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Physiopathologie des états diabétiques
CHAPITRE
2
Physiopathologie des états diabétiques Immunopathologie et génétique du diabète de type 1 B. Vialettes
Le diabète de type 1, maladie auto-immune spécifique des cellules b-pancréatiques, est un concept qui a à peine 40 ans. Dans les années soixante-dix, la découverte de nouveaux marqueurs comme les anticorps anti-îlots de Langerhans détectés par immunofluorescence indirecte sur coupes de pancréas humain (ICA pour Islet Cell Antibody) par Bottazzo [1] et les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) associées au diabète par le groupe de Nerup [2] ont permis un classement nosographique de cette forme de diabète et son appellation actuelle de diabète de type 1. La maladie pouvait être rattachée à la famille des maladies auto-immunes spécifiques d’organe. La découverte et l’entretien de modèles spontanés de diabète auto-immun chez la souris (NOD, pour Non Obese Diabetic mouse) ou chez le rat (BB/Wistar) ont fourni des moyens d’étude incommensurables sur les divers types de cellules immunes en cause et sur l’histoire naturelle de la maladie [3]. Ces avancées rapides dans la compréhension des mécanismes auto-immuns ont pu faire croire que les applications thérapeutiques étaient envisageables. De nombreux essais ont été menés dans les années quatrevingt avec des résultats divers. Surtout, il s’est avéré que l’application d’un traitement immunosuppresseur comme la cyclosporine A dans les semaines qui suivaient le diagnostic du diabète était en mesure de freiner significativement la perte de sécrétion insulinique résiduelle, même si elle était incapable de provoquer des guérisons [4]. L’identification progressive des autoantigènes a permis d’améliorer les tests d’évaluation de la réponse humorale antipancréatique et de fournir des éléments de mesure du risque dans des populations saines exposées. À nouveau, l’espoir de pouvoir intervenir sur l’histoire naturelle de la maladie a conduit à mettre en place de grands essais internationaux de prévention (étude DPT-1, pour Diabetes Prevention Trial type 1 [5] avec l’insuline, étude ENDIT, pour European Nicotinamide Diabetes Interventional Trial [6]). Ces tentatives se sont soldées par des échecs mais elles ont néanmoins eu le mérite de confirmer que nous étions en mesure de sélectionner des groupes de sujets dont nous pouvions évaluer l’incidence spontanée du diabète pour les années à venir. Malheureusement, il
s’avère que la complexité et la possible hétérogénéité des mécanismes en cause, ainsi que la difficulté d’approcher chez l’homme l’immunité cellulaire de manière fiable, retardent l’ambition de tous, la prévention et/ou le traitement curatif du diabète de type 1.
Les modèles animaux de diabète auto-immun Le concept de diabète auto-immun a grandement bénéficié de la découverte de deux modèles spontanés animaux : la souris NOD [7] et le rat BB/W [8]. La souris NOD est une souche pure obtenue par croisements successifs de fratries [9]. Elle développe un diabète insulinoprive vers 120 jours de vie. Les femelles sont beaucoup plus à risque de diabète que les mâles. La maladie est précédée d’une phase silencieuse marquée simplement par l’existence d’une intense infiltration lymphocytaire des îlots de Langerhans, la lésion d’insulite apparaissant juste après le sevrage et disparaissant quand la totalité des cellules b a disparu des îlots de Langerhans. Le substratum génétique du diabète de la souris NOD fait intervenir comme chez l’homme le complexe majeur d’histocompatibilité et un ensemble d’autres gènes à distance du CMH. Le diabète de cette souche peut être prévenu par de nombreuses manipulations immunologiques visant soit à supprimer les réponses immunes, soit à les stimuler. Enfin, la participation de l’immunité cellulaire est confirmée par la possibilité de transférer le diabète à un hôte sain en lui injectant des splénocytes d’animaux diabétiques. Ce transfert adoptif n’est possible qu’à la condition de détruire préalablement chez l’hôte une population cellulaire radiosensible (650 R) probablement à phénotype immunorégulateur. On peut aussi accélérer le diabète dans cette souche grâce à un traitement des animaux par le cyclophosphamide. L’incidence du diabète dépend grandement de l’environnement. Elle tend vers 100 % pour les animaux femelles élevés dans des conditions germ-free et s’effondre dans les élevages exposés aux infections non
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Physiopathologie des états diabétiques Immunopathologie et génétique du diabète de type 1 B. Vialettes
Le diabète de type 1, maladie auto-immune spécifique des cellules b-pancréatiques, est un concept qui a à peine 40 ans. Dans les années soixante-dix, la découverte de nouveaux marqueurs comme les anticorps anti-îlots de Langerhans détectés par immunofluorescence indirecte sur coupes de pancréas humain (ICA pour Islet Cell Antibody) par Bottazzo [1] et les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) associées au diabète par le groupe de Nerup [2] ont permis un classement nosographique de cette forme de diabète et son appellation actuelle de diabète de type 1. La maladie pouvait être rattachée à la famille des maladies auto-immunes spécifiques d’organe. La découverte et l’entretien de modèles spontanés de diabète auto-immun chez la souris (NOD, pour Non Obese Diabetic mouse) ou chez le rat (BB/Wistar) ont fourni des moyens d’étude incommensurables sur les divers types de cellules immunes en cause et sur l’histoire naturelle de la maladie [3]. Ces avancées rapides dans la compréhension des mécanismes auto-immuns ont pu faire croire que les applications thérapeutiques étaient envisageables. De nombreux essais ont été menés dans les années quatrevingt avec des résultats divers. Surtout, il s’est avéré que l’application d’un traitement immunosuppresseur comme la cyclosporine A dans les semaines qui suivaient le diagnostic du diabète était en mesure de freiner significativement la perte de sécrétion insulinique résiduelle, même si elle était incapable de provoquer des guérisons [4]. L’identification progressive des autoantigènes a permis d’améliorer les tests d’évaluation de la réponse humorale antipancréatique et de fournir des éléments de mesure du risque dans des populations saines exposées. À nouveau, l’espoir de pouvoir intervenir sur l’histoire naturelle de la maladie a conduit à mettre en place de grands essais internationaux de prévention (étude DPT-1, pour Diabetes Prevention Trial type 1 [5] avec l’insuline, étude ENDIT, pour European Nicotinamide Diabetes Interventional Trial [6]). Ces tentatives se sont soldées par des échecs mais elles ont néanmoins eu le mérite de confirmer que nous étions en mesure de sélectionner des groupes de sujets dont nous pouvions évaluer l’incidence spontanée du diabète pour les années à venir. Malheureusement, il
s’avère que la complexité et la possible hétérogénéité des mécanismes en cause, ainsi que la difficulté d’approcher chez l’homme l’immunité cellulaire de manière fiable, retardent l’ambition de tous, la prévention et/ou le traitement curatif du diabète de type 1.
Les modèles animaux de diabète auto-immun Le concept de diabète auto-immun a grandement bénéficié de la découverte de deux modèles spontanés animaux : la souris NOD [7] et le rat BB/W [8]. La souris NOD est une souche pure obtenue par croisements successifs de fratries [9]. Elle développe un diabète insulinoprive vers 120 jours de vie. Les femelles sont beaucoup plus à risque de diabète que les mâles. La maladie est précédée d’une phase silencieuse marquée simplement par l’existence d’une intense infiltration lymphocytaire des îlots de Langerhans, la lésion d’insulite apparaissant juste après le sevrage et disparaissant quand la totalité des cellules b a disparu des îlots de Langerhans. Le substratum génétique du diabète de la souris NOD fait intervenir comme chez l’homme le complexe majeur d’histocompatibilité et un ensemble d’autres gènes à distance du CMH. Le diabète de cette souche peut être prévenu par de nombreuses manipulations immunologiques visant soit à supprimer les réponses immunes, soit à les stimuler. Enfin, la participation de l’immunité cellulaire est confirmée par la possibilité de transférer le diabète à un hôte sain en lui injectant des splénocytes d’animaux diabétiques. Ce transfert adoptif n’est possible qu’à la condition de détruire préalablement chez l’hôte une population cellulaire radiosensible (650 R) probablement à phénotype immunorégulateur. On peut aussi accélérer le diabète dans cette souche grâce à un traitement des animaux par le cyclophosphamide. L’incidence du diabète dépend grandement de l’environnement. Elle tend vers 100 % pour les animaux femelles élevés dans des conditions germ-free et s’effondre dans les élevages exposés aux infections non