Parasympathique, atropiniques de synthèse et muqueuse nasale

REVUE FRAN(~AISE D'ALLERGOLOGIE

ET D'IMMUNOLOGIE CLINIQUE

Parasympathique, atropiniques de synth se et muqueuse nasale A. COSTE, M. RUGINA, V. DUCROZ, P. BEDBEDER, R. PEYNEGRE

RF, S U M E

SUMMARY

L'innervation p a r a s y m p a t h i q u e de la m u q u e u s e nasale est riche et se distribue essentiellement aux glandes sousmuqueuses (recepteurs de type M1 et M3) et pour une moindre part aux vaisseaux (recepteurs M3). L'ac6tylcholine est le mediateur des terminaisons parasympathiques nasales mais du ~ vasoactive intestinal peptide ,, peut 6galement 8tre liber6 au niveau des terminaisons vasculaires. Le parasympathique nasal a un effet vasodilatateur mod6r4 et surtout un effet secr~toire par stimulation gandulaire. Son ~ ddr~glement ~, peut 8tre impliqu4 dans la physiopathologie des rhinites vasomotrices mais aussi des rhinites a]lergiques. En th4rapeutique, les anticholinergiques sont donc intdressants p o u r traiter l'hypersecr~tion des syndromes d'hyperr4activit4 nasale. Le bromure d'ipratropium est un anticholinergique de synthhse aux puissants effets anti-s6crdtoires denud d'effets systdmiques grfice a sa tres faible absorption muqueuse. I1 est efficace et donc indiqu6 comme traitement local de la composante hypers4cr6toire des rhinites et ses effets secondaires sont minenrs (s4cheresse nasa]e _+pharyngde) et r6versibles a l'arr4t du traitement autorisant un usage aigu aussi bien que chronique.

The parasympathetic, synthetic atropine-like agents and t h e n a s a l m u c o s a . - The nasa] mucosa has a rich parasympathetic nerve supply which is distributed essentially to submucosal gands (M1 and M3 type receptors) and to a lesser degree to vessels (M3 receptors). Acetylcholine is the mediator of nasal p a r a s y m p a t h e t i c nerve endings but vasoactive intestinal peptide may aso be released from vascular nerve endings. The nasal parasympathetic has a moderate vasodilator effect and above all a secretory effect by glandular stimulation. Its <, may be involved in the pathophysiology of vasomotor rhinitis but also in that of allergic rhinitis. Anticho]inergics are thus useful therapeutically for the t r e a t m e n t of hypersecretion in nasal hyperreactivity syndromes. Ipratropium bromide is a synthetic anticholinergic with a powerful antisecretory action, free of systemic effects by virtue of its very slight mucosa] absorption. It is effective and hence indicated for the topical treatment of the hypersecretory c o m p o n e n t of rhinitis and its side-effects are m i n o r (nasal _+ pharyngeal dryness) and reversible when treatment is stopped, enabling both acute as well as chronic use.

L'hyperreactivit6 nasale (HRN) est un motif de consultation particulierement frequent dans nos pays occidentaux. L'HRN est definie par l'association s y m p t o m a t i q u e classique : obstruction nasale, rhinorrhee et 6ternuements. Ce syndrome, parfois incomplet, traduit, lorsqu'il persiste plusieurs mois, l'existence d'une rhinite chronique.

Les rhinites chroniques sont classdes par Wayoff et Moneret-Vautrin [24] en fonction de leur 6tiologie en les regroupant sons l'entit6 HRN : - les rhinites infectieuses, - les rhinites allergiques (saisonnieres et perannuelles), - les rhinites non-allergiques parmi lesquelles on retrouve : le NARES (non allergic rhinitis with eosinophilic syndrome) avec ou sans intol6rance chimique (aspirine) et la rhinite avec dysfonctionnement neuro-vegdtatif isol6.

Service d'ORL et de Chirurgie Cervico-Faciale, H6pital Intercommunal de Crdteil et H6pital Henri Mondor, Facult6 de Medecine Paris XII. Tires h part : Dr A. Coste, Service d'ORL et de Chirurgie CervicoFaciale, H6pital Intercommunal de Creteil, 40, avenue de Verdun, 94010 CRI~TEIL Cedex. Expose present6 g la 22 e Journee Parisienne Allergologie Infantile, 19 novembre 1994.

d'Immuno-

COSTE A., RUGINA M., DUCROZ V., BEDBEDER P., PEYNEGRE R. - Parasympathique, atropiniques de synthese et muqueuse nasale. Rev. fr. Allergol., 1995, 35 (1), 13-17.

© Expansion Scientifique Franfaise, 1995

• A. C O S T E E T C O L L A B O R A T E U R S /

14

~

capillalre

17-1

art~re

~

veine shunt A-V

[ ] = vasoconstricteur

O

= vasodilatateur ~ = sphincter

Fig. 1. - Le systhme vasculaire n a s a l et sa r6gulation. Z : s y m p a t h i q u e . PZ : p a r a s y m pathique. NANC : syst6me n o n - a d r 6 n e r g i q u e non-cholinergique.

es

L'innervation neurov6g6tative nasale est particuli6rement riche et en connexion avec un syst6me vasculaire (fig. 1) et glandulaire (fig. 2) tr6s d6velopp6 [23]. Outre les syst6mes sympathique et parasympathique, le syst6me NANC (non-adrenergique non-cholinergique ou peptidergique) semble 6galement impliqu6 dans la r6gulation de la vasomotricit6 et des s6cr6tions glandulaires nasales [1, 13].

MISE AU POINT SUR LE SYSTEME PARASYMPATHIQUE NASAL \\\ Fig. 2. - F a c t e u r s s t i m u l a n t s de la s6cr6tion g l a n d u l a i r e nasale. E : symp a t h i q u e . PE : p a r a s y m p a t h i q u e . NANC : syst6me n o n - a d r 6 n e r g i q u e non-cholinergique.

/////lIftll/ll/lll

~ll/ll//ll////,I////if/1////////1/if//

lift/l/l/l/l/fill/l/l/frill

• . .~oP. . • . . ! iid~, ~":AChM3 / V,,

, , °

I 0~

I

¢

0 00,

ACh

ganglionpt6rygo-palatin

Fig. 3. - I n n e r v a t i o n parasymlSathique nasale. M I , M3 : r6cepteurs muscariniques. ACh : ac6tylcholine. VIP : vasoactive intestinal peptide. 2 : terminaison sympathique.

.

°

\\ °

L mnervatlon parasympathlque de la muqueuse nasale [10] (fig.3) est assur6e ~ partir du ganglion pt6rygo-palatin qui revolt des aff6rences ~ distribution fonctionnelle du neff vidien (fibres provenant du noyau lacrymo-muco-nasal, du nerf de Jacobson et du contingent <
/PARASYMPATHIQUE, ATROPIN1QUES DE SYNTH[~SEET MUQUEUSE NASALE •

type M2 n'ont pas 6t6 mis en 6vidence. Au niveau ganglionnaire, la qualit6 du(des) rOcepteur(s) reste mal connue ainsi que les 6ventuelles connexions sympathiques et/ou peptidergiques. I1 est int6ressant de noter qu'on retrouve des fibres parasympathiques inhibitrices au niveau pr6synaptique des terminaisons vasculaires sympathiques [ 15]. L'acdtylcholine (ACh) est le m6diateur des terminaisons parasympathiques, synth6tis6e grfice 5 la choline ac6tyltransf6rase (CAT) puis relfich6e par exocytose. Dans l'espace synaptique, I'ACh est rapidement d4grad4e par l'ac6tylcholine-est6rase en ac6tate et choline, cette derni6re 6tant recaptde par la terminaison pr6synaptique et utilis6e p o u r la synth6se de nouvelles mol6cules d'ACh. Enfin, le VIP (vasoactive intestinal peptide) est colocalis6 avec I'ACh au niveau des terminaisons vasculaires nasales [2, 23]. Sur le plan physiologique, le parasympathique nasal a un effet vasodilatateur et s6cr6toire [23]. La provocation /t la m6tacholine entraine une hypers6cr6tion qui peut 4tre bloqu6e par l'atropine ou le b r o m u r e d'ipratropium [5, 24]. Par contre, la vasodilatation provoqu6e par la m6tacholine n'est que partiellement bloqu6e par l'atropine [20, 24], probablement du fait de l'action persistante du VIP cotransmetteur de I'ACh et puissant vasodilatateur. La neurectomie du nerf vidien permet une r6duction de l'hypers6cr4tion nasale des sujets allergiques [14]. Ces effets du syst6me parasympathique sur la muqueuse nasale sont en balance avec les effets du systhme sympathique et d u syst6me NANC. En matibre de pathologic, si la cause princeps de I'HRN est assez facilement identifiable (infection, allergic, NARES), les m6canismes biologiques de I'HRN sont complexes et mettent en jeu l'ensemble du syst6me de r6gulation neurog6ne ainsi que les m6diateurs de l'inflammation. La dysr6gulation isol6e du syst6me neurov~g6tatif est rare (rhinite vasomotrice et rhinite du vieillard), mais un d y s f o n c t i o n n e m e n t neurovdg6tatif semble impliqu6 dans le NARES [18] et dans la rhinite allergique [ 15]. Dans la rhinite allergique, il existerait une hypersensibilit6 nasale fi divers stimuli non spdcifiques, en particulier ~ala m6tacholine. Cette hyperrdactivit6 serait liOe ~aune augmentation de l'activit6 en CAT et de la densit6 des r6cepteurs muscariniques. Le m6canisme conduisant g cette a u g m e n t a t i o n reste encore controvers6 [ 15]. Si la place exacte du systOme parasympathique dans l'6tiopathog6nie de I'HRN reste difficile pr6ciser, divers tests cliniques peuvent ~tre utilis6s en pathologic p o u r 6valuer son implication dans la symptomatologie [24] : - test p a r voie g6n6rale (atropine iv, 1 mg ; mesures rhinomanom6triques et/ou du VEMS), - test cutan6 (IDR ~ I'ACh), Rev.fr. Allergol., 1995, 35, 1.

15

- test nasal fi la m6tacholine p r o v o q u a n t une hypersdcr6tion (liaison sensibilitY-dose). Ces tests sont encore peu utilis6s en pratique courante.

ANTICHOLINERGIQUES DE SYNTHESE ET MUQUEUSE NASALE

Les anticholinergiques naturels c o m m e l'atropine ont 6t6 utilis6s avec succ6s pendant de nombreuses ann6es dans le traitement des rhinites hypers6cr6tantes. Cependant, leurs effets secondaires (lids 5 l'administration par voie g6n6rale) n'6taient pas n6gligeables. Un produit d'action locale semblait donc particuli@rement utile. C'est en 1978 que B o r u m [3] utilise, pour la premibre fois en rhinologie, le b r o m u r e d'ipratropium. Le b r o m u r e d'ipratropium est un anticholinergique de synth~se proche de l'atropine dont il diff~re du point de vue structural par la valence de son atome d'azote (pentavalent et charg6 positivement au lieu de trivalent pour les anticholinergiques naturels). Cela le rend insoluble dans les lipides, ce qui limite le passage des barri6res biologiques. I1 n'est pas sp6cifique d'un type de r6cepteur muscarinique et peut ~tre gangliopl6gique hautes doses. Inhal6, seul un tr6s faible pourcentage (5 %) d'ipratropium est r6sorb6 par le tractus gastro-intestinal. Ce pourcentage est m6tabolis6 rapidement pat" glycuronoconjugaison. La plupart du produit actif reste dans le tractus gastrointestinal et sera 61imin6 par excr6tion f6cale. La demi-vie apr6s inhalation est br6ve, environ 3 heures, l'effet est maximal entre la premi6re et la quatri6me heure et peut se prolonger jusqu'g 812 heures [8]. Utilis6 en inhalation p o u r son effet b r o n c h o dilatateur dans le traitement de l'asthme et des bronchites chroniques, le b r o m u r e d'ipratropium s'est montr6 efficace et q u a s i m e n t d6pourvu d'effets secondaires. C'est ce bon rapport efficacit6/tol6rance qui a conduit les praticiens ORL envisager son utilisation dans les rhinites. Le bromure d'ipratropium s'est av6r6 efficace pour pr6venir l'hydrorrh6e nasale provoqu6e par la m6tacholine chez les sujets sains et rhinitiques [3]. I1 a 6t6 tests avec succhs dans le traitement de la rhinite perannuelle [4, 17]. Si les effets sur la rhinorrh6e de ces patients sont nets, les effets sur les autres sympt6mes de I'HRN et en particulier sur l'obstruction nasale sont par contre mineurs. Cet effet tr6s incomplet sur l'obstruction nasale peut @tre rattach6 d'une part ~ l'absence d'inhibition du VIP par le produit, d'autre part au m6canisme multifactoriel du trouble v a s o m o t e u r (sympathique, m6diateurs de l'inflammation) dans lequel le p a r a s y m p a t h i q u e ne tient pas une place pr6-

• A. COSTE ET COLLABORATEURS/

16

pond6rante. En revanche, au niveau des glandes sous-muqueuses, l'innervation parasympathique est importante alors que l'existence et le r61e des r6cepteurs 11 reste discut6e [15, 21 ], permettant d'expliquer l'effet anti-s6cr6toire important du b r o m u r e d'ipratropium. Le b r o m u r e d'ipratropium a 6galement d6montr6 son efficacit6 sur la rhinorrh6e aqueuse dans la rhinite vasomotrice du vieillard. L~ encore, l'effet modeste de l'iprat r o p i u m sur l'obstruction et l'hyposmie a 6t6 observ6 [ 16]. La rhinorrh6e survenant ~ l'effort peut 6galement 8tre partiellement pr6venue par l'administration de b r o m u r e d'ipratropium [ 11 ]. Les effets du b r o m u r e d'ipratropium dans la rhinite allergique et non allergique ont 6t6 compar6s et aucune diff6rence significative n'a 6t6 retrouv6e. Les effets du traitement semblent se maintenir mSme apr6s l'arr6t de celui-ci [6]. Les propri6t6s pharmacologiques du b r o m u r e d'ipratropium expliquent l'absence de passage sanguin notable apr6s pulv6risation intranasale. Aucune modification de diff6rents param~tres (tension art6rielle, fr6quence cardiaque, s6cr6tion salivaire) n'a pu 6tre mise en ~vidence aprhs administration de fortes doses de b r o m u r e d'ipratrop l u m [9]. I1 ne semble pas se produire d'effet rebond a l'arr4t du traitement [7]. L'effet sur la fonction muco-ciliaire nasale a 6t6 largement 6tudi6 et reste controvers6. Le transport nasal de la saccharine est rest6 inchang6 aprhs administration de 120 gg de b r o m u r e d'ipratropium [19] et l'effet in vitro sur la fr6quence du b a t t e m e n t ciliaire est minime [22]. La formule cytologique (cellules 6pith61iales et inflammatoires) nasale reste inchang6e aprhs traitement local par broinure d'ipratropium [17]. Les effets secondaires observds sont essentiellement locaux : la s6cheresse nasale et pharyng6e est relativement fr6quente alors que la rhinite crofiteuse, les 6pistaxis et les c6phaldes semblent exceptionnels. Ces effets secondaires surviennent aux doses th6rapeutiques usuelles dans les traitements de courte dur6e et les traitements au long cours. Ils sont dose-d6pendants et r6gressent ou disparaissent par simple r6duction de la posologie. Aucun passage syst6-

mique du principe actif n'a pu 8tre observ6 aux doses usuelles [6]. L'utilisation du bromure d'ipratropium est donc particuli6rement int6ressante pour traiter la composante hypers6cr6toire de I'HRN. Les indications th6rapeutiques de ce produit comportent: - les rhinites allergiques, avec pr6pond6rance de la rhinorrhde, les rhinites non-allergiques, particuli6rement vasomotrices, la rhinite du vieillard, - la rhinite hypers6cr6tante des patients laryngectomis6s. Dans la rhinite aigu6 virale, son utilisation dolt rester prudente en raison du risque de surinfection. Dans t o u s l e s cas o/1 il existe une rhinite purulente patente le b r o m u r e d'ipratropium ne doit pa~ 6tre utilis6. Le bromure d'ipratropium est utilis6 en traitement aigu ~ la dose de 320 gg/j (2 bouff6es dans chaque narine 4 fois par jour) et au long cours h la dose de 80 fi 160 gg/j. En fait, lors des traitements chroniques, le patient peut lui-mOme adapter sa posologie.

C O N C L U S I O N

Le syst~me parasympathique participe fi la rdgulation de la vasomotricit6 et de l'activit6 s6cr6trice des losses nasales, son ,< d6r6glement ,, pouvant 8tre impliqu6 dans la physiopathologie de certaines rhinites. Les anticholinergiques de synth6se ( b r o m u r e d'ipratropium) ~ usage local peuvent donc 6tre utilis6s dans le traitement des syndromes d'HRN. Leur activit6 est constante sur l'hypersdcr6tion, alors qu'ils restent peu actifs sur l'obstruction nasale. Ils sont bien tol~r6s et peuvent ~tre utilis6s au long cours. Ils sont indiqu6s dans le traitement de I'HRN avec hypers6cr6tion invalidante, en dehors des 6pisodes infectieux.

R~FERENCES

1. B a r a n i u k J.N., L u n d g r e n J.D., O k a y a m a M., et al. - S u b s t a n c e P a n d n e u r o k i n i n A in h u m a n n a s a l m u c o s a . Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1991, 4, 228-236. 2. B a r a n i u k J.N., L u n d g r e n J.D., O k a y a m a M., et al. - Vasoactive intestinal peptide (VIP) in h u m a n n a s a l m u c o s a . Y. Clin. Invest., 1990, 86, 825-831. 3. B o r u m P. - I n t r a n a s a l i p r a t r o p i u m . Inhibition of m e t a c h o l i n e induced hypersecretion. RhinoIogy, 1978, 16,225-233. 4. B o r u m P., M y g i n d N., L a r s e n F.S. - I n t r a n a s a l i p r a t r o p i u m : a n e w t r e a t m e n t for p e r e n n i a l rhinitis. Clin. Otolaryngol., 1979, 4, 409-411.

5. B o r u m P., L a r s e n F., M y g i n d N. - N a s a l m e t a c h o l i n e p r o v o c a t i o n a n d i p r a t r o p i u m t h e r a p y of p e r e n n i a l rhinitis. Acta Otolaryngol. (Stockh.), 1979, Suppl. 360, 35-39. 6. B r u t t m a n n G., Pedrali P. - Int6r6t d u b r o m u r e d ' i p r a t r o p i u m a u long c o u r s et d a n s le t r a i t e m e n t des rhinites allergiques et n o n allergiques. Gazette rn~d., 1988, 95, 3. 7. Dolovich J., K e n n e d y L., V i c k e r s o n F., K a z i m F. - Control of the h y p e r s e c r e t i o n of v a s o m o t o r rhinitis b y topical i p r a t r o p i u m bromide. J. Allergy Clin. Immunol., 1987, 80, 274-278. 8. G r o s s N.J. - I p r a t r o p i u m b r o m i d e . N. Engl. J. Med., 1988, 319, 486494.

Rev.fr. Allergol., 1995, 35, 1.

/PARASYMPATHIQUE, ATROP1NIQUES DE SZNTHI~SE ET MUQUEUSE NASALE • 9. Groth S., Dirksen H., Mygind N. - The absence of side-effects from high doses of i p r a t r o p i u m in the nose. Eur. J. Respir. Dis., 1983, 64 (suppl. 128), 490-493. 10. Guerrier Y., Rouvier P. - Anatomie du nez et des losses nasales. Encycl. Mdd.-Chir., Oto-rhino-laryngologie, 20265 A 1°, 4.11.04, 18 p. 11. Harris W.E., Giebaly K., Adair C., A l s u w a i d a n S., Nicholls D.P., Stanford C.F. - The p a r a s y m p a t h e t i c system in exercise-induced rhinorrhoea. Rhinology, I992, 30, 21-23. 12. Hiraide F., Kakoi H. - Histochemical study on innervation of glands and blood vessels in nasal polyps. Acta Otolaryngol. (Stockh.), 1986, Suppl. 430, 5-11. 13. Kitajiri M., Kuobo N., Ikeda H., Sato K., K u m a z a w a T. - Effects of topical capsaicin on autonomic nerves in experimentally-induced nasal hypersensitivity. Acta OtoIaryngol. (Stockh.), 1993, Suppl. 500, 88-91. 14. Konno A., Togawa K. - Role of the Vidian nerve in nasal allergy. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 1979, 88, 258-266. 15. Kubo N., K u m a z a w a T. - Functional disturbances of the autonomic nerve in nasal hyperreactivity : an up-date review. Acta Otolaryngo/. (Stockh.), 1993, Suppl. 500, 97-108. 16. Malmberg H., Grahne B., Holopainen E., Binder E. - I p r a t r o p i u m (Atrovent) in the treatment of vasomotor rhinitis of eldery patients. Clin. Otola~ngol., 1983, 8, 273-276. 17. Mehzer E.O., Orgel H.A., Bronsky E.A. et al. - I p r a t r o p i u m bromide aqueous nasal spray for patients with perennial allergic rhinitis : A

mmm

Rev.fr. Allergol., 1995, 35, 1.

17

study of its effect on their symptoms, quality of life, and nasal cytology. J. Allergy Clin. Immunol., 1992, 90, 242-249. 18. Moneret-Vautrin D.A., Wayoff M., Hsieh V., Wirte, Maria Y., Jankowski R. - Le NARES, maillon dvolutif de la triade de FernandWidal. Ann. OtoI.-Laryngol. (Paris), 1989, 106, 47-50. 19. Ohi M., Sakakura Y. Murals S., Miyoshi Y. - Effect of i p r a t r o p i u m bromide on nasal mucociliary transport. Rhinology 1984, 22, 241246. 20. Okayama M., Mullot J., Baraniuk J.N., et al. - Muscarinic receptor subtypes in h u m a n nasal m u c o s a : characterization, autoradiographic localization, and function in vitro. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1993, 8, 176-187. 21. Stewart E.J,, C i n n a m o n d M.J., Nicholls P., Stanford C.F. - The influence of g - a d r e n o r e c e p t o r s on nasal m u c o s a l function. Rhinology, 1993, 31,121-124. 22. Verra F., Hosselet J.J., Poron F., Bignon J., Escudier E. - Effects of ipratropium bromide on the function of respiratory epithelial cells. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, 149, A990. 23. Wayoff M., Jankowski R., Haas F. - Physiologie de la muqueuse respiratoire nasale et troubles fonctionnels. Encycl. Mdd.-Chir., Otorhino-laryngologie, 20290 A ~°, 1991, 14 p. 24. Wayoff M., Moneret-Vautrin D.A. - Le syndrome d'hyperr6activit6 nasale (rhinites allergiques et vasomotrices). Encycl. Mdd.-Chir.; Oto-rhino-laryngologie, 20350 A j°, 2-1988, 16 p.