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Ostéoporose commune de la femme et athérome
Revue du Rhumatisme 73 (2006) 1317–1323 http://france.elsevier.com/direct/REVRHU/
Mise au point
Ostéoporose commune de la femme et athérome Postmenopausal osteoporosis and atheroma◊ Gérald Rajzbauma,*, Yvonnick Bézieb a
Service de rhumatologie, fondation hôpital Saint-Joseph, 185, rue Raymond-Losserand 75674 Paris cedex 14, France b service de pharmacie, fondation hôpital Saint-Joseph, 185, rue Raymond-Losserand 75674 Paris cedex 14, France Reçu le 18 août 2005 ; accepté le 9 février 2006 Disponible sur internet le 15 septembre 2006
Résumé Les études épidémiologiques montrent l’existence d’un lien entre l’ostéoporose et l’athérosclérose — deux problèmes majeurs de santé publique — même après ajustement sur l’âge, le sexe, et les autres facteurs de risque cardiovasculaires. La perte osseuse est contemporaine du développement des calcifications au sein de la paroi vasculaire. Des protéines qui semblaient spécifiques de l’os sont également retrouvées au sein des lésions athéromateuses, et l’association entre fractures du col du fémur, fractures vertébrales et calcifications de l’aorte a été décrite. La perte osseuse apparaît comme un marqueur possible du risque d’accident vasculaire cérébral, et de décès par maladie cardiovasculaire. Par ailleurs, cette perte osseuse est également une conséquence possible de l’atteinte vasculaire et de l’ischémie qu’elle entraîne. Les nombreuses publications sur le sujet ne permettent cependant pas d’expliquer clairement cette association, dont le mécanisme reste controversé, controverse alimentée par l’analyse souvent rétrospective des données, les échantillons parfois insuffisants, et les limites connues de l’ostéodensitométrie pour évaluer la sévérité de l’atteinte osseuse. Cette revue des différents travaux cliniques, épidémiologiques et menés chez l’animal permet une meilleure connaissance des mécanismes déjà évoqués pour expliquer une telle association. L’effet potentiel sur la paroi vasculaire des médicaments utilisés dans le traitement de l’ostéoporose est également discuté. Le débat n’est cependant pas clos. Des travaux complémentaires, et notamment prospectifs à grande échelle, restent nécessaires pour établir un éventuel lien de cause à effet. Les conséquences peuvent être essentielles pour les patients et pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Ostéoporose ; fractures ; athérosclérose ; calcifications vasculaires Keywords: Osteoporosis; fractures; atherosclerosis; vascular calcifications
1. Introduction Le vieillissement progressif des populations occidentales fait que la prévalence de l’ostéoporose est en constante augmentation. Parallèlement, la population intéressée par l’ostéoporose est souvent polypathologique, avec une prévalence élevée de facteurs de risques cardiovasculaires voire de maladies cardiovasculaires avérées. Malgré l’absence de preuve formelle de l’existence d’un lien physiopathologique entre ces deux maladies, de nombreuses publications chez l’animal, mais éga* Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Rajzbaum). ◊ Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le même volume de Joint Bone Spine.
lement chez l’homme soulignent la possibilité d’une association entre ostéoporose et athérome, selon des mécanismes complexes encore non élucidés, et que très partiellement expliqués par la prise en compte des facteurs de risque communs actuellement établis pour ces deux pathologies (l’âge, le tabac, la sédentarité). 2. Études cliniques 2.1. Fragilité osseuse et calcifications vasculaires : des conclusions controversées Les calcifications de l’aorte abdominale sont un marqueur établi de risque de mortalité cardiovasculaire. La prévalence des plaques calcifiées de l’aorte abdominale augmente avec
1169-8330/$ - see front matter © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2006.02.019
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l’âge chez la femme ménopausée, avec une fréquence qui varie de 15 % entre 50 et 55 ans, à 80 % vers l’âge de 80 ans. Alors que les calcifications sont plus fréquentes chez l’homme entre 50 et 60 ans, cette répartition s’inverse avec l’âge et les calcifications deviennent plus fréquentes chez la femme entre 70 et 80 ans, suggérant un rôle de la carence en estrogène. Dès 1957 une corrélation est notée entre fragilité osseuse chez la femme et calcifications de l’aorte abdominale [1], et l’auteur avance alors l’idée que le calcium et le phosphore libérés par l’os se déposent dans la paroi vasculaire. Si pour certains cette association s’explique par l’âge, d’autres s’affranchissent de ce cofacteur et la progression des calcifications de l’aorte abdominale semble même liée à l’importance de la perte osseuse après la ménopause [2]. Le travail mené par Kiel et al. [3], avec la mise au point d’un score de calcification de l’aorte abdominale, permet une évaluation semi-quantitative utile pour suivre l’évolution de l’athérome et essayer de corréler cette évolution avec les variations de la masse osseuse. En 1992 une corrélation est établie entre la baisse de la densité minérale osseuse (DMO) vertébrale et les calcifications aortiques chez 200 femmes de plus de 50 ans, indépendamment de l’âge [4], mais non confirmée par d’autres travaux [5]. Nous avons montré, dans une population de femmes françaises, un lien entre les antécédents de fractures vertébrales et du col du fémur et les calcifications de l’aorte abdominale, après ajustement sur l’âge et autres facteurs de risques cardiovasculaires. Ce lien n’apparaît pas pour les autres fractures, et notamment la fracture du poignet [6]. Des résultats similaires sont notés par d’autres [7] qui présentent les calcifications aortiques comme prédictives de la fragilité osseuse et des fractures (Fig. 1). 2.2. Fragilité osseuse et manifestations cliniques de la maladie athéromateuse Au-delà du constat de la présence de calcifications vasculaires, des équipes se sont également intéressées à l’association entre la fragilité osseuse et les manifestations cliniques de
l’athérosclérose, avec là encore des résultats parfois discordants. À partir de l’étude de Framingham, une relation inverse a été mise en évidence entre l’épaisseur corticale des métacarpiens et le risque de survenue d’accident coronarien, et cela après ajustement sur les cofacteurs de risque cardiovasculaire [8]. La diminution de la DMO est également corrélée au risque de survenue d’un accident vasculaire cérébral, ischémique et/ ou hémorragique, mais sans que les auteurs en déduisent pour autant une relation de cause à effet [9]. La DMO basse peut être interprétée comme un facteur non spécifique de comorbidité associée. Ces données sont extrapolées à partir de la Study osteoporotic fractures menée chez 4024 femmes ambulatoires âgées de 65 ans ou plus. Par ailleurs, au cours de l’artérite des membres inférieurs, la DMO est diminuée et est même notée plus basse à l’extrémité supérieure du fémur du côté le plus sévèrement touché par l’atteinte artérielle, suggérant un effet local direct de l’athérosclérose et de l’ischémie qu’elle entraîne sur la minéralisation osseuse [10]. 2.3. Fragilité osseuse et mortalité par maladie cardiovasculaire Une augmentation de la mortalité, quelle que soit la cause, est décrite après fracture du col du fémur et/ou fracture vertébrale, avec dans l’étude de J.A. Cauley un risque relatif de 6,68 (3,08, 14,52) pour la fracture de l’extrémité supérieure du fémur, et de 8,64 (4,45, 16,74) pour la fracture vertébrale. Cette association n’est pas retrouvée pour les autres fractures, notamment celle du poignet [11]. La cause du décès dans ces travaux n’est pas précisée (conséquence directe de la fracture et/ou comorbidité associée, mais des biais sont possibles, notamment pour la fracture vertébrale qui passe souvent inaperçue). Pour certains cependant, le risque de décès par accident vasculaire cérébral [12], par atteinte coronarienne, ou plus généralement par maladie cardiovasculaire [13] augmente de façon significative chez les femmes ayant une DMO basse. Au terme de l’analyse de ces travaux cliniques, il semble bien exister un lien entre l’ostéoporose et l’athérosclérose. Ces études ne permettent cependant pas de trancher de façon formelle sur l’existence d’une relation de cause à effet, difficulté liée à la fréquence de ces pathologies dans la population générale, et à l’existence de nombreux facteurs confondants : l’âge, le sexe, le tabac, la sédentarité. C’est souligner l’importance des données expérimentales, in vitro et in vivo chez l’animal, qui permettent l’élaboration d’hypothèses physiopathologiques. 3. Données expérimentales
Fig. 1. Principaux facteurs osseux également impliqués dans les calcifications vasculaires.
L’association entre les maladies cardiovasculaires et le dépôt de calcium sur la paroi vasculaire est décrite pour la première fois au XIXe siècle. L’idée que le calcium libéré par l’os vient se déposer sur la paroi vasculaire est trop simpliste. L’extrême précision de la régulation de l’homéostasie calcique
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et la normalité habituelle de la calcémie et de la phosphorémie au cours de l’ostéoporose commune malgré la quantité massive de calcium libéré par l’os imposent la recherche d’explications plus subtiles, et probablement multifactorielles. Par ailleurs, l’os est un organe lui-même vascularisé, et l’altération chronique du débit vasculaire intraosseux, secondaire à l’athérosclérose, peut également favoriser la déminéralisation. C’est l’une des hypothèses de la perte osseuse constatée au cours de l’artérite des membres inférieurs. Une autre question, qui reste pour le moment sans réponse, est de savoir si comme le suggèrent certaines études [14] la déminéralisation osseuse peut en elle-même aggraver l’atteinte vasculaire. Enfin, une dernière hypothèse, séduisante mais non démontrée, suggère l’existence d’un mécanisme physiopathologique commun à l’ostéoporose et l’athérome. 3.1. Os et vaisseaux : de nombreuses similitudes Le processus de calcification de la paroi vasculaire est un phénomène actif, dont le mécanisme est semblable à celui de la formation osseuse. Au cours de l’embryogenèse, les cellules à l’origine de la formation du squelette se développent au sein d’une matrice cartilagineuse calcifiée et richement vascularisée. Une fois la néoangiogenèse installée, les préostéoblastes issus des cellules souches se différencient et amorcent la minéralisation proprement dite, reflétant une interconnexion très précoce entre cellules osseuses et vasculaires. Par ailleurs, les cellules mésenchymateuses présentes dans la paroi vasculaire sont susceptibles de se différencier, sous l’influence de divers stimuli et notamment le TNFα, les lipides oxydés ou les lipoprotéines, en cellules ostéoformatrices (« osteoblasts-like cells », ou « calcifying vascular cells »). Ces mêmes molécules, stimulées lors de processus inflammatoires, peuvent également favoriser la résorption osseuse. L’analyse du contenu minéral de la paroi vasculaire athéromateuse montre la présence de calcium, de phosphore et d’hydroxyapatite. La paroi artérielle calcifiée est formée d’un tissu histologiquement très proche de l’os avec la présence de cellules ostéoblastes et ostéoclastes « like ». Des protéines initialement considérées comme caractéristiques du tissu osseux telles que l’ostéopontine [15], la bone morphogenetic protein2 [16], la protéine matricielle gla (ou MGP pour matrix gla protein) [17], le RANK-L (receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand) et l’ostéoprotégérine [18] sont également retrouvées dans les plaques athéromateuses, et sont exprimées par les cellules vasculaires in situ et in vitro. Si des progrès ont été réalisés ces dernières années dans la compréhension du mécanisme d’ossification des artères, le rôle de certaines de ces molécules dans la paroi vasculaire reste encore débattu. 3.2. Molécules impliquées Le rôle de l’OPG et de la MGP paraît essentiel : l’invalidation de leur gène respectif provoque l’apparition de calcifications vasculaires. Il semble bien que l’on assiste alors au sein
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de la paroi vasculaire à un processus associant perte d’un inhibiteur naturel de la minéralisation et acquisition d’un phénotype ostéoblastique. 3.2.1. Système RANK-L/ostéoprotégérine Le système RANK-L/OPG est susceptible d’expliquer le lien entre la fragilité osseuse et les maladies cardiovasculaires [18]. L’interaction entre RANK-L (Receptor activator of nuclear factor -kB Ligand) exprimé par les cellules ostéoblastiques et de son récepteur RANK exprimé par les cellules ostéoclastiques joue un rôle crucial dans la différentiation et l’activation des ostéoclastes. L’ostéoprotégérine (OPG) appartient à la superfamille des récepteurs du TNFα ; elle bloque l’interaction entre RANKL et RANK, et est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse. Les souris déficientes pour le gène de l’OPG développent une ostéoporose et des calcifications vasculaires de l’aorte et des artères rénales [19]. L’injection intraveineuse d’OPG corrige l’ostéoporose mais pas les calcifications vasculaires. En revanche, la correction du déficit d’OPG pendant la gestation permet d’éviter la survenue des calcifications vasculaires. L’OPG est exprimée dans les cellules musculaires lisses d’artères coronaires, et OPG et RANK-L ont été trouvés dans la paroi d’artères normales [18]. Chez le rat, le traitement par OPG prévient les calcifications vasculaires induites par la warfarine. RANK stimule la calcification des valves aortiques alors que l’OPG l’inhibe [20]. Une élévation du taux sérique d’OPG est associée à l’insuffisance coronarienne et à la mortalité cardiovasculaire [21], et est même considérée, au décours d’un infarctus du myocarde, comme un facteur de mauvais pronostic. Ces résultats paradoxaux constatés chez l’homme suggèrent un rôle « compensateur » de l’OPG, et soulignent le fait que les mécanismes pharmacologiques impliquant directement ou indirectement l’OPG sur les cellules musculaires lisses restent mal élucidés. 3.2.2. Vitamine K et MGP Cofacteur de l’activité carboxylase, la vitamine K facilite la conversion du glutamyl en gamma carboxyl glutamate, et stimule ainsi la synthèse et l’excrétion de la forme active gammacarboxylée de l’ostéocalcine et de la MGP, deux protéines vitamine K dépendantes synthétisées par les ostéoblastes. La MGP est exprimée dans le tissu osseux, mais également dans les cellules musculaires lisses et les chondrocytes, deux types cellulaires intervenant dans la synthèse de matrice extracellullaire. Son rôle dans l’athérosclérose n’est pas clair. Le syndrome de Keutel est une maladie génétique rare, autosomique récessive, liée à une mutation du gène codant pour la MGP. Les signes cardinaux chez l’homme associent sténoses pulmonaires multiples, calcifications cartilagineuses ectopiques, surdité et dysplasie faciale. Les souris déficientes pour le gène de la MGP développent des calcifications vasculaires et des calcifications cartilagineuses, notamment du cartilage de croissance, conduisant à une petite taille, une fragilité osseuse et des fractures ; ces souris meurent rapidement de ruptures vasculaires favorisées par les calcifications [22].
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Un déficit en vitamine K a été décrit chez les femmes ménopausées ayant des calcifications vasculaires et une DMO basse. Outre l’ostéopénie, les femmes ayant des calcifications vasculaires ont un taux élevé d’ostéocalcine non carboxylée, reflet également du déficit en vitamine K [23]. Ainsi, un déficit en vitamine K pourrait avoir un effet délétère sur l’os. Bien que son intérêt thérapeutique ne soit pas formellement démontré, certains auteurs suggèrent néanmoins l’utilisation de cette vitamine comme traitement d’appoint de l’ostéoporose. 3.2.3. Les lipides Les études épidémiologiques ont montré une relation entre hyperlipidémie et calcifications vasculaires, et entre élévation du LDL-cholestérol et baisse de la DMO radiale [24]. Cela est confirmé par des études in vitro qui montrent que les lipides oxydés stimulent la différentiation des ostéoblastes au sein de la paroi vasculaire, alors qu’ils stimulent plutôt les ostéoclastes et inhibent les ostéoblastes dans le tissu osseux [25]. De plus, le HDL cholestérol pourrait avoir un effet cardioprotecteur en inhibant l’activité ostéogénique des cellules de la paroi vasculaire ; un régime riche en graisse chez certaines souches de souris entraîne une diminution de la masse osseuse [26]. Enfin, chez la femme ménopausée, une corrélation a été mise en évidence entre élévation du taux de cholestérol et baisse de la densité minérale osseuse [27]. L’action des dérivés lipidiques pourrait permettre de comprendre pourquoi, chez une même personne, un phénomène paradoxal se développe de façon simultanée, associant ossification vasculaire et lyse osseuse. Les données chez l’homme concernant le retentissement osseux du polymorphisme de l’apolipoprotéine-e sont controversées [28]. Par ailleurs, chez la souris, les activateurs des PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) ont une action proadipocytaire et antiostéoblastique. L’un d’eux, le netoglizatone, est utilisé chez l’homme dans le traitement du diabète de type 2. Le retentissement osseux de ces molécules chez l’homme doit être mieux étudié. 3.2.4. L’ostéopontine L’ostéopontine (OPN) est produite par les ostéoblastes et est présente dans la matrice osseuse. Elle est également fortement exprimée dans les ostéoclastes. Son rôle dans le remodelage osseux et l’athérosclérose reste imprécis. Des expériences menées chez des souris déficientes en OPN montrent que cette molécule facilite la vascularisation, l’accumulation des ostéoclastes et la résorption du tissu osseux [29]. L’OPN est retrouvée dans les plaques athéromateuses et non dans l’intima des artères normales. Le développement de souris transgéniques pour l’OPN permet d’observer chez ces animaux soumis à un régime riche en graisse et en cholestérol l’apparition de lésions athéromateuses majeures, avec la production in situ, au sein des macrophages des plaques athéromateuses, d’OPN. Ces résultats suggèrent un rôle athérogène de l’OPN. De la même façon, la suppression de l’expression d’OPN protège les souris déficientes en apolipoprotéine-e de l’athérosclérose [30]. Cependant, d’autres études plaident plutôt en faveur d’un rôle protecteur de l’OPN sur la paroi vasculaire. Ainsi, chez
les souris déficientes en GMP, l’inactivation du gène de l’OPN augmente les calcifications vasculaires [31]. L’OPN inhibe in vitro les calcifications des cellules musculaires lisses [32], et in vivo la calcification des valves aortiques [33]. 3.2.5. La fétuine La fétuine (ou α2-HS-glycoprotéine) est une protéine ubiquitaire, circulant à des concentrations élevées, et retrouvée également dans la matrice non collagénique de l’os. C’est un puissant inhibiteur de la précipitation phosphocalcique au sein de la paroi vasculaire, avec alors formation d’un complexe fétuine–hydroxyapatite. Elle inhibe également le TGFβ. Des études in vitro ont montré que cette protéine inhibait l’ostéogénèse dans un modèle de culture cellulaire de moelle osseuse de rat [34]. Un déficit en fétuine a par ailleurs été décrit au cours de l’insuffisance rénale et pourrait expliquer en partie les calcifications vasculaires de ces patients [35]. Aucune donnée n’est disponible concernant les variations de cette molécule au cours de l’ostéoporose chez la femme. 3.2.6. La leptine La leptine (de « leptos » en grec, qui signifie mince), a été découverte en 1994. Hormone de la satiété, elle contrôle le poids corporel [36]. G. Karsenty et son équipe ont les premiers démontré une régulation centrale du remodelage osseux par la leptine. Dans un modèle de souris déficiente pour le gène de la leptine, ils constatent l’apparition d’une obésité, d’un hypogonadisme et d’une augmentation de la masse osseuse, corrigée par la perfusion intracérébroventriculaire de leptine [37]. La baisse du taux sérique de leptine pourrait expliquer l’apparition des paraostéoarthropathies chez les sujets victimes de lésions cérébrales majeures [38]. Cette action inhibitrice centrale de la leptine sur la formation osseuse contraste avec d’autres travaux qui montrent, en périphérie cette fois, une action plutôt stimulante de la leptine sur la formation osseuse [39,40] soulignant une fois de plus la complexité des mécanismes de régulation du tissu osseux. Le rôle de la leptine a également été évoqué pour expliquer l’action de l’exercice physique sur l’os [41]. Par ailleurs, les cellules de la paroi vasculaire possèdent des récepteurs pour la leptine, et cette molécule induit in vitro des calcifications vasculaires [42]. Chez l’homme, une corrélation a été mise en évidence chez le sujet diabétique de type 2 entre le taux sérique de leptine et les calcifications coronariennes [43]. 3.2.7. Les souris klotho Une équipe japonaise a montré chez la souris que la mutation d’un gène (appelé Klotho) entraînait un processus de vieillissement accéléré : ces souris chenues et rabougries offrent très rapidement tous les signes physiques de sénilité : cyphose, hypokinésie, troubles de l’équilibre, calcifications ectopiques et notamment vasculaires, diminution de la masse, atrophie cutanée [44]. Ce modèle expérimental rappelle, si besoin était, le rôle crucial du vieillissement dans la survenue de l’athérome et de l’ostéoporose.
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4. Effet des traitements de l’ostéoporose sur les vaisseaux 4.1. Les estrogènes Dès les premières publications [1], le rôle de la carence en estrogènes liée à la ménopause est évoqué pour expliquer à la fois la fragilité osseuse et les calcifications vasculaires. Hak et al. [2] ont montré une relation entre la perte osseuse et la progression des calcifications de l’aorte abdominale lors de l’installation de la ménopause. Cependant des études in vitro montrent que l’estradiol favorise les calcifications des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire, et des publications récentes [45,46] remettent en cause le rôle protecteur vasculaire des estrogènes. Une méta-analyse reprenant 28 études témoins (près de 40 000 patientes) conclut à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique — odds ratio 1,29 (1,13–1,47) — chez les femmes ayant reçu un traitement hormonal substitutif [47]. 4.2. Le calcium et de la vitamine D Les études chez le rat ont montré que l’association de fortes doses de vitamine D, de calcium et de nicotine provoquait l’apparition de calcifications vasculaires [48]. In vitro, Watson et al. ont montré que la vitamine D et le calcitriol induisent des calcifications vasculaires [49]. Le rôle de la vitamine D dans l’apparition de calcifications vasculaires a été évoqué chez l’homme, mais ne semble pas se confirmer aux doses thérapeutiques. Si une association entre hypercalcémie modérée et épaississement de la plaque athéromateuse carotidienne a été suggérée, les taux de 1–25 (OH)2 D3 et de 25 OH D3 semblent inversement corrélés respectivement aux calcifications coronariennes et à l’infarctus du myocarde [49]. Ces publications contradictoires n’autorisent aucune conclusion. 4.3. Le raloxifène Le raloxifène est un modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes. Un travail réalisé chez des femmes ménopausées non ostéoporotiques montre avec ce médicament une diminution du LDL-cholestérol, de la liprotéine a et une augmentation du HDL-cholestérol, laissant supposer un effet bénéfique sur la prévention de la plaque d’athérome [50]. À partir de l’étude MORE (Multiple outcomes of raloxifene evaluation), une analyse des données dans une sous-population de femmes à haut risque cardiovasculaire a montré que le raloxifène pouvait diminuer l’incidence des événements cardiovasculaires, coronariens et cérébraux notamment [51]. Des études complémentaires sont nécessaires pour conclure de façon formelle.
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bisphosphonates dans le traitement de l’ostéoporose est largement démontrée. L’alendronate et l’ibandronate inhibent chez le rat les calcifications vasculaires induites par la warfarine et par de fortes doses de vitamine D, aux mêmes doses que celles qui inhibent la résorption osseuse [14,53]. Une diminution de l’épaisseur de la paroi carotidienne a par ailleurs été constatée chez des patients diabétiques et ostéopéniques traités par étidronate [54], mais sur un petit nombre de malades. Certains cependant soulignent le risque emboligène que pourrait entraîner chez l’homme toute modification structurale de la plaque athéromateuse. Des études complémentaires sont nécessaires avant de pouvoir conclure à l’intérêt des bisphosphonates dans le traitement de la maladie athéromateuse. 4.5. La parathormone Cette hormone joue un rôle essentiel dans la régulation du métabolisme phosphocalcique. Alors que la sécrétion continue de parathormone stimule la résorption osseuse et entraîne une hypercalcémie, l’administration séquentielle du tériparatide (fragment 1–34 de la PTH), utilisé dans le traitement de l’ostéoporose fracturaire en injection quotidienne, stimule au contraire fortement la formation ostéoblastique. Dans un modèle expérimental de diabète chez la souris, le tériparatide inhibe le développement des calcifications vasculaires induites par un régime riche en graisse [55], peut-être via une stimulation de l’OPN. La PTH-rP inhibe in vitro également le développement de calcifications par les cellules musculaires lisses bovines. Aucune donnée sur un éventuel effet protecteur vasculaire de la parathormone n’est disponible chez l’homme. 5. Les statines Les statines sont des hypocholestérolémiants qui inhibent l’hydroxymethylglutaryl-Coenzyme A (HMG-CoA) réductase (blocage de la transformation de l’HMG-CoA en mévanolate). Des études menées chez le rat ont montré une stimulation de l’ostéogénèse par les statines. Des études contradictoires concernant les variations des marqueurs du remodelage osseux ont également été publiées [56,57]. Plusieurs travaux ont également montré une diminution du risque fracturaire chez les patients traités par statines [58,59]. Mais ce sont là des études rétrospectives, non confirmées par un autre travail également rétrospectif mais ayant analysé plus de 80 000 patients [60]. Si leur intérêt dans la prévention des maladies cardiovasculaires est largement démontré, aucune donnée solide n’autorise encore leur utilisation dans le traitement de l’ostéoporose. 6. Conclusion
4.4. Les bisphosphonates Les publications qui démontrent in vitro et chez l’animal l’inhibition par les bisphosphonates de l’athérosclérose expérimentale sont très nombreuses, comme en témoigne la revue publiée sur le sujet en 2000 [52]. Par ailleurs, l’efficacité des
L’augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients ostéoporotiques semble réelle, mais selon des mécanismes encore non élucidés. La difficulté à prouver une relation de cause à effet est liée à la fréquence de ces deux maladies, à leur incidence croissante avec l’âge et à l’existence de facteurs
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de risque communs. C’est souligner la nécessité de mener des études longitudinales prospectives à grande échelle. Les conséquences peuvent être majeures pour la prise en charge de ces patients, et pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Mais, d’ores et déjà, la constatation de calcifications vasculaires chez les patients ostéoporotiques doit nous inciter à rechercher les autres facteurs de risque cardiovasculaires et à prendre l’avis, le cas échéant, de nos collègues spécialistes de l’athérome. Références [1] [2]
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Mise au point
Ostéoporose commune de la femme et athérome Postmenopausal osteoporosis and atheroma◊ Gérald Rajzbauma,*, Yvonnick Bézieb a
Service de rhumatologie, fondation hôpital Saint-Joseph, 185, rue Raymond-Losserand 75674 Paris cedex 14, France b service de pharmacie, fondation hôpital Saint-Joseph, 185, rue Raymond-Losserand 75674 Paris cedex 14, France Reçu le 18 août 2005 ; accepté le 9 février 2006 Disponible sur internet le 15 septembre 2006
Résumé Les études épidémiologiques montrent l’existence d’un lien entre l’ostéoporose et l’athérosclérose — deux problèmes majeurs de santé publique — même après ajustement sur l’âge, le sexe, et les autres facteurs de risque cardiovasculaires. La perte osseuse est contemporaine du développement des calcifications au sein de la paroi vasculaire. Des protéines qui semblaient spécifiques de l’os sont également retrouvées au sein des lésions athéromateuses, et l’association entre fractures du col du fémur, fractures vertébrales et calcifications de l’aorte a été décrite. La perte osseuse apparaît comme un marqueur possible du risque d’accident vasculaire cérébral, et de décès par maladie cardiovasculaire. Par ailleurs, cette perte osseuse est également une conséquence possible de l’atteinte vasculaire et de l’ischémie qu’elle entraîne. Les nombreuses publications sur le sujet ne permettent cependant pas d’expliquer clairement cette association, dont le mécanisme reste controversé, controverse alimentée par l’analyse souvent rétrospective des données, les échantillons parfois insuffisants, et les limites connues de l’ostéodensitométrie pour évaluer la sévérité de l’atteinte osseuse. Cette revue des différents travaux cliniques, épidémiologiques et menés chez l’animal permet une meilleure connaissance des mécanismes déjà évoqués pour expliquer une telle association. L’effet potentiel sur la paroi vasculaire des médicaments utilisés dans le traitement de l’ostéoporose est également discuté. Le débat n’est cependant pas clos. Des travaux complémentaires, et notamment prospectifs à grande échelle, restent nécessaires pour établir un éventuel lien de cause à effet. Les conséquences peuvent être essentielles pour les patients et pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Ostéoporose ; fractures ; athérosclérose ; calcifications vasculaires Keywords: Osteoporosis; fractures; atherosclerosis; vascular calcifications
1. Introduction Le vieillissement progressif des populations occidentales fait que la prévalence de l’ostéoporose est en constante augmentation. Parallèlement, la population intéressée par l’ostéoporose est souvent polypathologique, avec une prévalence élevée de facteurs de risques cardiovasculaires voire de maladies cardiovasculaires avérées. Malgré l’absence de preuve formelle de l’existence d’un lien physiopathologique entre ces deux maladies, de nombreuses publications chez l’animal, mais éga* Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Rajzbaum). ◊ Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le même volume de Joint Bone Spine.
lement chez l’homme soulignent la possibilité d’une association entre ostéoporose et athérome, selon des mécanismes complexes encore non élucidés, et que très partiellement expliqués par la prise en compte des facteurs de risque communs actuellement établis pour ces deux pathologies (l’âge, le tabac, la sédentarité). 2. Études cliniques 2.1. Fragilité osseuse et calcifications vasculaires : des conclusions controversées Les calcifications de l’aorte abdominale sont un marqueur établi de risque de mortalité cardiovasculaire. La prévalence des plaques calcifiées de l’aorte abdominale augmente avec
1169-8330/$ - see front matter © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2006.02.019
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l’âge chez la femme ménopausée, avec une fréquence qui varie de 15 % entre 50 et 55 ans, à 80 % vers l’âge de 80 ans. Alors que les calcifications sont plus fréquentes chez l’homme entre 50 et 60 ans, cette répartition s’inverse avec l’âge et les calcifications deviennent plus fréquentes chez la femme entre 70 et 80 ans, suggérant un rôle de la carence en estrogène. Dès 1957 une corrélation est notée entre fragilité osseuse chez la femme et calcifications de l’aorte abdominale [1], et l’auteur avance alors l’idée que le calcium et le phosphore libérés par l’os se déposent dans la paroi vasculaire. Si pour certains cette association s’explique par l’âge, d’autres s’affranchissent de ce cofacteur et la progression des calcifications de l’aorte abdominale semble même liée à l’importance de la perte osseuse après la ménopause [2]. Le travail mené par Kiel et al. [3], avec la mise au point d’un score de calcification de l’aorte abdominale, permet une évaluation semi-quantitative utile pour suivre l’évolution de l’athérome et essayer de corréler cette évolution avec les variations de la masse osseuse. En 1992 une corrélation est établie entre la baisse de la densité minérale osseuse (DMO) vertébrale et les calcifications aortiques chez 200 femmes de plus de 50 ans, indépendamment de l’âge [4], mais non confirmée par d’autres travaux [5]. Nous avons montré, dans une population de femmes françaises, un lien entre les antécédents de fractures vertébrales et du col du fémur et les calcifications de l’aorte abdominale, après ajustement sur l’âge et autres facteurs de risques cardiovasculaires. Ce lien n’apparaît pas pour les autres fractures, et notamment la fracture du poignet [6]. Des résultats similaires sont notés par d’autres [7] qui présentent les calcifications aortiques comme prédictives de la fragilité osseuse et des fractures (Fig. 1). 2.2. Fragilité osseuse et manifestations cliniques de la maladie athéromateuse Au-delà du constat de la présence de calcifications vasculaires, des équipes se sont également intéressées à l’association entre la fragilité osseuse et les manifestations cliniques de
l’athérosclérose, avec là encore des résultats parfois discordants. À partir de l’étude de Framingham, une relation inverse a été mise en évidence entre l’épaisseur corticale des métacarpiens et le risque de survenue d’accident coronarien, et cela après ajustement sur les cofacteurs de risque cardiovasculaire [8]. La diminution de la DMO est également corrélée au risque de survenue d’un accident vasculaire cérébral, ischémique et/ ou hémorragique, mais sans que les auteurs en déduisent pour autant une relation de cause à effet [9]. La DMO basse peut être interprétée comme un facteur non spécifique de comorbidité associée. Ces données sont extrapolées à partir de la Study osteoporotic fractures menée chez 4024 femmes ambulatoires âgées de 65 ans ou plus. Par ailleurs, au cours de l’artérite des membres inférieurs, la DMO est diminuée et est même notée plus basse à l’extrémité supérieure du fémur du côté le plus sévèrement touché par l’atteinte artérielle, suggérant un effet local direct de l’athérosclérose et de l’ischémie qu’elle entraîne sur la minéralisation osseuse [10]. 2.3. Fragilité osseuse et mortalité par maladie cardiovasculaire Une augmentation de la mortalité, quelle que soit la cause, est décrite après fracture du col du fémur et/ou fracture vertébrale, avec dans l’étude de J.A. Cauley un risque relatif de 6,68 (3,08, 14,52) pour la fracture de l’extrémité supérieure du fémur, et de 8,64 (4,45, 16,74) pour la fracture vertébrale. Cette association n’est pas retrouvée pour les autres fractures, notamment celle du poignet [11]. La cause du décès dans ces travaux n’est pas précisée (conséquence directe de la fracture et/ou comorbidité associée, mais des biais sont possibles, notamment pour la fracture vertébrale qui passe souvent inaperçue). Pour certains cependant, le risque de décès par accident vasculaire cérébral [12], par atteinte coronarienne, ou plus généralement par maladie cardiovasculaire [13] augmente de façon significative chez les femmes ayant une DMO basse. Au terme de l’analyse de ces travaux cliniques, il semble bien exister un lien entre l’ostéoporose et l’athérosclérose. Ces études ne permettent cependant pas de trancher de façon formelle sur l’existence d’une relation de cause à effet, difficulté liée à la fréquence de ces pathologies dans la population générale, et à l’existence de nombreux facteurs confondants : l’âge, le sexe, le tabac, la sédentarité. C’est souligner l’importance des données expérimentales, in vitro et in vivo chez l’animal, qui permettent l’élaboration d’hypothèses physiopathologiques. 3. Données expérimentales
Fig. 1. Principaux facteurs osseux également impliqués dans les calcifications vasculaires.
L’association entre les maladies cardiovasculaires et le dépôt de calcium sur la paroi vasculaire est décrite pour la première fois au XIXe siècle. L’idée que le calcium libéré par l’os vient se déposer sur la paroi vasculaire est trop simpliste. L’extrême précision de la régulation de l’homéostasie calcique
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et la normalité habituelle de la calcémie et de la phosphorémie au cours de l’ostéoporose commune malgré la quantité massive de calcium libéré par l’os imposent la recherche d’explications plus subtiles, et probablement multifactorielles. Par ailleurs, l’os est un organe lui-même vascularisé, et l’altération chronique du débit vasculaire intraosseux, secondaire à l’athérosclérose, peut également favoriser la déminéralisation. C’est l’une des hypothèses de la perte osseuse constatée au cours de l’artérite des membres inférieurs. Une autre question, qui reste pour le moment sans réponse, est de savoir si comme le suggèrent certaines études [14] la déminéralisation osseuse peut en elle-même aggraver l’atteinte vasculaire. Enfin, une dernière hypothèse, séduisante mais non démontrée, suggère l’existence d’un mécanisme physiopathologique commun à l’ostéoporose et l’athérome. 3.1. Os et vaisseaux : de nombreuses similitudes Le processus de calcification de la paroi vasculaire est un phénomène actif, dont le mécanisme est semblable à celui de la formation osseuse. Au cours de l’embryogenèse, les cellules à l’origine de la formation du squelette se développent au sein d’une matrice cartilagineuse calcifiée et richement vascularisée. Une fois la néoangiogenèse installée, les préostéoblastes issus des cellules souches se différencient et amorcent la minéralisation proprement dite, reflétant une interconnexion très précoce entre cellules osseuses et vasculaires. Par ailleurs, les cellules mésenchymateuses présentes dans la paroi vasculaire sont susceptibles de se différencier, sous l’influence de divers stimuli et notamment le TNFα, les lipides oxydés ou les lipoprotéines, en cellules ostéoformatrices (« osteoblasts-like cells », ou « calcifying vascular cells »). Ces mêmes molécules, stimulées lors de processus inflammatoires, peuvent également favoriser la résorption osseuse. L’analyse du contenu minéral de la paroi vasculaire athéromateuse montre la présence de calcium, de phosphore et d’hydroxyapatite. La paroi artérielle calcifiée est formée d’un tissu histologiquement très proche de l’os avec la présence de cellules ostéoblastes et ostéoclastes « like ». Des protéines initialement considérées comme caractéristiques du tissu osseux telles que l’ostéopontine [15], la bone morphogenetic protein2 [16], la protéine matricielle gla (ou MGP pour matrix gla protein) [17], le RANK-L (receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand) et l’ostéoprotégérine [18] sont également retrouvées dans les plaques athéromateuses, et sont exprimées par les cellules vasculaires in situ et in vitro. Si des progrès ont été réalisés ces dernières années dans la compréhension du mécanisme d’ossification des artères, le rôle de certaines de ces molécules dans la paroi vasculaire reste encore débattu. 3.2. Molécules impliquées Le rôle de l’OPG et de la MGP paraît essentiel : l’invalidation de leur gène respectif provoque l’apparition de calcifications vasculaires. Il semble bien que l’on assiste alors au sein
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de la paroi vasculaire à un processus associant perte d’un inhibiteur naturel de la minéralisation et acquisition d’un phénotype ostéoblastique. 3.2.1. Système RANK-L/ostéoprotégérine Le système RANK-L/OPG est susceptible d’expliquer le lien entre la fragilité osseuse et les maladies cardiovasculaires [18]. L’interaction entre RANK-L (Receptor activator of nuclear factor -kB Ligand) exprimé par les cellules ostéoblastiques et de son récepteur RANK exprimé par les cellules ostéoclastiques joue un rôle crucial dans la différentiation et l’activation des ostéoclastes. L’ostéoprotégérine (OPG) appartient à la superfamille des récepteurs du TNFα ; elle bloque l’interaction entre RANKL et RANK, et est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse. Les souris déficientes pour le gène de l’OPG développent une ostéoporose et des calcifications vasculaires de l’aorte et des artères rénales [19]. L’injection intraveineuse d’OPG corrige l’ostéoporose mais pas les calcifications vasculaires. En revanche, la correction du déficit d’OPG pendant la gestation permet d’éviter la survenue des calcifications vasculaires. L’OPG est exprimée dans les cellules musculaires lisses d’artères coronaires, et OPG et RANK-L ont été trouvés dans la paroi d’artères normales [18]. Chez le rat, le traitement par OPG prévient les calcifications vasculaires induites par la warfarine. RANK stimule la calcification des valves aortiques alors que l’OPG l’inhibe [20]. Une élévation du taux sérique d’OPG est associée à l’insuffisance coronarienne et à la mortalité cardiovasculaire [21], et est même considérée, au décours d’un infarctus du myocarde, comme un facteur de mauvais pronostic. Ces résultats paradoxaux constatés chez l’homme suggèrent un rôle « compensateur » de l’OPG, et soulignent le fait que les mécanismes pharmacologiques impliquant directement ou indirectement l’OPG sur les cellules musculaires lisses restent mal élucidés. 3.2.2. Vitamine K et MGP Cofacteur de l’activité carboxylase, la vitamine K facilite la conversion du glutamyl en gamma carboxyl glutamate, et stimule ainsi la synthèse et l’excrétion de la forme active gammacarboxylée de l’ostéocalcine et de la MGP, deux protéines vitamine K dépendantes synthétisées par les ostéoblastes. La MGP est exprimée dans le tissu osseux, mais également dans les cellules musculaires lisses et les chondrocytes, deux types cellulaires intervenant dans la synthèse de matrice extracellullaire. Son rôle dans l’athérosclérose n’est pas clair. Le syndrome de Keutel est une maladie génétique rare, autosomique récessive, liée à une mutation du gène codant pour la MGP. Les signes cardinaux chez l’homme associent sténoses pulmonaires multiples, calcifications cartilagineuses ectopiques, surdité et dysplasie faciale. Les souris déficientes pour le gène de la MGP développent des calcifications vasculaires et des calcifications cartilagineuses, notamment du cartilage de croissance, conduisant à une petite taille, une fragilité osseuse et des fractures ; ces souris meurent rapidement de ruptures vasculaires favorisées par les calcifications [22].
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Un déficit en vitamine K a été décrit chez les femmes ménopausées ayant des calcifications vasculaires et une DMO basse. Outre l’ostéopénie, les femmes ayant des calcifications vasculaires ont un taux élevé d’ostéocalcine non carboxylée, reflet également du déficit en vitamine K [23]. Ainsi, un déficit en vitamine K pourrait avoir un effet délétère sur l’os. Bien que son intérêt thérapeutique ne soit pas formellement démontré, certains auteurs suggèrent néanmoins l’utilisation de cette vitamine comme traitement d’appoint de l’ostéoporose. 3.2.3. Les lipides Les études épidémiologiques ont montré une relation entre hyperlipidémie et calcifications vasculaires, et entre élévation du LDL-cholestérol et baisse de la DMO radiale [24]. Cela est confirmé par des études in vitro qui montrent que les lipides oxydés stimulent la différentiation des ostéoblastes au sein de la paroi vasculaire, alors qu’ils stimulent plutôt les ostéoclastes et inhibent les ostéoblastes dans le tissu osseux [25]. De plus, le HDL cholestérol pourrait avoir un effet cardioprotecteur en inhibant l’activité ostéogénique des cellules de la paroi vasculaire ; un régime riche en graisse chez certaines souches de souris entraîne une diminution de la masse osseuse [26]. Enfin, chez la femme ménopausée, une corrélation a été mise en évidence entre élévation du taux de cholestérol et baisse de la densité minérale osseuse [27]. L’action des dérivés lipidiques pourrait permettre de comprendre pourquoi, chez une même personne, un phénomène paradoxal se développe de façon simultanée, associant ossification vasculaire et lyse osseuse. Les données chez l’homme concernant le retentissement osseux du polymorphisme de l’apolipoprotéine-e sont controversées [28]. Par ailleurs, chez la souris, les activateurs des PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) ont une action proadipocytaire et antiostéoblastique. L’un d’eux, le netoglizatone, est utilisé chez l’homme dans le traitement du diabète de type 2. Le retentissement osseux de ces molécules chez l’homme doit être mieux étudié. 3.2.4. L’ostéopontine L’ostéopontine (OPN) est produite par les ostéoblastes et est présente dans la matrice osseuse. Elle est également fortement exprimée dans les ostéoclastes. Son rôle dans le remodelage osseux et l’athérosclérose reste imprécis. Des expériences menées chez des souris déficientes en OPN montrent que cette molécule facilite la vascularisation, l’accumulation des ostéoclastes et la résorption du tissu osseux [29]. L’OPN est retrouvée dans les plaques athéromateuses et non dans l’intima des artères normales. Le développement de souris transgéniques pour l’OPN permet d’observer chez ces animaux soumis à un régime riche en graisse et en cholestérol l’apparition de lésions athéromateuses majeures, avec la production in situ, au sein des macrophages des plaques athéromateuses, d’OPN. Ces résultats suggèrent un rôle athérogène de l’OPN. De la même façon, la suppression de l’expression d’OPN protège les souris déficientes en apolipoprotéine-e de l’athérosclérose [30]. Cependant, d’autres études plaident plutôt en faveur d’un rôle protecteur de l’OPN sur la paroi vasculaire. Ainsi, chez
les souris déficientes en GMP, l’inactivation du gène de l’OPN augmente les calcifications vasculaires [31]. L’OPN inhibe in vitro les calcifications des cellules musculaires lisses [32], et in vivo la calcification des valves aortiques [33]. 3.2.5. La fétuine La fétuine (ou α2-HS-glycoprotéine) est une protéine ubiquitaire, circulant à des concentrations élevées, et retrouvée également dans la matrice non collagénique de l’os. C’est un puissant inhibiteur de la précipitation phosphocalcique au sein de la paroi vasculaire, avec alors formation d’un complexe fétuine–hydroxyapatite. Elle inhibe également le TGFβ. Des études in vitro ont montré que cette protéine inhibait l’ostéogénèse dans un modèle de culture cellulaire de moelle osseuse de rat [34]. Un déficit en fétuine a par ailleurs été décrit au cours de l’insuffisance rénale et pourrait expliquer en partie les calcifications vasculaires de ces patients [35]. Aucune donnée n’est disponible concernant les variations de cette molécule au cours de l’ostéoporose chez la femme. 3.2.6. La leptine La leptine (de « leptos » en grec, qui signifie mince), a été découverte en 1994. Hormone de la satiété, elle contrôle le poids corporel [36]. G. Karsenty et son équipe ont les premiers démontré une régulation centrale du remodelage osseux par la leptine. Dans un modèle de souris déficiente pour le gène de la leptine, ils constatent l’apparition d’une obésité, d’un hypogonadisme et d’une augmentation de la masse osseuse, corrigée par la perfusion intracérébroventriculaire de leptine [37]. La baisse du taux sérique de leptine pourrait expliquer l’apparition des paraostéoarthropathies chez les sujets victimes de lésions cérébrales majeures [38]. Cette action inhibitrice centrale de la leptine sur la formation osseuse contraste avec d’autres travaux qui montrent, en périphérie cette fois, une action plutôt stimulante de la leptine sur la formation osseuse [39,40] soulignant une fois de plus la complexité des mécanismes de régulation du tissu osseux. Le rôle de la leptine a également été évoqué pour expliquer l’action de l’exercice physique sur l’os [41]. Par ailleurs, les cellules de la paroi vasculaire possèdent des récepteurs pour la leptine, et cette molécule induit in vitro des calcifications vasculaires [42]. Chez l’homme, une corrélation a été mise en évidence chez le sujet diabétique de type 2 entre le taux sérique de leptine et les calcifications coronariennes [43]. 3.2.7. Les souris klotho Une équipe japonaise a montré chez la souris que la mutation d’un gène (appelé Klotho) entraînait un processus de vieillissement accéléré : ces souris chenues et rabougries offrent très rapidement tous les signes physiques de sénilité : cyphose, hypokinésie, troubles de l’équilibre, calcifications ectopiques et notamment vasculaires, diminution de la masse, atrophie cutanée [44]. Ce modèle expérimental rappelle, si besoin était, le rôle crucial du vieillissement dans la survenue de l’athérome et de l’ostéoporose.
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4. Effet des traitements de l’ostéoporose sur les vaisseaux 4.1. Les estrogènes Dès les premières publications [1], le rôle de la carence en estrogènes liée à la ménopause est évoqué pour expliquer à la fois la fragilité osseuse et les calcifications vasculaires. Hak et al. [2] ont montré une relation entre la perte osseuse et la progression des calcifications de l’aorte abdominale lors de l’installation de la ménopause. Cependant des études in vitro montrent que l’estradiol favorise les calcifications des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire, et des publications récentes [45,46] remettent en cause le rôle protecteur vasculaire des estrogènes. Une méta-analyse reprenant 28 études témoins (près de 40 000 patientes) conclut à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique — odds ratio 1,29 (1,13–1,47) — chez les femmes ayant reçu un traitement hormonal substitutif [47]. 4.2. Le calcium et de la vitamine D Les études chez le rat ont montré que l’association de fortes doses de vitamine D, de calcium et de nicotine provoquait l’apparition de calcifications vasculaires [48]. In vitro, Watson et al. ont montré que la vitamine D et le calcitriol induisent des calcifications vasculaires [49]. Le rôle de la vitamine D dans l’apparition de calcifications vasculaires a été évoqué chez l’homme, mais ne semble pas se confirmer aux doses thérapeutiques. Si une association entre hypercalcémie modérée et épaississement de la plaque athéromateuse carotidienne a été suggérée, les taux de 1–25 (OH)2 D3 et de 25 OH D3 semblent inversement corrélés respectivement aux calcifications coronariennes et à l’infarctus du myocarde [49]. Ces publications contradictoires n’autorisent aucune conclusion. 4.3. Le raloxifène Le raloxifène est un modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes. Un travail réalisé chez des femmes ménopausées non ostéoporotiques montre avec ce médicament une diminution du LDL-cholestérol, de la liprotéine a et une augmentation du HDL-cholestérol, laissant supposer un effet bénéfique sur la prévention de la plaque d’athérome [50]. À partir de l’étude MORE (Multiple outcomes of raloxifene evaluation), une analyse des données dans une sous-population de femmes à haut risque cardiovasculaire a montré que le raloxifène pouvait diminuer l’incidence des événements cardiovasculaires, coronariens et cérébraux notamment [51]. Des études complémentaires sont nécessaires pour conclure de façon formelle.
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bisphosphonates dans le traitement de l’ostéoporose est largement démontrée. L’alendronate et l’ibandronate inhibent chez le rat les calcifications vasculaires induites par la warfarine et par de fortes doses de vitamine D, aux mêmes doses que celles qui inhibent la résorption osseuse [14,53]. Une diminution de l’épaisseur de la paroi carotidienne a par ailleurs été constatée chez des patients diabétiques et ostéopéniques traités par étidronate [54], mais sur un petit nombre de malades. Certains cependant soulignent le risque emboligène que pourrait entraîner chez l’homme toute modification structurale de la plaque athéromateuse. Des études complémentaires sont nécessaires avant de pouvoir conclure à l’intérêt des bisphosphonates dans le traitement de la maladie athéromateuse. 4.5. La parathormone Cette hormone joue un rôle essentiel dans la régulation du métabolisme phosphocalcique. Alors que la sécrétion continue de parathormone stimule la résorption osseuse et entraîne une hypercalcémie, l’administration séquentielle du tériparatide (fragment 1–34 de la PTH), utilisé dans le traitement de l’ostéoporose fracturaire en injection quotidienne, stimule au contraire fortement la formation ostéoblastique. Dans un modèle expérimental de diabète chez la souris, le tériparatide inhibe le développement des calcifications vasculaires induites par un régime riche en graisse [55], peut-être via une stimulation de l’OPN. La PTH-rP inhibe in vitro également le développement de calcifications par les cellules musculaires lisses bovines. Aucune donnée sur un éventuel effet protecteur vasculaire de la parathormone n’est disponible chez l’homme. 5. Les statines Les statines sont des hypocholestérolémiants qui inhibent l’hydroxymethylglutaryl-Coenzyme A (HMG-CoA) réductase (blocage de la transformation de l’HMG-CoA en mévanolate). Des études menées chez le rat ont montré une stimulation de l’ostéogénèse par les statines. Des études contradictoires concernant les variations des marqueurs du remodelage osseux ont également été publiées [56,57]. Plusieurs travaux ont également montré une diminution du risque fracturaire chez les patients traités par statines [58,59]. Mais ce sont là des études rétrospectives, non confirmées par un autre travail également rétrospectif mais ayant analysé plus de 80 000 patients [60]. Si leur intérêt dans la prévention des maladies cardiovasculaires est largement démontré, aucune donnée solide n’autorise encore leur utilisation dans le traitement de l’ostéoporose. 6. Conclusion
4.4. Les bisphosphonates Les publications qui démontrent in vitro et chez l’animal l’inhibition par les bisphosphonates de l’athérosclérose expérimentale sont très nombreuses, comme en témoigne la revue publiée sur le sujet en 2000 [52]. Par ailleurs, l’efficacité des
L’augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients ostéoporotiques semble réelle, mais selon des mécanismes encore non élucidés. La difficulté à prouver une relation de cause à effet est liée à la fréquence de ces deux maladies, à leur incidence croissante avec l’âge et à l’existence de facteurs
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de risque communs. C’est souligner la nécessité de mener des études longitudinales prospectives à grande échelle. Les conséquences peuvent être majeures pour la prise en charge de ces patients, et pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Mais, d’ores et déjà, la constatation de calcifications vasculaires chez les patients ostéoporotiques doit nous inciter à rechercher les autres facteurs de risque cardiovasculaires et à prendre l’avis, le cas échéant, de nos collègues spécialistes de l’athérome. Références [1] [2]
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