Physiopathologie du phénomène de Raynaud: données actuelles

Rev M~d Interne 1997;18:611~517 © Elsevier, Paris

Mise au point

Physiopathologie du ph~nom~ne de Raynaud : donn~es actuelles JJ Mourad 1, p Priollet 2 1Service de m~decine interne, h~pital Broussais, 96, rue Didot, 75014 Paris ; 2service de mddecine vasculaire, h~pital Saint-Joseph, 185, rue Raymond-Losserand, 75014 Paris, France (Re~u le 5 d6cembre 1996 ; accept6 le 3 f6vrier 1997)

R 6 s u m 6 - Malgr6 plus de 1 si~cle d'investigation, la physiopathologie du ph6nom~ne de Raynaud reste une 6nigme. L'hypoth~se d ' u n e hyperactivit6 du syst~me nerveux sympathique a longtemps 6t6 oppos6e ~ une anomalie locale des r6cepteurs. Une sensibilit6 accrue et/ou une augmentation relative des r6cepteurs alpha-2 a 6t6 sugg6r6e. L'activation des r6cepteurs s6rotoninergiques semblent participer au maintien du vasospasme. La d6couverte r6cente d ' u n e augmentation des taux plasmatiques de puissants peptides vasoconstricteurs c o m m e l'endoth61ine-I chez les patients porteurs d ' u n ph6nom~ne de Raynaud et d ' u n d6ficit quantitatif d ' u n peptide vasodilatateur (calcitonin gene related peptide) permettent d'6voluer dans la compr6hension du vasospasme et ouvrent de nouveaux axes de recherche clinique et th6rapeutique.

Raynaud (ph~nom~ne de) ] physiopathologie / vasospasme / endoth~line Summary - Pathophysiology of Raynaud's phenomenon. Despite over a century o f investigation, the pathophysiology o f Raynaud's phenomenon remains an enigma. The two main theories o f the cause o f digital artery vasospasm are increased activity o f the sympathetic nervous system and a local fault in the digital vasculature. An increased sensitivity and~or concentration of alpha-2 adrenoreceptors is suggested. The activation o f serotoninergic receptors may play a role in the maintenance o f vasospasm. The recently discovered increase in the vasoconstrictive peptide endothelin-I and the quantitative deficit in the potent vasodilating calcitonin gene-related peptide may lead to a better understanding o f vasospasm mechanisms and open the field f o r new therapeutical approaches to Raynaud's phenomenon. Raynaud's phenomenon / pathophysiology / vasospasm / endothelin

Malgr6 plus de 1 sibcle d'investigations depuis la premiere description faite par Maurice Raynaud dans sa th~se de mEdecine [1], la physiopathologie du v a s o s p a s m e digital reste une 6 n i g m e . La meilleure connaissance des facteurs nerveux et humoraux r6gulant les vaisseaux sanguins et la raise au point de traitements non sp6cifiques n'ont, pour l'instant, pas permis d'am61iorer la compr6hension du ou des facteurs responsables du ph6nom~ne de Raynaud. Le diagnostic d'un ph6nombne de R a y n a u d est e x c l u s i v e m e n t clinique [2]. I1 s'agit d'un acrosyndrome vasculaire paroxystique fr6quent, expression d'un arrEt brutal et transitoire de la circulation art6rielle digitale. La pr6valence

du ph6nom~ne de Raynaud est estim6e en France et aux Etats-Unis entre 5 et 6 % de la population adulte [3]. Elle atteint jusqu'h 22 % chez la femme jeune [4]. Le sex-ratio est 6valu6 5 4/1 (F/H). L'exposition au froid est le facteur d6clenchant le plus commun6ment admis. D6s 1862, Maurice Raynaud pensait que l'isch6mie locale 6tait la c o n s 6 q u e n c e d ' u n e activit6 e x c e s s i v e des t e r m i n a i s o n s n e r v e u s e s sympathiques au n i v e a u des vaisseaux digitaux [1]. Lewis [5], au vu des r6sultats de ses observations, concluait ~ une anomalie locale au niveau de la paroi des vaisseaux impliqu6s dans les ph6nombnes spastiques.

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JJ Mourad, P Priollet

HYPERACTIVITI~ DU SYSTI~ME S Y M P A T H I Q U E La vascularisation cutanEe des mains et des pieds est riche en anastomoses artErioveineuses innervEes par les fibres postganglionnaires du systbme sympathique. Ces shunts sont essentiels dans le contrEle de la temperature corporelle. La vasoconstriction des shunts lors de l'exposition au froid est mEdiEe par des influx sympathiques et facilitEe par le centre vasomoteur mEdullaire sous l'influence des centres thermorEgulateurs, notamment hypothalamiques. La noradrEnaline libErEe lors de la stimulation des fibres sympathiques ou par la mEdullosurrEnale agit sur les r E c e p t e u r s v a s c u l a i r e s alpha-2, entrainant une vasoconstriction <> lors de l'exposition au froid ou aux Emotions. Le debit digital peut, dans ces conditions, diminuer h moins de 1 mL/100 ml/min. En rEponse h u n Echauffement gEnEral du corps, l'inhibition du syst~me sympathique peut entra3ner une augmentation du debit digital jusqu'h 180 mL/100 ml/min [6]. Les facteurs dEclenchants du phEnom~ne de Raynaud 6tant identiques, il Etait logique d'envisager une participation du syst~me sympathique dans ce phEnom~ne, d'autant plus que la distribution anatomique des shunts est calquEe sur les sites concernEs par ce trouble vasomoteur. Les partisans de la thEorie d'un dEfaut gEnEralis6 du contr61e du tonus vasculaire rapportent des Etudes dEmontrant l'association chez les m~mes patients de phEnom~nes vasospastiques au niveau de plusieurs lits vasculaires. Krurnholz [7] a dEcrit une famille prEsentant trois gEnErations de pathologies vasospastiques incluant phEnom~nes de Raynaud, angor de Prinzmetal et migraines. Vergnon [8] a rEcemment dEmontrE l'existence d'un vasospasme du territoire artEriel pulmonaire au cours du phEnom~ne de Raynaud. Enfin, Salmenson [9] a mesurE les param~tres de flux au niveau des capillaires rEtiniens de patients prEsentant un phEnom~ne de Raynaud secondaire h une collagEnose. Apr~s immersion de la main dans l'eau glacEe, les auteurs constataient une diminution signif i c a t i v e du f l u x rEtinien c h e z les p a t i e n t s <~vasospastiques >> alors que les sujets contr61es et les patients porteurs d'une connectivite sans phEnom~ne de Raynaud ne modifiaient pas leur flux sanguin rEtinien. L'ensemble de ces travaux vient conforter 1' hypoth~se d'une vasoconstriction systEmique chez les patients souffrant d'un phEnom~ne de Raynaud. Plusieurs Etudes viennent nEanmoins contester cette thEorie: Fagius [10], par une mesure directe

des potentiels sympathiques au niveau du nerf median au niveau du coude, ne retrouve aucune difference entre les patients ayant un phEnom~ne de Raynaud et les sujets contr61es. Un taux plasmatique et urinaire de catEcholamines normal a EtE retrouv6 chez les patients ayant un phEnom~ne de Raynaud primaire ou secondaire h une sclErodermie [11]. Enfin, l'absence d'amElioration, voire l'aggravation de l'acrosyndrome apr~s sympathectomie plaide en dEfaveur de la thEorie d'une hyperactivation du syst~me sympathique avancEe par Maurice Raynaud [12]. ANOMALIE LOCALE Lewis, par opposition h la thEorie de Maurice Raynaud, proposa l'hypoth~se d'une anomalie locale qui peut s'envisager de deux faqons : - soit par une anomalie des rEcepteurs vasculaires responsables d'une vasoconstriction exagErEe ; - soit par l'intervention de mEdiateurs circulants interagissant avec le muscle vasculaire lisse. Les rEcepteurs vasculaires sont de deux types, alpha et b6ta. Ils sont retrouvEs au niveau des membranes postsynaptiques off ils sont activEs par la noradrEnaline. Ils sont 6galement activEs par les catEcholamines circulantes. R~cepteurs

alpha-adr~nergiques

L'Etude des art~res p r o x i m a l e s et distales des mains et des pieds, par l'examen prEcoce de pi~ces d'amputation (dans la premiere heure), dEmontre la p r e s e n c e de r E c e p t e u r s alpha-1 et a l p h a - 2 adrEnergiques [13]. Les rEcepteurs alpha-2 prEdominent au niveau des territoires distaux. Des Etudes in vivo chez l'homme ont Egalement dEmontr6 leur presence au niveau des doigts [14]. Un refroidissemerit modEr6 accro~t la rEponse vasoconstrictrice des rEcepteurs alpha-2 h la norEpinEphrine, alors que celle des rEcepteurs alpha-1 n'est pas affectEe [ 15]. Chez des volontaires sains, la vasoconstriction induite par le froid a Et6 abolie par l'administration d'un antagoniste des rEcepteurs alpha-2, la y o h i m b i n e [14], ou la r a u w o l s c i n e [16]. En revanche, l'administration de prazosine, antagoniste alpha-l, n ' a pas entra~nE de modifications [17, 18]. Les protEines G rEgulatrices modulent l'affinit6 des rEcepteurs pour leurs agonistes et rEgulent l'activitE d'enzymes intracellulaires et de canaux ioniques. Ces interactions sont thermodEpendantes [19]. L'hypoth~se d'une modification induite par le refroidissement de la protEine G couplEe au

Physiopathologieduph6nom~nedeRaynaud r6cepteur alpha-2, responsable de l'augmentation de la r6ponse alpha-2 adr6nergique, a 6t6 avanc6e. Les r6ponses alpha-1 adr6nergiques, non potentialis6es par le froid, sont m6di6es par une voie cellulaire distincte [20]. Le r6chauffement local entraine une diminution de la r6ponse alpha-2. Ce facteur explique les ph6nom~nes de vasodilatation. L ' e f f e t potentialisateur du froid sur les r6cepteurs alpha-2 adr6nergiques entraine une vasoconstriction soutenue malgr6 le fait que le froid diminue la lib6ration de noradr6naline des terminaisons nerveuses syrnpathiques et d6prime la r6ponse contractile du muscle lisse vasculaire [21 ]. Dans le m~me temps, la captation de noradr6naline par les terminaisons nerveuses est diminu6e, et sa d6gradation par la monoamine oxydase (MAO) pr6sente dans les neurones, et par la cat6chol-O-m6thyltransf6rase (COMT) pr6sente au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires et des cellules endoth61iales, est diminu6e. Une alt6ration cong6nitale ou acquise de l'expression relative des r6cepteurs alpha-1 et alpha-2 au niveau des art~res digitales et des art6rioles p o u r r a i t e x p l i q u e r l ' h y p e r s e n s i b i l i t 6 au froid constat6e au cours du ph6nom~ne de Raynaud. Une sensibilit6 accrue ou une augmentation du nombre des r6cepteurs alpha-2 a 6t6 sugg6r6e [22-24]. Le recours h des 6tudes d'affinit6 et de binding a permis de d6montrer une augmentation des r6cepteurs alpha-2 au niveau des plaquettes de patients ayant un ph6nom~ne de Raynaud primitif compar6s h des sujets contr61es [25, 26]. L'hypoth~se d'une fonction subnormale des r6cepteurs alpha-1 entrainant une dominance alpha-2 a 6galement 6t6 propos6e. Ainsi, la sensibilit6 accrue au froid pourrait refl6ter la perte de l'att6nuation induite par le froid de la r6ponse des r6cepteurs alpha-l, facilitant l'expression de la r6ponse alpha-2 vasoconstrictrice [27].

R~cepteurs b~ta-2 adr~nergiques Certains auteurs ont sugg6r6 une augmentation de l'activation des r6cepteurs b~ta-2 au niveau des terminaisons nerveuses sympathiques en r6ponse au froid, entrainant une lib6ration accrue de noradr6naline [28]. L'activation de ces r6cepteurs par une p e r f u s i o n i n t r a v e i n e u s e d ' i s o p r o t 6 r 6 n o l a d6clench6 des crises v a s o s p a s t i q u e s typiques. Brotzu et al [29] rapportent de boris r6sultats obtenus avec de faibles doses de b~tabloquants, ce qui est en contradiction avec l ' e x p 6 r i e n c e clinique habituelle que l'on peut avoir avec cette classe th6rapeutique dans le ph6nom~ne de Raynaud.

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sNsHypera(~) ctiv?.~__du it6(38)([1) ~)~

Terminaison nerveuse sympathique

- pr~..dominance aJpha-2(22-24) (30) s~rotonine ET-[ J~"~Cellules muscula 3)1 ~.~ lissesvasculaites Fig

1. Sch6ma r6capitulatif des diff&ents m6canismes physiopathologiques impliquds darts le vasospasme. Les chiffres entre parentheses renvoient aux r6f6rences bibliographiques. S N S : syst~me n e r v e u x s y m p a t h i q u e ; N A : noradr6naline ; E T - I : endoth61ine- 1 ; N O : oxide nitrique ; C G R P : calcitonin gene related peptide.

R~cepteurs s~rotoninergiques Les taux plasmatique et plaquettaire de sErotonine sont a u g m e n t E s dans les p h E n o m ~ n e s de Raynaud primaires et secondaires [30]. Chez les patients porteurs d ' u n phEnom~ne de R a y n a u d primaire, l'activation par la s6rotonine des r6cepteurs 5-HT 2 au niveau du muscle lisse des vaiss e a u x d i g i t a u x e n t r a i n e une v a s o c o n s t r i c t i o n a c c r u e [17]. L a k 6 t a n s 6 r i n e , a n t a g o n i s t e des r6cepteurs 5-HT 2, permet de lever le vasospasme digital induit par l'administration de 5 hydroxytryptamine [31]. N6anmoins, et contrastant avec l'effet b6n6fique in vivo rapport6 dans certaines 6tudes [32], l ' a d m i n i s t r a t i o n de k6tansErine ne pr6vient pas la survenue d ' u n vasospasme induit par l'administration de 5 hydroxytryptamine [33]. Ceci c o n f i r m e le r61e p r i m o r d i a l j o u 6 p a r les r 6 c e p t e u r s a l p h a - 2 dans la g e n b s e des m 6 c a nismes vasoconstricteurs induits par le froid. Le r61e de la s6rotonine pourrait alors se limiter au m a i n t i e n du v a s o s p a s m e , par l ' i n t e r m 6 d i a i r e d'une agr6gation plaquettaire locale et d ' u n e lib6ration de s6rotonine dues ~ l'isch6mie endoth6liale [34] (fig 1).

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JJ Mourad, P Priollet FACTEURS VASOACTIFS

DI~RIVI~S DE L'ENDOTHI~LIUM L'endothElium a la facultE de former et de libErer des facteurs paracrines modulant l'Etat de contraction-relaxation du muscle lisse vasculaire. Les facteurs relaxants connus actuellement sont l ' o x y d e nitrique (NO) formE ?t partir de la L-arginine, et la prostacycline [35]. Les agents contractants sont des peptides regroupEs sous le nom d'endothElines, l'angiotensine II, le thromboxane A2 et un radical libre de l'oxygbne, l'anion superoxyde. Le NO est synthEtisE de fagon continue et sa liberation accro~t en rEponse ~ une augmentation du flux intravasculaire (vasodilatation flux-dEpendante) [36]. Le NO et la prostacycline agissent Egalement de faqon synergique pour inhiber l'adhEsion et l'agrEgation plaquettaire, contribuant ainsi ~ la fonction antithrombotique de l'endothElium [37]. De plus, le NO inhibe la liberation de noradrEnaline des terminaisons nerveuses [38]. Dans le syst~me artEriel, les facteurs relaxants prEdominent, ~ l'inverse de ce qui est observe dans le syst~me veineux [39]. I1 est alors possible qu'un dEfaut congenital ou acquis des cellules endothEliales des art~res des patients porteurs d'un phEnomEne de Raynaud entralne soit une diminution de synth~se des facteurs relaxants, soit une production et/ou une liberation exagErEe de facteurs contractants. L'endothEline 1 (ET-1) est un peptide compose de 21 acides amines et de deux ponts disulfures intracatEnaires [40]. Dans la famille des endothElines, il a EtE rapidement dEmontrE que seule I'ET-1 Etait libErEe par l'endothElium vasculaire et q u ' i l Etait le plus puissant v a s o c o n s t r i c t e u r isolE j u s q u ' h present [41 ]. L'immunorEactivitE de I ' E T - 1 est prEsente dans le p l a s m a h u m a i n p o u r des c o n c e n t r a t i o n s basales de l ' o r d r e de 5 pmol/L, suggErant une sEcrEtion basale physiologique. Sa demi-vie est de l'ordre de 40 secondes p a r un e f f e t de p r e m i e r p a s s a g e p u l m o n a i r e important [42]. Dans un groupe de femmes souffrant d'un phEnom~ne de R a y n a u d primaire, la concentration plasmatique basale d'endothEline-1 6tait augmentEe comparEe ~ un groupe contrEle appariE pour l'~ge [43]. De plus, ces taux augmentaient lors d'un test au froid [44]. Depuis 1990, de nombreuses Etudes ont, dans leur grande majoritE, confirm6 ces prem i e r e s o b s e r v a t i o n s [45-47], bien q u ' i l existe quelques Etudes contradictoires qui retrouvent soit une ElEvation du taux d'ET-1 isolEe dans les phEnomEnes de Raynaud secondaires h une sclErodermie [48], soit l'absence d'ElEvation de ce taux plas-

matique dans le phEnom~ne de Raynaud [49]. La difficultE principale darts l'interprEtation des rEsultats reside dans le fait que plus de 80 % de I'ET-1 est sEcrEtE h la partie basale de la cellule endothEliale et qu'elle se lie directement aux rEcepteurs spEcifiques localisEs au niveau de la couche cellulaire musculaire lisse sous-jacente sans passer dans la circulation sanguine [50]. Au cours de la sclErod e r m i e , I ' E T - 1 est Egalement produite par les fibroblastes du derme [51 ]. Knock a dEmontrE une augmentation de la densit6 des rEcepteurs h I'ET-1 au n i v e a u de la m i c r o c i r c u l a t i o n cutanEe des patients porteurs d ' u n phEnombne de R a y n a u d secondaire ?tune sclErodermie mais pas chez les patients porteurs d'un phEnom~ne de Raynaud primaire, suggErant l'absence de down regulation de ces rEcepteurs au cours de la sclErodermie [52]. Outre ces propriEtEs vasoconstrictrices, I'ET-1 a dEmontrE un effet m i t o g b n e sur les cellulaires musculaires lisses vasculaires [53] et un effet stimulateur sur la production de collag6ne par les fibroblastes [54]. Ainsi, ce puissant vasoconstricteur pourrait 6tre le mEdiateur local du vasospasme, potentialisant la rEponse sympathique physiologique ta l'exposition au froid, ou simplement n'~tre q u ' u n marqueur de lesions endothEliales induites par l'hypoxie. Deux Etudes plaident en faveur de cette seconde hypoth~se: Cimminiello [46] trouvait une correlation 6troite entre le taux du facteur von Willebrand, marqueur de lesions endothEliales, et I ' E T - 1 p l a s m a t i q u e chez des patients souffrant d ' u n phEnom~ne de R a y n a u d primaire. L'Etude de Filep chez 21 patients porteurs d ' u n e c o n n e c t i v i t e m i x t e dEmontrait une forte correlation positive entre le taux d'anticorps anticellules endothEliales, qui reprEsenteraient pour l'auteur de bons marqueurs de lesions endothEliales, et la concentration plasmatique d'ET-1 [56]. LES TERMINAISONS NERVEUSES SENSITIVOMOTRICES PI~RIVASCULAIRES Les puissants peptides vasodilatateurs C G R P (calcitonin gene related peptide) et la substance P coexistent au niveau des terminaisons nerveuses pErivasculaires. Ces terminaisons ont une action motrice prEdominante (dilatation axonale rEflexe), elles reqoivent la denomination sensitivomotrice afin de les distinguer des fibres affErentes sensit i r e s p u r e s dont les t e r m i n a i s o n s c o n t i e n n e n t quelques vEsicules et une predominance de mitochondries [57].

Physiopathologie du phEnom~ne de Raynaud L e C G R P est un peptide c o m p o s e de 37 acides amines, identifi6 initialement au niveau du cerveau d e rat [58]. Ce p e p t i d e est a c t u e l l e m e n t retrouvE au niveau du syst~me nerveux central et pEriphErique. L e C G R P est E g a l e m e n t p r e s e n t au n i v e a u d e s fibres n e r v e u s e s pErivasculaires, et en p a r t i c u l i e r d e s lits v a s c u l a i r e s cErEbraux, m E s e n t E r i q u e s et cutan6s [59, 60]. Ce p e p t i d e est 6 g a l e m e n t circulant et il se fixe sur des rEcepteurs vasculaires. Le C G R P i n d u i t une v a s o d i l a t a t i o n h la fois e n d o thElium-dEpendante [61 ] et endothElium-indEpend a n t e [62]. L e s t r a v a u x e x p E r i m e n t a u x u t i l i s a n t des mEthodes d ' i n h i b i t i o n c o m p e t i t i v e s u g g b r e n t que le C G R P se fixe sur un rEcepteur endothelial, a c t i v e l ' a d E n y l a t e c y c l a s e et q u ' i l a u g m e n t e la concentration d'AMP cyclique. Ce mEcanisme entra~ne la s y n t h ~ s e d ' o x y d e n i t r i q u e ( N O ) , qui diffuse j u s q u ' ~ la cellule m u s c u l a i r e lisse, et stim u l e la g u a n y l a t e cyclase. L a stimulation de cette e n z y m e e n t r a i n e u n e a u g m e n t a t i o n des t a u x d e G M P cyclique et stimule la vasorelaxation. D e s Etudes d ' i m m u n o h i s t o c h i m i e q u a n t i t a t i v e ont EtE rEalisEes au niveau de b i o p s i e s de peau de patients souffrant d ' u n e m a l a d i e de R a y n a u d et de p a t i e n t s s o u f f r a n t d ' u n phEnomEne de R a y n a u d secondaire h une sclErodermie. Ces travaux ont o b j e c t i v e une d i m i n u t i o n importante de la concentration de C G R P au niveau des t e r m i n a i s o n s nerveuses des patients des deux g r o u p e s [63, 64], la d i m i n u t i o n 6tant plus m a r q u e e c h e z les p a t i e n t s porteurs d ' u n e sclErodermie. En revanche, la vasodilatation induite par l'administration de CGRP 6tait c o m p a r a b l e h celle observEe chez les sujets sains [65]. I1 existerait donc un deficit quantitatif et non q u a l i t a t i f en C G R P c h e z les p a t i e n t s p o r teurs d ' u n phEnomEne de R a y n a u d , c o n d u i s a n t p r o p o s e r avec succ~s l ' a d m i n i s t r a t i o n de cures de 5 j o u r s de C G R P p a r voie i n t r a v e i n e u s e dans les m a n i f e s t a t i o n s i s c h E m i q u e s sEv~res d e s p a t i e n t s porteurs d ' u n phEnombne de R a y n a u d [66]. CONCLUSION Si p e n d a n t prbs de 1 siEcle les h y p o t h e s e s p h y s i o p a t h o l o g i q u e s du phEnom~ne de R a y n a u d se sont focalisEes sur le systbme n e r v e u x s y m p a t h i q u e et ses rEcepteurs pEriphEriques, la dEcouverte rEcente de p u i s s a n t s p e p t i d e s v a s o d i l a t a t e u r s ( C G R P ) et v a s o c o n s t r i c t e u r s (ET-1) a 61argi le c h a m p d ' i n vestigation du phEnom~ne de Raynaud. Les mEthodes d ' i n v e s t i g a t i o n s nouvelles ont p e r m i s de d o s e r avec p r e c i s i o n et de localiser les sites de production et d ' a c t i o n de ces mol6cules. Le d e v e l o p p e m e n t a c t u e l d ' a n t a g o n i s t e s p u i s s a n t s et spEci-

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fiques des rEcepteurs ~ I'ET-1 autorisera une m e i l l e u r e Evaluation du r61e p h y s i o p a t h o l o g i q u e de I'ET-1 et pourra, le cas EchEant, representer une t h E r a p e u t i q u e p o t e n t i e l l e du v a s o s p a s m e et d e s alterations h E m o d y n a m i q u e s rencontrEes au cours de certaines collagEnoses. RI~FI~RENCES 1 Raynaud M. De l'asphyxie locale et de la gangrene sym6trique des extrEmitEs.Th6se de m6decine, Paris, 1862 2 Priollet P, Vayssairat M, Housset E. How to classify Raynaud's phenomenon, Long term follow-up study of 73 cases. Am J Med 1987;83:494 3 Maricq HR, Weinrich MC, Keil JF, LeRoy EC. Prevalence of Raynaud's phenomenon in the general population. J Chronic Dis 1986;39:423-7 4 Olsen N, Nielsen SL. Prevalence of primary Raynaud's phenomena in young females. Scand J Clin Lab Invest 1978;38:761-4 5 Lewis T. Experiments relating to the peripheral mechanism involved in spasmodic arrest of the circulation in the fingers, a variety of Raynaud's disease. Heart 1929;15:7-101 6 Greenfield ADM, Shepherd JT. A quantitative study of the response to cold of the circulation through the fingers of normal subjects. Clin Sci 1950;9:323-47 7 Krumholz HM, Goldberger AL. Systemic arterial vasospastic syndrome: familial occurrence with variant angina. Am J Med 1991;92:344-5 8 Vergnon JM, BarthElEmy JC, Riffat Jet al. Raynaud's phenomenon of the lung. Chest 1992;101:1312-7 9 Salmenson BD, Reisman J, Sinclair SH et al. Macular capillary hemodynamic changes associated with Raynaud's phenomenon. Ophtalmology 1992;99:914-9 10 Fagius J, Blumberg H. Sympathetic outflow to the hand in patients with Raynaod's phenomenon, Cardiovasc Res 1985:19:249-53 I 1 Sapira JD, Rodnan GP, Scheib ET et al. Studies of endogenous catecholamines in patients with Raynaud's phenomenon secondary to progressive systemic sclerosis. Am J Med 1972;52:330--7 12 Nielsen SL, Olsen N, Henriksen O. Cold hypersensitivity after sympathectomy for Raynaud's disease. Scand J Thorac Cadiovasc Surg 1980; 14:109-11 13 Flavahan NA, Cooke JP, Shepherd JT, Vanhoutte PM. Human postjunctional alpha l and alpha 2-adrenoreceptors: differential distribution in arteries of the limbs. J Pharmacol Exp Ther 1987;241:361-5 14 Coffman JD, Cohen RA. Role of alpha-adrenoceptor subtypes mediating sympathetic vasoconstriction in human digits. Eur J Clin Invest 1988;18:309-13 15 Janssens WJ, Vanhoutte PM. Instantaneous changes in alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins. Am J Physiol 1978;234:330-7 16 Ekenvall L, Lindblad LE, Norbeck O et al. AIpha-adrenoceptors and cold induced vasoconstriction in human finger skin. Am J Physiol 1988;255:H1000-3 17 Coffman JD, Cohen RA. Alpha 2-adrenergic and 5-HT2 receptor hypersensitivity in Raynaud's phenomenon. J Vasc Med Biol 1990;2:101--6 18 Freedman RR, Baer RP, Mayes MD. Blockade of vasospastic attacks by alpha-2 adrenergic but not alpha 1 adrenergic antagonists in idiopathic Raynaud's disease. Circulation 1995;92:1448-51 19 Schwartz KR, Carter EJ, Homcy CJ et al. Agonist interac-

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