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P122 Association du polymorphisme G-2548 A de la région 5 du gène de la leptine avec l’obésité dans la région de Sfax en Tunisie
ALFEDIAM
boliques, induisant la lipolyse chez l’Homme. Nous avons étudié l’effet du polymorphisme 2238T > C du gène de l’ANP sur les facteurs de risque cardiométaboliques dans une étude Antillaise (origine Indiens et Afro-Caribéens) de patients diabétiques de type 2, dans le prolongement d’associations mises en évidence dans une population Caucasienne (D.E.S.I.R.). Patients et méthodes : Au total 110 hommes et 167 femmes diabétiques de type 2 ont été inclus. Les génotypages ont été effectués par amplification PCR puis hybridation de sondes fluorescentes spécifiques TaqMan. Nous avons testé les associations entre les génotypes et les paramètres métaboliques quantitatifs par ANCOVA. Les ajustements ont porté sur l’âge, le sexe et l’indice de masse corporelle. Résultats : Nos résultats montrent que l’allèle rare T est associé à un tour de taille plus faible (TT : 104,3 ± 1,1, TC + CC : 101,1 ± 0,9, p = 0,03) et à une augmentation de la concentration du HDL-C (TT : 1,25 ± 0,06, TC + CC : 1,41 ± 0,05, p = 0,04) chez les sujets en surpoids (IMC > 25 kg/m²). Conclusion : Le polymorphisme 2 238T > C du gène de l’ANP est associés dans la population Antillaise, avec deux composants du syndrome métabolique chez les sujets en surpoids, de façon cohérente à ce que nous avions montré chez les sujets en surpoids de l’étude D.E.S.I.R. Ceci pourrait être la conséquence des propriétés lipolytiques de l’ANP. L’ANP semble donc être un bon gène candidat du risque cardio-vasculaire dans la population antillaise.
P119 Les formes particulières du diabète M Hachicha, A Bouraoui, H Aloulou, I Chabchoub, L Ben Mansour, T Kammoun Pédiatrie, Hôpital Hedi Chaker, Sfax, Tunisie.
Introduction : Le diabète est l’endocrinopathie la plus fréquente chez l’enfant. Le type 1, d’origine auto-immune domine largement les étiologies. D’autres formes plus rares de diabète sont actuellement de plus en plus décrites chez l’enfant. Matériels et méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective colligée au service de pédiatrie du CHU Hédi Chaker Sfax sur une période de 21 ans (janvier 1987décembre 2007). Résultats : Durant la période d’étude, 559 enfants ont été hospitalisés pour diabète. Il s’agit d’un diabète de type 1 dans 545 cas (97,4 %). Les 14 autres formes étaient : Diabète néonatal = 5 cas : il s’agit de 3 filles et 2 garçons âgés en moyenne de 15 jours. L’insulinémie et le peptide C dosés dans un cas étaient effondrés. Des pathologies associées au diabète étaient retrouvées dans 2 cas : ictère cholestatique (1cas) ; hypothyroïdie, glaucome, surdité de perception et retard psychomoteur (1 cas). Diabète mitochondrial = 5 cas : –þDiabète associé à une surdité de perception chez 4 enfants, âgés respectivement de 3 ans, 6 ans, 8 ans et 13 ans 7 mois. –þDiabète associé à un ptôsis, rétinite pigmentaire, atteinte neurologique (syndrome cérébelleux, neuropathie périphérique et atteinte des noyaux gris centraux) et hypoparathyroïdie chez une fille de 11 ans faisant évoquer le syndrome de Kearns Sayre. Syndrome de Wolfram = 1 cas : il s’agit d’un enfant qui a présenté un diabète sucré à l’âge de 2 ans, un diabète insipide à l’âge de 4 ans avec atrophie optique et surdité de perception. Syndrome de RabsonMendelhall = 1 cas : c’est un enfant qui a présenté à l’âge de 4 ans un diabète difficile à équilibrer et dont l’examen a révélé un nanisme (poids et taille à –þ4þDS), un syndrome dysmorphique (ensellure nasale, membres courts et trapus, hyperlordose lombaire), une dystrophie dentaire et un acanthosis nigricans. La biologie a révélé un taux élevé d’insulinémie (345 mUI/L) avec présence d’anticorps antirécepteur d’insuline. Diabète induit par la corticothérapie = 2 cas. Conclusion : Les formes rares du diabète doivent être évoquées devant la présence d’un contexte clinique particulier et l’absence d’auto anticorps.
P120 Diabète associé à une cytopathie mitochondriale à transmission autosomique dominante. À propos d’un cas de mutation du gène nucléaire Twinkle JM Wilhelm1, B Mousson de Camret2, S Rozan-Rodier3, A Derragui4, P Thannberger4, O Saraceni4 1
Service de Médecine Interne et Diabétologie, Pour le Réseau Santé de Haute Alsace, Altkirch ; 2 Service de Biochimie, Hôpital Debrousse, Lyon ; 3 Service de Pathologie, Centre Hospitalier Mulhouse, Mulhouse ; 4 Service de Médecine Interne et Diabétologie, Centre Hospitalier Saint-Morand, Altkirch.
Introduction : Le diabète est volontiers associé à une dysfonction mitochondriale, généralement acquise, parfois génétique ; cette dernière est classiquement transmise par la mère mais une transmission autosomique est également possible. Observation : Un homme de 67 ans, consulte pour un diabète insulinoprive négligé évoluant depuis plus de 25 ans, compliqué de rétinopathie proliférante et de coronaropathie oblitérante. Il présente aussi un ptosis bilatéral, ancien, isolé, constant et familial. Le bilan réalisé chez sa sœur reconnaît chez elle outre le ptosis, des atteintes neurologiques multiples et en biopsie musculaire un aspect de myopathie mitochondriale en rapport avec des délétions multiples de l’ADN mt. L’étude généalogique suggère toutefois une transmission autosomi-
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que dominante ; l’étude du génome nucléaire objective une mutation du gène codant pour la protéine Twinkle présente chez la patiente, sa fille et chez son frère qui est diabétique. Des mutations du gène Twinkle sont répertoriées dans l’ophtalmoplégie externe progressive à transmission autosomique dominante que présente cette famille. Conclusion : Le diabète a été décrit dans de nombreuses pathologies mitochondriales génétiques tantôt par délétions tantôt par mutations ; un mode de transmission autosomique ne doit pas exclure une pathologie mitochondriale.
P121 Hypogonadisme révélateur d’une hémochromatose juvénile. L’androgénothérapie est-elle dangereuse ? M Contestin, MC Vantyghem, F Faivre-Defrance, C Girardot, V Canva, P Mathurin, I Fajardy Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques, clinique d’endocrinologie-diabétologie Marc Linquette, Lille.
Introduction : L’hémochromatose est une maladie le plus souvent autosomique récessive, dont il existe 6 sous-types. Le plus fréquent correspond aux mutations du gène HFE1. Le type 2 est lié aux mutations du gène de l’hémojuvéline (HVN) responsable de l’hémochromatose juvénile, forme beaucoup plus sévère et précoce souvent révélée par un hypogonadisme hypogonadotrope et cardiopathie. Cas Clinique : Nous rapportons le cas d’un patient de 28 ans consultant pour anéjaculation récente, menant au diagnostic d’hypogonadisme clinique avec testicules de taille normale, d’origine gonadotrope (Testostéronémie : 0,22 ng/ml (2,5-11), LH : 0,8 UI/l ; FSH : 0,4 UI/l). Le reste de l’hypophysiogramme, l’IRM hypophysaire et le caryotype sont normaux. Un traitement par heptylate de testostérone est débuté permettant une virilisation. En raison d’un désir de paternité avec azoospermie, un relais par gonadotrophines est assuré. Le patient présente alors une décompensation cardiaque globale sévère avec troubles du rythme, liée à une cardiomyopathie dilatée hypokinétique avec fraction d’éjection à 20 % et coronaires saines. La ferritine est à 2 680 ng/ml (n < 300). L’IRM cardiaque et hépatique confirment la surcharge en fer majeure et une mutation homozygote du gène HVN est décelée. Une greffe cardiaque en urgence est nécessaire. Les suites sont compliquées : spasme coronaire, tamponnade, insuffisance rénale, anémie, rejet aigu nécessitant de fortes doses de corticoïdes. Un diabète apparaît (cortico-induit, altération de l’insulinosécrétion et de l’insulinorésistance par surcharge martiale pancréatique et intra hépatocytaire). L’hypophysiogramme révèle une insuffisance thyréotrope associée à une fonction somatotrope limite soulevant la question d’un panhypopituitarisme. Les saignées sont réalisées, fortement limitées par l’anémie. Discussion : Le patient souhaite une supplémentation androgénique. Or, le carcinome hépatocellulaire est favorisé par la surcharge en fer et les stéroïdes sexuels. L’hypoandrogénie expose également à des complications (ostéoporose…). La question est donc celle du rapport bénéfice-risque chez cet homme jeune. Conclusion : Il faut penser à une hémochromatose juvénile devant un hypogonadisme hypogonadotrope chez un sujet jeune, et ce d’autant plus qu’il existe une cardiopathie. La littérature récente soulève la question du risque carcinogène de l’androgénothérapie compte tenu de l’atteinte hépatique (Gastroenterology 2008). Désir de « sur » vie et symptômes d’hypoandrogénie nous incitent à proposer ce traitement sous stricte surveillance hépatique.
P122 Association du polymorphisme G-2548 A de la région 5 du gène de la leptine avec l’obésité dans la région de Sfax en Tunisie M Feki Mnif1, A Zouari1, S Sessi1, M Elleuch1, M Fourati1, K Makni2, N Charfi1, M Abid1 1
Service d’Endocrinologie – Diabétologie, Hôpital Hedi Chaker, Sfax, Tunisie ; Département de Biologie Médicale, Centre de Biotechnologie de Sfax Tunisie, Sfax, Tunisie. 2
Introduction : L’étiologie de l’obésité est multifactorielle résultant de l’interaction de facteurs environnementaux et génétiques. Chez l’homme, de nombreux gènes candidats ont été étudiés à la recherche du ou des gènes de susceptibilité à l’obésité. Matériels et méthodes : Notre travail consiste à une étude d’association cas (obèses)/témoins (sujets sains) effectuée sur 109 patients obèses et 52 sujets sains. Nous avons étudié deux polymorphismes : le premier G2548A situé au niveau de la région promotrice, et le deuxième A19G situé au niveau de la région 5’UTR de l’exon 1. Résultats : L’analyse du polymorphisme G-2548A du gène de la leptine chez les obèses et les témoins a révélé que la fréquence de l’hétérozygote G/A était significativement plus élevé chez les patients, suggérant que le génotype G/A pourrait être un déterminant majeur impliqué dans la survenue et le développement de l’obésité dans la population tunisienne. S’agissant du polymorphisme A19G, aucune association significative n’a pu être déterminée, toutefois, le risque relatif de l’obésité associé au polymorphisme A19G du gène de la leptine pourrait être confondu au génotype A/G. Par ailleurs, notre étude a pu démontrer une association statistiquement significative entre l’haplotype GG et le risque de développer une obésité suggérant que l’effet d’un variant génétique peut deve-
Diabète – Strasbourg 2009
P123 Polymorphismes -6754G/5G et -844G/A du gène du PAI-1 (Plasminogene Activator Inhibitor-1) chez les diabétiques de type 2, en Tunisie
50 mg 2 fois/j (1,02 %) à celles du PBO (1,15 %) et comparateurs (1,29 %), avec des odds ratio tous inférieurs à 1. Les incidences des EI graves CCV étaient également moins élevées sous vildagliptine (0,54 % à 50 mg 1 fois/j et à 50 mg 2 fois/j) que sous PBO (0,69 %) et comparateurs (0,78 %). L’incidence des EI cardio-vasculaires était de 0,61 % sous vildagliptine 50 mg 2 fois/j, vs 0,77 % sous PBO et 0,80 % sous comparateurs, et celle des EI cérébrovasculaires de 0,20 % vs 0,31 % sous PBO et 0,28 % sous comparateurs. Conclusion : Cette analyse, basée sur 6 063 patients traités par vildagliptine jusqu’à 24 semaines dans le cadre d’études cliniques contrôlées, montre un profil de tolérance CCV satisfaisant avec une moindre incidence d’événements cardioet cérébrovasculaires comparativement aux groupes PBO et comparateurs.
P125 L’étude IMPROVE, une étude internationale
M Chadli-Chaieb1, M Ould Mustapha1, I Ezzidi2, N Mtiraoui2, T Mahjoub2, L Chaieb3
observationnelle d’initiation de l’insuline biphasique BIAsp30 en pratique clinique. Situations d’initiation, tolérance et efficacité
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Service d’Endocrinologie – Diabétologie – Nutrition, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisie ; 2 Unité de Recherche des Maladies Hématologiques et Auto-Immunes, Faculté de Pharmacie de Monastir, Sousse, Tunisie ; 3 Service, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisie.
Introduction : Le PAI-1 (inhibiteur des activateurs du plasminogène de type 1), inhibiteur physiologique puissant de la fibrinolyse, est élevé au cours du diabète de type 2 et des maladies cardio-vasculaires. La relation entre les polymorphismes du gène du PA I-1 et l’atteinte coronaire a été peu étudiée chez les diabétiques. Matériels et méthodes : Afin d’évaluer la prévalence des différents génotypes et allèles des polymorphismes -675 4G/5G et -844 G/A chez des diabétiques de type 2 tunisiens et d’apprécier leur association avec les paramètres métaboliques et les complications dégénératives du diabète, nous avons mené une étude transversale sur 491 diabétiques de type 2 dont 168 coronariens et 323 non coronariens et 400 témoins sains. Résultats : Le génotype homozygote 4G/4G et l’allèle 4G du polymorphisme –þ675 4G/5G et le génotype A/A et l’allèle A du polymorphisme –þ844 G/A étaient plus fréquents chez les diabétiques. Les allèles 5G et A étaient plus fréquents chez les témoins. Le génotype 4G/4G était corrélé au tour de taille chez les hommes diabétiques. Cette relation n’a pas été retrouvée avec le polymorphisme –þ844 G/A. Les diabétiques homozygotes 4G/4G avaient un HDL-cholestérol significativement plus bas et un LDL-cholestérol significativement plus élevé. Cette association a aussi été observée chez les patients portant le génotype A/A et l’allèle A du polymorphisme -844 G/A. Le polymorphisme -675 4G/5G était le principal déterminant du taux plasmatique du PAI-1. Il n’y avait pas corrélation entre ce taux et le polymorphisme -844 G/A. Il n’y avait pas de relation entre le polymorphisme -675 4G/5G et les complications dégénératives du diabète. Le génotype A/A du polymorphisme -844 G/A s’accompagnait d’une fréquence plus élevée de neuropathie diabétique et de protéinurie que l’allèle G. Conclusion : Les polymorphismes du gène du PAI-1 ne semblent pas être impliqués dans l’atteinte coronaire chez les diabétiques type 2 tunisiens. Certains allèles du polymorphisme -844 G/A seraient impliqués dans la survenue de la néphropathie.
POSTERS Thérapeutique
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nir majeur s’il interagit avec d’autres variants génétiques et/ou avec des facteurs environnementaux concomitants. Conclusion : Ces résultats suggèrent que le gène de la leptine a subi une sélection naturelle, ayant pour résultat une différence significative de la répartition géographique des fréquences des polymorphismes G-254A et A19G. La fréquence de l’allèle A, retrouvée pour chaque polymorphisme dans notre étude, pourrait suggérer que le fond génétique de la population tunisienne est proche de celui des populations européennes, africaines et asiatiques.
P Valnsi Endocrinologie Diabétologie Nutrition, Hôpital Jean Verdier, Bondy.
Introduction : IMPROVE, une étude observationnelle internationale (11pays), européens, Chine et Inde, Moyen-Orient, Canada), ouverte, de 26 semaines, avait pour but d’évaluer en pratique clinique la tolérance et l’efficacité de l’insuline biphasique aspart 30 (BIAsp30) initiée chez les diabétiques de type 2 insulinorequérants. Patients et méthodes : L’étude comportait 3 visites : inclusion, 13, 26 semaines. 52419 patients ont été inclus, dont 65 % étaient sous antidiabétiques oraux seuls (G1), 18 % sous insuline (G2), 17 % sans traitement antidiabétique (G3). À l’inclusion, en moyenne HbA1c : 9,3 %, glycémie à jeun : 10,9 mmol/l, les valeurs postprandiales les plus élevées s’observaient après le petit-déjeuner dans tous les pays. Comparativement au G3, l’ancienneté du diabète, l’IMC et la prévalence des complications macro et microvasculaires étaient plus élevés dans G1 et G2 (p < 0,0001). Résultats : À la visite finale, dans G1, G2, G3, HbA1c a baissé de 2,2 %, 2 %, 3,2 %, devenant < 7 % chez 51 %, 44 %, 68 % des patients ; la glycémie à jeun a baissé de 4,1, 3,3, 5,9 mmol/l ; la baisse de la postprandiale était la plus forte après le petit-déjeuner et comparable après déjeuner et dîner, et ce dans les 3þgroupes. Le taux d’événements hypoglycémiques majeurs des 13 semaines précédentes a baissé de 94 % et 93 % dans G1 et G2 et le nombre d’événements mineurs des 4 semaines précédentes a augmenté de 0,4 et 2,1 par patient année dans G1 et G3 et baissé de 4,9 par patient année dans G2. Le schéma à 2 injections était utilisé chez > 80 % des patients, aux doses quotidiennes moyennes de 0,41, 0,48, 0,42 U/kg (G1, G2, G3,). Aux auto-questionnaires soumis à G1 et G2, la satisfaction des patients pour leur contrôle glycémique était améliorée d’un facteur 7 et 4. Conclusion : Cette étude, menée en pratique clinique, éclaire sur les caractéristiques des diabétiques de type 2 chez lesquels l’insuline BIAsp30 est initiée dans le monde et montre la bonne tolérance et l’efficacité de cette insuline sur le contrôle glycémique à jeun et postprandial, notamment sur les glycémies après petit-déjeuner en règle générale les plus élevées.
P126 L’activité physique des patients diabétiques de type 2 est-elle équivalente à celle d’une population contrôle ? S Florenty, V Rigalleau, C Raffaitin, H Gin
P124 Tolérance cardio et cérébrovasculaire de la vildagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase de type 4 pour le traitement du diabète de type 2 S Dejager1, S Menn2, O Reigneau1, W Kothny3 1 2 3
Recherche Clinique, Novartis Pharma, Rueil-Malmaison ; Pharmacovigilance, Laboratoire Novartis Pharma Sas, Rueil-Malmaison ; Recherche Clinique, Novartis, East Hanover.
Objectif : Vildagliptine, inhibiteur de la DPP-4, permet chez les patients (pts) diabétiques de type 2 une amélioration significative du contrôle glycémique, sans prise de poids ni augmentation du risque hypoglycémique et est bien tolérée. La tolérance cardio-cérébrovasculaire (CCV) étant un élément essentiel de la sécurité d’emploi des antidiabétiques oraux, ce travail a pour objectif de caractériser la tolérance CCV de la vildagliptine à partir du programme d’études cliniques contrôlées. Patients et méthodes : Analyse poolée de 19 études de monothérapie (n = 11) et d’association (n = 8 ; avec Metformine, sulfamide, glitazone) d’une durée de traitement allant jusqu’à 24 semaines, ayant inclus 6 063 patients traités par vildagliptine (1 469 patients à 50 mg 1 fois/j et 4 594 patients à 50 mg 2 fois/j). Les événements indésirables (EI) CCV ont été classés selon des termes préférentiels pour l’athérosclérose et les complications ischémiques, et analysés globalement et dans les catégories pré-définies cardio- et cérébro-vasculaires. Les incidences et leurs odds ratio sont présentés versus placebo (PBO, n = 1304) et comparateurs (n = 4357) dans chaque groupe de traitement. Résultats : Les incidences de l’ensemble des événements CCV des pts traités par vildagliptine étaient inférieures dans les groupes 50 mg 1 fois/j (0,88 %) et
Diabétologie, Hôpital Haut Lévêque, Pessac.
Introduction : Les bénéfices de l’activité physique sur la santé sont démontrés. Les patients diabétiques de type 2 (DT2) sont-ils plus sédentaires que les autres ? Matériels et méthodes : Quatre-vingt sept sujets ont été recrutés en médecine générale pour évaluation de leur activité physique : 45 DT2 (20 femmes) et 42þhypertendus non DT2 (20 femmes). Les critères d’exclusion sont l’existence d’une pathologie invalidante, la prise d’hormones thyroïdiennes, une insulinothérapie. Chaque sujet a porté durant 7 jours consécutifs un accéléromètre (Sensewear Armband), et répondu à deux questionnaires d’autoévaluation de l’activité physique ; le Ricci et l’IPAQ. L’analyse statistique a été réalisée à l’aide de SPSS 10,0. Résultats : La comparaison du groupe DT2 versus HTA n’a montré aucune différence significative pour la totalité des variables : âge, BMI (respectivement 29,7 ± 5,76 et 27,7 ± 5), données Armband : dépense énergétique totale (DET), durée d’activité physique (DAP), dépense énergétique active (DEA), nombre de pas (Nb P), moyenne METs journalière (Moy MET/j), et questionnaires. La catégorisation par sexe met en évidence une différence pour la DET (H : 3 190 ± 884 kcal/ 24 h ; F : 2561 ± 473 (p < 0,05) et la DEA (H : 1215 ± 945 kcal/24 h ; F : 855 ± 558 (p < 0,05). La catégorisation sur le BMI montre une DAP inférieure lorsque le BMI est > 30 (124 ± 107 versus 187 ± 109 mn/j (p < 0,05), une sédentarité moyenne (Séd Moy) majorée 1 280 ± 110 et 1 217 ± 111 mn/j (pþ< 0,05), un temps moyen d’activité modéré moindre 111 ± 78 et 161 ± 88 mn/j (p < 0,05) avec Moy MET/j moindre 1,3 ± 0,4 et 1,6 ± 0,4 (p < 0,01). La catégorisation par l’emploi montre une DET, DEA et un Nb pas plus élevé chez les sujets ayant une activité professionnelle (p < 0,01). Pour les 2 groupes les indices d’activité sont inférieurs le Diabetes Metab 2009, 35, A29-A89
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boliques, induisant la lipolyse chez l’Homme. Nous avons étudié l’effet du polymorphisme 2238T > C du gène de l’ANP sur les facteurs de risque cardiométaboliques dans une étude Antillaise (origine Indiens et Afro-Caribéens) de patients diabétiques de type 2, dans le prolongement d’associations mises en évidence dans une population Caucasienne (D.E.S.I.R.). Patients et méthodes : Au total 110 hommes et 167 femmes diabétiques de type 2 ont été inclus. Les génotypages ont été effectués par amplification PCR puis hybridation de sondes fluorescentes spécifiques TaqMan. Nous avons testé les associations entre les génotypes et les paramètres métaboliques quantitatifs par ANCOVA. Les ajustements ont porté sur l’âge, le sexe et l’indice de masse corporelle. Résultats : Nos résultats montrent que l’allèle rare T est associé à un tour de taille plus faible (TT : 104,3 ± 1,1, TC + CC : 101,1 ± 0,9, p = 0,03) et à une augmentation de la concentration du HDL-C (TT : 1,25 ± 0,06, TC + CC : 1,41 ± 0,05, p = 0,04) chez les sujets en surpoids (IMC > 25 kg/m²). Conclusion : Le polymorphisme 2 238T > C du gène de l’ANP est associés dans la population Antillaise, avec deux composants du syndrome métabolique chez les sujets en surpoids, de façon cohérente à ce que nous avions montré chez les sujets en surpoids de l’étude D.E.S.I.R. Ceci pourrait être la conséquence des propriétés lipolytiques de l’ANP. L’ANP semble donc être un bon gène candidat du risque cardio-vasculaire dans la population antillaise.
P119 Les formes particulières du diabète M Hachicha, A Bouraoui, H Aloulou, I Chabchoub, L Ben Mansour, T Kammoun Pédiatrie, Hôpital Hedi Chaker, Sfax, Tunisie.
Introduction : Le diabète est l’endocrinopathie la plus fréquente chez l’enfant. Le type 1, d’origine auto-immune domine largement les étiologies. D’autres formes plus rares de diabète sont actuellement de plus en plus décrites chez l’enfant. Matériels et méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective colligée au service de pédiatrie du CHU Hédi Chaker Sfax sur une période de 21 ans (janvier 1987décembre 2007). Résultats : Durant la période d’étude, 559 enfants ont été hospitalisés pour diabète. Il s’agit d’un diabète de type 1 dans 545 cas (97,4 %). Les 14 autres formes étaient : Diabète néonatal = 5 cas : il s’agit de 3 filles et 2 garçons âgés en moyenne de 15 jours. L’insulinémie et le peptide C dosés dans un cas étaient effondrés. Des pathologies associées au diabète étaient retrouvées dans 2 cas : ictère cholestatique (1cas) ; hypothyroïdie, glaucome, surdité de perception et retard psychomoteur (1 cas). Diabète mitochondrial = 5 cas : –þDiabète associé à une surdité de perception chez 4 enfants, âgés respectivement de 3 ans, 6 ans, 8 ans et 13 ans 7 mois. –þDiabète associé à un ptôsis, rétinite pigmentaire, atteinte neurologique (syndrome cérébelleux, neuropathie périphérique et atteinte des noyaux gris centraux) et hypoparathyroïdie chez une fille de 11 ans faisant évoquer le syndrome de Kearns Sayre. Syndrome de Wolfram = 1 cas : il s’agit d’un enfant qui a présenté un diabète sucré à l’âge de 2 ans, un diabète insipide à l’âge de 4 ans avec atrophie optique et surdité de perception. Syndrome de RabsonMendelhall = 1 cas : c’est un enfant qui a présenté à l’âge de 4 ans un diabète difficile à équilibrer et dont l’examen a révélé un nanisme (poids et taille à –þ4þDS), un syndrome dysmorphique (ensellure nasale, membres courts et trapus, hyperlordose lombaire), une dystrophie dentaire et un acanthosis nigricans. La biologie a révélé un taux élevé d’insulinémie (345 mUI/L) avec présence d’anticorps antirécepteur d’insuline. Diabète induit par la corticothérapie = 2 cas. Conclusion : Les formes rares du diabète doivent être évoquées devant la présence d’un contexte clinique particulier et l’absence d’auto anticorps.
P120 Diabète associé à une cytopathie mitochondriale à transmission autosomique dominante. À propos d’un cas de mutation du gène nucléaire Twinkle JM Wilhelm1, B Mousson de Camret2, S Rozan-Rodier3, A Derragui4, P Thannberger4, O Saraceni4 1
Service de Médecine Interne et Diabétologie, Pour le Réseau Santé de Haute Alsace, Altkirch ; 2 Service de Biochimie, Hôpital Debrousse, Lyon ; 3 Service de Pathologie, Centre Hospitalier Mulhouse, Mulhouse ; 4 Service de Médecine Interne et Diabétologie, Centre Hospitalier Saint-Morand, Altkirch.
Introduction : Le diabète est volontiers associé à une dysfonction mitochondriale, généralement acquise, parfois génétique ; cette dernière est classiquement transmise par la mère mais une transmission autosomique est également possible. Observation : Un homme de 67 ans, consulte pour un diabète insulinoprive négligé évoluant depuis plus de 25 ans, compliqué de rétinopathie proliférante et de coronaropathie oblitérante. Il présente aussi un ptosis bilatéral, ancien, isolé, constant et familial. Le bilan réalisé chez sa sœur reconnaît chez elle outre le ptosis, des atteintes neurologiques multiples et en biopsie musculaire un aspect de myopathie mitochondriale en rapport avec des délétions multiples de l’ADN mt. L’étude généalogique suggère toutefois une transmission autosomi-
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© 2009. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
que dominante ; l’étude du génome nucléaire objective une mutation du gène codant pour la protéine Twinkle présente chez la patiente, sa fille et chez son frère qui est diabétique. Des mutations du gène Twinkle sont répertoriées dans l’ophtalmoplégie externe progressive à transmission autosomique dominante que présente cette famille. Conclusion : Le diabète a été décrit dans de nombreuses pathologies mitochondriales génétiques tantôt par délétions tantôt par mutations ; un mode de transmission autosomique ne doit pas exclure une pathologie mitochondriale.
P121 Hypogonadisme révélateur d’une hémochromatose juvénile. L’androgénothérapie est-elle dangereuse ? M Contestin, MC Vantyghem, F Faivre-Defrance, C Girardot, V Canva, P Mathurin, I Fajardy Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques, clinique d’endocrinologie-diabétologie Marc Linquette, Lille.
Introduction : L’hémochromatose est une maladie le plus souvent autosomique récessive, dont il existe 6 sous-types. Le plus fréquent correspond aux mutations du gène HFE1. Le type 2 est lié aux mutations du gène de l’hémojuvéline (HVN) responsable de l’hémochromatose juvénile, forme beaucoup plus sévère et précoce souvent révélée par un hypogonadisme hypogonadotrope et cardiopathie. Cas Clinique : Nous rapportons le cas d’un patient de 28 ans consultant pour anéjaculation récente, menant au diagnostic d’hypogonadisme clinique avec testicules de taille normale, d’origine gonadotrope (Testostéronémie : 0,22 ng/ml (2,5-11), LH : 0,8 UI/l ; FSH : 0,4 UI/l). Le reste de l’hypophysiogramme, l’IRM hypophysaire et le caryotype sont normaux. Un traitement par heptylate de testostérone est débuté permettant une virilisation. En raison d’un désir de paternité avec azoospermie, un relais par gonadotrophines est assuré. Le patient présente alors une décompensation cardiaque globale sévère avec troubles du rythme, liée à une cardiomyopathie dilatée hypokinétique avec fraction d’éjection à 20 % et coronaires saines. La ferritine est à 2 680 ng/ml (n < 300). L’IRM cardiaque et hépatique confirment la surcharge en fer majeure et une mutation homozygote du gène HVN est décelée. Une greffe cardiaque en urgence est nécessaire. Les suites sont compliquées : spasme coronaire, tamponnade, insuffisance rénale, anémie, rejet aigu nécessitant de fortes doses de corticoïdes. Un diabète apparaît (cortico-induit, altération de l’insulinosécrétion et de l’insulinorésistance par surcharge martiale pancréatique et intra hépatocytaire). L’hypophysiogramme révèle une insuffisance thyréotrope associée à une fonction somatotrope limite soulevant la question d’un panhypopituitarisme. Les saignées sont réalisées, fortement limitées par l’anémie. Discussion : Le patient souhaite une supplémentation androgénique. Or, le carcinome hépatocellulaire est favorisé par la surcharge en fer et les stéroïdes sexuels. L’hypoandrogénie expose également à des complications (ostéoporose…). La question est donc celle du rapport bénéfice-risque chez cet homme jeune. Conclusion : Il faut penser à une hémochromatose juvénile devant un hypogonadisme hypogonadotrope chez un sujet jeune, et ce d’autant plus qu’il existe une cardiopathie. La littérature récente soulève la question du risque carcinogène de l’androgénothérapie compte tenu de l’atteinte hépatique (Gastroenterology 2008). Désir de « sur » vie et symptômes d’hypoandrogénie nous incitent à proposer ce traitement sous stricte surveillance hépatique.
P122 Association du polymorphisme G-2548 A de la région 5 du gène de la leptine avec l’obésité dans la région de Sfax en Tunisie M Feki Mnif1, A Zouari1, S Sessi1, M Elleuch1, M Fourati1, K Makni2, N Charfi1, M Abid1 1
Service d’Endocrinologie – Diabétologie, Hôpital Hedi Chaker, Sfax, Tunisie ; Département de Biologie Médicale, Centre de Biotechnologie de Sfax Tunisie, Sfax, Tunisie. 2
Introduction : L’étiologie de l’obésité est multifactorielle résultant de l’interaction de facteurs environnementaux et génétiques. Chez l’homme, de nombreux gènes candidats ont été étudiés à la recherche du ou des gènes de susceptibilité à l’obésité. Matériels et méthodes : Notre travail consiste à une étude d’association cas (obèses)/témoins (sujets sains) effectuée sur 109 patients obèses et 52 sujets sains. Nous avons étudié deux polymorphismes : le premier G2548A situé au niveau de la région promotrice, et le deuxième A19G situé au niveau de la région 5’UTR de l’exon 1. Résultats : L’analyse du polymorphisme G-2548A du gène de la leptine chez les obèses et les témoins a révélé que la fréquence de l’hétérozygote G/A était significativement plus élevé chez les patients, suggérant que le génotype G/A pourrait être un déterminant majeur impliqué dans la survenue et le développement de l’obésité dans la population tunisienne. S’agissant du polymorphisme A19G, aucune association significative n’a pu être déterminée, toutefois, le risque relatif de l’obésité associé au polymorphisme A19G du gène de la leptine pourrait être confondu au génotype A/G. Par ailleurs, notre étude a pu démontrer une association statistiquement significative entre l’haplotype GG et le risque de développer une obésité suggérant que l’effet d’un variant génétique peut deve-
Diabète – Strasbourg 2009
P123 Polymorphismes -6754G/5G et -844G/A du gène du PAI-1 (Plasminogene Activator Inhibitor-1) chez les diabétiques de type 2, en Tunisie
50 mg 2 fois/j (1,02 %) à celles du PBO (1,15 %) et comparateurs (1,29 %), avec des odds ratio tous inférieurs à 1. Les incidences des EI graves CCV étaient également moins élevées sous vildagliptine (0,54 % à 50 mg 1 fois/j et à 50 mg 2 fois/j) que sous PBO (0,69 %) et comparateurs (0,78 %). L’incidence des EI cardio-vasculaires était de 0,61 % sous vildagliptine 50 mg 2 fois/j, vs 0,77 % sous PBO et 0,80 % sous comparateurs, et celle des EI cérébrovasculaires de 0,20 % vs 0,31 % sous PBO et 0,28 % sous comparateurs. Conclusion : Cette analyse, basée sur 6 063 patients traités par vildagliptine jusqu’à 24 semaines dans le cadre d’études cliniques contrôlées, montre un profil de tolérance CCV satisfaisant avec une moindre incidence d’événements cardioet cérébrovasculaires comparativement aux groupes PBO et comparateurs.
P125 L’étude IMPROVE, une étude internationale
M Chadli-Chaieb1, M Ould Mustapha1, I Ezzidi2, N Mtiraoui2, T Mahjoub2, L Chaieb3
observationnelle d’initiation de l’insuline biphasique BIAsp30 en pratique clinique. Situations d’initiation, tolérance et efficacité
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Service d’Endocrinologie – Diabétologie – Nutrition, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisie ; 2 Unité de Recherche des Maladies Hématologiques et Auto-Immunes, Faculté de Pharmacie de Monastir, Sousse, Tunisie ; 3 Service, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisie.
Introduction : Le PAI-1 (inhibiteur des activateurs du plasminogène de type 1), inhibiteur physiologique puissant de la fibrinolyse, est élevé au cours du diabète de type 2 et des maladies cardio-vasculaires. La relation entre les polymorphismes du gène du PA I-1 et l’atteinte coronaire a été peu étudiée chez les diabétiques. Matériels et méthodes : Afin d’évaluer la prévalence des différents génotypes et allèles des polymorphismes -675 4G/5G et -844 G/A chez des diabétiques de type 2 tunisiens et d’apprécier leur association avec les paramètres métaboliques et les complications dégénératives du diabète, nous avons mené une étude transversale sur 491 diabétiques de type 2 dont 168 coronariens et 323 non coronariens et 400 témoins sains. Résultats : Le génotype homozygote 4G/4G et l’allèle 4G du polymorphisme –þ675 4G/5G et le génotype A/A et l’allèle A du polymorphisme –þ844 G/A étaient plus fréquents chez les diabétiques. Les allèles 5G et A étaient plus fréquents chez les témoins. Le génotype 4G/4G était corrélé au tour de taille chez les hommes diabétiques. Cette relation n’a pas été retrouvée avec le polymorphisme –þ844 G/A. Les diabétiques homozygotes 4G/4G avaient un HDL-cholestérol significativement plus bas et un LDL-cholestérol significativement plus élevé. Cette association a aussi été observée chez les patients portant le génotype A/A et l’allèle A du polymorphisme -844 G/A. Le polymorphisme -675 4G/5G était le principal déterminant du taux plasmatique du PAI-1. Il n’y avait pas corrélation entre ce taux et le polymorphisme -844 G/A. Il n’y avait pas de relation entre le polymorphisme -675 4G/5G et les complications dégénératives du diabète. Le génotype A/A du polymorphisme -844 G/A s’accompagnait d’une fréquence plus élevée de neuropathie diabétique et de protéinurie que l’allèle G. Conclusion : Les polymorphismes du gène du PAI-1 ne semblent pas être impliqués dans l’atteinte coronaire chez les diabétiques type 2 tunisiens. Certains allèles du polymorphisme -844 G/A seraient impliqués dans la survenue de la néphropathie.
POSTERS Thérapeutique
ALFEDIAM
nir majeur s’il interagit avec d’autres variants génétiques et/ou avec des facteurs environnementaux concomitants. Conclusion : Ces résultats suggèrent que le gène de la leptine a subi une sélection naturelle, ayant pour résultat une différence significative de la répartition géographique des fréquences des polymorphismes G-254A et A19G. La fréquence de l’allèle A, retrouvée pour chaque polymorphisme dans notre étude, pourrait suggérer que le fond génétique de la population tunisienne est proche de celui des populations européennes, africaines et asiatiques.
P Valnsi Endocrinologie Diabétologie Nutrition, Hôpital Jean Verdier, Bondy.
Introduction : IMPROVE, une étude observationnelle internationale (11pays), européens, Chine et Inde, Moyen-Orient, Canada), ouverte, de 26 semaines, avait pour but d’évaluer en pratique clinique la tolérance et l’efficacité de l’insuline biphasique aspart 30 (BIAsp30) initiée chez les diabétiques de type 2 insulinorequérants. Patients et méthodes : L’étude comportait 3 visites : inclusion, 13, 26 semaines. 52419 patients ont été inclus, dont 65 % étaient sous antidiabétiques oraux seuls (G1), 18 % sous insuline (G2), 17 % sans traitement antidiabétique (G3). À l’inclusion, en moyenne HbA1c : 9,3 %, glycémie à jeun : 10,9 mmol/l, les valeurs postprandiales les plus élevées s’observaient après le petit-déjeuner dans tous les pays. Comparativement au G3, l’ancienneté du diabète, l’IMC et la prévalence des complications macro et microvasculaires étaient plus élevés dans G1 et G2 (p < 0,0001). Résultats : À la visite finale, dans G1, G2, G3, HbA1c a baissé de 2,2 %, 2 %, 3,2 %, devenant < 7 % chez 51 %, 44 %, 68 % des patients ; la glycémie à jeun a baissé de 4,1, 3,3, 5,9 mmol/l ; la baisse de la postprandiale était la plus forte après le petit-déjeuner et comparable après déjeuner et dîner, et ce dans les 3þgroupes. Le taux d’événements hypoglycémiques majeurs des 13 semaines précédentes a baissé de 94 % et 93 % dans G1 et G2 et le nombre d’événements mineurs des 4 semaines précédentes a augmenté de 0,4 et 2,1 par patient année dans G1 et G3 et baissé de 4,9 par patient année dans G2. Le schéma à 2 injections était utilisé chez > 80 % des patients, aux doses quotidiennes moyennes de 0,41, 0,48, 0,42 U/kg (G1, G2, G3,). Aux auto-questionnaires soumis à G1 et G2, la satisfaction des patients pour leur contrôle glycémique était améliorée d’un facteur 7 et 4. Conclusion : Cette étude, menée en pratique clinique, éclaire sur les caractéristiques des diabétiques de type 2 chez lesquels l’insuline BIAsp30 est initiée dans le monde et montre la bonne tolérance et l’efficacité de cette insuline sur le contrôle glycémique à jeun et postprandial, notamment sur les glycémies après petit-déjeuner en règle générale les plus élevées.
P126 L’activité physique des patients diabétiques de type 2 est-elle équivalente à celle d’une population contrôle ? S Florenty, V Rigalleau, C Raffaitin, H Gin
P124 Tolérance cardio et cérébrovasculaire de la vildagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase de type 4 pour le traitement du diabète de type 2 S Dejager1, S Menn2, O Reigneau1, W Kothny3 1 2 3
Recherche Clinique, Novartis Pharma, Rueil-Malmaison ; Pharmacovigilance, Laboratoire Novartis Pharma Sas, Rueil-Malmaison ; Recherche Clinique, Novartis, East Hanover.
Objectif : Vildagliptine, inhibiteur de la DPP-4, permet chez les patients (pts) diabétiques de type 2 une amélioration significative du contrôle glycémique, sans prise de poids ni augmentation du risque hypoglycémique et est bien tolérée. La tolérance cardio-cérébrovasculaire (CCV) étant un élément essentiel de la sécurité d’emploi des antidiabétiques oraux, ce travail a pour objectif de caractériser la tolérance CCV de la vildagliptine à partir du programme d’études cliniques contrôlées. Patients et méthodes : Analyse poolée de 19 études de monothérapie (n = 11) et d’association (n = 8 ; avec Metformine, sulfamide, glitazone) d’une durée de traitement allant jusqu’à 24 semaines, ayant inclus 6 063 patients traités par vildagliptine (1 469 patients à 50 mg 1 fois/j et 4 594 patients à 50 mg 2 fois/j). Les événements indésirables (EI) CCV ont été classés selon des termes préférentiels pour l’athérosclérose et les complications ischémiques, et analysés globalement et dans les catégories pré-définies cardio- et cérébro-vasculaires. Les incidences et leurs odds ratio sont présentés versus placebo (PBO, n = 1304) et comparateurs (n = 4357) dans chaque groupe de traitement. Résultats : Les incidences de l’ensemble des événements CCV des pts traités par vildagliptine étaient inférieures dans les groupes 50 mg 1 fois/j (0,88 %) et
Diabétologie, Hôpital Haut Lévêque, Pessac.
Introduction : Les bénéfices de l’activité physique sur la santé sont démontrés. Les patients diabétiques de type 2 (DT2) sont-ils plus sédentaires que les autres ? Matériels et méthodes : Quatre-vingt sept sujets ont été recrutés en médecine générale pour évaluation de leur activité physique : 45 DT2 (20 femmes) et 42þhypertendus non DT2 (20 femmes). Les critères d’exclusion sont l’existence d’une pathologie invalidante, la prise d’hormones thyroïdiennes, une insulinothérapie. Chaque sujet a porté durant 7 jours consécutifs un accéléromètre (Sensewear Armband), et répondu à deux questionnaires d’autoévaluation de l’activité physique ; le Ricci et l’IPAQ. L’analyse statistique a été réalisée à l’aide de SPSS 10,0. Résultats : La comparaison du groupe DT2 versus HTA n’a montré aucune différence significative pour la totalité des variables : âge, BMI (respectivement 29,7 ± 5,76 et 27,7 ± 5), données Armband : dépense énergétique totale (DET), durée d’activité physique (DAP), dépense énergétique active (DEA), nombre de pas (Nb P), moyenne METs journalière (Moy MET/j), et questionnaires. La catégorisation par sexe met en évidence une différence pour la DET (H : 3 190 ± 884 kcal/ 24 h ; F : 2561 ± 473 (p < 0,05) et la DEA (H : 1215 ± 945 kcal/24 h ; F : 855 ± 558 (p < 0,05). La catégorisation sur le BMI montre une DAP inférieure lorsque le BMI est > 30 (124 ± 107 versus 187 ± 109 mn/j (p < 0,05), une sédentarité moyenne (Séd Moy) majorée 1 280 ± 110 et 1 217 ± 111 mn/j (pþ< 0,05), un temps moyen d’activité modéré moindre 111 ± 78 et 161 ± 88 mn/j (p < 0,05) avec Moy MET/j moindre 1,3 ± 0,4 et 1,6 ± 0,4 (p < 0,01). La catégorisation par l’emploi montre une DET, DEA et un Nb pas plus élevé chez les sujets ayant une activité professionnelle (p < 0,01). Pour les 2 groupes les indices d’activité sont inférieurs le Diabetes Metab 2009, 35, A29-A89
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