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P176 Stratégies d’administration du liraglutide pour optimiser la transplantation d’îlots pancréatiques chez le rat diabétique
SFD
miale et la sécrétion s’insuline. Les protéines de la réponse UPR (GRP78, XBP1) et la phosphorylation de l’eNOS ont été révélées par western blot. Les signaux pro-inflammatoires ont été mesures dans les cellules HEK reportrices pour l’activation NF-κB. Résultats : Les MPs de monocytes triplent l’apoptose des cellules RIN-m5F (p < 0,0001), entrainent une diminution de l’activité lysosomiale de 100 % à 86,9 % (p < 0,01) et diminuent l’insuline secrétée par les RIN-m5F de 58,5 ng/ml à 39,2 ng/ml (p < 0,0001). L’activité du FT portée par les MPs de RINm5F est 6-fois plus importante en présence de l’inhibiteur de CFTR (p < 0,0001). Les MPs induisent une activation de NF-κB dans les cellules HEK. Dans les RIN-m5F, les MPs induisent une augmentation de GRP78 (p < 0,01), de XBP-1 (p < 0,01) et la phosphorylation d’eNOS. Conclusion : En réponse au LPS, les MPs monocytaires altèrent la fonction et la survie de la cellule β. L’inhibition de CFTR augmente l’activité pro-inflammatoire du FT à la surface des MPs. Les MP de monocytes transmettent un message pro-inflammatoire et pourraient contribuer à l’altération de la cellule à insuline dans le diabète de la mucoviscidose.
P175 Effet dichotomique des glucocorticoïdes sur le métabolisme glucidique T. Do1, A. Besseiche2, M. Garcia1, B. Blondeau2, B. Feve1, M. Buyse1 1
INSERM UMR_S938, Centre de recherche Saint-Antoine, Université Paris-VI-Pierreet-Marie-Curie, Paris ; 2 INSERM UMR_S872, Centre de recherche Cordeliers, Université Paris-VI-Pierre-etMarie-Curie, Paris.
Introduction : Les glucocorticoïdes et leurs analogues synthétiques sont fréquemment utilisés pour leurs propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives. Cependant, leur utilisation à long-terme provoque des effets secondaires graves tels que intolérance au glucose, prise de poids, insulino-résistance associée à un diabète cortico-induit. Ce travail a pour but de détailler l’implication des glucocorticoïdes dans l’apparition des troubles du métabolisme glucidique. Matériels et méthodes : Les souris mâles C57Bl6/J sont traitées par la corticostérone diluée dans l’eau de boisson (100 μg/mL) (CORT) pendant 8 semaines. Résultats : Le traitement par la corticostérone induit une prise de poids (Δ = 7,1 g vs 3,0 g, p < 0,001) associée à une augmentation de la masse des tissus adipeux brun (x 3) et blancs (x 2) et une induction des gènes contrôlant l’adipogenèse (CEBPα, PPARγ) spécifiquement dans les tissus adipeux viscéraux (épididymaire et péri-rénal). On observe une insulino-résistance majeure chez les souris CORT, démontrée par le test de sensibilité à l’insuline et par l’index HOMA-IR (x 10, p < 0,001), ainsi qu’une modification du captage périphérique de glucose. De manière surprenante, les souris traitées présentent une amélioration de la tolérance au glucose (OGTT ou IPGTT) ainsi qu’une diminution de la néoglucogenèse hépatique. Cette dichotomie de l’effet de la corticostérone est expliquée par une augmentation de l’insulinémie à jeûn (x 7, p < 0,01) et après charge en glucose (x 4, p < 0,01) ; du contenu pancréatique en insuline (x 4, p < 0,01) ; de la taille et du nombre d’îlots pancréatiques (x 2, p < 0,05) ; ainsi que par une augmentation de la sécrétion d’insuline sur îlots isolés et ce de manière indépendante au glucose. Conclusion : Ces résultats suggèrent un effet direct des glucocorticoïdes sur les cellules β pancréatiques indépendamment de la glycémie et de la sensibilité à l’insuline.
2,7 ± 2,7 % sur la durée du suivi (n = 6). La même observation est effectuée dans le groupe B (SHAM : – 6,3 ± 1,2 % ; contrôle : 3,2 ± 1,7 % ; p < 0,01 ; Lira10μM : 7,8 ± 2,1 % ; p < 0,001, n = 6). Néanmoins, celle-ci est plus faible versus groupe A. Le contrôle glycémique est améliorée avec Lira10μMA versus SHAMA (Lira10μM : 22,43 ± 0,67 mM, p < 0,001 ; SHAM : 27,11 ± 0,77 mM, n = 6). Concernant le groupe B, la glycémie est diminuée chez contrôles et Lira10μM (SHAM : 24,29 ± 0,73 mM, Contrôle : 18,21 ± 0,89 mM ; Lira10μM : 16,02 ± 1,08 mM, p < 0,001 ; n = 6) et est significativement inférieure à celle du groupe A (p < 0,001). Conclusion : Un prétraitement des îlots est indispensable pour améliorer leur survie post-greffe. L’injection de liraglutide permettrait de potentialiser l’effet bénéfique du prétraitement en améliorant les paramètres métaboliques des animaux transplantés. Le liraglutide est une molécule d’intérêt pour optimiser l’efficacité de la greffe d’îlots. S. Merani et coll. Endocrinology ; 2008 ; 149 (9) : 4322-8.
P177 Profil d’insulino-sécrétion des patients atteints de dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) D. Laoudj-Chenivesse, C. Fédou, P. Dmitriev, E. Raynaud de Mauverger, J. Brun, M. Jacques U1046, Montpellier.
Introduction : La dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) est une maladie musculaire autosomique dominante qui se caractérise par une atrophie musculaire et un stress oxydant très importants. Ces deux mécanismes étant à même de modifier la glucorégulation, nous avons étudié la réponse de patients FSHD à une charge en glucose. Patients et méthodes : 13 patients atteints de FSHD (7 hommes et 6 femmes) âgés de 22 à 68 ans, d’index de masse corporelle (IMC) de 18 à 31 kg/m², % gras = 12-42 %, rapport taille sur hanches (RTH) de 0,76 à 0,92, ont été analysés à l’aide d’une charge orale en glucose avec une analyse mathématique par l’oral minimal model (OMM) et le calcul du débit de sécrétion d’insuline pré-hépatique (ISR) par modélisation de la cinétique du C-peptide. Les données obtenues ont été comparées à 45 témoins normopondéraux, 58 obèses non diabétiques et 15 diabétiques de type 2. Résultats : Sur les 13 courbes de glycémie des patients FSHD 6 sont normales, 4þmontrent des hyperglycémies (2 glycémies à jeûn de type diabétique et une hyperglycémie à jeun ; 1 intolérance aux glucides et 1 diabète) et 3 hypoglycémies réactionnelles < 3,3mmol. Par comparaison avec les témoins non diabétiques, la sensibilité à l’insuline (SI) n’est pas significativement basse et on observe 1/une corrélation négative de SI avec la masse grasse (r = – 0,908), le RTH (r = 0,879) et la triglycéridémie (r = 0,715), 2/une amplification de la 1re et de la 2e phase d’insulino-sécrétion (p < 0,001) ainsi qu’une sécrétion insulinique à jeûn plus élevée (p < 0,005). Discussion : Ces résultats préliminaires suggèrent que les FSHD ont une hypersécrétion inappropriée d’insuline.
P178 Hypoglycémie sévère révélant une tumeur neuroendocrine de localisation grêlique : à propos d’un cas I. Azgaou1, G. El mghari2, N. El Ansari2 1 2
P176 Stratégies d’administration du liraglutide pour optimiser la transplantation d’îlots pancréatiques chez le rat diabétique A. Langlois1, W. Bietiger1, C. Murat1, C. Peronet1, E. Maillard-Pedracini1, M. Pinget2, N. Jeandidier2, S. Sigrist1 1 DIATECH, EA 7294, Centre européen d’étude du diabète, Université de Strasbourg, Strasbourg ; 2 DIATECH, EA 7294, Centre européen d’étude du diabète, Université de Strasbourg ; Service d’endocrinologie, diabète, maladies métaboliques, Pôle NUDE, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg.
Introduction : Au cours de la transplantation d’îlots pancréatiques, l’administration de liraglutide améliorait le contrôle métabolique à long terme (Menarini et coll). Les modalités d’administration du liraglutide restent à déterminer. Le but de l’étude était de comparer deux modes d’administration du liraglutide : i) prétraitement seul des îlots versus ii) prétraitement + injection, sur la survie du greffon chez le Rat diabétique. Matériels et méthodes : Une transplantation intraportale de 1000 îlots est réalisée dans un modèle syngénique de rat Lewis diabétique (Streptozotocyne). Un groupe A, constitué d’animaux ayant reçu des îlots prétraités ou non pendant 24 h avec 10 μM de liraglutide (Lira10μM) et un groupe B, ayant reçu en plus 2þinjections sous cutanée journalières de 200 μg/mL de liraglutide ont été mis en place. Un groupe SHAM est intégré dans chacun des 2 groupes. Le contrôle métabolique des rats diabétiques transplantés a été évalué par la mesure du gain de poids corporel et de la glycémie durant 30 jours. Résultats : Lira10μMA induit une augmentation de la prise de poids versus contrôle et SHAM avec respectivement 16,3 ± 3,6 %, p < 0,01, 12,9 ± 3,1 % et
A70
© 2014. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
CHU Mohamed VI, Marrakech, Maroc ; Endocrinologie, Marrakech, Maroc.
Introduction : Les tumeurs neuroendocrines (TNE) sont des tumeurs rares dont l’incidence annuelle est de 2 à 5 nx cas/100 000 personnes. Elles sont caractérisées par l’expression de protéines et de produits hormonaux communs aux neurones et aux cellules endocrines. Patients et méthodes : Nous rapportons le cas d’un patient présentant une TNE grêlique révélée des hypoglycémies sévères dans un contexte d’altération de l’état général. Cas clinique : B. A, âgé de 63 ans, suivi depuis 4 ans pour constipation chronique, admis pour bilan étiologique d’hypoglycémies sévères dans un contexte d’AEG. L’interrogatoire retrouve la notion d’hypoglycémies matinales à jeun résolutives après resucrage, associées à une distension abdominale d’aggravation progressive et un arrêt de matières sans arrêt des gaz dans un contexte d’amaigrissement de 32 kg/4 mois. L’examen clinique a objectivait un patient conscient, cachectique, déshydraté avec un IMC à 12,9 kg/m2, un abdomen très distendu avec un tympanisme diffus, un syndrome myogène à l’examen neurologique et des œdèmes des membres inférieurs. Le bilan biologique a objectivé une anémie hypochrome microcytaire avec une lymphopénie, l’ionogramme sanguin montrait une hyponatrémie, une hypoalbuminémie et une hypoglycémie variable entre 0,08 et 0,76. Le dosage de l’insulinémie était bas et celui du peptide « C » était normal au moment de l’hypoglycémie. La TDM thoracoabdominale a montré des lésions pariétales grêliques vasculaires ave importante distension et épanchement de grande abondance. Le patient a été opéré, l’exploration peropératoire a objectivée une tumeur grêlique totalement sténosante, le geste a consisté en une résection avec stomie du grêle. L’étude anatomopathologie est en faveur d’une tumeur neuroendocrine et l’immunohistochimie est en cours. Le patient est décédé à J1 du post opératoire.
miale et la sécrétion s’insuline. Les protéines de la réponse UPR (GRP78, XBP1) et la phosphorylation de l’eNOS ont été révélées par western blot. Les signaux pro-inflammatoires ont été mesures dans les cellules HEK reportrices pour l’activation NF-κB. Résultats : Les MPs de monocytes triplent l’apoptose des cellules RIN-m5F (p < 0,0001), entrainent une diminution de l’activité lysosomiale de 100 % à 86,9 % (p < 0,01) et diminuent l’insuline secrétée par les RIN-m5F de 58,5 ng/ml à 39,2 ng/ml (p < 0,0001). L’activité du FT portée par les MPs de RINm5F est 6-fois plus importante en présence de l’inhibiteur de CFTR (p < 0,0001). Les MPs induisent une activation de NF-κB dans les cellules HEK. Dans les RIN-m5F, les MPs induisent une augmentation de GRP78 (p < 0,01), de XBP-1 (p < 0,01) et la phosphorylation d’eNOS. Conclusion : En réponse au LPS, les MPs monocytaires altèrent la fonction et la survie de la cellule β. L’inhibition de CFTR augmente l’activité pro-inflammatoire du FT à la surface des MPs. Les MP de monocytes transmettent un message pro-inflammatoire et pourraient contribuer à l’altération de la cellule à insuline dans le diabète de la mucoviscidose.
P175 Effet dichotomique des glucocorticoïdes sur le métabolisme glucidique T. Do1, A. Besseiche2, M. Garcia1, B. Blondeau2, B. Feve1, M. Buyse1 1
INSERM UMR_S938, Centre de recherche Saint-Antoine, Université Paris-VI-Pierreet-Marie-Curie, Paris ; 2 INSERM UMR_S872, Centre de recherche Cordeliers, Université Paris-VI-Pierre-etMarie-Curie, Paris.
Introduction : Les glucocorticoïdes et leurs analogues synthétiques sont fréquemment utilisés pour leurs propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives. Cependant, leur utilisation à long-terme provoque des effets secondaires graves tels que intolérance au glucose, prise de poids, insulino-résistance associée à un diabète cortico-induit. Ce travail a pour but de détailler l’implication des glucocorticoïdes dans l’apparition des troubles du métabolisme glucidique. Matériels et méthodes : Les souris mâles C57Bl6/J sont traitées par la corticostérone diluée dans l’eau de boisson (100 μg/mL) (CORT) pendant 8 semaines. Résultats : Le traitement par la corticostérone induit une prise de poids (Δ = 7,1 g vs 3,0 g, p < 0,001) associée à une augmentation de la masse des tissus adipeux brun (x 3) et blancs (x 2) et une induction des gènes contrôlant l’adipogenèse (CEBPα, PPARγ) spécifiquement dans les tissus adipeux viscéraux (épididymaire et péri-rénal). On observe une insulino-résistance majeure chez les souris CORT, démontrée par le test de sensibilité à l’insuline et par l’index HOMA-IR (x 10, p < 0,001), ainsi qu’une modification du captage périphérique de glucose. De manière surprenante, les souris traitées présentent une amélioration de la tolérance au glucose (OGTT ou IPGTT) ainsi qu’une diminution de la néoglucogenèse hépatique. Cette dichotomie de l’effet de la corticostérone est expliquée par une augmentation de l’insulinémie à jeûn (x 7, p < 0,01) et après charge en glucose (x 4, p < 0,01) ; du contenu pancréatique en insuline (x 4, p < 0,01) ; de la taille et du nombre d’îlots pancréatiques (x 2, p < 0,05) ; ainsi que par une augmentation de la sécrétion d’insuline sur îlots isolés et ce de manière indépendante au glucose. Conclusion : Ces résultats suggèrent un effet direct des glucocorticoïdes sur les cellules β pancréatiques indépendamment de la glycémie et de la sensibilité à l’insuline.
2,7 ± 2,7 % sur la durée du suivi (n = 6). La même observation est effectuée dans le groupe B (SHAM : – 6,3 ± 1,2 % ; contrôle : 3,2 ± 1,7 % ; p < 0,01 ; Lira10μM : 7,8 ± 2,1 % ; p < 0,001, n = 6). Néanmoins, celle-ci est plus faible versus groupe A. Le contrôle glycémique est améliorée avec Lira10μMA versus SHAMA (Lira10μM : 22,43 ± 0,67 mM, p < 0,001 ; SHAM : 27,11 ± 0,77 mM, n = 6). Concernant le groupe B, la glycémie est diminuée chez contrôles et Lira10μM (SHAM : 24,29 ± 0,73 mM, Contrôle : 18,21 ± 0,89 mM ; Lira10μM : 16,02 ± 1,08 mM, p < 0,001 ; n = 6) et est significativement inférieure à celle du groupe A (p < 0,001). Conclusion : Un prétraitement des îlots est indispensable pour améliorer leur survie post-greffe. L’injection de liraglutide permettrait de potentialiser l’effet bénéfique du prétraitement en améliorant les paramètres métaboliques des animaux transplantés. Le liraglutide est une molécule d’intérêt pour optimiser l’efficacité de la greffe d’îlots. S. Merani et coll. Endocrinology ; 2008 ; 149 (9) : 4322-8.
P177 Profil d’insulino-sécrétion des patients atteints de dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) D. Laoudj-Chenivesse, C. Fédou, P. Dmitriev, E. Raynaud de Mauverger, J. Brun, M. Jacques U1046, Montpellier.
Introduction : La dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) est une maladie musculaire autosomique dominante qui se caractérise par une atrophie musculaire et un stress oxydant très importants. Ces deux mécanismes étant à même de modifier la glucorégulation, nous avons étudié la réponse de patients FSHD à une charge en glucose. Patients et méthodes : 13 patients atteints de FSHD (7 hommes et 6 femmes) âgés de 22 à 68 ans, d’index de masse corporelle (IMC) de 18 à 31 kg/m², % gras = 12-42 %, rapport taille sur hanches (RTH) de 0,76 à 0,92, ont été analysés à l’aide d’une charge orale en glucose avec une analyse mathématique par l’oral minimal model (OMM) et le calcul du débit de sécrétion d’insuline pré-hépatique (ISR) par modélisation de la cinétique du C-peptide. Les données obtenues ont été comparées à 45 témoins normopondéraux, 58 obèses non diabétiques et 15 diabétiques de type 2. Résultats : Sur les 13 courbes de glycémie des patients FSHD 6 sont normales, 4þmontrent des hyperglycémies (2 glycémies à jeûn de type diabétique et une hyperglycémie à jeun ; 1 intolérance aux glucides et 1 diabète) et 3 hypoglycémies réactionnelles < 3,3mmol. Par comparaison avec les témoins non diabétiques, la sensibilité à l’insuline (SI) n’est pas significativement basse et on observe 1/une corrélation négative de SI avec la masse grasse (r = – 0,908), le RTH (r = 0,879) et la triglycéridémie (r = 0,715), 2/une amplification de la 1re et de la 2e phase d’insulino-sécrétion (p < 0,001) ainsi qu’une sécrétion insulinique à jeûn plus élevée (p < 0,005). Discussion : Ces résultats préliminaires suggèrent que les FSHD ont une hypersécrétion inappropriée d’insuline.
P178 Hypoglycémie sévère révélant une tumeur neuroendocrine de localisation grêlique : à propos d’un cas I. Azgaou1, G. El mghari2, N. El Ansari2 1 2
P176 Stratégies d’administration du liraglutide pour optimiser la transplantation d’îlots pancréatiques chez le rat diabétique A. Langlois1, W. Bietiger1, C. Murat1, C. Peronet1, E. Maillard-Pedracini1, M. Pinget2, N. Jeandidier2, S. Sigrist1 1 DIATECH, EA 7294, Centre européen d’étude du diabète, Université de Strasbourg, Strasbourg ; 2 DIATECH, EA 7294, Centre européen d’étude du diabète, Université de Strasbourg ; Service d’endocrinologie, diabète, maladies métaboliques, Pôle NUDE, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg.
Introduction : Au cours de la transplantation d’îlots pancréatiques, l’administration de liraglutide améliorait le contrôle métabolique à long terme (Menarini et coll). Les modalités d’administration du liraglutide restent à déterminer. Le but de l’étude était de comparer deux modes d’administration du liraglutide : i) prétraitement seul des îlots versus ii) prétraitement + injection, sur la survie du greffon chez le Rat diabétique. Matériels et méthodes : Une transplantation intraportale de 1000 îlots est réalisée dans un modèle syngénique de rat Lewis diabétique (Streptozotocyne). Un groupe A, constitué d’animaux ayant reçu des îlots prétraités ou non pendant 24 h avec 10 μM de liraglutide (Lira10μM) et un groupe B, ayant reçu en plus 2þinjections sous cutanée journalières de 200 μg/mL de liraglutide ont été mis en place. Un groupe SHAM est intégré dans chacun des 2 groupes. Le contrôle métabolique des rats diabétiques transplantés a été évalué par la mesure du gain de poids corporel et de la glycémie durant 30 jours. Résultats : Lira10μMA induit une augmentation de la prise de poids versus contrôle et SHAM avec respectivement 16,3 ± 3,6 %, p < 0,01, 12,9 ± 3,1 % et
A70
© 2014. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
CHU Mohamed VI, Marrakech, Maroc ; Endocrinologie, Marrakech, Maroc.
Introduction : Les tumeurs neuroendocrines (TNE) sont des tumeurs rares dont l’incidence annuelle est de 2 à 5 nx cas/100 000 personnes. Elles sont caractérisées par l’expression de protéines et de produits hormonaux communs aux neurones et aux cellules endocrines. Patients et méthodes : Nous rapportons le cas d’un patient présentant une TNE grêlique révélée des hypoglycémies sévères dans un contexte d’altération de l’état général. Cas clinique : B. A, âgé de 63 ans, suivi depuis 4 ans pour constipation chronique, admis pour bilan étiologique d’hypoglycémies sévères dans un contexte d’AEG. L’interrogatoire retrouve la notion d’hypoglycémies matinales à jeun résolutives après resucrage, associées à une distension abdominale d’aggravation progressive et un arrêt de matières sans arrêt des gaz dans un contexte d’amaigrissement de 32 kg/4 mois. L’examen clinique a objectivait un patient conscient, cachectique, déshydraté avec un IMC à 12,9 kg/m2, un abdomen très distendu avec un tympanisme diffus, un syndrome myogène à l’examen neurologique et des œdèmes des membres inférieurs. Le bilan biologique a objectivé une anémie hypochrome microcytaire avec une lymphopénie, l’ionogramme sanguin montrait une hyponatrémie, une hypoalbuminémie et une hypoglycémie variable entre 0,08 et 0,76. Le dosage de l’insulinémie était bas et celui du peptide « C » était normal au moment de l’hypoglycémie. La TDM thoracoabdominale a montré des lésions pariétales grêliques vasculaires ave importante distension et épanchement de grande abondance. Le patient a été opéré, l’exploration peropératoire a objectivée une tumeur grêlique totalement sténosante, le geste a consisté en une résection avec stomie du grêle. L’étude anatomopathologie est en faveur d’une tumeur neuroendocrine et l’immunohistochimie est en cours. Le patient est décédé à J1 du post opératoire.