, conduisant à un phénotype de faible taux de renouvellement osseux [24]. Lorsque le diabète de type 2 évolue depuis plusieurs années, l’insulinopénie apparaît, ce qui conduit au même mécanisme d’altération osseuse que dans le diabète de type 1. Le diabète de type 2 a donc un effet délétère sur l’os dans les derniers stades de la maladie, lorsque le manque d’insuline, l’hyperglycémie, les AGE, les cytokines pro-inflammatoires concourent à altérer la fonction des ostéocytes, le remodelage osseux et les propriétés collagènes [20]. 4.4. Causes des fractures À côté des mécanismes cellulaires et moléculaires de fragilité osseuse rencontrés dans la maladie diabétique, d’autres facteurs contribuent à la survenue de fractures chez les patients diabétiques (Figure 2). Une étude chez des femmes diabétiques rapporte plus de chutes, particulièrement chez celles traitées par l’insuline [25]. Il en est de même chez les hommes, ce qui augmente le risque de fractures [26]. Les chutes peuvent elles-mêmes être la conséquence des hypoglycémies, de la neuropathie périphérique, de l’hypotension orthostatique, d’un déficit visuel ou de plaies des pieds [20].
Anomalies de la MICRO architecture osseuse
Traitements - Glitazones - Inhibiteurs du SGLT2
ET Anomalies de la MACRO architecture osseuse - Augmentation de la porosité corticale - Diminution de la densité osseuse (DT1)
Réduction de la résistance au stress mécanique
FRACTURES
Autres - Hypoglycémies - Neuropathie périphérique - Hypotension orthostatique - Déficit visuel - Plaie des pieds - Carence en vitamine D
Augmentation du risque de chutes
Figure 2. Étiologie des fractures chez le patient diabétique. Adapté d’après [20]. DT1 : diabète de type 1 ; SGLT2 : sodium glucose cotransporteur 2 ; IGF1 : Insulin Like Growth Factor 1 ; PTH : parathormone.
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Par ailleurs, certains traitements antidiabétiques comme les glitazones et les inhibiteurs de SGLT2 augmentent, par eux-mêmes, le risque de fractures [27]. 4.5. Conséquences en pratique clinique Chez le patient diabétique de type 2, la DMO normale ou élevée au début de l’évolution de la maladie rend délicate l’interprétation de la densitométrie osseuse. On ne dispose pas de bons outils pour dépister les sujets diabétiques à risque de fractures. La prévention des complications du diabète est donc importante, puisque le dépistage des complications osseuses reste imparfait et mal codifié. La Haute Autorité de Santé (HAS) en France ne mentionne pas les complications osseuses dans ses dernières recommandations sur la prise en charge du patient diabétique en 2013. En revanche, les dernières recommandations de l’American Diabetes Association [28] et de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) [29] replacent les règles hygiéno-diététiques et notamment l’activité physique comme première ligne de traitement dans le diabète. Chez les patients diabétiques obèses, des données montrent que la perte de poids, si elle est associée à une activité physique, prévient la perte osseuse, l’augmentation de la résorption osseuse [30] et l’augmentation des concentrations de sclérostine par rapport à ce qui est observé sous régime seul [31]. À l’heure actuelle, on ne dispose pas de recommandations précises pour instaurer un traitement antiostéoporotique chez les patients diabétiques. Quoi qu’il en soit, selon les dernières recommandations françaises pour le traitement de l’ostéoporose, ces traitements auraient la même efficacité que chez les patients non diabétiques [32].
5. Conclusion Les découvertes de ces dernières années ont donc montré que l’os régule activement le métabolisme énergétique à travers trois hormones. Le FGF23 produit par l’ostéoblaste et l’ostéocyte régule le métabolisme du phosphore. L’ostéocalcine sécrétée par les ostéoblastes régule le métabolisme glucidique et la LCN2 influence le métabolisme énergétique en agissant sur le cerveau et l’appétit. Par ailleurs, le diabète, fléau mondial en pleine progression, a un retentissement sur l’os bien démontré maintenant. Ces avancées récentes pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. Au niveau de l’ostéoblaste, l’ostéocalcine d’origine osseuse peut stimuler la sécrétion d’insuline et améliorer la sensibilité à l’insuline ; son utilisation potentielle pour le traitement du diabète est à l’étude. Par ailleurs, la LCN2, dérivée des ostéoblastes, et nouveau ligand pour MC4R, représente une nouvelle approche permettant de réduire l’appétit et d’induire une perte de poids ; ainsi, elle pourrait être utile dans le traitement de l’obésité et la prévention du diabète.
Enfin, de nouveaux médicaments contre l’ostéoporose pourraient voir le jour, comme les anticorps anti-RANK-ligand ou antisclérostine qui amélioreraient spécifiquement les fonctions de l’ostéocyte et la microarchitecture osseuse corticale. L’os fait l’objet de nombreuses recherches. L’avenir nous dira si l’os produit encore d’autres hormones…
Liens d’intêrets Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts relativement à cet article. Cet article fait partie du numéro supplément Les Must de l’Endocrinologie 2018 réalisé avec le soutien institutionnel de Ipsen-Pharma.
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