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P159 Stéatose hépatique non alcoolique et diabète type 2
Diabète – Nice 2012
P159 Stéatose hépatique non alcoolique et diabète type 2 A. Temessek, N. Sehli, H. Tertek, H. Jlassi, E. Khadraoui, S. Demnati, M. Hessin, F. Ben Mami Institut National De Nutrition, Tunis, Tunisie.
Introduction : la stéatose hépatique non alcoolique (NASH) est fréquemment retrouvée chez les diabétiques de type2. Le but de notre étude est de déterminer la fréquence du NASH chez un groupe de diabétiques de type 2 par rapport à des témoins non diabétiques. Matériels et méthodes : Étude prospective portant sur 116 patients diabétiques de type 2 et 57 témoins non diabétiques. Un examen clinique et un bilan biologique notamment hépatique ainsi que le dosage de l’insulinémie ont été réalisés. L’insulinorésistance a été évaluée par le calcul de l’indice de HOMA-IR. Une échographie abdominale a été pratiquée à la recherche d’un foie de stéatose. Le diagnostic de foie de stéatose est retenu devant un aspect hyperéchogène du foie par rapport au cortex rénal. Résultats : L’âge moyen des diabétiques (51,4 ± 8,9 ans) est comparable à celui des témoins (50,1 ± 6,39 ans). Une stéatose hépatique est retrouvée chez 70 % des diabétiques contre 24 % des témoins (p < 0,0001). L’indice de masse corporelle (IMC) moyen et le tour de taille sont significativement plus élevés chez les diabétiques. L’obésité est retrouvée dans 52,4 % et 28,3 % des cas respectivement chez les diabétiques et les témoins (p = 0,001). L’hypertriglycéridémie est significativement plus fréquentes chez les diabétiques (31,7 % vs18, 2 % ; p = 0,05) ainsi que l’hyperLDLémie (79,8 % vs9,1 % ; p < 0,0001). Par ailleurs, une insulinorésistance est retrouvée chez 67 % des diabétiques contre 30 % des témoins (p = 0,0001). Conclusion : Dans notre série, la stéatose hépatique est significativement plus fréquente chez les diabétiques. En effet, dans ce groupe on retrouve une plus grande fréquence des composantes clinico-biologique de l’insulinorésistance ce qui pourrait expliquer la prédominance du NASH chez les diabétiques.
P160 Implication du stress oxydant dans la dysfonction des cellules beta induite par les glucocorticoïdes et PGC-1a E. Ramond1, B. Valtat1, JP. Riveline1, M. Armanet1, A. Durand2, J. Rieusset2, B. Breant1, B. Blondeau1 1
INSERM UMRS872 Université Pierre et Marie Curie, Paris ; UMR INSERM U1060, Oullins.
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Rationnel : Notre équipe s’intéresse aux régulateurs de la fonction beta pancréatique. Nos travaux précédents ont montré que la voie des glucocorticoïdes (GC) inhibe le développement et la fonction des cellules beta. Plus spécifiquement, nous avons montré que la surexpression de PGC-1a, co-régulateur du récepteur des GC, spécifiquement dans les cellules beta (souris Ins-PGC-1a) entraine une réduction de la sécrétion d’insuline, de la masse de cellules beta et
de l’expression de Pdx1, facteur de transcription-clé des cellules beta. Or PGC1a contrôle la biogénèse mitochondriale et la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO). Notre objectif est donc de définir si la surexpression de PGC1a dans les cellules beta induit un stress oxydant qui pourrait participer au phénotype des souris. Matériels et méthodes : La surexpression de PGC-1a a été étudiée chez nos souris Ins-PGC1a et dans une lignée de cellules beta de souris (Min6) traitées aux GC ou transduites par un adénovirus surexprimant PGC-1a. Nous avons mesuré l’expression de Pdx1, de marqueurs du stress oxydant (SOD1, SOD2 et catalase), quantifié les espèces réactives de l’oxygène (ERO) et estimé la quantité de mitochondrie par cellule par quantification de l’ADN mitochondrial. Résultats : Nous avons montré dans les îlots des souris InsPGC-1a une augmentation de l’expression des marqueurs du stress oxydant et de la quantité d’ERO. La surexpression modérée (par traitement aux GC) ou massive (par un adénovirus) de PGC-1a dans les cellules Min6 entraîne une augmentation de l’expression des gènes marqueurs du stress oxydant, partiellement réversible par l’antioxydant N-acétyl-cystéine. La surexpression massive de PGC-1a par adénovirus augmente la quantité de mitochondries et des ERO. En revanche, le stress oxydant n’est pas responsable de la diminution de Pdx1 induite par PGC-1a ou les GC. Conclusion : Nos résultats suggèrent que la dysfonction des cellules beta induite par les GC provient d’un stress oxydant suite à l’activation d’une biogénèse mitochondriale induite par PGC-1a.
SFD
mentation de certains acides aminés par la flore bactérienne intestinale, jouaient un rôle majeur dans le développement des complications métaboliques associées à l’IRC. Les prébiotiques composés de fibres solubles ont la propriété de stimuler sélectivement la croissance et l’activité de bactéries coliques bénéfiques au détriment des bactéries putréfactrices produisant des toxines urémiques. Le but de cette étude est d’évaluer chez des souris urémiques les effets des prébiotiques sur 1) l’accumulation de toxines urémiques et 2) la prévention des perturbations métaboliques associées à l’IRC. Matériels et méthodes : Un modèle animal d’IRC est produit chez la souris par néphrectomie subtotale des 5/6. Les souris néphrectomisées présentent une dyslipidémie et une insulino-résistance associée à une redistribution ectopique de lipides dans le muscle et le foie. Des souris C57BL/6J âgés de 6 semaines ont subi une néphrectomie des 5/6 et ont été divisés en deux groupes : les souris IRC et les souris IRC nourries avec 5 % (w/w) d’un prébiotique (arabino-xylo-oligosaccharides ou AXOS, Opti’Flor ®, DF3 SAS / WITAXOS). Trois semaines après un traitement avec des prébiotiques, les taux sériques de cholestérol total, de triglycérides et de glucose ont été mesurés et des tests de tolérance au glucose et à l’insuline ont été réalisés. Huit semaines après l’initiation des prébiotiques, les niveaux d’urée ont été mesurés. Résultats : Le taux d’urée plasmatique est plus faible dans le groupe « prébiotiques » (20,79 ± 1,21 mM) que dans le groupe contrôle (28,9 ± 1,749 mM) (– 28,0 %, p < 0,01) à 8 semaines. Les prébiotiques ont significativement diminué le cholestérol total plasmatique de 123 ± 11 à 80 ± 10 mg/dl (– 36 %, p < 0,05), de triglycérides 118 ± 12 à 76 ± 10 mg/dl (– 35 %, p < 0,01), et la glycémie à jeun de 112 ± 8 mg /dl à 88 ± 3 mg / dl (– 22 %, p < 0,01). La constante de disparition du glucose (Kitt) lors du test de tolérance à l’insuline est amélioré de 313 % (p < 0,05) et l’AUC lors du test de tolérance au glucose est diminué de 16 % (p < 0,05) chez les souris urémique ayant un régime supplémenté en prébiotiques. Les prébiotiques réduisent considérablement la perte de tissu adipeux associée à l’urémie (+61 %, p < 0,05) et limitent la redistribution ectopique de lipides intramusculaires (– 70%, p < 0,05) et intra-hépatiques (– 17%, p < 0,05). Conclusion : Ces résultats suggèrent que le prébiotique AXOS peut améliorer la dyslipidémie et les anomalies métaboliques dans un modèle expérimental de souris IRC. L’administration de prébiotiques pour 8 semaines pourrait en outre sensiblement améliorer la fonction rénale dans ce modèle.
P161 Étude du rôle d’ARAP1 dans la sécrétion d’insuline induite par le glucose G. Carrat, G. Rutter Imperial College, London, United Kingdom.
Introduction : Le diabète de type 2 est caractérisé par une résistance à l’insuline et par un déclin progressif de la sécrétion d’insuline par les cellules − pancréatiques. Le déclenchement de la maladie résulte de la conjonction de facteurs environnementaux et de facteurs génétiques. Une quarantaine de loci associés au diabète de type 2 ont été décrits grâces aux études d’association à l’échelle du génome. Le rôle de nombreux gènes associés à ces polymorphismes reste encore à découvrir. L’allèle à risque identifié dans le gène CENTD2 est associé à une diminution de la libération d’insuline induite par le glucose et fait parti des quatre ayant l’effet le plus important sur la fonction de la cellule − chez l’homme. Ce gène code pour la protéine ARAP1, qui possède des activités Arf GAP (GTPase Activating Protein) et Rho GAP. ARAP1 agirait sur Arf6 in vivo, qui serait nécessaire au trafic des granules d’insuline vers la membrane plasmique. Matériels et méthodes : Arap1 est inhibé par siRNA ou surexprimé dans les cellules − en culture (lignées cellulaires ou îlots de souris) afin d’étudier son rôle dans la sécrétion d’insuline induite par le glucose. Les mécanismes moléculaires de l’action d’ARAP1 sont ensuite recherchés en observant les effets du glucose sur sa localisation subcellulaire (par immunocytochimie et microscopie confocale) et sur son activité. Résultats : Les effets de l’inhibition et de la surexpression d’ARAP1 sur la sécrétion d’insuline induite par le glucose, en présence ou non de potentialisateurs comme le Glucagon-like peptide 1 sont décrits, ainsi que l’action du glucose sur l’activité et la localisation cellulaire d’ARAP1 dans la cellule − pancréatique. Conclusion : Cette étude a pour but de confirmer qu’ARAP1 est bien exprimée dans les cellules − et qu’elle influe sur le diabète de type 2 chez le rongeur et chez l’homme.
P162 Association d’un diabète type 1 et d’un Overlap syndrome : Association rare W. Hadji, A. Amar, H. Ouleghzal, S. Elmoussaoui, N. Elyagoubi, F. Boufares, G. Belmejdoub service d’endocrinologie-diabétologie de l’hopital militaire, Rabat, Maroc.
Introduction : L’hépatite autoimmune et la cirrhose biliaire primitive sont deux maladies autoimmunes chroniques du foie bien individualisées, cependant, il peut exister chez un même individu un chevauchement des signes caractéristiques de ces 2 affections simultanément ou consécutivement déterminant le syndrome de chevauchement ou « Overlap syndrome », un diabète type 1 peut s’associer à ce syndrome vue la prédisposition auto-immune. Patients et méthodes : Nous etayons à travers une observation médicale d’une jeune patiente les particularités de l’association de ce syndrome avec un diabète type 1. Cas clinique : il s’agit d’une patiente âgée de 33 ans, suivie pour overlap sydrome depuis 2 ans sous traitement par les immunosuppresseurs, le diagnostic d’overlap sydrome a été retenu sur des critères biologiques, immunologiques et histologiques, admise dans notre service pour prise en charge d’un diabète de découverte récente au stade de décompensation acido-cétosique. L’examen clinique trouve des signes d’insulinocarence, et le bilan biologique révèle une hyperglycémie avec acido-cétose, la patiente est mise sous insulinothérapie avec une bonne évolution. Dans le cadre de l’auto-immunité, les anticorps anti GAD Diabetes Metab 2012, 38, A32-A111
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P159 Stéatose hépatique non alcoolique et diabète type 2 A. Temessek, N. Sehli, H. Tertek, H. Jlassi, E. Khadraoui, S. Demnati, M. Hessin, F. Ben Mami Institut National De Nutrition, Tunis, Tunisie.
Introduction : la stéatose hépatique non alcoolique (NASH) est fréquemment retrouvée chez les diabétiques de type2. Le but de notre étude est de déterminer la fréquence du NASH chez un groupe de diabétiques de type 2 par rapport à des témoins non diabétiques. Matériels et méthodes : Étude prospective portant sur 116 patients diabétiques de type 2 et 57 témoins non diabétiques. Un examen clinique et un bilan biologique notamment hépatique ainsi que le dosage de l’insulinémie ont été réalisés. L’insulinorésistance a été évaluée par le calcul de l’indice de HOMA-IR. Une échographie abdominale a été pratiquée à la recherche d’un foie de stéatose. Le diagnostic de foie de stéatose est retenu devant un aspect hyperéchogène du foie par rapport au cortex rénal. Résultats : L’âge moyen des diabétiques (51,4 ± 8,9 ans) est comparable à celui des témoins (50,1 ± 6,39 ans). Une stéatose hépatique est retrouvée chez 70 % des diabétiques contre 24 % des témoins (p < 0,0001). L’indice de masse corporelle (IMC) moyen et le tour de taille sont significativement plus élevés chez les diabétiques. L’obésité est retrouvée dans 52,4 % et 28,3 % des cas respectivement chez les diabétiques et les témoins (p = 0,001). L’hypertriglycéridémie est significativement plus fréquentes chez les diabétiques (31,7 % vs18, 2 % ; p = 0,05) ainsi que l’hyperLDLémie (79,8 % vs9,1 % ; p < 0,0001). Par ailleurs, une insulinorésistance est retrouvée chez 67 % des diabétiques contre 30 % des témoins (p = 0,0001). Conclusion : Dans notre série, la stéatose hépatique est significativement plus fréquente chez les diabétiques. En effet, dans ce groupe on retrouve une plus grande fréquence des composantes clinico-biologique de l’insulinorésistance ce qui pourrait expliquer la prédominance du NASH chez les diabétiques.
P160 Implication du stress oxydant dans la dysfonction des cellules beta induite par les glucocorticoïdes et PGC-1a E. Ramond1, B. Valtat1, JP. Riveline1, M. Armanet1, A. Durand2, J. Rieusset2, B. Breant1, B. Blondeau1 1
INSERM UMRS872 Université Pierre et Marie Curie, Paris ; UMR INSERM U1060, Oullins.
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Rationnel : Notre équipe s’intéresse aux régulateurs de la fonction beta pancréatique. Nos travaux précédents ont montré que la voie des glucocorticoïdes (GC) inhibe le développement et la fonction des cellules beta. Plus spécifiquement, nous avons montré que la surexpression de PGC-1a, co-régulateur du récepteur des GC, spécifiquement dans les cellules beta (souris Ins-PGC-1a) entraine une réduction de la sécrétion d’insuline, de la masse de cellules beta et
de l’expression de Pdx1, facteur de transcription-clé des cellules beta. Or PGC1a contrôle la biogénèse mitochondriale et la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO). Notre objectif est donc de définir si la surexpression de PGC1a dans les cellules beta induit un stress oxydant qui pourrait participer au phénotype des souris. Matériels et méthodes : La surexpression de PGC-1a a été étudiée chez nos souris Ins-PGC1a et dans une lignée de cellules beta de souris (Min6) traitées aux GC ou transduites par un adénovirus surexprimant PGC-1a. Nous avons mesuré l’expression de Pdx1, de marqueurs du stress oxydant (SOD1, SOD2 et catalase), quantifié les espèces réactives de l’oxygène (ERO) et estimé la quantité de mitochondrie par cellule par quantification de l’ADN mitochondrial. Résultats : Nous avons montré dans les îlots des souris InsPGC-1a une augmentation de l’expression des marqueurs du stress oxydant et de la quantité d’ERO. La surexpression modérée (par traitement aux GC) ou massive (par un adénovirus) de PGC-1a dans les cellules Min6 entraîne une augmentation de l’expression des gènes marqueurs du stress oxydant, partiellement réversible par l’antioxydant N-acétyl-cystéine. La surexpression massive de PGC-1a par adénovirus augmente la quantité de mitochondries et des ERO. En revanche, le stress oxydant n’est pas responsable de la diminution de Pdx1 induite par PGC-1a ou les GC. Conclusion : Nos résultats suggèrent que la dysfonction des cellules beta induite par les GC provient d’un stress oxydant suite à l’activation d’une biogénèse mitochondriale induite par PGC-1a.
SFD
mentation de certains acides aminés par la flore bactérienne intestinale, jouaient un rôle majeur dans le développement des complications métaboliques associées à l’IRC. Les prébiotiques composés de fibres solubles ont la propriété de stimuler sélectivement la croissance et l’activité de bactéries coliques bénéfiques au détriment des bactéries putréfactrices produisant des toxines urémiques. Le but de cette étude est d’évaluer chez des souris urémiques les effets des prébiotiques sur 1) l’accumulation de toxines urémiques et 2) la prévention des perturbations métaboliques associées à l’IRC. Matériels et méthodes : Un modèle animal d’IRC est produit chez la souris par néphrectomie subtotale des 5/6. Les souris néphrectomisées présentent une dyslipidémie et une insulino-résistance associée à une redistribution ectopique de lipides dans le muscle et le foie. Des souris C57BL/6J âgés de 6 semaines ont subi une néphrectomie des 5/6 et ont été divisés en deux groupes : les souris IRC et les souris IRC nourries avec 5 % (w/w) d’un prébiotique (arabino-xylo-oligosaccharides ou AXOS, Opti’Flor ®, DF3 SAS / WITAXOS). Trois semaines après un traitement avec des prébiotiques, les taux sériques de cholestérol total, de triglycérides et de glucose ont été mesurés et des tests de tolérance au glucose et à l’insuline ont été réalisés. Huit semaines après l’initiation des prébiotiques, les niveaux d’urée ont été mesurés. Résultats : Le taux d’urée plasmatique est plus faible dans le groupe « prébiotiques » (20,79 ± 1,21 mM) que dans le groupe contrôle (28,9 ± 1,749 mM) (– 28,0 %, p < 0,01) à 8 semaines. Les prébiotiques ont significativement diminué le cholestérol total plasmatique de 123 ± 11 à 80 ± 10 mg/dl (– 36 %, p < 0,05), de triglycérides 118 ± 12 à 76 ± 10 mg/dl (– 35 %, p < 0,01), et la glycémie à jeun de 112 ± 8 mg /dl à 88 ± 3 mg / dl (– 22 %, p < 0,01). La constante de disparition du glucose (Kitt) lors du test de tolérance à l’insuline est amélioré de 313 % (p < 0,05) et l’AUC lors du test de tolérance au glucose est diminué de 16 % (p < 0,05) chez les souris urémique ayant un régime supplémenté en prébiotiques. Les prébiotiques réduisent considérablement la perte de tissu adipeux associée à l’urémie (+61 %, p < 0,05) et limitent la redistribution ectopique de lipides intramusculaires (– 70%, p < 0,05) et intra-hépatiques (– 17%, p < 0,05). Conclusion : Ces résultats suggèrent que le prébiotique AXOS peut améliorer la dyslipidémie et les anomalies métaboliques dans un modèle expérimental de souris IRC. L’administration de prébiotiques pour 8 semaines pourrait en outre sensiblement améliorer la fonction rénale dans ce modèle.
P161 Étude du rôle d’ARAP1 dans la sécrétion d’insuline induite par le glucose G. Carrat, G. Rutter Imperial College, London, United Kingdom.
Introduction : Le diabète de type 2 est caractérisé par une résistance à l’insuline et par un déclin progressif de la sécrétion d’insuline par les cellules − pancréatiques. Le déclenchement de la maladie résulte de la conjonction de facteurs environnementaux et de facteurs génétiques. Une quarantaine de loci associés au diabète de type 2 ont été décrits grâces aux études d’association à l’échelle du génome. Le rôle de nombreux gènes associés à ces polymorphismes reste encore à découvrir. L’allèle à risque identifié dans le gène CENTD2 est associé à une diminution de la libération d’insuline induite par le glucose et fait parti des quatre ayant l’effet le plus important sur la fonction de la cellule − chez l’homme. Ce gène code pour la protéine ARAP1, qui possède des activités Arf GAP (GTPase Activating Protein) et Rho GAP. ARAP1 agirait sur Arf6 in vivo, qui serait nécessaire au trafic des granules d’insuline vers la membrane plasmique. Matériels et méthodes : Arap1 est inhibé par siRNA ou surexprimé dans les cellules − en culture (lignées cellulaires ou îlots de souris) afin d’étudier son rôle dans la sécrétion d’insuline induite par le glucose. Les mécanismes moléculaires de l’action d’ARAP1 sont ensuite recherchés en observant les effets du glucose sur sa localisation subcellulaire (par immunocytochimie et microscopie confocale) et sur son activité. Résultats : Les effets de l’inhibition et de la surexpression d’ARAP1 sur la sécrétion d’insuline induite par le glucose, en présence ou non de potentialisateurs comme le Glucagon-like peptide 1 sont décrits, ainsi que l’action du glucose sur l’activité et la localisation cellulaire d’ARAP1 dans la cellule − pancréatique. Conclusion : Cette étude a pour but de confirmer qu’ARAP1 est bien exprimée dans les cellules − et qu’elle influe sur le diabète de type 2 chez le rongeur et chez l’homme.
P162 Association d’un diabète type 1 et d’un Overlap syndrome : Association rare W. Hadji, A. Amar, H. Ouleghzal, S. Elmoussaoui, N. Elyagoubi, F. Boufares, G. Belmejdoub service d’endocrinologie-diabétologie de l’hopital militaire, Rabat, Maroc.
Introduction : L’hépatite autoimmune et la cirrhose biliaire primitive sont deux maladies autoimmunes chroniques du foie bien individualisées, cependant, il peut exister chez un même individu un chevauchement des signes caractéristiques de ces 2 affections simultanément ou consécutivement déterminant le syndrome de chevauchement ou « Overlap syndrome », un diabète type 1 peut s’associer à ce syndrome vue la prédisposition auto-immune. Patients et méthodes : Nous etayons à travers une observation médicale d’une jeune patiente les particularités de l’association de ce syndrome avec un diabète type 1. Cas clinique : il s’agit d’une patiente âgée de 33 ans, suivie pour overlap sydrome depuis 2 ans sous traitement par les immunosuppresseurs, le diagnostic d’overlap sydrome a été retenu sur des critères biologiques, immunologiques et histologiques, admise dans notre service pour prise en charge d’un diabète de découverte récente au stade de décompensation acido-cétosique. L’examen clinique trouve des signes d’insulinocarence, et le bilan biologique révèle une hyperglycémie avec acido-cétose, la patiente est mise sous insulinothérapie avec une bonne évolution. Dans le cadre de l’auto-immunité, les anticorps anti GAD Diabetes Metab 2012, 38, A32-A111
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