P9 Relations entre stéato-hépatite non alcoolique (NASH) et insulino-résistance chez les diabétiques de type 2

Diabète - Bruxelles 2008

POSTERS

P11 Effets du Valsartan sur la sensibilité à l’insuline et le métabolisme glucidique chez le patient hypertendu en surpoids (Travail réalisé avec le soutien du laboratoire Novartis)

Insulinorésistance 1

P9

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Relations entre stéato-hépatite non alcoolique (NASH) et insulino-résistance chez les diabétiques de type 2

L Bordier1 , F Ceppa2, H Mayaudon1, D Mennecier3, F Harnois3, O Dupuy1, B Bauduceau1 1

Service d’Endocrinologie, Hôpital d’Instruction des Armées Bégin, Saint-Mandéþ; Service de Biochimie, Hôpital d’Instruction des Armées Bégin, Saint-Mandéþ; 3 Service de Pathologie Digestive, Hôpital d’Instruction des Armées Bégin, Saint-Mandé. 2

Introduction : Cette étude se propose d’évaluer le degré d’insulinorésistance chez des diabétiques de type 2 présentant une NASH. Patients et méthodes : Cette étude repose sur une population de 54 patients d’âge moyen 61þ±þ9 ans, suivis pour un diabète de type 2 connu depuis 8,3þ±þ5,6 ans. Aucun de ces sujets ne reçoit d’insuline. Le degré d’insulino-résistance est apprécié par le tour de taille, l’IMC, l’insulinémie et le HOMA (Homeostasis Model Assessmentþ=þinsulinémie à jeun x glycémie à jeun / 22,5). La NASH est évaluée par FibroScan (élastométrie impulsionnelle quantifiant la fibrose du foie) et par le Nash Test. Cet indice est calculé à l’aide d’une combinaison de 10 paramètres (alpha 2 macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine, gamma GT, ALAT, ASAT, glycémie, triglycérides, cholestérol total), ajustés sur l’âge, le sexe, le poids et la taille. Les patients sont répartis en 2 groupes selon que le FibroScan indique l’absence [(F -), Nþ=þ31] ou la présence d’une NASH [ (F+), Nþ=þ23]. Les paramètres d’insulinorésistance sont comparés entre ces 2 groupes. Résultats : Les patients (F+) sont plus âgés que les (F-) (69,2þ±þ6,1 vs 59,1þ±þ9,5 ans, pþ<þ0,0001), leur Hb A1c est plus élevée (7,9þ±þ1,5 vs 6,9þ±þ1þ%, pþ<þ0,01) et l’ancienneté du diabète de diffère pas entre les 2 groupes. Le Nash Test des patients (F+) est supérieur à celui des (F-)þ: 0,5þ±þ0,1 vs 0,4þ±þ0,1, pþ<þ0,01. Le tour de taille, l’IMC, l’insulinémie et le HOMA des sujets (F+) sont plus élevés que ceux des sujets (F-), respectivement [110þ±þ20 vs 97þ±þ13 cm, pþ<þ0,01], [31þ±þ5 vs 27þ±þ4 kg/m2, pþ<þ0,01], [11,3þ±þ4,5 vs 7,2þ±þ3,9 mU/l, pþ<þ0,0001] et [4,2þ±þ2,1 vs 2,4þ±þ1,6, pþ<þ0,0001]. Le tour de taille explique 14,6þ% de la variance du HOMA et 24,3þ% de celle du Nash Test. Conclusion : Ces résultats confirment la concordance des résultats du FibroScan et du Nash Test et montrent que l’insulinorésistance est plus marquée chez les patients présentant une NASH. L’obésité abdominale influence de façon indépendante le degré de résistance à l’insuline et les altérations hépatiques.

P10 Les altérations mitochondriales résultent d’un stress oxydant dans le muscle squelettique de souris diabétiques C Bonnard1, A Durand1, S Peyrol2, E Chanseaume3, MA Chauvin1, B Morio3, H Vidal1, J Rieusset1 1

Faculté de Médecine Lyon Sud, Umr INSERM U870/INRA U1235, Lyonþ; 2 Faculté de Médecine Laennec, IFR 62, Lyonþ; 3 INRA, UMR INRA 1219, Clermont-Ferrand.

Introduction : Des dysfonctionnements mitochondriaux dans le muscle squelettique seraient impliqués dans le développement du diabète de type 2. Cependant, si ces altérations sont une cause ou une conséquence de l’insulinorésistance n’est toujours pas déterminé. Matériels et méthodes : Nous avons donc étudié la structure et les fonctions mitochondriales au cours du développement de l’insulino-résistance, induite chez l’animal par une diète riche en lipides et en sucrose. Résultats : Aucune altération mitochondriale n’est mis en évidence dans le muscle de souris prédiabétiques, alors que la biogénèse, la structure et les fonctions mitochondriales sont altérées dans le muscle de souris diabétiques. D’autre part, nous démontrons que le stress oxydant musculaire est un élément causal majeur dans ces altérations mitochondriales puisque 1. il existe une augmentation de la production locale de radicaux libres (RL) uniquement dans le muscle squelettique de souris diabétiques, associée à une hyperglycémie et hyperlipidémie, 2. Une production de RL est également associée à des altérations mitochondriales dans le muscle de souris de souris rendues hyperglycémiques par un traitement à la streptozotocine, 3. Chez ces souris, la normalisation de la glycémie par un traitement à l’insuline ou à la phlorizine, ainsi qu’un traitement antioxydant, diminuent la production de RL et restaurent les altérations mitochondriales, et 4. l’induction d’une production de RL par du glucose ou des lipides, in vitro, altère la densité et les fonctions mitochondriales dans des cellules musculaires en culture, et ces effets sont restaurés par un traitement antioxydant. Conclusion : L’ensemble de ces données suggèrent que les altérations mitochondriales ne sont pas causales dans le développement de l’insulino-résistance, mais plutôt la conséquence d’un stress oxydant musculaires associé à l’hyperglycémie et l’hyperlipidémie des souris diabétiques.

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ALFEDIAM

S Chabroux1, S Beltran1, E Meugnier2, H Vidal2, M Laville3, F Bonnet3 CRNH RA, Groupement Hospitalier Edouard Herriot, Lyonþ; CRNH RA, UMR INSERM U870/Inra U1235, Lyonþ; CRNH RA, Groupement Hospitalier Edouard Herriot, Lyon.

Introduction : Des études expérimentales ont montré un effet bénéfique des antagonistes de l’angiotensine II sur le métabolisme glucidique par un effet agoniste partiel PPARγ. L’objectif de ce travail était de tester chez des sujets en surpoids les effets du Valsartan sur la sensibilité à l’insuline par un clamp euglycémique hyperinsulinique et la modulation de l’expression de gènes cibles. Patients et méthodes : Au cours d’une étude en ouvert, 14 sujets hypertendus, en surpoids, non diabétiques ont été traités pendant 3 mois par Valsartan 160 mg/j. Avant et après traitement, deux journées d’examens étaient réalisées, comportantþ: un clamp euglycémique hyperinsulinique avec traceur à deux paliers d’insuline pour mesurer la sensibilité à l’insuline au plan hépatique, musculaire et adipeux, une calorimétrie indirecte, des biopsies de tissu adipeux et musculaire (RT-PCR quantitative, puces à ADN). Résultats : À 3 mois, la pression artérielle était réduite chez tous les sujets (pþ=þ0,01). Il n’y a pas eu de modifications des apports énergétiques, du poids, de la glycémie à jeun, de l’insulinémie, de l’HbA1c, de la sensibilité à l’insuline (valeur Mþ: 1,29þ±þ0,09 vs 1,24þ±þ0,16 mg.kg-1.min-1, pþ=þ0,74 au premier palier, 6,07þ±þ0,57 vs 5,57þ±þ0,67 mg.kg-1.min-1, pþ=þ0,26 au deuxième palier) et de l’oxydation des glucides. L’utilisation du glucose en basal (pþ=þ0,01) et au premier palier du clamp (1,91 vs 2.05 mg.kg-1.min-1, pþ=þ0,04) est augmentée de manière significative, sans modification de l’inhibition de la PHG au premier palier du clamp après traitement par Valsartan. L’adiponectinémie et les marqueurs inflammatoires n’étaient pas modifiés sous Valsartan. Le HOMAβ a significativement augmenté après traitement (13,8 vs 20,3, pþ=þ0,01). L’expression des gènes cibles de la différenciation adipocytaire n’était pas modifié après traitement ce qui suggère l’absence d’effet agoniste PPARγ du Valsartan, confirmé par l’analyse histologique du tissu adipeux. Conclusion : Un traitement de 3 mois par Valsartan chez l’hypertendu en surpoids ne modifie pas la sensibilité à l’insuline musculaire, hépatique et du tissu adipeux, sans effet agoniste PPARγ. Il existe une amélioration de l’insulino-sécrétion avec augmentation de l’utilisation du glucose en basal et au premier palier du clamp.

P12 Le resvératrol améliore la réponse à l’insuline dans des cultures de cellules musculaires humaines résistantes à l’insuline S Fröjdö, C Durand, H Vidal, L Pirola Régulations Métaboliques, Nutrition et Diabètes, Umr INSERM U870/Inra U1235, Oullins.

Introduction : Le resvératrol, un polyphénol présent dans certains fruits, augmente la longévité et empêche le développement de maladies métaboliques chez les souris. Ces effets sont obtenus par l’activation de SIRT1 et PGC-1α, ce qui entraîne une amélioration de la fonction mitochondriale et de la sensibilité à l’insuline. Paradoxalement, nous avons démontré que le resvératrol inhibe l’activation de la PI3K induite par l’insulineþ; cette observation va à l’encontre d’un effet positif du resvératrol sur l’action de l’insuline. Cependant, nous émettons l’hypothèse qu’une inhibition pharmacologique modérée de la voie PI3K, qui est le médiateur principal de l’action de l’insuline, peut avoir un effet bénéfique sur la sensibilité à l’insuline. Cette hypothèse est étayée par des preuves génétiques chez les métazoaires indiquant qu’une légère diminution de la voie de signalisation de l’IGF1/insuline améliore l’action de l’insuline. Matériels et méthodes : Nous avons traité au resveratrol des myotubes humains primaires et des lignées cellulaires dérivées du muscle (L6 et CCL) qui ont été au préalable rendu insulino-résistantes. Résultats : Sur des myotubes humains et des lignées, l’activité PI3K induit par l’insuline et la phosphorylation de PKB/FoxO4 sont totalement inhibées par un traitement de 30 min au resvératrol. En revanche, dans des cellules traitées 24 h à l’insuline, le resvératrol améliore la cascade PI3K/PKB lors d’une stimulation ultérieure à l’insuline. Dans ce protocole, nous avons observé que le traitement au resvératrol limite la résistance à l’insuline des cellules. Cette limitation est associée à une diminution de la phosphorylation de la sérine d’IRS-1/2, alors que la phosphorylation de la tyrosine n’est pas modifiée. Discussion : L’amélioration de la réponse à l’insuline induite par un traitement prolongé au resvératrol dépend de la capacité du resvératrol à inhiber la PI3K, ainsi que la phosphorylation de la sérine/thréonine d’IRS1/2, ce qui altère leur potentiel de signalisation. Des expériences complémentaires sont en cours pour déterminer les mécanismes moléculaires qui régulent les phosphorylations d’IRS1/2. Conclusion : Ces données démontrent qu’une légère inhibition de la voie de signalisation de l’insuline par le resvératrol améliore l’action de l’insuline et pourraient partiellement expliquer des effets bénéfiques observés in vivo après traitement au resvératrol. Diabetes Metab 2008, 34, A40-A100

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