Ostéoporoses secondaires en médecine interne

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m6decine interne ELSEVIER

La revue de m6decme interne 25 (2004) $543-$551 w w w.elsevier.com/locate/revmed

Ostdoporoses secondaires en mddecine interne F. Retornaz *, V. Seux, J. Soubeyrand Service de mddecme interne et gdrtatrte, CHRU de Marseille, hOpltal Samte-Marguente. 270, boulevard de Sainte-Marguerzte, 13327 Marseille cedex 9, France

R~sum~ P r o p o s . - Le terme d'ost6oporose primitive ou idiopathique ddsigne l'ost6oporose qui r6sulte de la perte osseuse li6e ~ l'fige, associ6e, chez la femme, ~t la perte osseuse postmdnopausique. L'ost6oporose qui est cons6cutive h un Etat pathologique ou fi la prise de certains medicaments est appelEe ostEoporose secondaire. A c t u a l i t ~ s e t p o i n t s f o r t . - Cet article dEcrit les principales Etiologies d' ostEoporoses secondaires et propose une demarche clinique et biologique lorsqu'une Etiologie secondaire est suspectEe. Les Etiologies d'ostEoporoses secondaires sont nombreuses et rdparties quasiment dans toutes les spEcialitEs mEdicales : maladies endocriniennes, gastro-intestinales, hEpatiques, hEmatologiques, rhumatismales, effets secondaires des mddicaments etc. P e r s p e c t i v e s . - L'ostEoporose secondaire est potentiellement reversible lors du traitement de la pathologie causale. Elle doit ~tre reconnue et faire 1"objet d'une prise en charge symptomatique dans tous les cas et Etiologique lors que cela est possthle. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits r6servEs.

Abstract I n t r o d u c t i o n . - The term 'primary' osteoporosis refers to osteoporosis that results from the involutional losses associated with aging and, in women, additional losses related to natural menopause. Osteoporosis that is caused or exacerbated by other disorders or medication exposures is referred to as 'secondary' osteoporosis. C u r r e n t k n o w l e d g e a n d k e y p o i n t s . - This article describes the major causes and provides a framework for the diagnostic investigation of patients with suspected of having secondary osteoporosis. There are numerous causes of secondary bone loss, including endocrine disorders, disorders of the gastrointestinal or biliary tract, rheumatic diseases, haematological diseases, immobilization, adverse effects of drug therapy, and a wide miscellaneous group. F u t u r e p e r s p e c t i v e s . - Secondary osteoporosis is potentially reversible during the treatment of the underlying disease. It must be identified and induce a symptomatic treatment in all cases plus an etiologic treatment when possible. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits r6serv6s.

Mots clds. Ostdoporose secondaire ; Ostdopathies endocnmennes : Hypogonadasme, Maladies inflammatoires ; Malabsorpt]on Keywords : Secondary osteoporosis; Endocrininologic osteopathy; Hypogonadism; Inflammatory thseases: Malabsorpuon

1. Introduction Diverses pathologies s'associent ~ une 616vation du risque d'ost6oporose. On distingue les ost6oporoses primitives ( o s t 6 o p o r o s e p o s t m 6 n o p a u s i q u e , o s t d o p o r o s e sdnile ou d'involution, ost6oporose idiopathique du sujet jeune) et les

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : fred [email protected] (E Retornaz).

© 2004 Elsevier SAS. Tous drolts r~serv~s.

ost6oporoses secondaires qui r6pondent ~ des 6tiologies endocriniennes (hypercorticisme, hypogonadisme, hypert h y r o i d i e , hyperparathyro~'die p r i m i t i v e ) , m 6 t a b o l i q u e s (maladies inflammatoires de l'intestin, affections hdpatiques, h y p e r c a l c i u r i e ) , exogbnes (alcool, tabac, m6dicaments) ou g6ndtiques (maladie de Lobstein, syndrome de Marfan, homocystindmie...) (Tableau 1) [1]. A u cours des ost6oporoses secondaires, les facteurs pathologiques susceptibles d'acc616rer la perte osseuse sont nombreux et souvent associ6s chez un m~me patient (maladies inflammatoi-

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r e s e t corticothdrapie, intoxication alcoolotabagique et carences nutritionnelles, carences alimentaires, hypo-estroTableau 1 t~tlologies des ostdoporoses secondmres Maladies endocrlnlennes

Hyperthyro~'&e Syndrome de Cushing Hyperparathyrmdie Diab6te insulinoddpendant H6mochromatose

Hypogonadisrues

Anorexie mentale Amdnorrh6es des athletes Hyperprolactindmie Insuffisance hypophysaire Castration chimrgicale, chlmlque Syndrome de Turner Syndrome de Kllnefelter Syndrome d'insensibilltd aux androg+nes

Maladies lnflammatoires

Polyarthrite rhumatolde Lupus systdmique Spondylarthnte ankylosante Rhulnatisme psoriasique Arthrke chronlque juvdnile Entdrocolopathies inflammatmres

Mala&es lides ~t une malabsorp-

Maladie ceeliaque Gastrectomie Nutrition parent6rale

tlOU

Maladies h6patiques

Cirrhose bihaire primitive Cholangite scldrosante primitive H6patites chromques Hdpatopathies alcooliques

Maladies hdmatologNues

Mastocytose Maladie de Gaucher Mydlome multiple Syndromes lymphoprolif6ratifs, leuc6mms

Maladies du txssu eonjonctif

Ost6ogen6se unparfaite Maladie de Marfan Maladie d'Ehlers-Danlos Homocystinurie

Eacteurs exog~nes

CortmoYdes Alcool Tabac Cafdine Anticonvulsivants Hdparlnothdrapie prolongde Warfarine Mdthotrexate ? Ciclosporine ? Agoniste de la LHRH, lnhibiteurs de l'aromatase Hormones thyroi&ennes

D~vers

Grossesse/allaitement Hypercalciurie, lnsuffisance r~nale BPCO, mucovlscidose, emphys6me Amylose Insuffisance cardlaque Transplantations d'organes Dysautonomles famfllales (Syndrome de RileyDay) Maladies assoc16es ~ une immobfllsatlon (maladie de Parkinsom poliomy61ite, h6mipl6gie, parat6trapl~gie)

gdnie et anorexie mentale, etc.). Cette revue des dtiologies d'ost6oporose secondaire ne peut ~tre exhaustive compte tenu des nombreuses pathologies potentiellement incrimin6es. Elle se limitera aux 6tiologies les plus fr6quemment rencontr6es en m6decine interne, les 6tiologies endocriniennes et mddicamenteuses (corticoth6rapie) 6tant de loin les plus frdquentes [2]. Aucune donn6e de pr6valence des causes d'ostdoporose secondaire n'est retrouv6e darts la litt6rature [3]. On estime qu'elles repr6sentent 20 ~ 30 % des ~tiologies chez la femme postmdnopaus6e et plus de 50 % des 6tiologies chez l'homme [4].

2. D6marche diagnostique Dans l'enquate 6tiologique d'une d6min6ralisation radiologique diffuse, avec ou sans 6v6nements fracmraires, il est indispensable de mener une enqu~te visant ~ 61iminer une ost6oporose secondaire avant d'affirmer qu'il s'agit d'une ost6oporose <>.Mais il n'y a pas actuellement de crit~res sur lesquels se baser pour initier la recherche d'une ost6oporose secondaire [3]. Pour certains auteurs, le diagnostic d'ost6oporose secondaire doit atre 6voqu~ dans les circonstances suivantes : ost6oporose chez une femme non mdnopaus6e ou chez un homme de moins de 75 ans, succession rapide d'dvdnements fracturaires, r6p6tition de fractures de localisations inhabituelles, dissociation entre le site d'une fracture et l'~ge de survenue (fracture du col fdmoral avant 70 arts) [1]. L'enqu~te diagnostique doit ~tre syst6matique, sans s'arr~ter ~ l'6tiologie la plus 6vidente et en se rappelant que plus le nombre de facteurs 6tiologiques est 61ev6 chez un m6me patient, plus le risque de fracture est grand, ~ court et moyen termes [1]. L'interrogatoire et l'examen clinique sont essentiels pour rechercher des facteurs de risque et/ou des signes en f a v e u r d ' u n e o s t 6 o p o r o s e secondaire (Tableau 2). Les examens compl6mentaires doivent ~tre simples, hi6rarchis~s et orient6s en fonction du contexte clinique [2]. Cependant, il n'y a pas de consensus actuel sur le brian paraclinique recommand~ [3]. Pour certains, il est uniquement fonction de l'interrogatoire et de l'examen clinique, pour d' autres un brian syst6matique doit ~tre r6alis6 lors de la d6couverte d'une ost6oporose. Le Tableau 3 propose Tableau 2 l~tiologies d'ost6oporose secondalre : dl6ments cliniques d'orientation, d'aprbs [1] Rash cutan& urticaire pigrnentalre Douleurs osseuses, faiblesse musculaire Perte de prods, diarrh6e Hirsutisme, faiblesse musculalre Scldrotiques bleues Hyperlaxit6 Lithiase rdnale

Mastocytose Ost6omalacle Thyrotoxlcose, maladm cceliaque Syndrome de Cushing Ost6ogenese imparfalte Altdration du collag6ne Hypercalciune, hyperparathyrmdie

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Tableau 3 Test de laboratoires de premiere intention, d'apres [I] et [4]

Vltesse de s6dimentation ou CRP H6mogramme l~lectrophor6se des prot6ines s6riques Bilan phosphocalcique (calc6mle, phosphatemie, calciune des 24 heures), phosphatases alcalines Cr6atlnin6mie, crdatmmne des 24 heures, clairance de la cr6atmme Si le sujet est jeune : Enzymes h@atNues, param~tres ferriques, albumln6mle, T4 et TSH, fonctmn gonadlque (hommes) En fonctmn du contexte clinlque : 25 hydroxyvitamineD Parathorrnone intacte (sl le calcium est 61ev6ou bas ou hmlte) Cortlsol libre urmalre ou test de freinage ~ la dexam6thasone Autoanticorps antigliadine ± bmpsie duoddnale Biopsie osseuse

un bilan paraclinique m i n i m u m l o r s q u ' o n suspecte une ost6oporose d'origine secondaire (l'h6mogramme, la calc6mie, la phosphat6mie, le dosage des phosphatases alcalines 6tant recommand6 en premiere intention par I'ANAES) [3].

3. I~tiologie des ost6oporoses secondaires On d i s t i n g u e s c h 6 m a t i q u e m e n t plusieurs g r o u p e s d' ostdoporoses secondaires. Le premier groupe concerne les endocrinopathies ofa la rardfaction osseuse est due ~ un exc~s ou un d6ficit hormonal, ayant pour consdquence une alt6ration des activit6s cellulaires et du remodelage osseux conduisant h la perte de masse osseuse. Le deuxibme groupe correspond ~t celui des carences nutritionnelles (malabsorption, ent6ropathies inflammatoires). Le troisibme groupe comprend les alterations des protdines constitutives de la matrice osseuse (altdrations qualitative et quantitative du tissu osseux). Le quatribme groupe est celui correspondant aux maladies inflammatoires ofa la s6cr6tion de nombreux m6diateurs de l'inflammation retentit sur la formation du tissu osseux, essentiellement par la r6sorption ostdoclastique [2]. Les ost6oporoses secondaires sont de tr~s loin domindes par le retentissement osseux de certaines endocrinopathies et de certains traitements m6dicamenteux, au premier rang duquel les corticoides de fa~on prolong6e. 3.1. Ostdoporose et maladies endocriniennes 3.1.1. Ostdoporose et hypercorticismes L'ostdoporose cortisonique a d@t 6t6 trait6e rdcemment dans un article de La revue de mddecine interne [5]. L'ost6oporose des h y p e r c o r t i c i s m e s endog6nes ( s y n d r o m e de Cushing) relive des memes mdcanismes pathologiques que l'ostdoporose cortisonique. Toutefois, une r6versibilit6 de l'ostdoporose, aprbs traitement sp6cifique de la cause endocrinienne, a 6t6 ddmontrde par plusieurs 6tudes prospectives [41.

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3.1.2. Ostdoporose et hypogonadisme L'hypogonadisme est probablement la deuxi6me cause d'ost6oporose secondaire aprOs la corticothdrapie [6]. I1 reprEsente environ 20 ~ 30 % des ostdoporoses secondaires de l'adulte. Chez la femme, du point de vue physiopathogdnique, la carence en estrog~nes s'accompagne dans tousles cas d'un hyper-remodelage osseux, par augmentation de la s6cr6tion de cytokines ostdoclastogdniques responsables de la perte osseuse [4, 6]. Le diagnostic est simple, ~t partir du moment ofa une amdnorrhde ou une oligomdnorrhde sont mises en 6vidence ?al'interrogatoire [6]. Les 6tiologies sont multiples. On distingue les ~tiologies suprahypothalamiques (anorexie mentale, sportives de haut niveau), les dtiologies h2cpothalamohypophysaires (insuffisance ant6hypophysaire, insuffisance en hormones de croissance, hyperprolactindmie), les dtiologies pdriphdriques (castrations chirurgicales ou chimiques, pathologies ovariennes), et les gtiologies gdngtiques (syndrome de Turner, dysgdndsies gonadiques, mdnopauses prdcoces familiales...) [6]. 3.1.2.1. Ost~oporose et anorexie mentale. L" anorexie mentale est la principale cause de carence estrogdnique acquise de la femme en prdmdnopause [6]. Les anorexiques mentales associent plusieurs anomalies endocriniennes, comme le d6ficit en estrogbnes, une hyperparathyroidie secondaire ~ la baisse de l'apport calcique et de vitamine D, un hypercorticisme endogbne, des faibles taux de IGF-1, une augmentation des taux d'ostdoprotdgdrine et une d6nutrition [7]. L'association entre anorexie mentale et ost6oporose a 6t6 bien d6montr6e dans la litt~rature [4, 8, 9]. Le d~ficit de masse osseuse persiste apr~s gu6rison m~me si un certain degr6 de rdversibilit6 est possible [ 10]. Les sportives de haut niveau ddveloppent des d6sordres hormonaux de marne type que ceux observes dans l'anorexie mentale [6, 11]. Une ost6oporose g6n6ralis6e est resp o n s a b l e de fractures spontandes ou par insuffisance osseuse que seule l'apprdciation de la densit6 min6rale osseuse (DMO) permet de diff6rencier des fractures de fatigue avec os ~ min6ralisation normale I12]. 3.1.2.2. Ostdoporose et hyperprolactindmie. Dans les prolactinomes, la galactorrh6e s ' a c c o m p a g n e souvent d'une am6norrh6e avec hypogonadisme patent. Le r61e de la prolactine sur l'os n'est pas en cause car les ad6nomes ~t prolactine sans am6norrh6e ont une DMO normale [4]. Darts les formes hypogonadiques, la diminution de la DMO est corr616e ?ala dur6e de 1' am6norrhde [6]. 3.1.2.3. Ostdoporose et insuffisance antdhypophysaire. Dans les panhypopitutarismes (syndrome de Sheehan, tumeur hypophysaire), l'ost6oporose est le plus souvent la cons6quence de l'hypogonadisme en dehors des insuffisances de s6cr6tion de GH (r6versible sous traitement substitutif) [13].

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3.1.2.4. Etiologiespdriphdriques. La castration (chirurgicale ou chimique par agonistes de la LH-RH) entraine une perte osseuse avec hyper-remodelage li6 ~ la carence estrog6nique [6]. Les DMO des femmes castr6es sont inf6rieures aux DMO des femmes mdnopausdes naturellement du m6me age car la carence estrog6nique est brutale [14]. 3.1.3. Ostdoporose et hypogonadismes gdndtiques Dans les syndromes de Turner (45X0), la DMO est normale en pr6adolescence si on la rapporte ~ la taille [15]. I1 y a un d6ficit d'acquisition de la masse osseuse ~ l'adolescence. Les adultes avec un syndrome de Turner ont une diminution de la DMO de 19 5 27 % en dessous des sujets contr61es de m~me age apr6s correction en fonction de la taille [4]. Les particularit6s morphologiques (faible poids, masse maigre basse, petite taille) sont susceptibles d'entra~ner une sous-6valuation de la DMO lors de la rdalisation d'une ost6odensitomdtrie. 3.1.4. Ostdoporose et hyperthyrordie L'ost6oporose thyroidienne est une ost6opathie corticotrab6culaire due ~ une accdldration du remodelage osseux par les effets directs des hormones thyroi'diennes sur le tissu osseux [16, 17]. Au cours de l'hyperthyroidie, il existe souvent de discrOtes anomalies du bilan phosphocalcique qui doivent attirer l'attention : hypercalciurie, hyperphosphaturie, calc6mie fr~quemment ~ la limite sup~rieure de la normale [16]. Une ost6ose thyro'fdienne peut se rencontrer au cours de routes les causes d'hyperthyro~'die : hyperthyroi'die endogbne (maladie de Basedow, goitres multinodulaires, ad6nomes toxiques), hyperthyroidie iatrog~ne lors du traitement substitutif mal 6quilibr6 d'une hypothyroidie, ou lors du traitement 5 dose supraphysiologique pour inhiber l'axe thyrdotrope (suites d'un cancer thyroidien ou prises d'hormones thyro~'diennes pour maigrir) [2, 18, 19]. Chez les sujets fig6s, l'hyperthyroidie est souveut frustre, et le dosage de la TSH doit ~tre propos6 dans le bilan d'une ost6oporose s6nile [16]. Chez les sujets hyperthyroYdiens, on observe une diminution de DMO de l'ordre de 10 g 20 %, pr6dominant sur l'os cortical [16, 20]. La pr6valence des fractures est mal appr6ci6e dans la litt6rature [16]. Les traitements 5 doses substitutives ne semblent pas avoir d'effets n6fastes sur la DMO [19]. 3.1.5. Ostdoporose et diabOte L'existence d'une d6min~ralisation au cours du diab~te insulinoddpendant (DID) a 6t6 fr6quemment rapport6e [21, 22]. L'ost6oporose du diab6tique se caract6rise histologiquement par un bas niveau de remodelage avec une d6pression de l'activit6 de formation osseuse, classiquement attribu6e 5 l'insulinop6nie (l'insuline a une action anabolique sur la prolif6ration ost~oblastique et la synth~se du collagbne) [21]. L'hyperglycdmie pourrait 6galement entra~ner des perturbations du fonctionnement des cellules osseuses

par le biais de modifications de certaines cytokines du microenvironnement osseux et par un effet direct sur la maturation ostdoblastique [21]. Enfin, chez le diab6fique, la perte de calcium d'origine r6nale, l'hyperparathyro~'die li6e la diur~se osmotique, les perturbations de l'axe hormones de croissance-IGF contribueraient de fa~on additionnelle la perte osseuse [4, 22]. Le D1D de l'adulte est le plus souvent associ6 ~t une r6duction de la DMO [23]. Certains facteurs sont inconstamment pr6dictifs de la perte osseuse : anciennet6 de la maladie, pr6sence de complications d6g6n6ratives ~ type de r6tinopathie ou de microalbuminurie, mauvais contr61e glycdmique, perte pond6rale, femme mdnopaus6e [23, 24, 25]. Dans le diabbte non insulinod6pendant, la DMO est normale ou 61ev6e, notamment apr~s la m6nopause [26] et, dans tousles cas, elle est sup6rieure h celle des patients insulinod6pendants [27]. La surcharge pond6rale pourrait expliquer en partie ces r6sultats [24]. Ind6pendamment de la DMO, le risque fracturaire est 61ev6 dans les deux types de diabbte [28]. Ce risque est en partie li6 ~t l'augmentation du risque de chute, de l'atteinte neurog~ne ou art6rielle des membres, et de la perte pond6rale (pour le DID) [21]. 3.2. Ostdoporose et maladies digestives 3.2.1. Ostdoporose et entdrocolopathies inflammatoires Au cours des ent6rocolopathies inflammatoires ou MICI (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin), comme la maladie de Crohn, la rectocolite h6morragique, ou la maladie de Whipple, la pr6valence de l'ost6oporose est de 20 ~ 30 %, la pr6valence de l'ost6op6nie est de 50 ~ 60 % et le risque de fracture ostdoporotique augment6 de 40 % [29, 30, 31]. De nombreux cofacteurs contribuent de fa~on variable la perte osseuse : le syndrome inflammatoire (s6cr6tion de cytokines pro-inflammatoire IL-1 et IL-6), la corticoth6rapie, les p6riodes d'immobilisation et de diminution de l'activit6 physique, l'accdldration du transit avec malabsorption, une r6section intestinale 6ventuelle, la d6nutrition accompagn6e d'amaigrissement, l'hypogonadisme induit par la corticothdrapie, l'association 6ventuelle 5 une cholangite scl6r o s a n t e [29, 3 2 - 3 4 ] . D a n s les M I C I , la m a l a d i e inflammatoire aurait une action propre sur le d6veloppement de l'ost6oporose, et sur la diminution de la densit6 osseuse dbs le d6but de la maladie et en l'absence de toute cortjcoth6rapie [32]. 3.2.2. Ost~oporose et maladie ceeliaque Dans la maladie coeliaque, l'ost6oporose est fr6quente, li6e h la malabsorption calcique et de la vitamine D et l'hyperparathyro~die secondaire [35, 36]. La pr6valence de l'ost6oporose est estim6e ~ environ 25 ~ 35 % au niveau du rachis [4]. Au moment du diagnostic, 80 % des adultes ont une diminution de la DMO [4]. La majorit6 des fractures surviennent avant le diagnostic ou chez les patients non compliants au r6gime. La diminution de la DMO est particu-

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lirrement marqude chez les sujets pour lesquels le diagnostic est rdcent, ou la maladie non traitre, chez les patients non compliants, par rapport aux patients suivant le rrgime sans gluten [37, 38]. Plusieurs 6tudes prospectives ont montr6 l'rvolution favorable de la densit6 osseuse par le seul rrgirne [35, 36, 39]. L'ostroporose existe et doit atre recherchre m~me chez les patients asymptomatiques sur le plan digestif [35, 36]. 3.2.3. Ost~oporose et autres affections digestives Toute affection digestive s'accompagnant d'une malabsorption est un facteur de ddminrralisation (rrsection gastrointestinale, patients sous nutrition parentrrale prolongre) [40]. L'intolrrance au lactose est associre ~ un risque accru d' ostroporose, probablement en raison de la diminution des apports calciques [41]. 3.3. Ostdoporose et maladies hdpatiques L'ostdoporose a 6t6 principalement 6tudide dans les hgpatopathies cholestatiques (cirrhose biliaire primitive. cholangite scldrosante primitive) et parenchymateuses (hrpatites chroniques, hdpatopathies alcooliques, hrmochromatoses) [42]. De nombreux facteurs agissant directement ou indirectement sur le remodelage osseux ont 6t6 incriminrs : I'IGF-1, la toxicit6 directe de la bilirubine, les drficits hormonaux (hypogonadisme), les cytokines (IL-1, IL-6 et TNF-~), la cirrhose, les thrrapies immunosuppressives, le drficit de production de l'ostroprotrgrrine (produite par le foie), les anomalies du mrtabolisme de la vitamine D [4, 43, 44]. La prrvalence de l'ostroporose darts les hrpatopathies chroniques varie de 20 ~t 100 %, en fonction de la sdlection des patients, de la srvrrit6 de l'hrpatopathie (cirrhose) et des crit~res diagnostiques [43]. Les patients hypogonadiques et cirrhotiques sont les plus h risque de fractures vertrbrales ou pdriphrriques [4, 42]. Toutes les hdpatites cholestatiques sont potentiellement un facteur de risque, et doivent conduire ?a la r6alisation d'une ostrodensitomdtrie et d'une exploration du mrtabolisme phosphocalcique. Dans la cirrhose biliaire primitive, la DMO serait plus basse que dans les autres hrpatopathies [4]. Dans l'hdmochromatose grnrtique, l'hypogonadisme, le diabrte, les dysfonctions pituitaires et peut-~tre le rrle direct de la surcharge en fer contribueraient ~t la perte osseuse [4, 45]. Les rares 6tudes sugg~rent une rdduction de la DMO et une augmentation du risque fracturaire [46, 47]. L' ostroporose serait corrrlre au degr6 de surcharge en fer chez ces patients [47]. 3.4. Ost~oporose et rhumatismes inflammatoires Les rhumatismes inflammatoires chroniques de l'adulte peuvent s' accompagner de manifestations extra-articulaires diverses, dont l'ostdoporose [48].

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3.4.1. Ostdoporose et polyarthrite rhumato'~'de L'ostroporose grndralisre associde ~ la polyarthrite rhumatoYde (PR) est multifactorielle. La diminution de la densit6 osseuse est essentiellement lide aux facteurs suivants : sexe frminin, ftge, postmrnopause, inflammation systdmique (prostaglandines pro-inflammatoires et cytokines telles I'IL-6, IL-1 ou le TNF-c~), inactivit6 physique, augmentation de la frdquence des chutes, action ddlrt~re des traitements etc. [48, 49]. Plusieurs 6tudes drmontrent une rrduction de la masse osseuse chez les sujets atteints de PR, comparativement aux sujets trmoins avec ou sans traitement corticoide [50, 51] et une augmentation du risque fracturaire [52]. I1 y a une corrdlation entre la masse osseuse, la sdvdrit6 de la maladie et le handicap fonctionnel mais il n'y a pas de corrdlation avec la durre de la maladie [53]. L ' r t u d e des marqueurs biologiques du remodelage osseux darts la PR met en 6vidence un drcouplage entre rrsorption et formation osseuse ~t l'origine de la perte osseuse [48]. Le rrle des traitements autres que la corticothrrapie (mrthotrexate, cyclosporine) dans l'ostdoporose des PR est discut6 [48]. 3.4.2. Ostdoporose et lupus systdmique Comme dans la PR, le sexe frminin, le statut postmrnopausique, et surtout la corticothrrapie sont des facteurs associrs importants pouvant g~ner l'interprrtation des variations de la masse osseuse au cours de cette maladie [48]. Plusieurs 6tudes transversales drmontrent une rrduction de la masse osseuse chez les sujets atteints de lupus systrmique [54-57] et une augmentation du risque fracturaire [58]. Plusieurs facteurs peuvent influencer la perte osseuse observre chez les lupiques en prrmrnopause : les mrdiateurs de l'inflammation dans les formes actives de lupus, l'inactivit6 physique secondaire ~ l'atteinte articulaire, l'absence d'exposition solaire ( p h o t o s e n s i b i l i t r ) , l ' a t t e i n t e r6nale, la mrnopause souvent prrcoce, les traitements - en particulier la corticothrrapie [48, 56, 59, 60]. Les autres rhumatismes inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique, arthrite chronique juvdnile...) prrsentent aussi un risque fracturaire accru et une densit6 osseuse abaissde [48, 61, 62]. Cependant, la mesure de la DMO peut atre parasitde par les syndesmophytes et les entdsopathies dans la spondylarthrite ankylosante. 3.5. Ostdoporose et affections gdndtiques 3.5.1. Ostdoporose et affections gdndtiques de la matrice osseuse L'ostrogen~se imparfaite (OI) de l'adulte (maladie de Lobstein) est une affection hrrrditaire en rapport avec une anomalie du collag~ne de type 1 [63]. Cette maladie peut avoir des degrrs de gravit6 tr~s variables (classification de Sillence), y compris ?~l'intrrieur d'une m~me famille [64]. De nombreuses mutations existent, expliquant les formes de

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novo et la grande hdtdrog6n6it6 des prdsentations cliniques (pr6sentations souvent frustes chez l'adulte) [63]. Chez l'adulte, la notion de fractures dans l'enfance, mames ~ accidentelles ~, avec une consolidation normale, la pr6sence de scl6rotiques bleues, une hyperlaxit6 ligamentaire, un aspect l~che des cicatrices, une surdit6, des probl~rues de dentition ou la notion d'ant6c6dents familiaux doivent faire 6voquer le diagnostic [32]. L'dtude des marqueurs du remodelage osseux donne des r6sultats controvers6s ne permettant pas de d6finir un profil d'excr6tion [63]. La recherche des anomalies de structure du collag~ne par biopsie cutan6e n'est pas r6alis6e en pratique. Lorsqu'elle est r6alisde on retrouve une r6duction de la formation des trav6es osseuses entra~nant une diminution du volume trab6culaire osseux [63]. L'examen densitom6trique retrouve une DMO trbs abaiss6e. La transparence de l'os est parfois telle que l'appareil qui mesure la DMO est g~n6 dans l'analyse des images obtenues [63]. La baisse de la DMO est probablement un facteur de risque important de fractures mais la ddfinition de l'ost6oporose propos6e par I'OMS (T-score < -2,5) n'a pas 6t6 validde de mani~re prospective dans l'OI [63]. Le regain d'int6rat pour l'OI est dO en grande partie aux perspectives th6rapeutiques favorables li6es ~ l'utilisation des bisphophonates (essentiellement le pamidronate) et ~ la suppl6mentation vitaminocalcique [63]. Ces m6dicaments accroissent la DMO en ralentissant le remodelage osseux mais ne modifient pas l'anomalie constitutionnelle. L'6volution est tr~s variable en fonction de la s6v6rit6 initiale : la p6riode adulte est souvent plus calme, avec une aggravation ~t la m6nopause. Le syndrome de Marfan, la maladie d'Ehlers-Danlos, l'homocystinurie sont des causes exceptionnelles d'ost6oporose [63, 65-68]. La r6alisation d'une densitomdtrie osseuse chez les patients atteints du syndrome de Marfan ndcessite certaines pr6cautions particuli~res en raison de la grande taille des patients, de la pr6sence d'une scoliose et de la diminution de la masse grasse corporelle, qui peuvent modifier le r6sultat de la densit6 osseuse.

3.5.2. Ostdoporose et maIadie de Gaucher La maladie de Gaucher est une maladie lysosomiale caract6ris6e par un d6ficit h6r6ditaire en glucocdrdbrosidase [69]. Dans cette affection, on observe des douleurs osseuses, une diminution de la DMO et des fractures pathologiques [4]. La physiopathologie fair intervenir le r61e des cytokines et le remplacement des ostdoblastes par les cellules de Gaucher [4]. 3.6. Ostdoporose et affections hdmatologiques 3.6.1. Ost~oporose et mastocytose On pensera ~t 6voquer cette cause rare devant une ost6oporose masculine ou chez une femme sans autre facteur de risque 6vident. L'ost6oporose peut ~tre l'unique manifestation de la mastocytose, rendant ainsi le diagnostic particuli~-

rement difficile ~ 6voquer [70-72]. L'ost6oporose mastocytaire peut simuler une ost6oporose banale, une pathologie maligne (16sions focales ost6ocondensantes, ldsions lytiques focalis6es) [70]. Dans les formes graves, on peut observer une ost6oscl6rose diffuse, avec une trame grossi~re et inhomog~ne [70]. Les cellules mastocytaires s6cr~tent de l'h6parine, du FGF et des prostaglandines qui favoriseraient le remodelage osseux [4]. Le diagnostic repose sur la biopsie ost6om6dullaire, qui n6cessite, aprbs une fixation dans l'alcool (et non dans le liquide de Bouin), une coloration spdciale : bleu de toluidine ou bleu de Giemsa [70].

3.6.2. Ostdoporose et hdmopathies L'ost6oporose observ6e chez des patients atteints de syndromes lymphoprolif6ratifs (leuc6mies chroniques, lymphomes de Burkitt, lymphomes non hogdkiniens) serait li6e l'hypercalcdmie (production de cytokines) et h la ddr6gulation de la synth~se de la vitamine D par les cellules tumorales [4]. Le plus souvent source de 16sions ost6olytiques, le my61ome peut atre ~ l'origine d'une ost6oporose g6n6ralis6e [73]. 3.7. Ostdoporose et facteurs exogknes L'ostdoporose cortisonique a 6t6 trait6e dans un article r6cent [5] et ne sera donc pas abord6e dans ce chapitre.

3. 7.1. Ostdoporose et alcool Premiere cause d'ost6oporose chez l'homme en France, l'intoxication alcoolique chronique entra~ne une diminution de la masse osseuse et une augmentation du risque fracturaire [74, 75], L'ost6oporose est d'origine multifactorielle : effet toxique direct de l'alcool (diminution de l'ost6oformation par d6pression des ost6oblastes avec diminution de l'ost6ocalcine) et cofacteurs souvent associ6s (tabagisme, malnutrition, carence en vitamine D, hypogonadisme, cirrhose h6patique) [32, 74]. A dose mod6r6e (20 ~ 40 g par jour), la toxicit6 n'est pas prouv6e. La prise d'alcool de fa9on occasionnelle chez la femme postm6nopaus6e aurait par contre un effet positif sur la masse osseuse [76]. 3.7.2. Ost~oporose et tabac Le r61e du tabac a 6t6 longtemps controvers6. La m6tanalyse de Law a 6tabli l'existence d'un effet majeur du tabac sur la DMO et sur le risque de fracture de l'extr6mit6 sup6rieur du f6mur [77]. Le tabac aurait un effet anti-estrog6nique et une toxicit6 directe par l'interm6diaire de ses d6riv6s (dioxine) [78]. 3. 7.3. Ostdoporose et mddicaments Les anticonvulsivants (hydantoine, ph6nobarbital, valproate de sodium, carbamaz6pine) ont un effet direct sur le m6tabolisme cellulaire, notamment en inhibant le transport du calcium intestinal, en plus de leur effet sur le m6tabolisme de la vitamine D (ost6omalacie) [79]. De fortes doses, des associations de plusieurs m6dicaments, un apport de

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vitamine D faible, une maladie chronique sous-jacente, un ~tge avancr, la vie en institution, la diminution de l'exposition solaire et l'association ~ des mrdicaments inducteurs enzymatiques sont des facteurs de risque de diminution de la masse osseuse chez les patients traitrs par anticonvulsivants [4, 79]. L'hrparinothrrapie prolongre constitue un facteur de risque chez les femmes enceintes ou en post-partum, traitres au long cours ?aposologie 61evde [80]. Les hdparines de bas poids moldculaires auraient un effet moindre sur l'os [4]. 3.8. Autres dtiologies d'ostdoporoses secondaires 3.8.1. Ostdoporose et hypercalciurie

L'hypercalciurie se rencontre dans de nombreuses circonstances, associre ?~l'ostroporose : hyperparathyroYdie, hyperthyro'idie, hypercorticisme, immobilisation, nutrition parentrrale prolongre, et plus rarement : granulomatoses, sarcoYdose [32, 81]. Apr~s avoir 61imin6 les causes d'hypercalciurie, on parle alors d'hypercalciurie idiopathique. L' origine serait une hyperabsorption intestinale du calcium, plus ou moins associde hun drfaut de l'absorption tubulaire rdnale. L'ostdoporose de l'hypercalciurie idiopathique est plut6t de type trabrculaire, et peut etre aggravre par une restriction calcique alimentaire (du fait de l'hypercalciurie et d'antrcrdent de lithiase calcique) [32]. On retiendra que la recherche d'une hypercalciurie primaire ou secondaire fait partie de tout bilan d'ost6oporose, en particulier chez l'homme. 3.8.2. Ostdoporose et transplantation

L'ostroporose est une complication majeure de la transplantation d'organes compromettant, comme les ostdonrcroses aseptiques 6piphysaires, la qualit6 de vie postgreffe [32]. L'importance de la perte osseuse varie selon le patient, la maladie initiale et l'organe transplantr. La perte osseuse postgreffe est rapide, darts les 3 ~t6 premiers mois, et expose au risque de fractures [82]. Les manifestations cliniques sont les m~mes que celles de l'ostdoporose cortisonique. Le rrle des glucocortico?'des serait prrpondrrant darts la premibre ann6e aprrs la transplantation, mais non exclusif (autres immunosuppresseurs, rraction catabolique intense) [83]. L'effet de la ciclosporine sur le capital osseux est controvers6 [82]. Les effets sur l'os des autres immunosuppresseurs sont peu 6tudirs. Au cours de la transplantation, la DMO dolt 6tre 6valude avant la greffe et une prdvention de la perte osseuse rralisre darts la premiere annre suivant la greffe [82, 84]. 3.8.3. Ostdoporose et insuffisance rdnaIe

L'ostdodystrophie de l'insuffisance rrnale chronique est complexe, en rapport avec l'hyperparathyroidie secondaire, et avec une atteinte sprcifique ~t l'insuffisance rrnale (l'os <
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et quels sont les facteurs de risque des fractures ost6oporotiques chez ces patients [85]. 3.8.4. Ostdoporose de Ia grossesse et de la lactation

Au cours de la grossesse et de la lactation, des perturbations du mrtabolisme phosphocalcique et une drminrralisation parfois srv~re ont 6t6 signalres. Elles sont la plupart du temps rrversibles mais peuvent, lors de grossesses rrprtres, constituer un facteur de risque de survenue d'une ostdoporose plus tardive [32, 86]. Une forme particuli~re d'ostdoporose a 6t6 drcrite au cours de la grossesse. Elle se manifeste par des douleurs dorsales, une perte de poids et des fractures vertrbrales survenant dans le dernier trimestre de la grossesse ou en postparturn [4]. Cette ostroporose est plus frdquemment observre lors de la premibre grossesse et ne rrcidive pas. Sa pathogrnie est inconnue. Les sympt6mes s' amrliorent rapidement aprbs la grossesse. 3.8.5. Ost~oporose d'immobilisation

Toute immobilisation prolongre entra~ne une perte osseuse rapide (darts les 6 premiers mois) et sdv~re, mais initialement rdversible, avec un risque majeur de fracture [2, 32]. Chez la personne ~gre, une semaine d'immobilisation est 6quivalente ~t 1 an de perte osseuse sans immobilisation. La rapidit6 d'installation de la perte osseuse et les possibilitds de rrversibilit6 au cours des premiers mois incitent prendre des mesures rapides, pour mobiliser les membres infrrieurs surtout, pour favoriser une remise rapide ~ la marche. Des cas d'ostdoporose ont 6t6 rapportrs au cours des pathologies suivantes : acidoses mrtaboliques chroniques, bronchopneumopathies chroniques obstrnctives, emphys~me, mucoviscidose, insuffisance cardiaque, scoliose idiopathique, athrroscldrose, amylose, dysautonomies familiales.

4. Conclusion L'interrogatoire et l'examen clinique ~ la recherche de facteurs 6tiologiques d'ostroporose secondaire est essentiel. Cependant, il n'existe pas actuellement de consensus pour drfinir un seuil d'interventions diagnostique et thrrapeutique ~tpartir de la mesure de la densit6 osseuse, au cours des ostroporoses secondaires. Pourtant, la drpistage d'une ostroporose chez un patient prdsentant des facteurs 6tiologiques ou une maladie associre ?~une perte osseuse peut permettre de mettre en oeuvre des thrrapeutiques sprcifiques, pour prrvenir ou stopper la perte osseuse, avant la survenue d'une fracture. L'intervention thdrapeutique doit toujours proposer un traitement 6tiologique de la pathologie causale ou des facteurs exogbnes, mame si, dans la plupart des cas, des thdrapeutiques spdcifiques antiostdoporotiques restent indispensables.

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