Pancreatitis aguda y crónica

Actualizaciones Pancreatitis aguda y crónica J. Ferrándiz Santosa y S. Rodríguez Muñozb aMédico

de Familia. Unidad de Calidad. Área 11 Atención Primaria. Madrid. Servicio de Digestivo Endoscopia. Hospital 12 de Octubre. Madrid.

bGastroenterólogo.

La pancreatitis aguda y crónica es un proceso inflamatorio de la glándula pancreática con gran repercusión en la morbilidad y la mortalidad asociadas, especialmente en aquellos pacientes con complicaciones graves, necrosis o infección. En la práctica habitual de nuestro medio, los principales agentes etiopatogénicos de la pancreatitis aguda son la litiasis biliar y la ingesta de alcohol, mientras que las complicaciones comunes de la pancreatitis crónica son la esteatorrea, el dolor abdominal y la diabetes mellitus. La evaluación del paciente con pancreatitis precisa un correcto abordaje diagnóstico y terapéutico, especialmente para prevenir y reducir las potenciales complicaciones en sucesos agudos y para adecuar el plan terapéutico en pacientes con pancreatitis aguda recurrente o crónica.

Pancreatitis aguda La pancreatitis aguda (PA) es un proceso inflamatorio agudo de la glándula pancreática, caracterizado por la elevación de las enzimas pancreáticas en plasma, orina u otros fluidos, acompañado de dolor abdominal y con diferente grado de morbilidad asociada, aunque habitualmente presenta una regresión completa a la normalidad clínica e histológica. En la tabla 1 se exponen lo términos y definiciones relacionados con la pancreatitis consensuados en la reunión de Atlanta (1992) por un grupo de expertos 1 para

Palabras clave: Pancreatitis aguda. Pancreatitis crónica.

subsanar ciertas ambigüedades previas y manejar conceptos comunes. La PA es una enfermedad relativamente frecuente en la que, a pesar del avance en el conocimiento de su fisiopatología, las técnicas diagnósticas y los procedimientos terapéuticos utilizados, especialmente en los cuidados intensivos, se ha observado un incremento de la incidencia en las 2-3 últimas décadas. Las cifras son variables, estimándose entre 5-11 casos/100.000 habitantes/año en el mundo occidental, si bien estos datos se matizan según la fuente y el diseño de los estudios, citándose en trabajos clásicos hasta 21-283 casos por millón y año2, de 380 casos por millón y año3 (Escocia, 1994) o incluso superiores (Finlandia, 1989; EE.UU., 1991), si bien estos últimos presentan diferencias metodológicas relevantes. En todo caso, parece que la incidencia reflejada en estas dos últimas décadas es ascendente, dados los factores etiológicos relacionados, especialmente el patrón de consumo de alcohol en la población joven. Aproximadamente uno de cada 4 pacientes presentará complicaciones graves, si bien menos del 5% de sujetos con PA sufrirán una necrosis clínicamente significativa4. En general, se considera que la mortalidad se ha reducido en los últimos 30 años del 25-30% a un 6-10%, si bien este rango permanece estable al menos en la pasada década4. Aunque no se debe olvidar la imprecisión atribuida a las diferencias diagnósticas y al irregular uso de la autopsia. De forma general, la tasa de mortalidad global se sitúa alrededor del 2-10%, del 20% en episodios de pancreatitis aguda grave, alcanzando el 30-40% en pancreatitis aguda necrosante, el 0-11% en necrosis estériles, en la necrosis infectada un 40% e incluso llegando al 70%2,3,5-7. La distribución por sexos presenta un predominio del varón, en una relación en nuestro medio de 1/2, aunque en otras series alcanza un rango variable de 1/0,3-5,6 según la etiología considerada (alcohol o litiasis biliar)8. La edad de presentación oscila ampliamente entre 30 y 70 años, aunque la mayor frecuencia se encuentra entre 50 y 55 años8, siendo inhabitual en la infancia y adolescencia (con una etiología diferente de la del adulto, que incorpora fundamentalmente los sucesos traumáticos, enfermedades multisistémicas y fármacos)9. FMC 2002;9(4):253-64

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TABLA 1. Pancreatitis Aguda. Conceptos y definiciones

TABLA 2. Etiología de la pancreatitis aguda

Pancreatitis aguda. Inflamación aguda del páncreas con afección variable de otros tejidos u órganos

Obstrucción Colelitiasis Obstrucción de la ampolla de Vater (divertículos duodenales, enteritis regional) Tumor pancreático Congénitas/hereditarias (páncreas divisum, páncreas aular, hipertrofia del esfínter de Oddi, hipertrofia congénita del conducto pancreático) Parasitosis intestinal (áscaris)

Pancreatitis aguda grave. Asociada a insuficiencia pancreática o complicaciones locales, tales como necrosis (con infección), seudoquistes o abscesos. Frecuentemente, es una expresión de una necrosis pancreática, si bien algunos pacientes con pancreatitis edematosa pueden clínicamente presentarse como un episodio grave Pancreatitis aguda leve. Mínima disfunción pancreática, con una recuperación sin incidentes relevantes. El hallazgo patológico predominante es un edema glandular intersticial Colecciones líquidas agudas. Se presentan precozmente en el curso de una pancreatitis aguda, localizándose en el páncreas o áreas adyacentes, y siempre careciendo de una pared de tejido fibroso o de granulación Necrosis pancreática. Corresponde con áreas difusas o localizadas de parénquima pancreático no viable, asociado típicamente a necrosis grasa periglandular. La aparición de necrosis infectada tiene especial trascendencia al incrementar el riesgo de mortalidad Seudoquiste. Colección de jugo pancreático encerrada por una pared de tejido de granulación o fibroso. La formación de un seudoquiste agudo requiere desde la aparición de una pancreatitis aguda una duración de 4 o más semanas para objetivar su presencia Absceso pancreático. Colección intraabdominal circunscrita de pus, habitualmente en la proximidad del páncreas, conteniendo una mínima o nula cantidad de tejido pancreático necrótico

Etiopatogenia Diferentes agentes se han relacionado con la aparición de una PA (tabla 2), si bien la litiasis biliar y la ingesta de alcohol resumen hasta el 60-90% de los casos. Aproximadamente, en un 10-20% de las ocasiones no se encuentra un agente causal definido, aunque bajo estudios microscópicos del sedimento biliar, estas pancreatitis idiopáticas parecen encuadrarse dentro de un origen biliar al identificarse cierta microlitiasis y barro biliar. La frecuencia de una u otra causa (litiasis biliar o alcohol) presenta diferencias poblacionales, puesto que en nuestro país y Sudamérica es predominante la litiasis biliar (50-75%), mientras que en los EE.UU. y el norte de Europa es el alcoholismo la causa más frecuente8. La vinculación del alcohol con la aparición de una pancreatitis tiene diversas hipótesis, principalmente por una acción directa tóxica (sea por el etanol o acetaldehído, o bajo alteraciones lipídicas con una mayor presencia de ácidos grasos libres), o por disfunción del esfínter de Oddi, lo que favorece la entrada enzimática en los intersticios glandulares8. Por otro lado, la litiasis biliar parece acompañarse de una mayor excreción fecal de cálculos biliares en los episodios de PA, así como pequeñas alteraciones de la vía biliar y un cierto reflujo biliar intraconductal pancreático. Ello ha 254

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Tóxicos Alcohol Fármacos Traumatismos Iatrogénica (posquirúrgica, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica) Accidental Endocrinometabólicas Hipercalcemia Hipertrigliceridemia Insuficiencia renal Trasplante renal Porfiria Hemocromatosis Infecciones Virus (parotiditis, hepatitis viral, Epstein-Barr, rubéola, VIH [multifactorial], coxsakie, ecovirus) Bacterias (Legionella, Mycoplasma, Campylobacter jejuni, Salmonella, estafilococo, estreptococo) Vascular Isquemia Émbolos Vasculitis (lupus eritematoso sistémico, poliarteritis, angeítis necrosante, púrpura trombótica trombocitopénica) Shock Miscelánea Gestación Úlcera péptica penetrante Fibrosis quística

sugerido varias opciones (autólisis pancreática, reflujo duodenal en el conducto de Wirsung, mecanismo obstructivo del esfínter de Oddi o del propio conducto de Wirsung), que hasta el momento no han conseguido explicar concluyentemente dicha relación8. Del resto de las causas relacionadas con la aparición de PA, cabe reseñar la importancia de los fármacos (azatriopina, estrógenos, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina, saquinavir, diuréticos tiazídicos, furosemida, valproato, pentamidina, tetraciclinas, algunos AINE, cimetidina, clozapina, algunos IECA, gemfibrozilo, y sulfonamidas, entre otros)10,12. Del conjunto de causas metabólicas, la hiperlipidemia (especialmente los tipos I, IV y V) y la hipercalcemia (secundaria a un hiperparatiroidismo) son las entidades más citadas. En la pancreatitis se desencadena un proceso de activación intrapancreática de las enzimas proteolíticas/lipolíticas, generándose un proceso autofágico del tejido pancreático y

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Factores etiológicos

Activación tripsinógeno

Activación de los cimógenos pancreáticos

Fenómenos autofágicos Proteasas Lipasa Fosfolipasa A Elastasa Hidrolasas lisosómicas Trastornos inflamatorios Trastornos hemorrágicos

Fenómenos humorales

Complemento Cinina-calicreína Coagulación

Trastornos multiorgánicos

Figura 1. Patogenia de la pancreatitis aguda.

vascular. Paralelamente, se acompaña de fenómenos humorales que facilitan las complicaciones extrapancreáticas y multiorgánicas. En la autodigestión pancreática participan diversas sustancias que conllevan el daño de la célula acinar, lesionando la compartimentación celular con presencia de fenómenos inflamatorios y necróticos (fig. 1). La activación del tripsinógeno induce los cimógenos glandulares; la tripsina y la elastasa facilitan la proteólisis y el daño vascular, además de la lipasa y fosfolipasa A, que permiten una necrosis grasa y parenquimatosa. Adicionalmente, se producen trastornos hemorrágicos y trombóticos, edema, alteraciones hipovolémicas e incluso shock, con una vasoconstricción esplácnica secundaria que remarca la hipoxia tisular. Los sistemas del complemento, la cinina-calicreína, la fibrinólisis y la coagulación favorecen las alteraciones multiorgánicas, sobre todo las pulmonares (hipoxemia y síndrome de distrés respiratorio), las renales (alteración del filtrado glomerular entre otros), la coagulación intravascular diseminada y las alteraciones metabólicas diversas. La morfología de la pancreatitis aguda presenta una fase edematosa o intersticial parenquimatosa y una fase necrótica, estéril o infecciosa. En el primer caso, sin fenómenos hemorrágicos ni trombóticos, predomina la infiltración inflamatoria y la necrosis grasa, mientras que la fase necrótica parenquimatosa se acompaña de esteatonecrosis glandular/periglandular, hemorragia local y estructuras adyacentes, y agudización de alteraciones hemorrágicas y trombóticas4,8.

La PA grave se estima como un proceso consecutivo, donde inicialmente existe un síndrome de respuesta inflamatoria que puede conducir en 72 h a un fallo multiorgánico y, salvo intervención terapéutica o respuesta orgánica defensiva, el episodio continúa hacia la sepsis y las complicaciones locales pancreáticas e intraabdominales4.

Diagnóstico Clínica

Es característica la presencia de dolor abdominal, generalmente brusco, de intensidad creciente, continuo, localizándose preferentemente en el epigastrio y con irradiación a los hipocondrios, la espalda o la región periumbilical, en ocasiones definido como “en cinturón”. Aunque puede generar posturas antiálgicas en el paciente, flexionando el tronco sobre las piernas, con frecuencia no se afecta por los cambios posturales, los vómitos o los analgésicos comunes, e incluso puede cursar con remisiones parciales, alcanzando su fase álgida durante 2-3 días, y disminuyendo progresivamente salvo por la aparición de complicaciones. El cuadro clínico se acompaña habitualmente de naúseas y vómitos, cese del tránsito intestinal e, infrecuentemente, diarrea, hematemesis o situación confusional. En los episodios más graves puede estar ausente el dolor, predominado los vómitos y una afección sistémica grave8,13. La exploración física revela un abdomen doloroso a la palpación, distensión y resistencia abdominal, ausencia de ruidos intestinales secundaria a la paresia intestinal por un FMC 2002;9(4):253-64

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íleo, y en ocasiones fiebre e ictericia. Una PA grave con compromiso multisistémico y hemodinámico puede acompañarse de taquicardia, taquipnea, hipotensión, y signos de insuficiencia cardíaca y respiratoria. En PA graves puede objetivarse ascitis, equimosis azulada periumbilical o en los flancos (signos de Cullen y Grey Turner, respectivamente) propia de la PA necrohemorrágica aunque no exclusiva, necrosis grasas subcutáneas a distancia y, preferentemente, en los miembros inferiores, remedando una paniculitis o eritema nudoso8,13.

predomino izquierdo, asa intestinal centinela, dilatación cólica, íleo paralítico, signos de colon cortado, aumento de la densidad epigástrica, aumento de la distancia gastrocólica, borramiento de la línea del psoas izquierdo y calcificaciones peripancreáticas13. Los ultrasonidos aportan una mayor utilidad en la valoración del sujeto, sobre todo en casos de colelitiasis, para la visualización pancreática y de posibles complicaciones locales (seudoquiste). Es factible observar una hipoecogenicidad en formas edematosas o, por el contrario, signos hiperecogénicos ante la presencia de hemorragia y necrosis. Sin embargo, aunque la ecografía tiene grandes ventajas (inocuidad, es poco invasiva), principalmente para la litiasis biliar con un eficacia diagnóstica del 95%, asume una sensibilidad global para la pancreatitis del 60-95% y posibles interferencias por obesidad e interposición de gas intestinal hasta del 30-35%7,8,13. La tomografia computarizada (TC) permite una mayor sensibilidad y especificidad que los ultrasonidos, y más concretamente la TC dinámica bajo inyección de contraste radiológico, que define mejor las áreas necróticas y poco vascularizadas. No obstante, la indicación de la TC se sugiere especialmente ante determinadas circunstancias (diagnóstico no concluyente, valoración de episodios graves o bajo complicaciones, evaluación de necrosis y hemorragia) y no como una prueba diagnóstica rutinaria (tabla 3)6,14 La gravedad de las alteraciones morfológicas en la PA evaluadas mediante TC se ha categorizado (tabla 4) en función de la afección pancreática y la inflamación peripancreática15. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) tiene un papel limitado, básicamente ante PA grave con sospecha de obstrucción biliar que requiera esfinterotomía endoscópica de forma urgente. Esta práctica asume también riesgos iatrogénicos de generar un episodio agudo de pancreatitis, infección, hemorragia o perforación por aplicación de la técnica13.

Pruebas de imagen

Pruebas de laboratorio

Aunque no específicas para identificar la PA, una radiología simple de tórax y abdomen puede mostrar ciertas complicaciones y, en todo caso, delimitar la evaluación clínica inicial del paciente. En este caso, los hallazgos pueden ser diversos: atelectasias laminares, efusiones o derrames plaeurales de

Se considera una exploración indispensable la determinación de ciertos marcadores bioquímicos para el diagnóstico. Aunque con diferente expresión en la bibliografía sobre sus valores de sensibilidad y especificidad (tabla 5)16, son la amilasa y la lipasa las enzimas más frecuentemente analizadas, aunque no debe olvidarse que la elevación de ambas sucede en trastornos no pancreáticos (tabla 6) 8,13. La amilasemia sérica se eleva al cabo de 2-12 h tras el inicio del cuadro, con un pico entre las 12 y las 72 h y normalizándose a los 2-3 días. Es la prueba más extendida aunque no es organoespecífica, multiplicando sus valores en la PA notablemente. Se estima de forma práctica que cuando supera 4-5 veces su valor normal es preciso el diagnóstico de pancreatitis. La sensibilidad media ronda el 90%, aunque puede alcanzar un 50% de falsos positivos, si bien la isoenzima amilasa P podría ser más específica, aunque no se de-

TABLA 3. Indicaciones de la tomografía computarizada Pacientes con diagnóstico por otros medios o clínico dudoso Pacientes con hiperamilasemia y pancreatitis grave, distensión abdominal, fiebre y leucocitosis Pacientes con puntuación en la escala de Ranson > 3 en APACHE II > 8 Pacientes sin mejoría tras 72 h de terapia conservadora inicial Deterioro agudo tras una mejoría clínica inicial De Balthazar et al14.

TABLA 4. Gravedad de la pancreatitis aguda mediante tomografía computarizada A. Páncreas normal B. Aumento difuso o focal del páncreas C. Alteraciones de la glándula pancreática asociadas a inflamación peripancreática D. Colección líquida de localización única E. Dos o más colecciones líquidas y/o presencia de gas adyacente al páncreas De Balthazar et al15.

TABLA 5. Sensibilidad y especificidad de las enzimas pancreáticas en la pancreatitis aguda Sensibilidad (%)

Especificidad (%)

Amilasa

67-100

85-98

Lipasa

82-100

82-100

Tripsina

89-100

79-83

Elastasa

97-100

79-96

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TABLA 6. Causas no pancreáticas de la elevación de amilasa y lipasa Amilasa

Lipasa

Con dolor abdominal

Sin dolor abdominal

Gastroenteritis bacteriana/viral

Pancreatitis crónica

Lesión de las glándulas salivares

Obstrucción de la vía biliar

Cáncer de páncreas

Insuficiencia renal

Obstrucción intestinal

Seudoquiste/absceso páncreas

Quemaduras

Diarrea

Traumatismo abdominal

Cetoacidosis diabética

Duodenitis

CPRE

Sida

Patología tubárica (Falopio)

Colecistitis aguda

Opiáceos

Enfermedad inflamatoria intestinal

Hepatopatía aguda/crónica

Anorexia nerviosa/bulimia

Opiáceos

Obstrucción intestinal

Cáncer de pulmón

Úlcera péptica

Asa aferente

Macroamilasemia

Adenocarcinoma pilórico

Peritonitis

Insuficiencia renal

Apendicitis

Perforación intestinal

Salpingitis Cáncer ovárico Infarto de miocardio Postoperatorio

termina en la práctica clínica habitual8,13,17. No parecen existir ventajas adicionales con la determinación de la amilasuria (aunque no se afecta por la hipertrigliceridemia o la macroamilasemia) ni con la determinación del cociente aclaramiento amilasa/aclaramiento de creatinina8. Los valores de lipasa sérica se incrementan tras 4-8 h de la aparición del cuadro clínico, con un pico a las 24 h y disminuyendo a los 8-14 días13. Se considera sugerente de pancreatitis cuando los valores superan 2-3 veces la cifra basal. Al menos los valores de especifidad, en general, son mejores que la amilasa, especialmente en casos de pancreatitis alcohólica, si bien puede que su determinación analítica no sea tan rutinaria8,13. Asimismo, pueden observarse otra serie de alteraciones analíticas, no específicas de la PA. La elevación de GGT, AST, ALT, LDH, fosfatasa alcalina y bilirrubina total se asocia a litiasis o alteración de la vía biliar, o afección hepática, así como una ligera hiperglucemia e hipertrigliceridemia. Una leucocitosis con desviación izquierda es frecuente en las fases iniciales, además de una hipocalcemia transitoria y una hipoalbuminemia que traduce un mayor compromiso clínico. Criterios pronósticos

Resulta de especial relevancia contar con procedimientos que permitan identificar precozmente el pronóstico y, por tanto, las medidas terapéuticas necesarias para reducir o evitar las complicaciones. En todo caso, la gran mayoría de pacientes afectados por una PA presenta un curso clínico favo-

rable, mientras que un 20-30% de pacientes pueden potencialmente desarrollar complicaciones (tabla 7), siendo la mortalidad global por PA < 10%, especialmente en las formas graves (25% del total)6. Aisladamente, la evaluación clínica resulta insuficiente para este objetivo, puesto que dispone de una sensibilidad muy baja (clasifica hasta el 50% de los sujetos de forma incorrecta)7, si bien la vigilancia en las primeras 12-24 h del ingreso atendiendo a variables como la PO2 < 60 mmHg y oliguria < 20 ml/h durante más de 4 h debe indicar una atención intensiva17. Diferentes sistemas multiparamétricos se han propuesto para evaluar la gravedad del suceso. Clásicamente, los crite-

TABLA 7. Complicaciones locales y sistémicas de la pancreatitis aguda Locales

Sistémicas

Absceso pancreático

Shock

Seudoquiste

Insuficiencia respiratoria

Infección de la necrosis pancreática

Insuficiencia cardíaca

Complicaciones intestinales (íleo, estenosis, fístula, oclusión)

Insuficiencia renal Acidosis metabólica Otros: hemorragia digestiva, encefalopatía/psicosis, trastornos de la coagulación, sepsis, necrosis grasa, etc.

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TABLA 8. Criterios pronósticos en la pancreatitis aguda Ranson

Sospecha de Sospecha de pancreatitis pancreatitis no biliar biliar

Ingreso Edad (años) Leucocitos (U/µl) Glucosa (mg/dl) LDH (U/l) AST (U/l)

> 55 > 16.000 > 200 > 350 > 250

> 70 > 18.000 > 220 > 400 > 250

A las 48 h Descenso del hematocrito Aumento del BUN (mg/dl) Calcio sérico (mg/dl) PO2 arterial (mmHg) Déficit de base (mEq/l) Secuestro de líquidos (l)

> 10 >5 <8 < 60 >4 >6

> 10 >5 <8 – >5 >6

Glasgow modificado En las primeras 48 h Leucocitos (U/µl3) Glucosa (mg/dl) BUN (mmol/l) PO2 arterial (mmHg) Calcio sérico (mg/dl) Albúmina sérica (g/dl) LDH sérica (U/l) AST o ALT (U/l)

> 15.000 > 180 > 45 < 60 <8 < 3,2 > 600 > 200

rios de gravedad de Ranson y los criterios de Glasgow modificados disponen de una amplia difusión, con una sensibilidad cercana al 80% y aceptándose que la presencia de ≥ 3 factores en menos de 48 h indica gravedad (tabla 8). El sistema APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) utiliza en la valoración de cuidados intensivos una pormenorizada escala de puntuación de 12 ítems clínicos y de laboratorio, de tal modo que una puntuación de corte 6 ofrece un sensibilidad del 95% con un valor predictivo positivo del 50%, mientras que un valor de corte 9 ofrece el criterio casi seguro de gravedad aunque a costa de un mayor número de falsos negativos7,17. Otros marcadores sanguíneos se han considerado en la evaluación pronóstica, resultantes de la activación enzimática (péptido activador tripsinógeno, antiproteasas), o los mediadores de la respuesta inflamatoria (factor de necrosis α, interleucinas 6 y 8, elastasa polimorfonuclear neutrófila [EPMN], proteína C reactiva [PCR]). De los anteriores, como reactante de fase aguda inespecífica, la PCR ha mostrado resultados alentadores en la evaluación de la gravedad de la PA, si bien debe tenerse en cuenta que su pico sucede entre el segundo y cuarto días y que el punto de corte para discriminar entre casos leves y graves está por definir (en general, 120 mg/l). Por otro lado, la EPMN ha presentado un interesante valor predictivo positivo (75%), si bien dependiente de los métodos de análisis empleados4,7,16,17. 258

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No debe olvidarse le evaluación pronóstica que aporta el estudio de imagen morfológica mediante la TC (tabla 4), especialmente la TC dinámica para la detección de la necrosis. Con todo ello, se sugiere que la evaluación pronóstica debería incluir la sospecha de gravedad según criterios clínicos y biológicos (inflamatorios), confirmándose por una valoración mediante TC dinámica8,17.

Tratamiento6,7,8,13,17 Un paciente que presente un cuadro de dolor abdominal agudo debe ser evaluado para descartar causas abordables desde atención primaria, y en el caso sugestivo de PA, remitirse a un centro hospitalario asegurando las constantes hemodinámicas y clínicas, para poder efectuar el estudio diagnóstico y el abordaje terapéutico específico. El algoritmo diagnóstico y terapéutico establecerá la situación clínica del sujeto y la gravedad del proceso. Considerando que la mayoría de pacientes presenta una PA leve sin complicaciones, la evolución es favorable con medidas de soporte general de forma sistemática, como el ayuno y la fluidoterapia. El cese de la ingesta oral se acompaña de la interrupción motriz del tránsito, que se mantiene hasta que el sujeto se encuentre asintomático (aproximadamente una semana), a partir del cual se reinicia de forma lenta y progresiva la tolerancia oral. En este sentido, algunos trabajos han demostrado que la aspiración continua con sonda nasogástrica no ofrece utilidad terapéutica en pacientes con PA leve en ausencia de íleo. Por otro lado, la reposición hidroelectrolítica es una medida esencial para sostener la estabilidad hemodinámica del paciente. Asimismo, el cuadro clínico se acompaña característicamente de dolor, por lo que se requiere una intervención terapéutica básica con el objetivo de suprimir de forma continua su aparición y no a demanda. Se utilizan diferentes principios activos para este efecto, como pirazolonas o fármacos tipo opiode según respuesta. Pancreatitis grave

En todo caso, aquellos pacientes graves requieren, por el contrario, un soporte de cuidados intensivos específico. La monitorización intensiva, con precaución en la reposición hidroelectrolítica, el control clínico y hemodinámico, el soporte nutricional, la analgesia, la antibioterapia y la prevención del fallo multiorgánico son actitudes propias de las áreas de cuidados intensivos. Puesto que existe un desequilibrio entre proteasas/antiproteasas en la PA, se ha sugerido el uso de fármacos antiproteásicos (aprotinina, gabexato-mesilato) con resultados no concluyentes. Asimismo, incidir en la inhibición enzimática pancreática ha sido otra propuesta terapéutica (somatostatina, octeótrida), con resultados dispares de efectividad, si bien algún metaanálisis sugiere alguna ventaja de la somatostatina en fases precoces.

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Puesto que la necrosis y la infección son marcadores de riesgo de mortalidad (el 40-70% de pacientes con PA grave necrótica presentan infección bacteriana, con un 50% de mortalidad asociada), la profilaxis antibiótica en PA grave es una actitud razonable en la actualidad, según los estudios que valoran la reducción de incidencia de complicaciones vitales. Se han propuesto diferentes fármacos, como quinolonas, cefalosporinas de tercera generación (ceftazidima) o, más comúnmente y de primera elección, el imipenem. De forma paralela, se han planteado las ventajas de la descontaminación selectiva intestinal mediante antibioterapia por vía oral, puesto que la translocación bacteriana de la PA promueve la aparición de complicaciones sépticas y, por tanto, la eliminación de la flora gramnegativa aerobia reduciría dichos episodios. Una situación diferente sería aquella en la que el sujeto presente una necrosis infectada que requeriría la intervención mediante TC con punción-aspiración, lo que plantearía un abordaje terapéutico más específico. El soporte nutricional es especialmente relevante, considerando el ayuno y el catabolismo del cuadro clínico, instaurándose de forma precoz, y planteando las ventajas de la vía enteral frente a la parenteral con el objeto de mantenr la absorción intestinal y evitar las complicaciones iatrogénicas de la cateterización intravenosa. La intervención quirúrgica tiene su papel ante la presencia de una etiología susceptible de resolución, como la pancreatitis de origen biliar, o ante complicaciones (seudoquistes, abscesos, necrosis infectada), u otras condiciones que precisen su valoración.

Pancreatitis crónica Recientemente, una revisión realizada por expertos definió la pancreatitis crónica (PC) como “un proceso enigmático, de patogenia incierta, curso clínico impredecible y tratamiento oscuro”18. No obstante, podría definirse de una forma más práctica como una enfermedad inflamatoria crónica del páncreas que conduce a cambios morfológicos irreversibles que típicamente causan dolor y pérdida permanente de la función endocrina y exocrina. Su diagnóstico se basa en las alteraciones clínicas, funcionales, morfológicas e histológicas que caracterizan el punto final común del proceso patogénico, de forma que incluso la clasificación de la PC está más dirigida a las consecuencias del proceso destructivo que a catalogar su etiología. En la tabla 9 se incluye el sistema de clasificación de los factores de riesgo etiológicos de PC. Los pacientes con PC consumen una gran cantidad de recursos sanitarios al presentar una morbilidad y una mortalidad apreciables, demandando asistencia predominantemente por dolor abdominal y mala digestión. El dolor presenta unas características extremadamente variables en localización, intensidad y frecuencia; puede ser constante o intermi-

TABLA 9. Factores de riesgo asociados con la aparición de pancreatitis crónica. Sistema de clasificación TIGAR-O Toxicometabólicas Alcohol Tabaco Hipercalcemia (hiperparatiroidismo) Hiperlipemia (rara) Insuficiencia renal crónica Medicaciones (fenacetina) Tóxicos (DBTC) (dibutylin dichloride) Idiopática De comienzo precoz De comienzo tardío Tropical (calcificante y diabetes pancreática fibrocalculosa) Otras Genéticas Autosómicas dominantes (defectos catiónicos en el tripsinógeno) en el codón 29 y 122 Autosómicas recesivas: mutaciones del CFTR, SPINK 1, tripsinógeno, codón 16, 22 y 23 Deficiencia de alfa-1-antitripsina Autoinmunes Pancreatitis crónica autoinmune aislada Asociada al síndrome de Sjögren Asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal Asociada a la cirrosis biliar primaria Pancreatitis grave y aguda recurrente Posnecrótica Pancreatitis aguda recurrente Isquémica Posradiación Obstructiva Páncreas divisum Obstrucción ductal (cáncer) Alteraciones del esfínter de Oddi Quistes duodenales periampulares Escaras pancreáticas postraumáticas

tente con intervalos libres de dolor. La ingesta puede exacerbar el dolor provocando “miedo a comer”, malnutrición y pérdida de peso asociadas. La adicción a analgésicos opiáceos es frecuente en aquellos pacientes con episodios de dolor agudo. La mala digestión se manifiesta en estos enfermos como diarrea crónica con esteatorrea, pérdida de peso y astenia. Los pacientes con dolor abdominal crónico pueden presentar o no una mala digestión durante su evolución y cerca de un 15% de los pacientes con mala digestión nunca han padecido dolor abdominal. La incidencia oscila entre 4 y 10 casos/100.000 habitantes/año, aunque puede estar notablemente subestimada ya que el cribado de poblaciones de riesgo puede aumentar el dato hasta 45 casos/100.000 habitantes/año en varones. El hecho de que los pacientes con PC alcohólica hayan centrado la atención de la mayor parte de la bibliografía médica sobre las pancreatitis crónicas sugiere que la frecuencia de esta enfermedad ha podido estar subestimada, así como que la totalidad de los pacientes remitidos a un centro de referencia por FMC 2002;9(4):253-64

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Ferrándiz Santos J, et al. Pancreatitis aguda y crónica

Considerando la evolución de la enfermedad, es preciso recordar que el diagnóstico de pancreatitis crónica se asocia con un incremento del riesgo de padecer cáncer de páncreas de aproximadamente 15 veces.

TABLA 10. Etiología de la pancreatitis crónica Tipo

Frecuencia (%)

Alcohólica

70

Idiopática

20

Otras Fibrosis quística Hipertrigliceridemia Tumores Traumatismos Resección pancreática Familiar

10

Fisiopatología

Anomalías congénitas Tropical

dolor abdominal sugestivo de origen pancreático con cambios mínimos en las pruebas de imagen presentaran cambios histológicos relevantes, como proliferación ductulillar, formación de complejos ductales, nódulos adenomatosos y atrofia de células acinares19, y que hasta un 39% de los enfermos con dispepsia inespecífica presenten más de 5 anormalidades en la ultrasonografía endoscópica del páncreas20. El correcto diagnóstico de estos pacientes es imprescindible para un adecuado control de los mismos. Se debe diferenciar entre aquellos que padecen una enfermedad de los grandes ductos y aquellos en que los pequeños conductos son los afectados. El diagnóstico de la pancreatitis de gran conducto es habitualmente sencillo, ya que prácticamente cualquier método o test empleado va a permitir una correcta aproximación a los pacientes con PC grave. Por el contrario, la enfermedad de los pequeños conductos es difícil de diagnosticar y puede requerir exploraciones invasivas que no están al alcance de todos los centros. Además, los tests diagnósticos más sensibles para los enfermos con afección de los grandes conductos son, generalmente, poco sensibles para detectar a los pacientes con enfermedad de los pequeños conductos.

Diferentes circunstancias pueden conducir hasta la PC (tabla 10), pero independientemente de la causa, una vez establecida, todas producen las tres complicaciones cardinales de la pancreatitis crónica: la esteatorrea, el dolor abdominal y la diabetes mellitus. Los mecanismos precisos que terminan desencadenando una PC no se conocen, aunque en los últimos años se ha resaltado en la existencia de anomalías genéticas específicas, como las alteraciones en el gen de la fibrosis quística o de la pancreatitis hereditaria21. La historia natural de la pancreatitis crónica es distinta según sea de etiología alcohólica o idiopática; así, la pancreatitis alcohólica puede progresar, a pesar de que el paciente deje de beber, e invariablemente conduce a la mala digestión y a la esteatorrea, mientras que para aquellos pacientes con pancreatitis idiopática el dolor abdominal es el mayor problema y desarrollan esteatorrea tan sólo una pequeña parte de éstos. Las vías bioquímicas y moleculares de cierta trascendencia en la patogenia de la PC continúan siendo exploradas, como los mecanismos que controlan los fibroblastos y los factores de crecimiento (transforming growth factor alfa, protein epidermal growth factor) y sus receptores.

Diagnóstico Clínica

Tradicionalmente, se ha considerado la PC como una sola enfermedad y, por tanto, con una única aproximación clínica, diagnóstica y terapéutica. Actualmente, parece cada vez más claro que la pancreatitis crónica tiene muchas variedades. La diferenciación entre pacientes con enfermedad de pequeño conducto de las formas clásicas de pancreatitis grave de gran ducto, y las formas de pancreatitis ligadas a los

TABLA 11. Características de las pancreatitis de pequeño y gran conducto Gran conducto

Pequeño conducto

Varones

Mujeres

Diagnóstico Test de secretina Test Bentiromide Tripsinógeno sérico Calcificaciones CPRE

Anormal Frecuentemente anormal Frecuentemente anormal Frecuentes Muy patológica

Anormal Generalmente normal Normal (70%) Raras Pequeñas lesiones o normal

Historia natural Progresión a esteatorrea Respuesta a las enzimas Respuesta a la cirugía

Habitual Escaso descenso del dolor Buena si está indicada

Rara Control del dolor No indicada

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mecanismos de control de la CCK22 son dos ejemplos. En la tabla 11 se presentan las diferencias clínicas, diagnósticas y terapéuticas entre las dos principales formas de pancreatitis crónica. Pruebas complementarias

Los tests directos de función pancreática (test de secretina y CCK) son los más sensibles y específicos y se consideran como el patrón de referencia en el diagnóstico de la pancreatitis crónica. Estos tests son costosos y complicados, tanto para el médico como para los pacientes, requiriesen un sondaje gastroduodenal y disponen de una sensibilidad del 67%, quedando sin diagnosticar pacientes con enfermedad leve o de pequeño conducto. En la mayoría de los casos, la histología es el patrón de referencia para el diagnóstico de enfermedades crónicas, pero el páncreas es un órgano relativamente inaccesible, y tanto su punción percutánea como su biopsia quirúrgica pueden ser consideradas de alto riesgo con una tasa de complicaciones graves del 2%. La toma de biopsias dirigidas por ecoendoscopia se encuentra aún en fase experimental, pero puede en un futuro convertir la histología en el verdadero patrón en el diagnóstico de la pancreatitis crónica. En la tabla 12 se enumeran los tests de función y de imagen pancreáticos. Es importante recordar que tan sólo los tests directos o de estimulación hormonal son capaces de diagnosticar a los pacientes con enfermedad de pequeño conducto, y que es preciso un descenso del más del 60% de la función pancreática para que éstos sean anormales. En la CPRE pueden diagnosticarse mínimos cambios ductales que nos orienten hacia el diagnóstico de estos pacientes, pero éste es el campo donde existe mas variabilidad interobservador; el envejecimiento produce cambios similares en todo el sistema ductal pancreático siendo necesario un daño superior al 75% de la glándula para que ésta sea claramente patológica. Para que aparezcan calcificaciones en la radiología simple o sea positivo un test indirecto hace falta una pérdida superior al 80%. En el caso del tripsinógeno sérico, la determinación de grasa y el quimotripsinógeno fecales el daño debe ser superior al 90%23. El clínico debe seleccionar los procedimientos diagnósticos de acuerdo con los síntomas del paciente. Si el paciente presenta esteatorrea, el daño pancreático existente será suficiente para que un tripsinógeno sérico sea positivo. Si el paciente presenta tan sólo dolor abdominal, el tripsinógeno será positivo únicamente en un tercio de los pacientes. Si se encuentra disponible un test directo de secreción o en su defecto una CPRE, éstas son las opciones más sensibles. No obstante, otros procedimientos de imagen más accesibles y de menor riesgo son empleadas con mayor frecuencia en los algoritmos diagnósticos de la pancreatitis crónica (Grupo Multicéntrico para el Estudio del Páncreas; fig. 2)24.

TABLA 12. Métodos diagnósticos en la pancreatitis crónica Test de función

Test de imagen

Secretina/ colecistocinina

Pancreatografía retrógrada endoscópica

Bentiromide

Ecoendoscopia

Tripsinógeno sérico

Tomografía computarizada

Elastasa fecal

Resonancia magnética

Quimotripsina fecal

Ecografia

Test de Schilling Radiología simple de abdomen con doble marcado Grasa en heces Glucemia

Curso evolutivo Habitualmente, los pacientes con pancreatitis alcohólica progresan hacia una enfermedad de gran conducto con insuficiencia pancreática, incluso si dejan de beber. No obstante, esto no sucede en el 20% restante –sin que se conozca el motivo–, aunque aquellos pacientes con enfermedad progresiva presentan varias características clínicas peculiares: episodios más frecuentes e intensos de pancreatitis y daño en los conductos pancreáticos principales. Probablemente, estos pacientes con enfermedad no progresiva desarrollan una enfermedad pancreática similar a la de los enfermos con pancreatitis crónica de pequeño conducto idiopática.

Tratamiento Tratamiento de la esteatorrea y el dolor

La mayor dificultad en el tratamiento de los enfermos con PC se encuentra en el control del dolor. La esteatorrea se maneja con facilidad, incluso aunque no sea habitual la desaparición completa de este síntoma. Por otro lado, no existe evidencia de que un control insuficiente de ésta (hasta niveles socialmente aceptables) tenga alguna consecuencia negativa en la evolución de estos pacientes. Las enzimas (lipasas) de origen bacteriano parecen más efectivas que las de origen porcino, pero tampoco existen estudios controlados que lo demuestren. Desde el punto de vista práctico, es conveniente recordar que el efecto principal de la lipasa es el control de la esteatorrea, mientras que el de las proteasas es el de disminuir el dolor. En la tabla 13 se detallan los principales preparados de enzimas pancreáticas disponibles en nuestro país. La dosis para el tratamiento de la esteatorrea es de 8 comprimidos de un preparado sin cobertura entérica y entre 2 y 4 de cobertura entérica según el contenido en lipasa de los mismos. Cuando se trata de controlar el dolor, se puede administrar al acostarse una dosis adicional de enzimas sin recubrimiento entérico. Como los preparados no entéricos no se encuentran FMC 2002;9(4):253-64

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Síntomas clínicos de pancreatitis crónica Características del dolor Síntomas de mala digestión (los síntomas mejoran con enzimas pancreáticas) Elastasa o quimotripsina fecal patológicas

Test de cribado: radiología simple y ecografía abdominal Negativa

TC abdominal (± CPRE y resonancia magnética) Negativa Considere la biopsia pancreática (¿Ecoendoscopia con punción?) Negativa (+)

(+)

(+)

Tests directos de función pancreática Negativa

(+)

Negativa (+) Reevaluación clínica Negativa Pancreatitis crónica

Insuficiencia pancreática

Otros problemas (SII)

protegidos contra el ácido gástrico, es necesario suministrar un anti-H2 o un inhibidor de la bomba de protones para conseguir que una cantidad suficiente de enzimas alcance el duodeno. Aunque las cápsulas de cobertura entérica liberan las enzimas teóricamente en el duodeno es frecuente que en la práctica esta liberación no se produzca hasta llegado el yeyuno o incluso el íleon. Como los mecanismos de control de la retroalimentación pancreática residen en el intestino proximal, es imprescindible que las proteasas se liberen en el duodeno cuando éstas se emplean en el control del dolor.

TABLA 13. Preparados con enzimas pancreáticas Preparado Kreon 20.000 Kreon 8.000 Pancrease Pankreoflat

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Cobertura entérica

Proteasa

Lipasa

1.125 U

22.500 U

Sí

450 U

8.000 U

Sí

25.000 U

4.000 U

Sí

400 U

6.000 U

No

Figura 2. Evaluación diagnóstica ante la sospecha de pancreatitis crónica (American Midwest Multicenter Pancreatic Study Group). CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; SII: síndrome del intestino irritable.

El lugar donde se produce la liberación no parece importante en el caso de la lipasa para el tratamiento de la esteatorrea, ya que la absorción grasa puede aumentar en cualquier segmento del intestino delgado donde sean liberadas las lipasas. Las enzimas pancreáticas tienen escasos efectos secundarios, aunque ocasionalmente se han descrito dispepsia o reacciones alérgicas. No obstante, en pacientes con fibrosis quística se ha descrito una elevación de los valores de ácido úrico o la aparición de estenosis cólicas en pacientes con dosis extremadamente grandes de enzimas pancreáticas. Por este último motivo no se autoriza la comercialización de dosis de lipasa superiores a 20.000 unidades por cápsula. Tratamiento específico del dolor

La falta de comprensión de los mecanismos patogénicos del dolor en la PC, unida al hecho de que probablemente se trata de la expresión clínica de múltiples vías patogénicas en más de una enfermedad, hace que el enfoque terapéutico del mismo sea complejo y en muchas ocasiones frustrante. Actuar a la vez sobre la invasión perineural de la inflamación, los

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cambios de presión en pequeños y grandes conductos y en el interior del parénquima o sobre unos mecanismos de retroalimentación patológicos, la presencia de complicaciones, como un seudoquiste o un cáncer de páncreas obstructivo, la clínica de obstrucción duodenal o biliar se antoja, cuanto menos, complicado. Una vez se han establecido las posibles causas del dolor (la propia pancreatitis, las complicaciones de la misma u otro proceso patológico), debe establecerse un plan de actuación25. Una aproximación conservadora es siempre la primera opción con analgésicos, abstinencia alcohólica e inhibición de la secreción pancreática26. A pesar de que no se acepta universalmente que la abstinencia alcohólica mejore el dolor, los metaanálisis más recientes demuestran que hasta un 60% de los pacientes se benefician de esta medida, especialmente si presentan episodios de pancreatitis recurrente. La adicción a narcóticos es frecuente entre los pacientes que son remitidos a hospitales de referencia, por lo que siempre que sea posible se debe emplear con paracetamol o antiinflamatorios no esteroides como analgésicos. Las enzimas sin cubierta entérica son especialmente útiles en los pacientes con enfermedad de pequeño conducto, basadas en el control duodenal de la secreción exocrina pancreática. En un subgrupo de pacientes la retroalimentación se encuentra alterada y el páncreas se encuentra bajo continua estimulación por la CCK. En estos pacientes la digestión intraduodenal del péptido de liberación de la CCK por las enzimas también resulta de ayuda. En los estudios realizados, las enzimas sin cubierta entérica son eficaces en el control del dolor, especialmente en los pacientes con enfermedad de pequeño conducto en la que su eficacia asciende hasta el 70% de los pacientes tratados. A pesar de ello, los estudios no demuestran una eficacia significativa de las enzimas pancreáticas en el control del dolor en pacientes con pancreatitis crónica, probablemente porque se han tomado en conjunto todos los tipos de preparados enzimáticos y todas las clases de pacientes. Por tanto, es necesario indicar el tipo correcto de enzimas en los pacientes adecuados. A largo plazo debe intentarse la supresión de enzimas tras 6 meses de tratamiento, ya que hasta un 50% de los pacientes que responden no vuelven a necesitarlas. Gracias a los reducidos efectos secundarios de los preparados enzimáticos no es necesario suspenderlos en aquellos pacientes que llevan años empleándolos con buenos resultados. Atendiendo al mismo concepto de inhibición de secreción pancreática se ha empleado la octreótida, un análogo sintético de la somatostatina. La octreótida produce un descenso significativo de la secreción pancreática y de los valores de CCK, y aunque no todos los enfermos responden a esta medicación, algunos pacientes sin respuesta previa a otras medidas presentan una mejoría significativa23.

El tratamiento endoscópico por CPRE de la pancreatitis crónica incluye la esfinterotomía del Wirsung, la extracción de cálculos, la colocación de endoprótesis y el drenaje de seudoquistes. Como el resto de las opciones terapéuticas, en la pancreatitis crónica es precisa una correcta selección de los pacientes a los que se va a tratar, beneficiándose especialmente aquellos pacientes con estenosis del conducto de Wirsung de más de 1 mm de longitud y con dilatación del conducto pancreático principal superior a 6 mm, así como aquellos pacientes con cálculos que pueden ser extraídos. Aunque la colocación de una endoprótesis es posible en más del 90% de los enfermos, sólo se consigue mejoría del dolor en un 66% de los casos. En contra de esta modalidad de tratamiento se encuentra una elevada tasa de complicaciones (19%) y mortalidad (1%), así como la posibilidad de que la endoprótesis dañe el conducto y el parénquima pancreáticos27. Por este motivo es preferible reservar el tratamiento endoscópico para aquellos pacientes con dolor agudo que requiere narcóticos o en los que ha fallado un tratamiento a dosis máxima de enzimas28. Las endoprótesis son retiradas o cambiadas en un plazo medio de 16 meses, manteniendo un 87% de los pacientes tratados una mejora sostenida del dolor. Si el dolor reaparece se debe ofrecer al paciente la posibilidad de elegir entre una nueva endoprótesis y la intervención quirúrgica. En aquellos pacientes con enfermedad de grandes ductos, el tratamiento quirúrgico está considerado como la opción estándar para aliviar el dolor. El tratamiento incluye la descompresión del conducto de Wirsung y la resección del tejido irrecuperable. El 80% de los pacientes encuentran un alivio inmediato tras la cirugía, aunque los efectos solamente son persistentes en el 40% de los pacientes, pudiendo mantener su actividad laboral a largo plazo tan sólo un 18% de los enfermos29. En los casos más refractarios o con un riesgo quirúrgico inaceptable, el bloqueo ganglionar del plexo celíaco, junto con la nutrición parenteral total, son las únicas alternativas razonables que nos restan. Tratamiento de la mala digestión

Esta situación se encuentra subestimada debido a que es necesario un descenso en la cantidad de lipasa excretada del 90% para que aparezca esteatorrea. Para los pacientes que no responden de manera suficiente a las dosis adecuadas de enzimas se pueden emplear ciertas medidas adicionales: modificar la dieta disminuyendo el aporte de grasas a menos del 30%, aumentando las calorías aportadas por proteínas por encima del 24% y descendiendo las derivadas de los carbohidratos (40%). En ocasiones, la sustitución de parte de la grasa por triglicéridos de cadena media es útil. Hasta un 25% de los pacientes con pancreatitis crónica padecen sobrecrecimiento bacteriano y se benefician de un tratamiento antibacteriano adecuado. FMC 2002;9(4):253-64

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Bibliografía

Puntos clave

• La litiasis biliar y la ingesta de alcohol suponen

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el 60-90% de los factores etiológicos en la pancreatitis aguda, y un 10-20% de pancreatitis idiopáticas probablemente están relacionadas con microlitiasis y barro biliar. En la pancreatitis aguda existe una activación enzimática lipolítica y proteolítica, que se acompaña de un proceso autofágico pancreático y vascular, junto con fenómenos humorales que permiten alteraciones extrapancreáticas y multiorgánicas. De las pruebas de imagen para la pancreatitis aguda, los ultrasonidos tienen una gran utilidad, sobre todo en casos de colelitiasis, morfología pancreática y complicaciones locales (seudoquiste). La lipasa y la amilasa son las determinaciones enzimáticas indispensables en la evaluación de una pancreatitis aguda, sin olvidar las causas no pancreáticas que pueden generar una elevación de las mismas. La mayoría de las pancreatitis agudas cursará de forma clínica favorable, presentará complicaciones alrededor de un 25% de los casos, y la mortalidad global será menor del 10%. La evaluación pronóstica a partir de la clínica presenta una escasa sensibilidad, utilizándose sistemas multiparamétricos que permitan valorar la gravedad del episodio. Las principales manifestaciones del paciente con pancreatitis crónicas son el dolor abdominal y la mala digestión, cursando con diarrea crónica con esteatorrea, pérdida de peso y astenia. Independientemente de la causa que genere una pancreatitis crónica, las principales complicaciones son la esteatorrea, el dolor abdominal y la diabetes mellitus. Rutinariamente, los tests directos de función pancreática (test de secretina y colecistocinina) se consideran el patrón de referencia en el diagnóstico de la pancreatitis crónica. Los pacientes con pancreatitis crónica de origen alcohólico, incluso ante la abstinencia de ingesta etílica, suelen progresar a enfermedad de gran conducto con insuficiencia pancreática.

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