Physiopathologie des infections à Salmonelles

MEDECINE

ET

MALADIES

INFECTIEUSES

--

1978

--

6

--

295-302

Physiopathologie des infections &Salmonelles* par J.L. VILD]~**, P. LAGRANGE**, E. KOSKAS** et R. BASTIN** Malgrd de nombreux travaux exp~rimentaux et investigations cliniques, la physiopathologie des fi~vres typho~des et des Salmonelloses comporte encore bien des points obscurs. Ceci provient du grand nombre de s$rotypes, de la variation de leur virulence et du grand nombre d'esp~ces animales r~ceptives. La fi~vre typho~de, par exemple, est une affection essentiellement humaine qui ne peut ~tre reproduite int~gralement dans d'autres esp~ces. Les interactions ,, h~te-parasite ,, sont donc complexes. Nous tenterons, dans ce travail, d'analyser les principaux m~canismes de la p~n~tration, de la multiplication dans l'organisme des Salmonelles et de d~gager les principaux caract~res de ces relations ,, h~te-parasite ,,. L'infection a Samonelle comporte plusieurs s t a d e s : p~n~tration intestinale, multiplication dans le syst~me r~ticulo-endoth~lial, effet pathog~ne dfi en partie ~ l'endotoxine. : PENETRATION INTESTINALE

Les bact~ries susceptibles de provoquer une infection intestinale et une diarrh~e peuvent ~tre class~es en trois categories (Tableau 1) (21). Une premiere cat~gorie, dite non invasive, ne p~n~tre pas la muqueuse intestinale ; la diarrh~e est due fi u n e ent~rotoxine : c'est le cas de Vibrio cholerae. Un deuxi~me groupe, repr~sent~ par les Shigelles, n'envahit que les cellules ~pith61iales et certaines :souches seulement (Sh. dysenteriae) s~cr~tent une ent~rotoxine. Les Salmonelles repr~sentent un troisi~me groupe de bact~ries invasives : eltes p~n6trent darts les macrophages de la paroi intestinale situ~s dans les formations

lympho'/des telles que les plaques de Peyer. L'atteinte intestinale et la di~rh~e sont directement en rapport avec cette p~n~tration, sans intervention d'une ent~rotoxine. Seules les souches de Salmonelles qui envahissent la muqueuse provoquent une exsudation de liquide et des signes histologiques d'inflammation, l'oppos~ des souches non virulentes, non invasives. Les relations entre le caract~re invasif, les 16sions histologiques e¢ la production de diarrh~e ont ~t~ ~tudi~es par Giannella et coll. sur l'intestin de lapin (20) et chez le singe (35). Si le caract~re invasif est n~cessaire, il n'est cependant pas suffisant pour provoquer la diarrh~e ; un facteur bact~rien mal identifi~, qui n'est pas une ent~rotoxine, semble 6tre responsable de la fuite liquidienne. De plus, il n'existe pas de relation entre la virulence, c'est-&-dire la capacit~ de dissemination extra-intestinale, et la capacit~ de produire la diarrh~e.

TABLEAU

I

Infectionsbac~riennesin~stinales.

PRESENCE ANOb~LIES IIISTOLOGIOUES

Classification.

ENTEROTOXINE

dans I PAROI(PENETRATION)

LUbIIERE I N T E S T . UN I QUEMENT

C E L L . EP I T t t .

LYMPHAT. * + +

VIBRIO CHOLERAE SCIIIGELLA

+

-

SALMONELLA

+

_

+

.-

-

4-

+ -

* Communication pr~sent~e au Colloque du 2.12.1977 de la Soci~t~ de Pathologie infectieuse de Langue fmnqaise (H6pital Claude Bernard, Paris). ** Clinique des Maladies infectieuses B, (Universit~ Paris VII), HSpital Claude Bernard, 10 av. de la Porte d'Aubervilliers, 75019 Paris.

295

Le rSle des anticorps locaux de surface a ~t~ discut~. En effet, les Ig A intestinales peuvent bloquer l'attachement de bact~ries telles que Vibrio cholerae, sur la muqueuse intestinale. Cependant, bien que l'on puisse d~tecter des IgA intestinales au cours de la fi~vre typho'ide, leur activit~ antityphique n'a pas ~t~ prouv~e {23}. I1

n'a pas ~t~ possible de montrer une difference dans le mode de p~n~tration des Salmonelles en presence ou en l'absence d'Ig A. (8). De plus, ces anticorps n'ont pas d'action bactericide ou opsonisante. Le rSle des anticorps IgA dans le portage chronique des Salmonelles a ~t~ ~voqu~ et sera envisag~ plus loin.

M U L T I P L I C A T I O N ET D I S S E M I N A T I O N D A N S L ' O R G A N I S M E

De nombreux travaux exp~rimentaux se sont efforc~s de pr~ciser les modalit~s de la dissemination des Salmonelles dans l'organisme d'esp~ces animales tr~s vari~es. Ainsi, apr~s inoculation intra-gastrique de S. enteritidis chez la souris (8), le nombre de germes presents dans la lumi~re et la paroi intestinales diminue tr~s rapidement. Le germe est retrouv~ au niveau des plaques de Peyer, du caecum et de l'intestin gr~le seulement, off il se multiplie (10), et non au niveau du duodenum ou du colon. I1 est capt~ par les phagocytes de la paroi intestinale et ~chappe ainsi ~ l'action bactericide des facteurs humoraux. Lorsque la souche est de faible virulence et que l'immunit~ cellulaire est normale, l'action des phagocytes monocucl~es est suffisante pour s'opposer ~ la dissemination. Par contre, lorsque la souche est plus virulente, cet effet de macrophages intestinaux est d~pass~ "et la bact~rie est retrouv~e dans le foie, la rate, ~ partir de la 48 e heure. C'est a partir de ces foyers spl~nique et h~patique que se produit une nouvelle multiplication et une bact~ri~mie ou septic~mie responsable de la mort de l'animal (8}. Des foyers granulomateux se forment dans la rate et le foie et s'accompagnent d'une mobilisation des monocytes : leur temps de p~n~tration, leur dur~e de s~jour dans le sang sont raccourcis au cours de l'infection ~ Salmonelle du rat {43}. Les inoculations par voie orale r~alis~es par Gaines et Edsall (12, 18} chez les chimpanz~s reproduisent une maladie tr~s proche de la fi~vre typho'/de humaine : m~me p~riode initiale, latente et silencieuse de multiplication du germe dans les formations lympho'ides intestinales, plaques de Peyer et ganglions m~sent~riques, m~me phase de bact~ri~mie ult~rieurement. L'inoculation orale de S. typhi chez l'homme ~ des volontaires (23) montre que les manifestations cliniques et la bact~ri~mie apparaissent dans des d61ais variables. Pendant cette phase de multiplication intra-cellullaire et intestinale, les bact~ries ~chappent l'action du chloramph~nicol. Les coprocultures sont positives pendant les premiers jours de cette p~riode, puis deviennent souvent n~gatives ensuite. 296

La densit~ de l'inoculum joue un grand rble dans la dur~e d'incubation et le pourcentage de sujets qui d~velopperont une fi~vre typho'/de clinique {23}. Ainsi l'administration de 103 S. typhi n'entraine aucun trouble chez les 14 volontaires ayant re~u cette dose alors que l!ingestion de 109 S. typhi entraine une fi~vre typho'ide chez 95 % des volontaires, la dose infectante 50 % ~tant de 107. Plus l'inoculum est abondant et plus la dur~e de l'incubation est br~ve. L'envahissement et la dissemination par voie lymphatique sont un fait bien ~tabli depuis les travaux de ReiUy (34}. L'inoculation directement darts les ganglions m~sent~riques repr~sente le protocole le plus stir pour produire une infection ~ Salmonelle chez le lapin avec des l~sions intestinales proches de celles de la fi~vre typho'ide humaine, alors que les autres m~thodes d'inoculation, orale, intra-veineuse, donnent des r~sultats tr~s variables. Existe-t-il une autre voie de dissemination, portale par exemple ? Elle est probablement tr~s rare, mais pourrait rendre compte des Salmonelloses aigu~s septic~miques observ~es chez des sujets ayant une affection digestive telle qu'une recto-colite h6morragique (11), et des rares abc~s h~patiques Salmonelles parfois observes {36}. On peut envisager que se constitue dans le premier cas une thrombo-phl~bite septique au contact des ulcerations de la muqueuse intestinale. Ces faits observes in vivo sont en relation avec les r~sultats exp~rimentaux obtenus in vitro concernant le devenir des SalmoneUes dans les macrophages. Les souches virulentes, Smooth de Salmonelles, se multiplient in vitro dans des macrophages provenant du p~ritoire de souris, rats ou cobayes normaux, alors que les souches non ou peu virulentes sont /~ l'oppos~ d~truites par les macrophages (16, 17). Ce m~me ph~nom~ne peut ~tre observ~ avec des macrophages humains provenant des monocytes du sang {42}. Cette distinction in vitro dans le devenir intra-cellulaire de souches virulentes et non virulentes est en

relation avec le ph6nom6ne de d6granulation, pr61ude indispensable h la lyse bact6rienne intra-cellulaire. Cette d6granulation des lysosomes du macrophage est observ6e avec les souches non virulentes, mais non avec les souches virulentes

capables de multiplication intra-cellulaire (14). Ce fait a d'aiUeurs une importance beaucoup plus g6n6rale et a 6t6 mis en 6vidence plus r6cemment avec d'autres microorganismes tels que les toxoplasmes.

ROLE DE L'ENDOTOXINE A U COURS DES SALMONELLOSES

Le fait que seules les souches porteuses de l'antig6ne O, C'est-fi-dire de l'endotoxine, soient virulentes, l'aspect toxi-infectieux des manifestations de la fi6vre typho'/de, ont depuis longtemps suscit6 d'importants travaux pour pr6ciser le rSle de l'endotoxine dans la pathog6nie des manifestations cliniques (22, 23, 24). L'endotoxine circulante elle-m~me ne semble pas jouer de rSle et les manifestations cliniques des Salmonelloses humaines sont bien diff6rentes des ph6nom6nes observ6s apr6s injection intraveineuse d'endotoxine. C'est un point fondamental qui explique en partie la confusion quant au rSle de l'endotoxine. L'induction d'une tol6rance l'endotoxine par des injections intra-veineuses r6p6t6es ne prot6ge pas contre la fi6vre typho'ide observ6e apr6s inoculation orale de S. typhi (23) chez des volontaires. L'induction d'une tol6rance h l'endotoxine peut d'ailleurs ~tre r6alis6e au cours m~me de la fi6vre typho'fde humaine (22), D'autre part, cette tol6rance que l'on peut obtenir au cours de la fi6vre typho'/de ne s'applique qu'aux effets syst6miques de l'endotoxine. Au niveau de la peau, par exemple, on note au contraire une accentuation des effets locaux cutan6s pendant l'induction d'une tol6rance syst6mique, aussi bien chez le sujet sain que chez le sujet atteint de fi6vre typho~de. Un autre point important est la tr6s grande sensibilit6 du typhique h l'endotoxine, lorsqu'elle est administr6e aussi bien par voie intra-veineuse que par voie locale, dermique par exemple. L'hypersensib!lit~ syst6mique n'est pas sp6cifique contrairement fi l'hypersensibilit6 locale. La premi6re est observ6e avec des endotoxines provenant d'autres bact6ries gram n6gatives. Cette hypersensibilit6 peut expliquer certaines exacerbations f6briles des fi6vres typho'/des, exacerbations qui r6agissent bien fi la cortico-

th6rapie, comme nous avons p u l e v6rifier, et les grandes oscillations thermiques du stade amphibole observ6es h la fin de l'6volution spontan6e. Ainsi, le rSle de l'endotoxine circulante est complexe. I1 est cependant vraisemblable que l'endotoxine intervienne 6galement dans la gen6se de la fi6vre, en provoquant la lib6ration de substances pyrog6nes par les polynucl6aires et les macrophages. Le rSle local de l'endotoxine dans la gen6se des 16sions intestinales a 6t6 bien mis en 6vidence d6s J 1935 par les travaux de J. Reilly (34). Ceux-ci ont clairement montr6 Faction de l'endotoxine au niveau du syst6me nerveux autonome dans l'origine des 16sions intestinales. La pr6sence de tr6s faibles quantit6s d'endotoxine au niveau des formations du syst6me nerveux splanchnique abdominal suffit pour provoquer des 16sions intestinales, ulc6rations, h6morragies ileus paralytique, identiques h celles de la fi6vre typho'/de, manifestations qui ne sont pas observ6es apr6s injection intra-veineuse d'endotoxine. I1 en est de m~me au niveau de 4" ventricule off l'application d'endotoxine reproduit les manifestations neurologiques de la fi~vre typho'/de humaine. Ces notions illustrent la physiopathologie des principaux symptSmes, plus toxiques qu'infectieux, de la fi6vre typho'/de. Elles sont ~ la base du concept d'aggravation possible des symptSmes provoqu6s par une lib6ration massive d'endotoxine in situ par lyse microbienne apr6s une dose de charge d'antibiotique au d6but du traitement. I1 est possible 6galement que l'endotoxine soit l'origine de l'activation de certains syst6mes biochimiques, compl6ment, Coagulation dont les manifestations sont parfois signal6es (coagulation intra-vasculaire) et de l'hypersensibilit6 aux m6diateurs du syst6me vasculaire (cat6cholamines).

LES RELATIONS HOTE-PARASITE A U COURS DES SALMONELLOSES

Les deux grands m6canismes de r6sistance l'infection bact6rienne, ceUulaire et humorale, entrent en jeu au cours des infections Salmonelles. Le rSle de l'immunit6 de type cellulaire (lymphocyte T-macrophage) est large-

ment d6montr6 et les SalmoneUes se comportent alors comme des parasites intra-ceUulaires facultatifs (P.I.C.F.) ; celui des facteurs humoraux (anticorps - compl6ment - polynucl6aires), quoique moins 6vident, semble cependant ind6niable. 297

Immunit6

d e r type cellulaire Les travaux exp4rimentaux de Mackaness, Collins (3, 7, 9, 2 9 , 30) ont montr6 que la protection contre une dose 14thale de SalmoneUes virulentes peut ~tre obtenue chez l'animal par une immunisation pr6alable avec une dose subl4thale de la m~me souche vivante ; les bact4ries tu6es sont inefficaces et ne prot~gent pas (10). Cette protection assur6e par l'immunit6 cellulaire n'est pas transmissible par le s6rum {30), mais l'est par les lymphocytes T {31). Elle est en relation avec l'augmentation de l'activit6 bact6ricide des phagocytes mononuc166s in vitro {30}. Ce ph6nom6ne n'est pas sp6cifique dans ses effets, car l'augmentation de l'activit6 bact4ricide in vitro des macrophages de l'animal prot~g6, puis stimul6, s'exerce 6galement vis-a-vis de bact6ries non apparent6es ; elle est cependant sp6cifique dans son d6clenchement qui fait intervenir les lymphocytes T : cet effet ne peut ~tre obtenu que si la souche b act6rienne inj ect4e a l'animal est identique celle qui a 6t6 utilis4e pour le prot4ger {Tableau II). Cette immunit6 de type cellulaire qui s'applique aux micro-organismes P.I.C.F. est enfin en relation avec la persistance des bact4ries, ou tout au moins d'antig6nes dans l'organisme. Ces m~mes ph6nom4nes ont 6t6 m o n t r 6 s avec d'autres bact6ries telles que Listeria {13).

T A B L E A U II R6sistance fi l'infection de t y p e cellulaire (d'apres MackanessFauve). I -

I n d u i t e par

bact6ries

2

Presistance

de b a c t S r i e s

3 - AssociSe tard6e.

5 r~action

vivantes dans

uniquement. l'organisme.

d'hypersensibilit5

re-

4 - Non s p S c i ~ i q u e d a n s son ef[-et in v i t r o ( m a c r o p h a g e s ) , m a i s s p ~ c i £ i q u e dans son d 6 c l e n c h e m e n t in v i v o ( l y m p h o c y t e s T). S - Non t r a n s f 6 r a b l e

passivement

:~ar ]e s~rum.

6 - S ' e x e r c e vis-~]-vis des m i c r o o r g a n i s m e s rasites intra-cellulaires facultatifs.

p~{-

Les applications de ces donn6es exp6rimentales a la pathologie humaine sont nombreuses. Elles rendent compte tr6s probablement de la fr6quence ou de la possibilit6 de Salmonelloses syst~miques dans des affections od l'immunit6 cellulaire e s t diminu6e : maladie de Hodgkin, n4oplasies (39, 43, 45), sarco'idose, voire infection virale comme la rougeole (1). Le blocage du syst6me r6ticulo-endoth61ial par l'6rythro-phagocytose, secondaire ~ une h4molyse aigu~ ou chronique, est un facteur favorisant indiscutable. I1 en est ainsi dans les h6molyses aigu~s exp6rimentales, mais aussi dans le paludisme et la dr6panocytose (26, 27). 298

Ces donn6es expliquent 4galement que la protection vaccinale chez l'homme par des bact6ries tu6es ne soit pas parfaite. Celle-ci n'int4resse probablement pas l'immunit6 cellulaire, bien que la protection par des bact6ries tu6es air pu ~tre obtenue chez la souris lorsqu'on ajoute de l'adjuvant complet de Freund (8). Des essais de vaccins vivants ~ part/r de souches att6nu6es Rough {19), thermosensibles (10) ou streptomycino-d4pendantes ont 4t6 r6alis6s et sont une vole de recherche logique et int6ressante. Immunit6 humorale et polynucl6aires

Le r61e de l'immunit4 humorale est plus difficile affirmer, tout au moins dans les infections humaines. En effet, dans les p6ritonites purulentes secondaires ~ l'administration intra-p4riton6ale chez l'animal, le r61e des anticorps et des polynucl6aires est primordial. Les Salmonelles se comportent alors comme des bact4ries parasites extra-cellulaires obligatoires (P.E.C.O.I (7). Normalement, les polynucl~aires sont capables in vitro de d6truire rapidement les Salmonelles virulents en pr6sence d'un s6rum opsonisant. Les anomalies fonctionnelles des polynucl4aires, qu'il s'agisse de la granulomatose chronique famfliale, de d4ficit en my41op6roxydase, s'accompagnent d'un d6ficit de la destruction intra-cellulaire de diff6rents germes dont les SalmoneUes {Tableau III). D'ailleurs, des infections a Salmonelles de s6rotypes divers, mais souvent S. typhimurium, ou dues a des souches apparent6es {S. arizona; citrobacter), sont fr6quentes au cours de la granulomatose chronique familiale. Ce germe peut ~tre isol6 par h6moculture au cours d'4pisodes f6briles de type septic6mique. Des manifestations plus insolites telles qu'une ascite subaigu~ Salmonelle peuvent s'observer. Ainsi, sur 16 ,patients atteints de cette affection et dont nous avons suivi personnellement l'6volution ou 4tudi6 les polynucl6aires, 6 ont eu au moins un et souvent plusieurs 6pisodes d'infection s6v4re ~ Salmonelle. TABLEAU III Activit6 bactericide des leucocytes (Salmonella typhi Smooth) et d6ficits fonctionnels des polynucl6aires. R6sultats exprim6s en % de bact6ries viables p a r r a p p o r t l'inoculum (--- 100 %). ( ) = temoin.

DEFICIT

30

min.

90 m i n .

EC.

M.P.O.

so (s s) 16 ( 7 )

15 (3,5) 6 (o,s)

LE.

~l.p:o.

20 (4,2)

11 (0,2)

PI.

G.C.F.

CtI.

G.C.F.

s6 (36) s6 (so)

30(8) 40 (2,4)

Certains dtats de d6ficit en anticorps peuvent s'accompagner d'infection s6v6re fi Salmonelle (38) bien que c e germe ne soit pas & l'origine des infections dont souffrent habituellement les enfants atteints de maladie de Bruton. Cependant, la capacitd d'ingestion d'un s6rum d6pourvu d'immunoglobulines est trbs diminu6e, vis-h-vis de S. typhi Smooth (4).

Enfin, l'apparition d'anticorps s6riques, bact6ricides et opsonisants au cours des infections exp6rimentales (2) ou humaines (24) semble rdelle et nous avons pu le confirmer r6cemment en utilisant des m6thodes plus modernes (41) (Tableau V). Ces anticorps opsonisants qui appartiennent probablement h la classe des IgG sont distincts des anticorps dits naturels ; ils sont sp6cifiques pour S. typhi Smooth et sont dirig6s contre des antigbnes O de paroi. Cependant, leur r61e exact dans la d6fense contre l'infection humaine Salmonelles reste & pr6ciser; il est possible notamment que les anticorps s6riques opsonisants interviennent dans la protection vaccinale par vaccin tu6.

T A B L E A U IV Effet du s e r u m h u m a i n n o r m a l g 1 % s u r l'ingestion de Salmonella R o u g h p a r des polynucleaires h u m a i n s n o r m a u x . + = m o y e n n e de 4 exp6riences + + = m o y e n n e de 6 experiences. R6sultats exprim6s en % de baet6ries viables par r a p p o r t l'inoculum ( = 100 %).

TABLEAU Y A c t i v i t e o p s o n i s a n t e d u s e r u m de m a l a d e s a t t e i n t s de fi~vre typhoYde vis-&-vis de S. typhi S m o o t h , en presence de p o l y n u l e a i r e s h u m a i n s n o r m a u x . R 6 s u l t a t s e x p r i m e s en % de bacteries v i a b l e s p a r r a p p o r t h l'i,n o c u l u m . ( ) = nomb;re d ' e x p 6 r i e n c e s . X = a p a r t i r de 16 m a l a d e s a t t e i n t s de fiSvre typho'/de. XX = d a n s r o u t e s les expdriences r e t e n u e s , le s e r u m n ' a p a s d ' a c t i o n bactericide. Le p o u r c e n t a g e des bacteries viables d a n s les contr61es s a n s leucocytes e s t t o u j o u r s 100 % a 90 m.

L'ingestion est sous la d6pendance de facteurs humoraux, compl@ment et anticorps. Ces facteurs sont d ' a u t a n t plus importants et d ' a u t a n t plus n6cessaires que la souche est plus Smooth. Ce fait a 6td montr6 avec des polynucl6aires humains (Tableaux IV et V). Ces facteurs sont dirig6s contre la paroi des Salmonelles (15).

Sans Avec

S. typhi

R+

S.paratyphi

B R ++

leucocytes

leucocytes

1%

3 0 <

90 m.

3 1 ~

7,5

150

56

14

170

Avec leucocytes xx 30m 90m

S6rum origine et concentratio~

FT x Normal

5 %

r:.T.

"

N ..... 1

(30)

40,7 -+ 9 (30) 11,2 2 4,5 118 -+ 24 (20) I 12(1 -+ 28 (20) I ¥ -~ I ~ + 24,7 - 9 I~) I ~,_ - 1,4 (I;) I 48

-+ I~

~)rlO,~ I

+-

4

c ~1'

RECHUTES ET PORTEURS S A I N S DE SALMONELLES

La fr@quence des porteurs chroniques sains apr6s fibvre typho'/de est trbs faible, de l'ordre de 1 % et probablement moins. Ces porteurs peuvent 6tre d6pist6s en l'absence d'ant6c6dents de fibvre typhoide connue, ou chez des nourrissons aprbs gastro-ent6rite. Le portage peut avoir une origine biliaire et provenir d'un foyer v6siculaire. I1 est aujourd'hui bien admis que la lithiase biliaire est un facteur favorisant important : ceci explique que l'6tat de porteur sain soit plus fr6quent chez la femme que chez l'homme, la lithiase bilaire 6tant plus fr6quente chez la femme (40). De plus, l'6radication du foyer biliaire ne peut en g6n6ral 6tre obtenue ddfinitivement avec le seul traitement m6dical. Le portage peut d'ailleurs provenir d'un foyer intra-h6patique, et persister malgr6 la chol6cystectomie, lorsqu'il existe une affection h6patique telle qu'une distomatose (32).

Les m6canismes du portage chronique sont cependant impr6cis &l'6chelon cellulaire et dans les gastro-ent6rites simples. I1 est probable que dans ces cas le germe persiste dans les formations lympho'/des intestinales. Le taux des anticorps agglutinants n'est pas particulibrement 61ev6 et ces sujets ne sont pas devenus tol6rants & l'endotoxine. Le r61e des immunoglobulines a 6t6 6voqu6 par Chernokhvostova et coll. (6) qui ont remarqu6 que les taux d ' I g M s6riques et d'anticorps de type IgM apr6s l'administration de l'antig6ne Vi 6taient faibles chez les porteurs sains. Ceci rendrait compte d'une diminution de l'activit6 bact6ricide du s6rum. Cette baisse de l'activit6 bact6ricide du s6rum a dt6 observ6e chez les porteurs sains par Karolcek et coll. (25}. Elle serait en relation avec l'augmentation des anticorps s@riques de type IgA, anticorps avides qui se fixeraient sur les 299

Salmonelles et s'opposeraient ainsi h l'action bact6ricide normale des autres immunoglobulines anticorps de type IgG ou IgM. Ces faits, qui font intervenir les facteurs humoraux, demandent 8tre confirm6s. L'exploration des facteurs cellulaires n'a pas encore 6t6 r6alis6e chez ces porteurs sains. Les facteurs pathog6niques responsables des rechutes sont encore impr6-cis. Celles-ci s'observent dans 10 ~ 15 % des cas de fi~vre typho'/de humaine. I1 n'existe pas de relation entre le taux des anticorps s6riques agglutinants et la survenue d'une rechute. Elles sont plus probablement en rapport avec la persistance intra-cellulaire des Salmonelles au niveau des formations lympho'/des intestinales, et avec une insuffisance de l'immunit6 cellulaire acquise et locale. Cependant, rien ne permet encore d'appr6cier le niveau de la protection de type cellulaire locale, intestinale. L'intensit6 de l'inoculum, la dur6e de l'6volution et la gravit6 de la maladie ne semblent pas non plus en relation avec ces rechutes. Les r6cidives, fi plus long terme, sont possibles. Exp6rimentalement, la densit6 de l'inoculum initial est l'un des facteurs dont d6pend la protection. Lorsque l'inoculum a 6t~ important, lors de la premiere injection, l'animal est plus

RESU,Mi=

r6sistant h u n inoculum dense administr6 18 mois plus tard (18). I1 faut noter que cette immunit6 conf6r6e par la fi~vre typho'/de humaine est modeste, et de dur6e assez br~ve et surtout tr~s sp6cifique (33).

CONCLUSION

Les Salmonelles constituent une esp~ce bact6rienne dont les rapports avec l'h6te sont complexes et varient selon l'esp~ce animale, la vole d'introduction, l'6tat immunitaire. Tant6t elles se comportent comme des parasites extra-cellulaires obligatoires et les facteurs humoraux en liaison avec les polynucl6aires sont primordiaux ; tant6t et plus souvent elles mettent en jeu les ph6nom~nes d'immunit6 cellulaire et sont consid6r6es comme des parasites intra-cellulaires facultatifs, ces deux comportements n'6tant pas exclusifs au cours d'une mSme infection. Ceci explique la grande vari6t6 des aspects cliniques et 6volutifs des infections h Salmonelles et la difficult6 de leur pr6vention. Dans la plupart des infections humaines, les facteurs cellulaires sont primordiaux et le r61e des facteurs humoraux reste h pr6ciser.

La physiopathologie des infections /1 SalmoneUes est difficile ~ cerner en raison du grand nombre de s6rotypes, de leur virulence variable, et du grand hombre d'esp~ces anlmales r6ceptives. Les principaux stades de l'infection par vole orale sont envisag6s : p6n6tration intestinale, diss6mination dans l'organisme h partir des formations lympho'ides intestinales, r61e des macrophages et de la multiplication intra-cellulaire des Salmonelles, r61e de l'endotoxine dans les fi~vres typhoi'des humaines ; celles-ci repr6sentent un module unique, tr~s diff6rent des manifestations obtenues apr~s injection intra-veineuse d'endotoxine chez l'animal. Les relations h6te-parasite/t l'6chelon cellulaire et les interactions des Salmonelles avec les phagocytes font de celles-ci des bact6ries complexes, d'abord et surtout parasites intra-cellulaires facultatives, off l'immunit6 cellulaire et le couple lymphocyte T-macrophage est primordial. Mais elles se comportent aussi comme des parasites extra-cetlulaires obligatoires, avec une destruction rapide par les polynucl6aires et une ingestion d6pendante de facteurs humoraux, compl6ment, anticorps opsonisants sp6cifiques ; ceux-ci apparaissent au d6cours des fi~vres typho'ides. Ces donn6es g6n6rales sont appliqu6es aux principaux types d'infections cliniques observ6es chez l'homme.

Mots-clef : Salmonelles - Macrophage - Polynucl6aire - Endotoxine - Fi~vre typho'ide. "

SUMMARY

300

I t is difficult to have a unique view of the pathophysiology of Salmonella infections in consideration of the large number of serotypes with variable virulence, and the great number of receptive animal species. The m o s t important phases of infection after oral inoculation are reviewed : mucosal invasion, bacterial spreading from lymphoid intestinal patches, intracellular multiplication into macrophages, part of the endotoxin in human typhoid fever ; this last condition is unique and very far from what is observed after intravenous injection of endotoxin in animal.

Host-parasite relationships and reactions between Salmonella and phagocytes are complex. These bacteria are mainly intracellular parasite and cellular i m m u n i t y with both T lymphocyte and macrophage is the most important. B u t they behave also as obligatory extracellular parasite : quick intracellular killing by polymorphonuclear leukocytes, and humoral factors-dependent uptake such as complement and specific opsonizing antibodies. Such antibodies do appear in serum during typhoid fever. These general ideas are applied to the main clinical aspects o f Salmonella infections in human.

Key-words : Salmonella - Macrophage - PolymorphonucIear leukocyte - E n d o t o x i n - Typhoid fever.

BIBLIOGRAPHIE 1. BASTIN R. et VILDl~ J.L. - - Rougeole et Saimonelloses. La Revue de Mdd., 1969, 10, 1201-1204. 2. BIOZZI G., S T I F F E L C., H A L P E R N B., LE MINOR L. et MOUTON D. - - Measurement of the opsonic effect of normal and immune sera on the phagocytosis of Salmonella t y p h i by the reticuloendothelial system. J. Immunol., 1961, 87, 296. 3. B L A N D E N R.V., M A C K A N E S S G.B. et COLLINS F. M.Mechanisms of acquired resistance in mouse typhoid. The J. Exp. Med., 1966, 124, 585-599. 4. BOUVET E. -- ,, Les agammaglobulin6mies cong6nitales. Etude de 3 observations et de l'activit~ opsonisante du s~rum ,,. Th~se M~decine Paris, 1976. 5. C H E D I D L., P A R A N T M., P A R A N T F. et BOYER F. -- A proposed mechanism for natural immunity to enterobacteria] pathogens, J. Immunology, 1968, 100, 292301. 6. CHERNOKHVOSTOVA E., L U X E M B U R G K.I. et STARSHINOVA V. -- Study on the production of IgG, IgA and IgM. antibodies to somatic antigens of Salmonella typhi in humans. Clin. Exp. I m m u n . , 1969, 4, 407421. 7. COLLINS F.M. -- Mechanisms in antimicrobial immunity. J. Retic. endoth. Soc., 1971, 10, 58-99.

14. F A U V E R.M. et D E L A U N A Y A. - - R~sistance cellulaire ~ l'infection bact6rienne. Modifications cytoplasmiques observ~es in vitro, dans des macrophages de souris apr~s injection de bact6ries capables ou non de multiplication intra-ceUulaire. Ann. Instit. Pasteur, 1966, 111, 78-84. 15. -- F R I E D B E R G D. et SHILD M. - - Role of cell wall structure of Salmonella in the ,interaction with phagocytes. Infect. l m m u n . 1970, 2, 279-285. 16. F U R N E S S G. -- Interaction between Salmonella typhimurium and phagocytic cells in cell culture. J. Inf. Dis., 1958, 103, 272-277. 17. F U R N E S S G. et F E R R E I R A I. -- The role of macrophages in natural immunity to Salmonellae. J. Infect. Dis., 1959, 104, 203. 18. G A I N E S S., TULLY J . G . et TIGERTT W. -- Studies on infection and immunity in experimente~l typhoid fever. II. Susceptibility of recovered animals to"re-exposure. J. Exp. Med., 1960, 112, 1023-1036. 19. G E R M A N I E R R . - - Immunity in experimental Salmonellosis. I. Protection induced by rough m u t a n t s of Salmonuella typhimurium. Infect. and immun., 1970, 2, 309315.

8. COLLINS F. et CARTER P.B. -- Cellular immunity in enteric disease. The A m . J. of Clin. Nutrition, 1974, 27, 1424-1433.

20. G I A N N E L L A R.A., FORMAL S.B., D A M M I N G.J. et COLLINS H . - - Pathogenesis of Salmonellosis : studies of fluid secretion, mucosal invasion and morphologic reaction in the rabbit ileum. J. Clin. Investig. 1973, 52, 441453.

9. COLLINS F.M., M A C K A N E S S G.B. et B L A N D E N R.V. -- Infection immunity in experimental salmonellosis. The J. Exp. Med., 1966, 124, 601-619.

21. GRADY G.F. et K E N S C H G . T . -Pathogenis of bacterial diarrheas. N e w Engl. J. Med., 1971, 285, 831-841,891900.

10. COOPER G.N. et F A H E Y K.J. - - Oral immunization in experimental Salmonellosis. I I I : Behavior of virulent and temperature - sensitive m u t a n t s strains in the intestinal tissues of rats. Infect. and Immun. 1970, 2, 192-200.

22. G R E I S M A N S.E., HORN!CK R.B. et WOODWARD T.E. -- The role of endotoxin during typhoid fever and tul aremia in man. III. Hyperreactivity to endotoxin during infection. J. Clin. Invest., 1964, 43, 1747-1757.

11. D R O N F I E L D M.W., F L E T C H E R J. et L A N G M A N M . J . S . -- CdincidentSalmonella infections and ulcerative colitis : problems of recognition and management. Brit. Med. J., 1974, 1, 99-100.

23. HORNICK R.B., G R E I S M A N S.E., WOODWARD T.E., DUPONT H.L., D A W K I N S A.T. et SNYDER M. J.Typhoid f e v e r : pathogenesis and immunologic control. N e w Engl. J. Med. 1970, 283, 686-691, 739-746.

12. E D S A L L G., G A I N E S S., LANOY M., T I G E R T T W.D., SPRINZ H., T R A P A N I R.J., M A N D E L A.D. et B E N E N S O N A.S. -Studies on infection and immunity in experimental typhoid fever. J. Exp. Med. 1960, 112, 143-166.

24. K A R O L C E K J. - - ,, Problems of anti-typhoid immunity and protective vaccination against typhoid ,,. 1 vol. Lekarske Prace Ed. Bratislava, 1969.

13. F A U V E R.M. et D E L A U N A Y A. -- R~sistance cellulaire h l'infection bact~rienne. Ann. Instit. Pasteur, 1966, 110. Suppl. N ° 3, 95-105, 106-117.

25. K A R O L C E K J., DRASKOVICOVA M. et CIZNAR I. - Investigation of the role of Vi antibodies and antibodies of IgA type in the low specific bactericidal activity of the serum in typhoid carriers. Zbl. Bakt. Hyg. I. Abt. Orig. A., 1975,232, 247-251. 301

26. KAYE D., GILL F.A. et HOOK E . W . Factors influencing host resistance to Salmonella infections : the effects of hemolysis and erythrophagocytosis. The Am. J. Med. Sciences, 1967, 102, 205-211.

37. S T E N D A H L O. et E D E B O L . Phagocytosis of mutants of Salmonella typhimurium by rabbit polymorphonuclear cells. Act. Path. microb. Scand. Section B, 1972, 80, 481-488.

27. KAYE D., M E R S E L I S J.G. et HOOK E.W. - - Influence of Plasmodium berghei infection on susceptibility to Salmonella infection. Proc. Soe. Exp. Biol. Med., 1965, 120, 810-813.

38. STITES D.P., LEVIN A.S., L A V E R B.A., COSTOM B.H. et F U D E N B E R G H.H. -- Selective ,, dysgammaglobulinemia ,, with elevated serum IgA levels and chronic Salmonellosis. Am. J. Med. 1973, 54, 260-264.

28. KOURANY M. et K E N D R I C K P . L . Interaction between a human monocytic cell-line and Salmonella typhosa. J. Infect. Dis. 1966, 116, 495-513. 29. M A C K A N E S S G.B. et BLANDEN R.V. -- Cellular immunity. Progr. Allergy, 1967, 11, 89-132. 30. M A C K A N E S S G.B., BLANDEN R.V. et COLLINS F.M. -- Host-parasite relations in mouse typhoid. The J. Exp. med., 1966, 124, 573-583. 31. M A C K A N E S S G.B. -- The influence of immunologically committed lymphoid cells on macrophage activity in vivo. J. Exp. Med., 1969, 129, 973-992. 32. Mc F A D Z E A N A . J . S . et ONG G.B. - - Intra-hepatic typhoid carriers, Br. Med. J. 1966, 1, 1567-1571. 33. MARMION D.E., NAYLOR G.R. et S T E W A R T I.O. -Second attacks of typhoid fever. J. Hyg. 1953, 51, 260-267. 34. REILLY J., R I V A L I E R E., COMPAGNON A., L A P L A N E R. et DU BUIT H. -- Sur la pathog4nie de la dothient~rie ; la fi~vre typho'ide exp~rimentale. Ann. M~d., 1935, 37, 182. 35. ROUT W.R., FORMAL S.B., D A M M I N G.J. et G I A N - N E L L A R.A. -- Pathophysiology of Salmonella diarrhea in the rhesus m o n k e y : intestinal transport, morphological and bacteriological studies. Gastroenterology 1974,, 67, 59-70. 36. SAIMOT G. -- Abc6s h~patiques ~ Salmonelles. M~d. et Mal. Infect. (4 para~tre).

39. TIN HAN, SOKAL J . E . , et N E T T E R El. -- Salmonellosis dn disseminated malignant diseases. New Engl. J. Med., 1967, 276, 1045-1052. 40. VILDI~ J.L. et ROBIN M. - - T r a i t e m e n t des porteurs sains de Salmonelles. Gaz. M$d. France 1972, 79, 63356342. 41. VILDt~ J.L. et BOUVET E. -- Opsonizing antibodis in human typhoid fever. 17th I. CAAC, New-York, 12 oct. 1977 (Abstract). 42. VILDt~ J . L . , L A G R A N G E P., VILD]~ F. et BLAYO M.C. -- Some functional and metabolic properties of human monocytes - derived macrophages. In : ,, Movement, Metabolism and Bactericidal mechanisms of phagoc y t e s , , . 1 vol., 347-357. F. Rossi, P.L. Patriarca, D. Romeo Ed., Piccin Medical Books, Padoue, Italie. 43. VOLKMAN A. et COLLINS F.M. -- The cytokinetics of monocytosis in acute Salmonella infection in the rat. The J. Exp. Med., 1974, 139, 264-277. 44. WELLS P.S. et HSU H.S. - - I n t e r a c t i o n s between macrophages of guinea pigs and Salmonellae. II. Phagocytosis of Salmonella typhimurium by macrophages of normal guinea pigs. Infect. and immuni. 1970, 2, 145149. 45. WOLFE M.S., ARMSTRONG D., LOURIA D.B. et BLEVINS A . - - Salmonellosis in patients with neoplastic disease. Arch. Int. Med., 1971, 128, 546-554.

BULLETIN D'ABONNEMENT 1978

m decine et m a l a d i e s ,,d,m,o,o0,e ,eat,o,o0,e infectieuses la premiere

et la seule

Revue Fran :aise

Infectieuse

M

et Parasitaire

............................................................................................................................................................

Adresse ................................................................................................................................................ *renouvelle ou souscrit un abonnement d'un an Ci-joint la somme de 80 F F r a n c e 80 F - E t r a n g e r 100 F - E t u d i a n t 45 F.

302