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Physiopathologie de la dermatite herpétiforme. Données actuelles
Annales de dermatologie et de vénéréologie (2008) 135, 784—788 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
CLINIQUE
Physiopathologie de la dermatite herpétiforme. Données actuelles Physiopathology of herpetiform dermatitis. Current data V. Doffoel-Hantza,b, M. Cognéb, A. Sparsaa, J.-M. Bonnetblanca, M. Drouetb, C. Bédanea,∗ a
Service de dermatologie et centre de référence des maladies bulleuses auto-immunes, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France b Faculté de médecine, rue du Dr Marchand, 87000 Limoges, France Rec ¸u le 21 janvier 2008 ; accepté le 29 f´ evrier 2008 Disponible sur Internet le 1 octobre 2008
Introduction La dermatite herpétiforme (DH) est une dermatose vésiculobulleuse d’origine auto-immune, associée à la maladie cœliaque (MC) et à une réaction immunoallergique aux antigènes du gluten. Elle appartient aux dermatoses bulleuses auto-immunes de la jonction à dépôts d’IgA. Elle apparaît à un âge très variable, surtout pendant la deuxième et troisième décennie. Elle atteint deux hommes pour une femme et sa fréquence est variable selon l’appartenance ethnique et le pays. Les données épidémiologiques sont peu nombreuses. L’étude de prévalence la plus récente fait état de 11 cas pour 100 000 habitants [1]. La symptomatologie clinique est assez peu spécifique, la maladie débutant par un prurit isolé. L’éruption est caractérisée par des vésicules typiquement à groupement herpétiforme sur placards érythémateux. Les lésions, rapidement excoriées, atteignent de fac ¸on symétrique les faces d’extension des membres, les coudes, les genoux, les épaules, les fesses et la nuque. L’atteinte muqueuse n’est
DOIs de l’article original : 10.1016/j.annder.2008.02.029, 10.1016/j.annder.2008.02.028. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Bédane). 0151-9638/$ — see front matter © 2008 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.annder.2008.02.030
pas rare, avec une prédominance buccale réalisant une stomatite vésiculeuse. Bien que cette pathologie appartienne au groupe des dermatoses auto-immunes de la jonction, les lésions bulleuses ne sont pas fréquentes et n’apparaissent qu’à un stade tardif de la maladie, ou à l’arrêt prématuré du traitement immunomodulateur. Les vésicules pouvant passer inaperc ¸ues, il faut souligner l’importance des examens paracliniques notamment l’examen histologique et l’immunofluorescence directe. Sur le plan histologique, il existe au sommet des papilles dermiques une accumulation de polynucléaires neutrophiles (PNN) formant typiquement des micro-abcès. L’infiltrat dermique est le plus souvent discontinu, associé à un infiltrat périvasculaire marqué mais sans vasculite. Il s’y associe également des décollements sous-épidermiques, mais à un stade plus tardif. Bien que l’infiltrat de PNN soit situé au niveau de la papille dermique, le clivage n’apparaît pas exactement dans la même région. L’analyse ultrastructurale de cette zone de clivage a fait l’objet d’études en microscopie électronique. Il en ressort que le décollement apparaît dans la lamina lucida, au-dessus de la lamina densa au cours de la DH [1]. La confirmation diagnostique est confirmée par l’immunofluorescence directe (IFD) qui est précocement positive. Elle montre des dépôts granuleux d’IgA au sommet des papilles dermiques (Fig. 1). Ces dépôts persistent sous traitement immunomodulateur mais peuvent
Physiopathologie de la dermatite herpétiforme données actuelles
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Figure 1. IFD caractéristique de DH avec dépôts granulaires d’IgA au sommet des papilles dermiques.
disparaître après plusieurs années de régime sans gluten [2]. L’évolution est chronique et la rémission spontanée rare. L’association à la MC est classique mais les signes digestifs sont volontiers infracliniques. Si l’examen du grêle montre classiquement une atrophie villositaire ainsi qu’un infiltrat lymphocytaire, un authentique syndrome de malabsorption est rare. Parmi les complications évolutives possibles, il faut retenir le risque de lymphome à point de départ intestinal. La compliance au régime sans gluten pourrait limiter ce risque évolutif. Le traitement est dominé par la dapsone (Disulone® ) et le régime sans gluten. La dapsone agit par effet antichimiotactique et par l’inhibition de l’adhérence des PNN, ce qui explique qu’elle soit active sur les lésions cutanées mais peu sur l’entéropathie [3]. La réponse rapide est un test diagnostique. Cette thérapeutique impose une surveillance hématologique stricte et continue. Le régime sans gluten réduit les troubles digestifs mais son effet sur la dermatose est plus aléatoire. Sa compliance est difficile à obtenir et la régression des signes cliniques n’apparaît au bout de quelques mois que dans 50 à 75 % des cas. La réintroduction du gluten entraîne généralement une poussée évolutive sévère. Les lésions cutanées sont alors classiquement bulleuses et étendues. L’association des deux thérapeutiques semble plus efficace et permet de diminuer les doses d’entretien de la dapsone.
Physiopathologie : les données actuelles L’auto-antigène de la DH est une enzyme Si la DH appartient au groupe des dermatoses bulleuses auto-immunes sous-épidermiques, aucun constituant du complexe de jonction n’a été identifié comme la cible
Figure 2. Situation des complexes IgA TGE dans le derme des patients atteints de DH.
des auto-anticorps (Fig. 2). Depuis 2002, la transglutaminase épidermique (TGE) est considérée comme le principal auto-antigène de la DH [4]. Alors que la transglutaminase tissulaire (TGT) est l’une des cibles majeures du processus auto-immun au cours de la MC, l’isoforme épidermique semble ciblée par les processus auto-immuns à l’origine des lésions de DH. La TGE est exprimée dans les couches suprabasales de l’épiderme et plus précisément au niveau des couches granuleuse et épineuse. Sa localisation dans le kératinocyte est cytoplasmique. Elle est synthétisée sous la forme d’un zymogène inactif de 77 kDa, qui se clive par protéolyse en deux fragments de 30 et 47 kDa au cours de la différenciation kératinocytaire [5,6]. Dans les tissus, elle est rarement présente sous forme monomérique. Elle joue en effet un rôle de liaison de différentes protéines structurales au cours de la cornification, en interagissant avec des résidus lysine et glutamine. Son expression par les kératinocytes en culture peut être induite par la présence de calcium, grâce à l’interaction alors facilitée de facteurs transcriptionnels (Ets et Sp1) avec le promoteur de son gène (TGM3) [7]. Si l’on se réfère aux données disponibles chez la souris, sa distribution n’est pas limitée à la peau. Il a été montré par RT-PCR et immunotransfert que la TGE est exprimée au niveau de l’estomac, du cerveau et des testicules [8]. Dans la peau, son expression est limitée à l’épiderme et sa présence anormale dans le derme des patients atteints de DH est donc alors liée à son statut particulier d’auto-antigène. En pratique, des IgA antiTGE et/ou TGT peuvent être produites dans la DH comme dans la MC. Si la présence de ces diverses IgA est fréquente en cas de DH, celles spécifiques de la TGE restent souvent à des taux bas, volontiers indétectables en immunofluorescence indirecte (IFI). Leur présence
786 serait corrélée aux exacerbations de la maladie [9]. Ces IgA antiTGE ciblent l’auto-antigène de la DH au niveau du derme, la colocalisation IgA/TGE étant objectivée en microscopie confocale au sommet des papilles dermiques et dans la paroi des petits vaisseaux du derme dans une localisation de la TGE particulière à la DH [4]. Une condition nécessaire au déclenchement d’une DH semble reposer sur des propriétés d’affinité et d’avidité des IgA antiTGE [4]. Alors qu’on ignore les mécanismes qui conditionnent ces propriétés, elles semblent tout à fait primordiales et expliquent que la DH puisse paradoxalement toucher les patients atteints de déficit partiel en IgA [10]. Elles sont sans doute un facteur limitant l’apparition de la maladie, ce qui serait l’une des explications au fait que très peu de patients atteints de MC développent une DH. Aucune donnée de la littérature ne fait état d’une quelconque corrélation entre ces propriétés d’affinité et la sévérité de la maladie. Les mécanismes qui sous-tendent la modification du site d’expression de la TGE ou le dépôt de TGE dans les papilles dermiques au cours de la DH ne sont donc pas encore élucidés. Plusieurs hypothèses peuvent être avancées sans qu’aucune n’ait été prouvée jusqu’à présent. Les complexes immuns circulants se déposant dans le derme expliqueraient la colocalisation des IgA et de la TGE au sommet des papilles [11]. Une éventuelle réaction croisée locale avec la TGT semble plausible puisqu’elle est exprimée très largement dans la peau normale et notamment dans les cellules endothéliales du derme. La grande homologie de séquence d’acides aminés entre les différentes isoformes de transglutaminase (64 %) va dans le sens d’une réactivité croisée.
Lien entre DH et MC La DH et la MC sont intimement liées et font partie du spectre des entéropathies d’hypersensibilité au gluten (EHG). Même dans les cas où la dermatose est isolée, il existe de fac ¸on quasi constante des signes histologiques d’inflammation ou d’atrophie villositaire au niveau de l’intestin grêle [12,13]. La DH apparaît le plus souvent dans les cas de MC paucisymptomatiques (20 %) ou silencieuses (60 %). Dans 20 % des cas, la DH s’associe à un tableau classique de malabsorption. Les MC sévères ne sont jamais associées à la DH sans que l’on ait d’explication rationnelle à ce constat. Il semble exister pour ces deux maladies d’origine multifactorielle un terrain immunogénétique commun. Une DH ou une MC est retrouvée chez 10 à 15 % des parents au premier degré des patients atteints. La prédisposition génétique est également attestée par la description de cette maladie chez des jumeaux [14]. La plupart des patients sont porteurs d’antigènes HLA de classe II avec notamment HLA DQ2, DQ8, A1, B8 et DR4. Ces antigènes sont corrélés à une plus grande susceptibilité de développer une DH [12,15] en présence de facteurs génétiques et/ou environnementaux favorisants. La séquence présumée d’apparition des auto-anticorps dirigés contre les TGT et TGE dans ces deux maladies est complexe. La gliadine est le facteur déclenchant le plus important des EHG. La rupture de la tolérance au gluten et la synthèse d’anticorps antigliadine peuvent apparaître à tout moment de la vie. Comme la gliadine est le principal substrat de la TGT dans le grêle, elle est rapidement
V. Doffoel-Hantz et al. liée par l’enzyme de fac ¸on irréversible. L’action de la TGT sur la gliadine génère l’apparition d’un néoépitope déaminé particulièrement bien présenté par HLA DQ2 ou DQ8 aux cellules T de l’intestin grêle [16]. Un phénomène de diffusion de l’autoréactivité contre les épitopes exposés sur ces complexes entraîne l’apparition successive d’anticorps antigliadine puis antiTGT (epitope spreading) [17]. Le rôle clé de la TGT dans la pathogénie de la MC est maintenant clairement établi [18]. Les mécanismes qui sous-tendent la réactivité croisée entre TGT et TGE sont encore mal compris (Fig. 3).
Chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles médié par les IgA et cascade inflammatoire Les mécanismes qui sous-tendent la précipitation des IgA induits dans l’intestin grêle dans la peau demeurent inconnus. Une fois situées dans le derme, les IgA pathogènes jouent un rôle fondamental dans le recrutement des PNN par chimiotactisme (Fig. 4). Les PNN semblent en effet jouer un rôle central dans la cascade inflammatoire de la DH comme en témoignent les micro-abcès caractéristiques de la papille dermique. Leur activation serait le facteur déclenchant principal des lésions cutanées observées [19]. Leurs marqueurs de surface témoignent de leur activation : en cas de DH active, ils expriment de fac ¸on significative le CD11b et le récepteur CD89 pour le fragment Fc des IgA [20]. Les cellules endothéliales des vaisseaux du derme superficiel expriment également des marqueurs d’activation au cours de la DH. En augmentant l’expression des intégrines puis de la sélectine E au niveau de leur membrane, ces cellules favorisent la diapédèse des PNN dans le derme [21]. Il s’ensuit une sécrétion majeure de cytokines et l’activation de complément. Les PNN libèrent leurs enzymes lysosomales responsables du clivage de la lamina lucida [12]. Les remaniements de la matrice extracellulaire à l’origine des décollements sous-épidermiques sont favorisés par la surexpression des métalloprotéinases matricielles, notamment MMP 1, 3 et 9. Le déséquilibre entre ces protéinases et leurs modulateurs a déjà été étudié dans la pemphigoïde bulleuse [22] et semble confirmé dans la pathogénie de la DH puisque les PNN comme les kératinocytes surexpriment ces protéinases [23]. Comme dans d’autres dermatoses chroniques, le « climat » inflammatoire qui perdure au cours de la DH s’accompagne d’une activité apoptotique accrue comme en témoigne l’expression des protéines Bax et Bcl2 dans le compartiment périvasculaire du derme [24].
Modèle animal de dermatite herpétiforme Contrairement à d’autres dermatoses auto-immunes de la jonction dermo-épidermique, aucun modèle de DH n’a pu être mis au point par simple transfert passif d’anticorps, ces derniers étant inconstamment retrouvés au cours de l’affection. Le seul modèle disponible utilise des souris NOD dont la prédisposition à développer des affections auto-immunes est majorée par le transgène HLA-DQ8. La présentation antigénique médiée par cette molécule HLA favorise la sensibilisation des souris
Physiopathologie de la dermatite herpétiforme données actuelles
Figure 3.
Pathogénie des anticorps antiTGT au cours de la DH.
Figure 4.
Chimiotactisme des PNN médié par les IgA et pathogénie des lésions bulleuses.
NOD à la gliadine, en préalable au déclenchement d’une DH. Ce modèle reproduit les lésions cutanées vésiculobulleuses ; l’infiltrat du derme par les PNN est associé au dépôt d’IgA au sommet des papilles. L’ensemble des manifestations cliniques et immunologiques est réversible
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sous dapsone ou régime sans gluten. De fac ¸on surprenante, ce modèle murin ne développe pas de lésions intestinales. La spécificité et les caractéristiques des dépôts d’IgA n’ont pas été étudiées avec ce modèle [25].
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V. Doffoel-Hantz et al.
Conclusion et perspectives Les données actuelles sur le rôle des IgA antiTGE étant peu nombreuses, il apparaît pertinent de chercher à explorer cette voie physiopathologique. Dans ce contexte, nous avons produit des IgA monoclonales humanisées spécifiques des transglutaminases épidermique et tissulaire. Des souris transgéniques, obtenues par knock in du gène ˛1 des immunoglobulines, ont été immunisées avec des antigènes recombinants. Des anticorps polyclonaux puis monoclonaux ont été produits par la technique classique de génération d’hybridomes à partir des splénocytes des souris transgéniques. Les anticorps monoclonaux obtenus ont été caractérisés quant à leur spécificité en Elisa, en immunofluorescence, en immunohistochimie et en immunotransfert. À ce titre, ils ont une valeur de témoin positif particulièrement intéressante pour l’étude systématique des caractéristiques immunologiques de la DH que nous envisageons actuellement.
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Remerciements
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L’auteur adresse sa profonde reconnaissance à l’Académie Nationale de Médecine, pour son indispensable soutien financier durant l’année de recherche fondamentale consacrée à la dermatite herpétiforme (Bourse Collery de l’Académie Nationale de Médecine) ainsi qu’à la Société franc ¸aise de dermatologie pour le financement de la partie fondamentale de ce travail.
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Références
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[1] Smith JB, Tulloch JE, Meyer LJ, Zone JJ. The incidence and prevalence of dermatitis herpetiformis in Utah. Arch Dermatol 1992;128:1608—10. [2] Bathelier E, Balme B. Dermatite herpétiforme. Ann Dermatol Venereol 2006;133:825—6. [3] Debol SM, Herron MJ, Nelson RD. Anti-inflammatory action of dapsone: inhibition of neutrophil adherence is associated with inhibition of chemoattractant-induced signal transduction. J Leukoc Biol 1997;62:827—36. [4] Sardy M, Karpati S, Merkl B, Paulsson M, Smyth N. Epidermal transglutaminase (TGase 3) is the autoantigen of dermatitis herpetiformis. J Exp Med 2002;195:747—57. [5] Eckert RL, Sturniolo MT, Broome AM, Ruse M, Rorke EA. Transglutaminase function in epidermis. J Invest Dermatol 2005;124:481—92. [6] Hitomi K. Transglutaminases in skin epidermis. Eur J Dermatol 2005;15:313—9. [7] Kim C, Seo E, Sung Y, Kim HW, Seo YJ, Park JK, et al. Characterization of Ets-binding sequence of human transglutaminase 3 gene promoter. Exp Dermatol 2004;13:529—34. [8] Hitomi K, Horio Y, Ikura K, Yamanishi K, Maki M. Analysis of epidermal-type transglutaminase (TGase 3) expression
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
in mouse tissues and cell lines. Int J Biochem Cell Biol 2001;33:491—8. Donaldson MR, Zone JJ, Schmidt LA, Taylor TB, Neuhausen SL, Hull CM, Meyer LJ. Epidermal transglutaminase deposits in perilesional and uninvolved skin in patients with dermatitis herpetiformis. J Invest Dermatol 2007;127:1268—71. Samolitis NJ, Hull CM, Leiferman KM, Zone JJ. Dermatitis herpetiformis and partial IgA deficiency. J Am Acad Dermatol 2006;54(5 Suppl.):S206—9. Reunala T, Helin H, Pasternack A, Linder E, Kalimo K. Renal involvement and circulating immune complexes in dermatitis herpetiformis. J Am Acad Dermatol 1983;9:219—23. Zone JJ. Skin manifestations of celiac disease. Gastroenterology 2005;128(4 Suppl. 1):S87—91. Egan CA, O’Loughlin S, Gormally S, Powell FC. Dermatitis Herpetiformis: a review of fifty-four patients. Ir J Med Sci 1997;166:241—4. Hervonen K, Karell K, Holopainen P, Collin P, Partanen J, Reunala T. Concordance of dermatitis herpetiformis and celiac disease in monozygous twins. J Invest Dermatol 2000;115:990—3. Otley C, Hall RP. Dermatitis herpetiformis. Dermatol Clin 1990;8:759—69. Molberg O, McAdam SN, Korner R, Quarsten H, Kristiansen C, Madsen L, et al. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. Nat Med 1998;4:713—7. Erratum in Nat Med 1998;4:974. Burgin-Wolff A, Gaze H, Hadziselimovic F, Huber H, Lentze MJ, Nussle D, Reymond-Berthet C. Antigliadin and antiendomysium antibody determination for coeliac disease. Arch Dis Child 1991;66:941—7. Reif S, Lerner A. Tissue transglutaminase-the key player in celiac disease: a review. Autoimmunity Rev 2004;3:40—5. Nicolas ME, Krause PK, Gibson LE, Murray JA. Dermatitis herpetiformis. Int J Dermatol 2003;42:588—600. Smith AD, Streilein RD, Hall RP. Neutrophil CD11b, L-selectin and Fc IgA receptors in patients with dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 2002;147:1109—17. Hall RP, Takeuchi F, Benbenisty KM, Streilein RD. Cutaneous endothelial cell activation in normal skin of patients with dermatitis herpetiformis associated with increased serum levels of IL-8, sE-Selectin, and TNF-alpha. J Invest Dermatol 2006;126:1331—7. Liu Z, Shipley JM, Vu TH, Zhou X, Diaz LA, Werb Z, et al. Gelatinase B-deficient mice are resistant to experimental bullous pemphigoid. J Exp Med 1998;188:475—82. Zebrowska A, Narbutt J, Sysa-Jedrzejowska A, Kobos J, Waszczykowska E. The imbalance between metalloproteinases and their tissue inhibitors is involved in the pathogenesis of dermatitis herpetiformis. Mediators Inflamm 2005;2005: 373—9. Caproni M, Torchia D, Antiga E, Degl’Innocenti D, Barletta E, Baroni G, et al. The role of apoptosis in the pathogenesis of dermatitis herpetiformis. Int J Immunopathol Pharmacol 2005;18:691—9. Marietta E, Black K, Camilleri M, Krause P, Rogers RS, David C, et al. A new model for dermatitis herpetiformis that uses HLA-DQ8 transgenic NOD mice. J Clin Invest 2004;114:1090—7.
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Physiopathologie de la dermatite herpétiforme. Données actuelles Physiopathology of herpetiform dermatitis. Current data V. Doffoel-Hantza,b, M. Cognéb, A. Sparsaa, J.-M. Bonnetblanca, M. Drouetb, C. Bédanea,∗ a
Service de dermatologie et centre de référence des maladies bulleuses auto-immunes, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France b Faculté de médecine, rue du Dr Marchand, 87000 Limoges, France Rec ¸u le 21 janvier 2008 ; accepté le 29 f´ evrier 2008 Disponible sur Internet le 1 octobre 2008
Introduction La dermatite herpétiforme (DH) est une dermatose vésiculobulleuse d’origine auto-immune, associée à la maladie cœliaque (MC) et à une réaction immunoallergique aux antigènes du gluten. Elle appartient aux dermatoses bulleuses auto-immunes de la jonction à dépôts d’IgA. Elle apparaît à un âge très variable, surtout pendant la deuxième et troisième décennie. Elle atteint deux hommes pour une femme et sa fréquence est variable selon l’appartenance ethnique et le pays. Les données épidémiologiques sont peu nombreuses. L’étude de prévalence la plus récente fait état de 11 cas pour 100 000 habitants [1]. La symptomatologie clinique est assez peu spécifique, la maladie débutant par un prurit isolé. L’éruption est caractérisée par des vésicules typiquement à groupement herpétiforme sur placards érythémateux. Les lésions, rapidement excoriées, atteignent de fac ¸on symétrique les faces d’extension des membres, les coudes, les genoux, les épaules, les fesses et la nuque. L’atteinte muqueuse n’est
DOIs de l’article original : 10.1016/j.annder.2008.02.029, 10.1016/j.annder.2008.02.028. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Bédane). 0151-9638/$ — see front matter © 2008 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.annder.2008.02.030
pas rare, avec une prédominance buccale réalisant une stomatite vésiculeuse. Bien que cette pathologie appartienne au groupe des dermatoses auto-immunes de la jonction, les lésions bulleuses ne sont pas fréquentes et n’apparaissent qu’à un stade tardif de la maladie, ou à l’arrêt prématuré du traitement immunomodulateur. Les vésicules pouvant passer inaperc ¸ues, il faut souligner l’importance des examens paracliniques notamment l’examen histologique et l’immunofluorescence directe. Sur le plan histologique, il existe au sommet des papilles dermiques une accumulation de polynucléaires neutrophiles (PNN) formant typiquement des micro-abcès. L’infiltrat dermique est le plus souvent discontinu, associé à un infiltrat périvasculaire marqué mais sans vasculite. Il s’y associe également des décollements sous-épidermiques, mais à un stade plus tardif. Bien que l’infiltrat de PNN soit situé au niveau de la papille dermique, le clivage n’apparaît pas exactement dans la même région. L’analyse ultrastructurale de cette zone de clivage a fait l’objet d’études en microscopie électronique. Il en ressort que le décollement apparaît dans la lamina lucida, au-dessus de la lamina densa au cours de la DH [1]. La confirmation diagnostique est confirmée par l’immunofluorescence directe (IFD) qui est précocement positive. Elle montre des dépôts granuleux d’IgA au sommet des papilles dermiques (Fig. 1). Ces dépôts persistent sous traitement immunomodulateur mais peuvent
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Figure 1. IFD caractéristique de DH avec dépôts granulaires d’IgA au sommet des papilles dermiques.
disparaître après plusieurs années de régime sans gluten [2]. L’évolution est chronique et la rémission spontanée rare. L’association à la MC est classique mais les signes digestifs sont volontiers infracliniques. Si l’examen du grêle montre classiquement une atrophie villositaire ainsi qu’un infiltrat lymphocytaire, un authentique syndrome de malabsorption est rare. Parmi les complications évolutives possibles, il faut retenir le risque de lymphome à point de départ intestinal. La compliance au régime sans gluten pourrait limiter ce risque évolutif. Le traitement est dominé par la dapsone (Disulone® ) et le régime sans gluten. La dapsone agit par effet antichimiotactique et par l’inhibition de l’adhérence des PNN, ce qui explique qu’elle soit active sur les lésions cutanées mais peu sur l’entéropathie [3]. La réponse rapide est un test diagnostique. Cette thérapeutique impose une surveillance hématologique stricte et continue. Le régime sans gluten réduit les troubles digestifs mais son effet sur la dermatose est plus aléatoire. Sa compliance est difficile à obtenir et la régression des signes cliniques n’apparaît au bout de quelques mois que dans 50 à 75 % des cas. La réintroduction du gluten entraîne généralement une poussée évolutive sévère. Les lésions cutanées sont alors classiquement bulleuses et étendues. L’association des deux thérapeutiques semble plus efficace et permet de diminuer les doses d’entretien de la dapsone.
Physiopathologie : les données actuelles L’auto-antigène de la DH est une enzyme Si la DH appartient au groupe des dermatoses bulleuses auto-immunes sous-épidermiques, aucun constituant du complexe de jonction n’a été identifié comme la cible
Figure 2. Situation des complexes IgA TGE dans le derme des patients atteints de DH.
des auto-anticorps (Fig. 2). Depuis 2002, la transglutaminase épidermique (TGE) est considérée comme le principal auto-antigène de la DH [4]. Alors que la transglutaminase tissulaire (TGT) est l’une des cibles majeures du processus auto-immun au cours de la MC, l’isoforme épidermique semble ciblée par les processus auto-immuns à l’origine des lésions de DH. La TGE est exprimée dans les couches suprabasales de l’épiderme et plus précisément au niveau des couches granuleuse et épineuse. Sa localisation dans le kératinocyte est cytoplasmique. Elle est synthétisée sous la forme d’un zymogène inactif de 77 kDa, qui se clive par protéolyse en deux fragments de 30 et 47 kDa au cours de la différenciation kératinocytaire [5,6]. Dans les tissus, elle est rarement présente sous forme monomérique. Elle joue en effet un rôle de liaison de différentes protéines structurales au cours de la cornification, en interagissant avec des résidus lysine et glutamine. Son expression par les kératinocytes en culture peut être induite par la présence de calcium, grâce à l’interaction alors facilitée de facteurs transcriptionnels (Ets et Sp1) avec le promoteur de son gène (TGM3) [7]. Si l’on se réfère aux données disponibles chez la souris, sa distribution n’est pas limitée à la peau. Il a été montré par RT-PCR et immunotransfert que la TGE est exprimée au niveau de l’estomac, du cerveau et des testicules [8]. Dans la peau, son expression est limitée à l’épiderme et sa présence anormale dans le derme des patients atteints de DH est donc alors liée à son statut particulier d’auto-antigène. En pratique, des IgA antiTGE et/ou TGT peuvent être produites dans la DH comme dans la MC. Si la présence de ces diverses IgA est fréquente en cas de DH, celles spécifiques de la TGE restent souvent à des taux bas, volontiers indétectables en immunofluorescence indirecte (IFI). Leur présence
786 serait corrélée aux exacerbations de la maladie [9]. Ces IgA antiTGE ciblent l’auto-antigène de la DH au niveau du derme, la colocalisation IgA/TGE étant objectivée en microscopie confocale au sommet des papilles dermiques et dans la paroi des petits vaisseaux du derme dans une localisation de la TGE particulière à la DH [4]. Une condition nécessaire au déclenchement d’une DH semble reposer sur des propriétés d’affinité et d’avidité des IgA antiTGE [4]. Alors qu’on ignore les mécanismes qui conditionnent ces propriétés, elles semblent tout à fait primordiales et expliquent que la DH puisse paradoxalement toucher les patients atteints de déficit partiel en IgA [10]. Elles sont sans doute un facteur limitant l’apparition de la maladie, ce qui serait l’une des explications au fait que très peu de patients atteints de MC développent une DH. Aucune donnée de la littérature ne fait état d’une quelconque corrélation entre ces propriétés d’affinité et la sévérité de la maladie. Les mécanismes qui sous-tendent la modification du site d’expression de la TGE ou le dépôt de TGE dans les papilles dermiques au cours de la DH ne sont donc pas encore élucidés. Plusieurs hypothèses peuvent être avancées sans qu’aucune n’ait été prouvée jusqu’à présent. Les complexes immuns circulants se déposant dans le derme expliqueraient la colocalisation des IgA et de la TGE au sommet des papilles [11]. Une éventuelle réaction croisée locale avec la TGT semble plausible puisqu’elle est exprimée très largement dans la peau normale et notamment dans les cellules endothéliales du derme. La grande homologie de séquence d’acides aminés entre les différentes isoformes de transglutaminase (64 %) va dans le sens d’une réactivité croisée.
Lien entre DH et MC La DH et la MC sont intimement liées et font partie du spectre des entéropathies d’hypersensibilité au gluten (EHG). Même dans les cas où la dermatose est isolée, il existe de fac ¸on quasi constante des signes histologiques d’inflammation ou d’atrophie villositaire au niveau de l’intestin grêle [12,13]. La DH apparaît le plus souvent dans les cas de MC paucisymptomatiques (20 %) ou silencieuses (60 %). Dans 20 % des cas, la DH s’associe à un tableau classique de malabsorption. Les MC sévères ne sont jamais associées à la DH sans que l’on ait d’explication rationnelle à ce constat. Il semble exister pour ces deux maladies d’origine multifactorielle un terrain immunogénétique commun. Une DH ou une MC est retrouvée chez 10 à 15 % des parents au premier degré des patients atteints. La prédisposition génétique est également attestée par la description de cette maladie chez des jumeaux [14]. La plupart des patients sont porteurs d’antigènes HLA de classe II avec notamment HLA DQ2, DQ8, A1, B8 et DR4. Ces antigènes sont corrélés à une plus grande susceptibilité de développer une DH [12,15] en présence de facteurs génétiques et/ou environnementaux favorisants. La séquence présumée d’apparition des auto-anticorps dirigés contre les TGT et TGE dans ces deux maladies est complexe. La gliadine est le facteur déclenchant le plus important des EHG. La rupture de la tolérance au gluten et la synthèse d’anticorps antigliadine peuvent apparaître à tout moment de la vie. Comme la gliadine est le principal substrat de la TGT dans le grêle, elle est rapidement
V. Doffoel-Hantz et al. liée par l’enzyme de fac ¸on irréversible. L’action de la TGT sur la gliadine génère l’apparition d’un néoépitope déaminé particulièrement bien présenté par HLA DQ2 ou DQ8 aux cellules T de l’intestin grêle [16]. Un phénomène de diffusion de l’autoréactivité contre les épitopes exposés sur ces complexes entraîne l’apparition successive d’anticorps antigliadine puis antiTGT (epitope spreading) [17]. Le rôle clé de la TGT dans la pathogénie de la MC est maintenant clairement établi [18]. Les mécanismes qui sous-tendent la réactivité croisée entre TGT et TGE sont encore mal compris (Fig. 3).
Chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles médié par les IgA et cascade inflammatoire Les mécanismes qui sous-tendent la précipitation des IgA induits dans l’intestin grêle dans la peau demeurent inconnus. Une fois situées dans le derme, les IgA pathogènes jouent un rôle fondamental dans le recrutement des PNN par chimiotactisme (Fig. 4). Les PNN semblent en effet jouer un rôle central dans la cascade inflammatoire de la DH comme en témoignent les micro-abcès caractéristiques de la papille dermique. Leur activation serait le facteur déclenchant principal des lésions cutanées observées [19]. Leurs marqueurs de surface témoignent de leur activation : en cas de DH active, ils expriment de fac ¸on significative le CD11b et le récepteur CD89 pour le fragment Fc des IgA [20]. Les cellules endothéliales des vaisseaux du derme superficiel expriment également des marqueurs d’activation au cours de la DH. En augmentant l’expression des intégrines puis de la sélectine E au niveau de leur membrane, ces cellules favorisent la diapédèse des PNN dans le derme [21]. Il s’ensuit une sécrétion majeure de cytokines et l’activation de complément. Les PNN libèrent leurs enzymes lysosomales responsables du clivage de la lamina lucida [12]. Les remaniements de la matrice extracellulaire à l’origine des décollements sous-épidermiques sont favorisés par la surexpression des métalloprotéinases matricielles, notamment MMP 1, 3 et 9. Le déséquilibre entre ces protéinases et leurs modulateurs a déjà été étudié dans la pemphigoïde bulleuse [22] et semble confirmé dans la pathogénie de la DH puisque les PNN comme les kératinocytes surexpriment ces protéinases [23]. Comme dans d’autres dermatoses chroniques, le « climat » inflammatoire qui perdure au cours de la DH s’accompagne d’une activité apoptotique accrue comme en témoigne l’expression des protéines Bax et Bcl2 dans le compartiment périvasculaire du derme [24].
Modèle animal de dermatite herpétiforme Contrairement à d’autres dermatoses auto-immunes de la jonction dermo-épidermique, aucun modèle de DH n’a pu être mis au point par simple transfert passif d’anticorps, ces derniers étant inconstamment retrouvés au cours de l’affection. Le seul modèle disponible utilise des souris NOD dont la prédisposition à développer des affections auto-immunes est majorée par le transgène HLA-DQ8. La présentation antigénique médiée par cette molécule HLA favorise la sensibilisation des souris
Physiopathologie de la dermatite herpétiforme données actuelles
Figure 3.
Pathogénie des anticorps antiTGT au cours de la DH.
Figure 4.
Chimiotactisme des PNN médié par les IgA et pathogénie des lésions bulleuses.
NOD à la gliadine, en préalable au déclenchement d’une DH. Ce modèle reproduit les lésions cutanées vésiculobulleuses ; l’infiltrat du derme par les PNN est associé au dépôt d’IgA au sommet des papilles. L’ensemble des manifestations cliniques et immunologiques est réversible
787
sous dapsone ou régime sans gluten. De fac ¸on surprenante, ce modèle murin ne développe pas de lésions intestinales. La spécificité et les caractéristiques des dépôts d’IgA n’ont pas été étudiées avec ce modèle [25].
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V. Doffoel-Hantz et al.
Conclusion et perspectives Les données actuelles sur le rôle des IgA antiTGE étant peu nombreuses, il apparaît pertinent de chercher à explorer cette voie physiopathologique. Dans ce contexte, nous avons produit des IgA monoclonales humanisées spécifiques des transglutaminases épidermique et tissulaire. Des souris transgéniques, obtenues par knock in du gène ˛1 des immunoglobulines, ont été immunisées avec des antigènes recombinants. Des anticorps polyclonaux puis monoclonaux ont été produits par la technique classique de génération d’hybridomes à partir des splénocytes des souris transgéniques. Les anticorps monoclonaux obtenus ont été caractérisés quant à leur spécificité en Elisa, en immunofluorescence, en immunohistochimie et en immunotransfert. À ce titre, ils ont une valeur de témoin positif particulièrement intéressante pour l’étude systématique des caractéristiques immunologiques de la DH que nous envisageons actuellement.
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Remerciements
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L’auteur adresse sa profonde reconnaissance à l’Académie Nationale de Médecine, pour son indispensable soutien financier durant l’année de recherche fondamentale consacrée à la dermatite herpétiforme (Bourse Collery de l’Académie Nationale de Médecine) ainsi qu’à la Société franc ¸aise de dermatologie pour le financement de la partie fondamentale de ce travail.
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Références
[18] [19] [20]
[1] Smith JB, Tulloch JE, Meyer LJ, Zone JJ. The incidence and prevalence of dermatitis herpetiformis in Utah. Arch Dermatol 1992;128:1608—10. [2] Bathelier E, Balme B. Dermatite herpétiforme. Ann Dermatol Venereol 2006;133:825—6. [3] Debol SM, Herron MJ, Nelson RD. Anti-inflammatory action of dapsone: inhibition of neutrophil adherence is associated with inhibition of chemoattractant-induced signal transduction. J Leukoc Biol 1997;62:827—36. [4] Sardy M, Karpati S, Merkl B, Paulsson M, Smyth N. Epidermal transglutaminase (TGase 3) is the autoantigen of dermatitis herpetiformis. J Exp Med 2002;195:747—57. [5] Eckert RL, Sturniolo MT, Broome AM, Ruse M, Rorke EA. Transglutaminase function in epidermis. J Invest Dermatol 2005;124:481—92. [6] Hitomi K. Transglutaminases in skin epidermis. Eur J Dermatol 2005;15:313—9. [7] Kim C, Seo E, Sung Y, Kim HW, Seo YJ, Park JK, et al. Characterization of Ets-binding sequence of human transglutaminase 3 gene promoter. Exp Dermatol 2004;13:529—34. [8] Hitomi K, Horio Y, Ikura K, Yamanishi K, Maki M. Analysis of epidermal-type transglutaminase (TGase 3) expression
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
in mouse tissues and cell lines. Int J Biochem Cell Biol 2001;33:491—8. Donaldson MR, Zone JJ, Schmidt LA, Taylor TB, Neuhausen SL, Hull CM, Meyer LJ. Epidermal transglutaminase deposits in perilesional and uninvolved skin in patients with dermatitis herpetiformis. J Invest Dermatol 2007;127:1268—71. Samolitis NJ, Hull CM, Leiferman KM, Zone JJ. Dermatitis herpetiformis and partial IgA deficiency. J Am Acad Dermatol 2006;54(5 Suppl.):S206—9. Reunala T, Helin H, Pasternack A, Linder E, Kalimo K. Renal involvement and circulating immune complexes in dermatitis herpetiformis. J Am Acad Dermatol 1983;9:219—23. Zone JJ. Skin manifestations of celiac disease. Gastroenterology 2005;128(4 Suppl. 1):S87—91. Egan CA, O’Loughlin S, Gormally S, Powell FC. Dermatitis Herpetiformis: a review of fifty-four patients. Ir J Med Sci 1997;166:241—4. Hervonen K, Karell K, Holopainen P, Collin P, Partanen J, Reunala T. Concordance of dermatitis herpetiformis and celiac disease in monozygous twins. J Invest Dermatol 2000;115:990—3. Otley C, Hall RP. Dermatitis herpetiformis. Dermatol Clin 1990;8:759—69. Molberg O, McAdam SN, Korner R, Quarsten H, Kristiansen C, Madsen L, et al. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. Nat Med 1998;4:713—7. Erratum in Nat Med 1998;4:974. Burgin-Wolff A, Gaze H, Hadziselimovic F, Huber H, Lentze MJ, Nussle D, Reymond-Berthet C. Antigliadin and antiendomysium antibody determination for coeliac disease. Arch Dis Child 1991;66:941—7. Reif S, Lerner A. Tissue transglutaminase-the key player in celiac disease: a review. Autoimmunity Rev 2004;3:40—5. Nicolas ME, Krause PK, Gibson LE, Murray JA. Dermatitis herpetiformis. Int J Dermatol 2003;42:588—600. Smith AD, Streilein RD, Hall RP. Neutrophil CD11b, L-selectin and Fc IgA receptors in patients with dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 2002;147:1109—17. Hall RP, Takeuchi F, Benbenisty KM, Streilein RD. Cutaneous endothelial cell activation in normal skin of patients with dermatitis herpetiformis associated with increased serum levels of IL-8, sE-Selectin, and TNF-alpha. J Invest Dermatol 2006;126:1331—7. Liu Z, Shipley JM, Vu TH, Zhou X, Diaz LA, Werb Z, et al. Gelatinase B-deficient mice are resistant to experimental bullous pemphigoid. J Exp Med 1998;188:475—82. Zebrowska A, Narbutt J, Sysa-Jedrzejowska A, Kobos J, Waszczykowska E. The imbalance between metalloproteinases and their tissue inhibitors is involved in the pathogenesis of dermatitis herpetiformis. Mediators Inflamm 2005;2005: 373—9. Caproni M, Torchia D, Antiga E, Degl’Innocenti D, Barletta E, Baroni G, et al. The role of apoptosis in the pathogenesis of dermatitis herpetiformis. Int J Immunopathol Pharmacol 2005;18:691—9. Marietta E, Black K, Camilleri M, Krause P, Rogers RS, David C, et al. A new model for dermatitis herpetiformis that uses HLA-DQ8 transgenic NOD mice. J Clin Invest 2004;114:1090—7.