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Place de la chirurgie dans le cancer bronchique non à petites cellules métastatique
Revue des Maladies Respiratoires (2012) 29, 376—383
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
Place de la chirurgie dans le cancer bronchique non à petites cellules métastatique The place of surgery in metastatic non-small cell lung cancer F. Le Pimpec Barthes a, P. Mordant a, C. Pricopi a, C. Foucault a, A. Dujon b, M. Riquet a,∗ a
Service de chirurgie thoracique, hôpital européen Georges-Pompidou, université Paris-Descartes, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France b Centre médico-chirurgical du Cèdre, 76230 Bois-Guillaume, France Rec ¸u le 19 avril 2011 ; accepté le 8 juillet 2011 Disponible sur Internet le 22 février 2012
MOTS CLÉS Cancer du poumon ; Stade IV ; Métastasectomie ; Pleurésie maligne ; Chirurgie d’exérèse
KEYWORDS Lung cancer; Stage IV; ∗
Résumé Introduction. — Les cancers pulmonaires non à petites cellules métastatiques sont classés M1a pour les métastases controlatérales, pleurales, pleurésie ou péricardite maligne, et M1b pour les métastases systémiques. En théorie, la chirurgie est exclue de leur traitement. Méthode. — Nous avons étudié la prise en charge, la survie et les facteurs pronostiques des patients atteints de tumeurs classées M1a et M1b, en reprenant les dossiers de 4668 patients opérés de 1983 à 2006. Résultats. — Cette série inclut 70 M1a et 94 M1b. Les interventions ont compris 40 thoracotomies exploratrices, 88 lobectomies et 38 pneumonectomies. Les survies médianes et à cinq ans étaient de 14 mois et 13 % dans la série, 15 mois et 9 % en cas de M1a, 11 mois et 15 % en cas de M1b, que la métastase ait été réséquée ou non. Sur l’ensemble des patients, les facteurs pronostiques comprenaient l’instauration d’un traitement néoadjuvant, le type histologique et l’atteinte ganglionnaire. Conclusion. — Dans certains cas de M1a, une résection chirurgicale complète peut être associée à une survie prolongée. En cas de M1b solitaire bénéficiant d’une résection pulmonaire, les effets de la chirurgie de la métastase sont comparables à ceux des traitements non chirurgicaux. © 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Background. — Metastatic lung cancer may be M1a (contralateral lung nodule, malignant pleural or pericardial effusion or pleural nodules) or M1b (distant metastases). Surgery is not usually considered in their treatment.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Riquet).
0761-8425/$ — see front matter © 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rmr.2011.07.010
Chirurgie du cancer bronchique métastatique
Metastasectomy; Malignant pleurisy
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Method. — After exclusion of contralateral lung nodules, we reviewed the demographics, management, survival and prognostic factors in M1 patients, among a total of 4668 patients who underwent surgery for lung cancer between January 1983 and December 2006. Results. — There were 164 patients (70 M1a, 94 M1b). Surgical procedures included exploratory thoracotomy (n = 40), lobectomy (n = 88), and pneumonectomy (n = 38). Histology revealed adenocarcinoma (n = 97), squamous cell carcinoma (n = 36) or other (n = 27). Nodal extension was N0 (n = 60), N1 (n = 23), N2 (n = 64), or not available (n = 17). Overall median survival was 14 months and 5-year survival was 12.7%. In M1a median survival was 15 months and 5-year survival 9%. In M1b, median survival was 11 months and 5-year survival 15%, regardless of whether the metastasis was resected or not. The 5-year survival rates were 0% after exploratory thoracotomy, 3.9% after pneumonectomy, 14.8% after lobectomy; 15.2% in adenocarcinoma, 30.4% after induction chemotherapy, and 31.5% in N0 patients. In cases of M1a disease, complete surgical resection resulted in a 5-year survival rate of 16.2%. In case of M1b disease undergoing pulmonary resection, surgical metastasis management did not change the prognosis, with 5-year survival rates of 16.7% in case of metastasis resection (n = 66) versus 15.6% without resection (n = 19, P = 0.67). Conclusion. — In patients with M1a disease, complete surgical resection allowed some longterm survivals, suggesting that surgery may be underestimated. Conversely, in patients with M1b disease undergoing pulmonary resection, surgical resection of the metastasis is not associated with better survival than non-surgical management, suggesting that surgery may be overestimated. © 2012 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Les patients porteurs d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade IV présentent deux types de métastases [1] : M1a (nodule tumoral dans un lobe controlatéral, tumeur avec nodules pleuraux, pleurésie ou péricardite maligne) et M1b (métastases systémiques). Parmi les 67 731 patients revus par l’IASLC dans le cadre du projet de nouvelle classification TNM des cancers du poumon, 671 avaient une atteinte pleurale (survie à cinq ans 2 %, médiane dix mois) et 4350 avaient des métastases systémiques (survie à cinq ans 0 %, médiane six mois) [2]. L’extension M1a par présence d’une cytologie pleurale positive ou de nodules pleuraux est de mauvais pronostic et contre-indique donc classiquement l’exérèse parenchymateuse [3]. L’extension M1b liée à des métastases le plus souvent multiples et diffuses ne laisse aucun espoir de traitement curateur [4,5]. Pourtant, certains patients avec une atteinte M1a découverte en peropératoire ont bénéficié d’une résection parenchymateuse et pleurale [2,6], et de rares patients avec une atteinte M1b constituée de métastase solitaire ont pu bénéficier de survie prolongée après exérèse des deux foyers tumoraux [4,5]. Les données de la littérature sont difficiles à analyser du fait de biais dans la sélection des patients à l’origine d’une grande variabilité entre les études cliniques [5]. Le but de cette étude est donc de réexaminer la place de la résection chirurgicale à visée curatrice dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints de CPNPC de stade IV.
Patients et méthodes Les dossiers de 4668 patients opérés de CPNPC entre janvier 1983 et décembre 2006 à hôpital européen Georges Pompidou (Paris) et au centre médico-chirurgical du Cèdre (Bois
Guillaume) ont été revus, et constituent la population globale. Le bilan préopératoire comprenait une radiographie pulmonaire, une fibroscopie, une tomodensitométrie thoracique (TDM), des épreuves fonctionnelles respiratoires, une scintigraphie pulmonaire de perfusion et la recherche de métastases systémiques avec, les dernières années, le recours en routine à une tomodensitométrie par émission de positrons (TEP-TDM). Une médiastinoscopie n’était réalisée que pour éliminer un éventuel N3 ou pour confirmer un N2 chez des patients inclus dans divers protocoles de traitement néoadjuvant. La confirmation d’un N3, une pleurésie maligne, un épanchement péricardique tumoral et l’existence de métastases systémiques multiples étaient une contre-indication opératoire. L’extension tumorale a été classée selon l’International Staging System for NSCLC adopté en 1997 [7], et récemment modifié concernant le T et le M [1,8] : M1 fait toujours classer les tumeurs au stade IV mais est maintenant subdivisé en M1a (nodule tumoral dans un lobe controlatéral, tumeur avec nodules pleuraux, pleurésie ou péricardite maligne), et M1b (métastase systémique). La population globale comportait 2154 carcinomes épidermoides (46,1 %), 1777 adénocarcinomes (38,1 %), 446 cancers indifférenciés à larges cellules (9,6 %), et 291 autres types de cancers (6,2 %). Tous les patients ont eu une thoracotomie exploratrice. Une résection pulmonaire avec curage ganglionnaire médiastinal a été réalisée chez 4513 patients (96,7 %), et complète chez 4036 patients (89,4 %). Le N pathologique était confirmé chez 4605 patients : 2491 N0 (54,1 %), 879 N1 (19,1 %), et 1235 N2 (26,8 %). La classification de Mountain et Dresler [9] a été utilisée pour étudier le N [10]. La durée moyenne du suivi a été de 72,8 (± 48) mois, et 65 patients ont été perdus de vue. L’extension M1a est classiquement une contre-indication à la résection chirurgicale. Cependant, la découverte
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F. Le Pimpec Barthes et al.
peropératoire d’un ou quelques nodules pleuraux résecables a pu amener le chirurgien à proposer une résection parenchymateuse et pleurale à visée curatrice. Aucun patient n’a été opéré en cas de péricardite synchrone. Aucun patient n’a été réséqué en cas de carcinose pleurale étendue non résécable. Les patients opérés d’un nodule pulmonaire controlatéral posent des problèmes diagnostiques et taxonomiques particuliers, et ont donc été exclus de l’analyse [11]. L’extension M1b par métastase solitaire peut être une indication chirurgicale légitime [4], et certains patients atteints de CBPNPC uni- ou oligométastatiques ont été délibérément opérés dans une optique curatrice. L’ensemble de ces patients opérés pour un CBPNPC de stade IV constituent le groupe d’étude. Leurs caractéristiques cliniques, anatomopathologiques et pronostiques ont été analysées, de fac ¸on à évaluer quel a été l’apport de la chirurgie pour l’ensemble d’entre eux et dans chacun des groupes M1a (de découverte peropératoire) et M1b (de diagnostic préopératoire). Aucun de ces patients n’a été perdu de vue. Les traitements néoadjuvants étaient des doublets de chimiothérapie contenant un sel de platine. Les traitements adjuvants étaient initialement des doublets de chimiothérapie contenant un sel de platine, éventuellement associés à une radiothérapie médiastinale en cas d’extension N2 et à une radiothérapie complémentaire en cas de résection R1. Les patients atteints de métastases systémiques (M1b) ont bénéficié d’un traitement local de la métastase par radiothérapie, chirurgie ou radiochirurgie. En cas de récidive locale, régionale ou métastatique après chirurgie, les traitements ultérieurs suivaient les protocoles de chaque centre correspondant. Les comparaisons statistiques utilisées entre les variables qualitatives et quantitatives ont été effectuées par le test du Chi2 et par le test t de Student. Aucune comparaison directe n’a été effectuée entre les groupes M1a et M1b, les premiers étant des diagnostics de rencontre quand les seconds étaient drastiquement sélectionnés. Les taux de
Tableau 1
survie ont été calculés selon la méthode de Kaplan-Meier. Afin de préciser l’importance des différents facteurs pronostiques, des analyses univariées ont été effectuées, et les comparaisons entre les courbes se sont appuyées sur le test du log Rank. Une analyse multivariée a été effectuée en retenant les facteurs ayant une association significative lors des analyses univariées. Pour tous les tests statistiques, le seuil de signification a été fixé à 5 % (p < 0,05). Les données ont été analysées sur le logiciel SEM [12].
Résultats Le groupe d’étude comprenait 164 patients opérés d’un CBPNPC métastatique. Ce groupe comprenait 128 hommes et 36 femmes, d’un âge moyen de 58,9 ± 9,8 ans. Le poumon droit était atteint chez 91 et le gauche chez 73 patients. Il y avait 70 M1a (que nous avons subdivisé en nodules pleuraux limités et résécables n = 32 et pleurésie carcinomateuse étendue n = 38) et 94 M1b (métastase systémique isolée : cérébrale n = 57, surrénalienne n = 12, osseuse n = 14, hépatique n = 5, cutanée n= 6). Une thoracotomie exploratrice sans résection parenchymateuse a été réalisée chez 40 patients, du fait d’une carcinose pleurale avec médiastin indissécable chez 38 d’entre eux. Pour les autres patients, les résections ont consisté en 38 pneumonectomies et 88 lobectomies. L’histologie consistait en 97 adénocarcinomes, 36 carcinomes épidermoides, 24 carcinomes indifferenciés à grandes cellules et sept tumeurs diverses. L’atteinte ganglionnaire consistait en 60 N0, 23 N1, et 64 N2 ; le pN n’était pas disponible chez 17 patients qui avaient eu une thoracotomie exploratrice. Les détails concernant les résections et les résultats de chaque groupe figurent dans le Tableau 1, et les résultats anatomopathologiques et TNM dans le Tableau 2. L’atteinte métastatique ganglionnaire et la fréquence des adénocarcinomes étaient beaucoup plus importantes dans le groupe d’étude que dans la population globale opérée sur la même période (p < 10−7 ).
Caractéristiques démographiques et chirurgicales des patients M1a et M1b opérés.
Âge (années) Hommes Tabagisme actif Traitement néoadjuvant Poumon droit Lobectomie Pneumonectomie Complications Décès postopératoire Traitement adjuvant Survie médiane (mois) Survie à 5 ans
M1a n = 70
M1b n = 94
Total n = 164
62,7 ± 9,2 56 (80 %) 57 (81 %) 10 (14 %) 33 (47 %) 23 (33 %) 9 (13 %) 11 (16 %) 5 (7 %) 59 (56 %) 15 9%
56 ± 9,4 72 (77 %) 82 (87 %) 27 (29 %) 57 (61 %) 65 (69 %) 27 (29 %) 25 (27 %) 7 (7 %) 45 (48 %) 11 15 %
58,9 ± 9,8 128 (78 %) 140 (85 %) 38 (23 %) 91 (56 %) 88 (54 %) 38 (23 %) 36 (22 %) 11 (7 %) 106 (65 %) 14 13 %
M1a : nodule tumoral dans un lobe controlatéral, tumeur avec nodules pleuraux, pleurésie ou péricardite maligne ; M1b : métastases systémiques.
Chirurgie du cancer bronchique métastatique Tableau 2
379
Caractéristiques anatomopathologiques des patients M1a et M1b opérés. M1a n = 70
M1b n = 94
Total n = 164
Histologie Carcinome épidermoïde Adénocarcinome Carcinome indifférencié à grandes cellules Divers
16 40 10 4
(23 %) (57 %) (14 %) (6 %)
20 57 14 3
(21 %) (61 %) (15 %) (3 %)
36 97 24 7
(22 %) (59 %) (15 %) (4 %)
Tumeur Taille < 2 cm* Taille 2—3 cm Taille 3—5 cm Taille 5—7 cm Taille > 7 cm
12 8 19 5 4
(17 %) (11 %) (27 %) (7 %) (6 %)
19 19 32 17 6
(20 %) (20 %) (34 %) (18 %) (6 %)
31 27 51 22 10
(22 %) (19 %) (36 %) (16 %) (7 %)
Ganglions N0** N1 N2
14 (20 %) 6 (9 %) 33 (47 %)
46 (49 %) 17 (18 %) 31 (33 %)
60 (41 %) 23 (16 %) 64 (44 %)
Les données manquantes concernent des patients qui ont eu une thoracotomie exploratrice (taille* et N**) ; M1a : nodule tumoral dans un lobe controlatéral, tumeur avec nodules pleuraux, pleurésie ou péricardite maligne) ; M1b : métastases systémiques).
Des complications postopératoires ont été observées chez 28,6 % des patients (47/164). Les taux de la mortalité et de la morbidité ont été respectivement de 6,7 % et 21,9 %. Le taux de survie globale à cinq ans a été de 12,7 % avec une médiane de survie de 14 mois. Les taux de survie à cinq ans de chaque groupe figurent dans le Tableau 1, et les facteurs plus particuliers à chacun des groupes dans les Tableaux 3, 4, 5 et 6. Parmi les différents groupes individualisés, il n’y avait aucune survie à cinq ans en cas de métastase osseuse ou hépatique, ou en cas de thoracotomie exploratrice pour carcinose pleurale non résécable. Le taux de survie à cinq ans des M1a était de 8,9 % (médiane 15 mois), mais cette survie était uniquement le fait des patients pour lesquels une exérèse pleurale
Tableau 3
Caractéristiques démographiques et chirurgicales selon le type de métastase.
Âge (année) Homme Tabagisme Traitement d’induction Poumon droit Lobectomie Pneumonectomie Complications Décès postopératoire Traitement adjuvant Survie médiane (mois) Survie à 5 ans a b
et pulmonaire avait été possible (taux de survie à cinq ans 16,2 %). Les analyses univariées des facteurs pronostiques sont présentées dans les Tableaux 5 et 6. Pour l’ensemble des patients M1a et M1b, l’analyse univariée montrait de meilleurs taux de survie pour les patients ayant bénéficié d’un traitement néoadjuvant, opéré d’une lobectomie, d’histologie adénocarcinomateuse, et sans atteinte ganglionnaire (N0). L’instauration d’un traitement néoadjuvant, le type histologique et l’atteinte ganglionnaire restaient des facteurs pronostiques significatifs en analyse multivariée. Pour les patients M1a ayant bénéficiés d’une résection pleurale et parenchymateuse, aucun facteur pronostique significatif n’a pu être mis en évidence. Pour les patients
Carcinose n = 38
Cerveau n = 57
65 ± 8,6 31 (82 %) 33 (89 %) 4 (11 %) 16 (42 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 36 (95 %) 13 0%
55 ± 8,7 40 (70 %) 49 (86 %) 18 (32 %) 35 (63 %) 45 (79 %) 12 (21 %) 15 (26 %) 2 (4 %) 26 (46 %) 14 13 %
Surrénale n = 12 57 ± 10,7 10 (83 %) 10 (83 %) 4 (33 %) 6 (50 %) 6 (50 %) 6 (50 %) 5 (42 %) 4 (33 %) 3 (25 %) 3 22 %
Foie n=5
Osa n = 14
Peaua n=6
Plèvre n = 32
Total n = 164
56 ± 9,2 5 (100 %) 5 (100 %) 2 (40 %) 4 (80 %) 3 (60 %) 2 (40 %) 2 (40 %) 1 (20 %) 1 (20 %) 7 0%
58 ± 9 13 (93 %) 12 (86 %) 1 (7 %) 8 (57 %) 7 (50 %) 6 (43 %) 1 (7 %) 0 10 (71 %) 9 0%
48 ± 6 4 (67 %) 6 (100 %) 2 (33 %) 4 (67 %) 4 (67 %) 1 (16,7 %) 2 (33 %) 0 5 (83 %) 13 50 %
59 + 8,8 25 (78 %) 24 (75 %) 6 (19 %) 17 (53 %) 23 (72 %) 9 (28 %) 11 (34 %) 5 (16 %) 23 (72 %) 15 16 %
58,9 ± 9,8 128 (78 %) 140 (85 %) 38 (23 %) 91 (56 %) 88 (54 %) 38 (23 %) 36 (22 %) 11 (7 %) 106 (65 %)b 14 13 %
Présence d’une thoracotomie exploratrice dans ce groupe. La fréquence est de 69,3 % (106/153) quand la mortalité postopératoire est exclue.
380 Tableau 4
F. Le Pimpec Barthes et al. Caractéristiques anatomopathologiques selon le type de métastase.
Histologie Épidermoïde Adénocarcinome Indifférencié à grandes cellules Autres histologies Tumeur Taille < 2cma Taille 2—3 cm Taille 3—5 cm Taille 5—7 cm Taille > 7 cm Ganglions N0b N1 N2 a b
Carcinose n = 38
Cerveau n = 57
Surrénale n = 12
Foie n=5
Os n = 14
Peau n=6
9 (24 %) 19 (50 %) 8 (21 %)
8 (14 %) 41 (72 %) 6 (11 %)
2 (17 %) 7 (58 %) 3 (25 %)
3 (60 %) 0 (0 %) 2 (40 %)
6 (43 %) 7 (50 %) 1 (7 %)
1 (17 %) 7 (22 %) 2 (33 %) 21 (66 %) 2 (33 %) 2 (6 %)
2 (5 %)
2 (4 %)
0 (0 %)
0 (0 %)
0 (0 %)
1 (17 %)
1 1 2 4 4
1 0 2 2 0
2 3 6 3 0
0 1 4 1 0
4 4 6 1 0
(11 %) (11 %) (16 %) (3 %) (0 %)
4 (11 %) 2 (5 %) 15 (40 %)
15 14 18 7 2
(26 %) (25 %) (32 %) (12 %) (4 %)
28 (49 %) 8 (14 %) 21 (37 %)
(8 %) (8 %) (17 %) (33 %) (33 %)
7 (58 %) 3 (25 %) 2 (17 %)
(20 %) (0 %) (40 %) (40 %) (0 %)
1 (20 %) 2 (40 %) 2 (40 %)
(14 %) (21 %) (43 %) (21 %) (0 %)
6 (43 %) 3 (21 %) 5 (38 %)
Plèvre n = 32
2 (6 %)
(0 %) 8 (25 %) (17 %) 4 (13 %) (67 %) 13 (41 %) (17 %) 4 (13 %) (0 %) 4 (13 %)
4 (67 %) 10 (31 %) 1 (17 %) 4 (13 %) 1 (17 %) 18 (56 %)
Total n = 164 36 (22 %) 97 (59 %) 24 (15 %) 7 (4 %) 31 27 51 22 10
(22 %) (19 %) (36 %) (16 %) (7 %)
60 (41 %) 23 (16 %) 64 (44 %)
Taille totale = 141, la taille n’est pas connue chez 23 patients qui n’ont eu qu’une thoracotomie exploratrice. Total N = 147, le N n’est pas précisé lors de 17 thoracotomies exploratrices.
M1b, l’analyse univariée retrouve comme facteurs pronostiques le traitement néoadjuvant, la réalisation d’une lobectomie, l’histologie adénocarcinomateuse, la taille de la tumeur et l’extension ganglionnaire (Tableau 5). Il est intéressant de noter que la résection d’une métastase solitaire systémique n’était pas facteur de meilleur pronostic, même quand elle était localisée au cerveau, cohorte la plus importante : 46 métastases réséquées, survie à cinq ans égale à 12,6 %, médiane 15 mois, et 10 métastases non
réséquées, survie à 5 ans 13,3 %, médiane égale à 16 mois (p = 0,79).
Commentaires Les patients porteurs d’un CPNPC de stade IV pris en charge par le chirurgien présentent un seul site métastatique et/ou une seule métastase, configuration tumorale regroupée
Tableau 5 Analyse univariée des facteurs pronostiques chez les patients M1a et M1b (n = 151, les décès postopératoires sont exclus, seuls les facteurs significatifs sont décrits). Nombre de patients
Taux de survie à 5 ans (%)
Médiane de survie (mois)
p
38 113
30 8
19 13
0,022
52 17 55
32 0 6
24 13 11
0,005 0,001
Geste Lobectomie Pneumonectomie
116 29
15 4
15 7
0,008
Histologie Adénocarcinome Épidermoïde Indifferencié Autre
96 29 19 7
15 0 14 29
16 8 11 15
0,0058 0,026 0,054
Traitement néoadjuvant Oui Non Ganglions N0 N1 N2
M1a : nodule tumoral dans un lobe controlatéral, tumeur avec nodules pleuraux, pleurésie ou péricardite maligne) ; M1b : métastases systémiques).
Chirurgie du cancer bronchique métastatique
381
Tableau 6 Analyse univariée des facteurs pronostiques chez les patients M1b (n = 86, les décès postopératoires sont exclus, seuls les facteurs significatifs sont décrits). Nombre de patients
Taux de survie à 5 ans (%)
Médiane (mois)
p
Traitement néoadjuvant Oui Non
27 59
38 7
35 10
0,0013
Tumeur 1—20 mm 21—30 31—50 mm 51—70 mm > 70 mm
19 19 29 14 5
26 20 10 8 20
24 33 12 6 7
Ganglions N0 N1 N2
42 13 31
31 0 4
25 9 9
Geste Lobectomie Pneumonectomie
63 23
25 5
15 6
0,0078
Histologie Adénocarcinome Carcinome épidermoïde Carcinome indifférencié Autre
56 16 10 4
17 0 27 50
15 7 9 —
0,0035 0,016 0,027
0,73 0,08 0,0026 0,0075 0,0036 0,00053
M1a : nodule tumoral dans un lobe controlatéral, tumeur avec nodules pleuraux, pleurésie ou péricardite maligne) ; M1b : métastases systémiques).
parfois sous le terme d’oligométastases [13]. Les métastases solitaires que nous avons opérées, tout comme celles rapportées dans la littérature, ont comme caractéristiques communes leur extrême rareté et leur forte proportion d’atteinte métastatique ganglionnaire, volontiers occulte et généralement découverte à l’occasion de la thoracotomie et/ou du curage. Cette atteinte ganglionnaire ne permet d’espérer des taux de survie que de 0 % à 6 % à cinq ans [14]. En son absence, les résultats que nous avons observés soulèvent deux questions : serait-il justifié de considérer l’atteinte pleurale comme une « oligométastase » et donc, de ne plus la contre-indiquer systématiquement à la chirurgie, et inversement serait-il licite de ne pas réséquer une métastase systémique solitaire vu l’absence de différence pronostique observée par rapport au seul traitement médical, en dehors des cas révélateurs du primitif ou des complications nécessitant un geste chirurgical particulier ? En ce qui concerne les pleurésies malignes M1a, Reyes et al. [15] avaient été les premiers à rapporter des survies prolongées après chirurgie : sur 20 malades, la médiane de survie était de 21 mois chez ceux traités par chimiothérapie seule, de 19 mois chez ceux traités par chimiothérapie et pleuro-pneumonectomie, et chez un des quatre malades traités par pleuro-pneumonectomie seule, la survie fut de 59 mois. Ils suggéraient donc de traiter de tels patients par chimiothérapie suivie de pleuro-pneumonectomie en cas de réponse. Shimizu et al. [16] ont rapporté 40 patients dont deux avaient eu une thoracotomie exploratrice, dix une pleuro-pneumonectomie, et 28 une résection plus limitée : les meilleurs résultats avaient été observés chez ces derniers
cas et un patient vivait encore à 65 mois de la chirurgie. Les auteurs estimaient justifier les exérèses limitées des lésions pulmonaires et pleurales chez de tels patients et confirmaient ces résultats, qui concordent avec ceux que nous avons observés, quelques années plus tard [17]. Les publications sur ce sujet sont toutefois rares et essentiellement japonaises. Beaucoup ont comme nous constaté que les meilleurs résultats s’observent en cas d’adénocarcinomes [17,18], ce qui suggère qu’il pourrait s’agir d’un sous-groupe de patients dont le cancer possède des propriétés biologiques particulières. Les épanchements pleuraux malins homolatéraux aux CPNPC nécessitent quelques commentaires supplémentaires. Ils sont présents dans 7,5 % des CPNPC [6], et représentent 17 % à 56 % de tous les épanchements malins [19]. Surtout, ils représentent un mode très particulier de dissémination du cancer pulmonaire. La fréquence de la découverte de cellules tumorales par cytologie pleurale varie d’une publication à l’autre, mais elle est en moyenne de 5,8 % selon une méta-analyse regroupant 8763 patients [20] : leur présence est de mauvais pronostic et justifierait selon les auteurs de cette méta-analyse de changer (« up-stager ») le T des patients qui en sont porteurs. Cet ensemencement pleural par des cellules tumorales, qui n’est connu qu’à distance de l’exérèse et donne de bons résultats sur la survie, pourrait à nos yeux représenter le premier stade des épanchements pleuraux métastatiques M1a. Les stades M1a et M1b sont caractérisés par une fréquence élevée d’adénocarcinomes et d’atteinte
382 métastatique des ganglions médiastinaux, cette atteinte étant particulièrement marquée au stade de M1a. Par ailleurs, nous avons constaté que la plèvre semblait jouer un rôle particulier dans la diffusion tumorale extrapulmonaire intrathoracique des CPNPC de siège périphérique [21]. Ce rôle pourrait être assimilé à celui que jouent les ganglions intra- et extralobaires à l’intérieur du poumon. Une cytologie pleurale positive avec une atteinte N2 pourrait être l’équivalent d’une « skipping metastase » et lorsqu’elle s’accompagne de nodules pleuraux M1a, l’équivalent d’une atteinte N1. Les vaisseaux lymphatiques de la plèvre pariétale et diaphragmatique drainent les liquides de la cavité pleurale et les cellules tumorales qui y desquament en provenance des tumeurs périphériques qui franchissent la plèvre viscérale ; ils conduisent la lymphe ainsi ensemencée vers la circulation sanguine au niveau cervical ; certains d’entre eux empruntent les chaînes ganglionnaires médiastinales [21]. Cela explique non seulement qu’une cytologie pleurale positive soit de mauvais pronostic, mais également qu’une atteinte pleurale M1a puisse rester une maladie régionale et être encore accessible à un traitement chirurgical. Il serait donc licite d’inclure ces patients dans des traitements multimodaux comportant de la chirurgie quand ils sont diagnostiqués cT1-T2N0M0 lors du bilan préthérapeutique, et non de les récuser systématiquement, ce d’autant que les résultats obtenus par la chirurgie d’exérèse, permise parce qu’ils avaient été cliniquement méconnus, sont encourageants (34,6 % de survie à cinq ans comme nous avons pu le vérifier). La situation est différente en ce qui concerne les métastases systémiques M1b solitaires, où la chirurgie est entrée dans la pratique courante chez certains patients soigneusement sélectionnés. Les localisations des métastases M1b sont le plus souvent le cerveau, les os, le foie et les surrénales [22], et ce sont les formes solitaires de ces mêmes localisations qui sont communément opérées. Nous avons aussi pu traiter des formes de localisation cutanée et retrouvé dans la littérature des sites plus anecdotiques : rein, ganglion extrathoracique, rate et colon [4,23]. Les métastases solitaires de localisation cérébrale sont, de toutes, les plus fréquentes, environ 60 % des cas de notre série et d’autres séries [14,23]. Il n’est donc pas étonnant que la première série de patients opérés publiée sur ce sujet ait concerné des métastases cérébrales [24] et qu’une revue de la littérature ait confirmé l’intérêt pronostique d’une chirurgie d’exérèse sur ce site et le poumon [25]. Les métastases de la surrénale opérées sont ensuite les plus fréquemment publiées avec également une revue générale démontrant de bons résultats [26], mais le pronostic serait plus mauvais pour les formes synchrones qui concernent notre étude que pour les formes métachrones [27]. La présence d’une métastase hépatique, osseuse ou cutanée reste généralement une contre-indication de la chirurgie. De fait, nous n’avons pas observé de survie à cinq ans dans ces cas, sauf pour certaines localisations cutanées qui paraissent de meilleur pronostic que prévu. Quelle que soit la localisation, les principaux facteurs de bon pronostic sont un statut pN0, une histologie d’adénocarcinome et une sensibilité à la chimiothérapie, constatations qui nécessitent trois commentaires supplémentaires.
F. Le Pimpec Barthes et al. Premièrement, des métastases ganglionnaires pN2 et pN1 existent dans 33 % et 18 % des cas de notre série, dans 22 % et 22 % des cas d’Ambrogi et al. [4], et dans 40 % et 10 % de ceux de De Pas et al. [14]. Elles étaient occultes dans la majorité des cas et révélées par l’examen histologique chez plus de la moitié des opérés, fréquence supérieure à celle communément observée dans la population chirurgicale standard. Qu’autant de cN0 soient en fait des pN2 et pN1 suggère que ces derniers sont le fait de tumeurs biologiquement plus agressives que celles confirmées être pN0 dans les mêmes conditions. Deuxièmement, la majorité des malades ont un adénocarcinome : 60,6 % dans notre série, 73,9 % dans celle de Downey et al. [23] et 80 % dans celle de De Pas et al. [14]. Étant donnée cette prépondérance, la grande fréquence de l’atteinte ganglionnaire métastatique nous apparaît être liée à cette histologie, ce qui est confirmé par une étude japonaise récente [28]. Une étude multicentrique a souligné les particularités histologiques, biologiques et pronostiques propres à certains adénocarcinomes [29], et nous avions déjà signalé dans une étude antérieure que l’analyse conventionnelle permettait d’isoler des sous-groupes plus agressifs de cette histologie, notamment ceux ayant une composante solide [30]. Troisièmement, beaucoup des malades ayant un meilleur pronostic avaient répondu à la chimiothérapie. Le seul essai de phase II disponible avait trouvé que l’association chimiothérapiechirurgie ne semblait pas être supérieure à la chirurgie seule [24], mais la majorité des études rétrospectives fait état d’un effet favorable de cette prise en charge multimodale. Notre série qui va également dans ce sens ne démontre pas en revanche, que les résultats de la chirurgie d’exérèse de la métastase solitaire soient supérieurs à ceux de ses traitements non chirurgicaux, ce qu’Oshiro et al. [31] ont aussi rapporté récemment à propos de la métastase surrénalienne : la radiothérapie permettait des survies à cinq ans de 22 %, résultats aussi bons que ceux obtenus par surrénalectomie. Ces résultats et les nôtres font penser que la chirurgie n’est peut être pas le gold standard du traitement de la métastase solitaire du CPNPC. Le meilleur pronostic de ces métastases solitaires serait la traduction d’une biologie tumorale moins agressive et de ce fait également plus sensible aux autres traitements disponibles. La place de la chirurgie concernerait alors le traitement du retentissement de la métastase elle-même, comme cela est du reste souvent le cas pour la métastase cérébrale opérée en neurochirurgie et qui représente la cohorte la plus importante. En conclusion, notre travail illustre la revue de la littérature faite par Pfannschmidt et Dienemann [5] qui conclue à l’impossibilité de faire la part respective de ce qui revient à la chirurgie, à la chimiothérapie et à la biologie tumorale dans la survie à long terme des patients conjointement opérés avec succès de leur cancer du poumon et d’une métastase solitaire M1b. Il attire paradoxalement l’attention sur les perspectives que pourrait offrir une prise en charge multimodale incluant la chirurgie chez d’autres patients présentant certaines atteintes métastatiques de la plèvre M1a.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Chirurgie du cancer bronchique métastatique
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
Place de la chirurgie dans le cancer bronchique non à petites cellules métastatique The place of surgery in metastatic non-small cell lung cancer F. Le Pimpec Barthes a, P. Mordant a, C. Pricopi a, C. Foucault a, A. Dujon b, M. Riquet a,∗ a
Service de chirurgie thoracique, hôpital européen Georges-Pompidou, université Paris-Descartes, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France b Centre médico-chirurgical du Cèdre, 76230 Bois-Guillaume, France Rec ¸u le 19 avril 2011 ; accepté le 8 juillet 2011 Disponible sur Internet le 22 février 2012
MOTS CLÉS Cancer du poumon ; Stade IV ; Métastasectomie ; Pleurésie maligne ; Chirurgie d’exérèse
KEYWORDS Lung cancer; Stage IV; ∗
Résumé Introduction. — Les cancers pulmonaires non à petites cellules métastatiques sont classés M1a pour les métastases controlatérales, pleurales, pleurésie ou péricardite maligne, et M1b pour les métastases systémiques. En théorie, la chirurgie est exclue de leur traitement. Méthode. — Nous avons étudié la prise en charge, la survie et les facteurs pronostiques des patients atteints de tumeurs classées M1a et M1b, en reprenant les dossiers de 4668 patients opérés de 1983 à 2006. Résultats. — Cette série inclut 70 M1a et 94 M1b. Les interventions ont compris 40 thoracotomies exploratrices, 88 lobectomies et 38 pneumonectomies. Les survies médianes et à cinq ans étaient de 14 mois et 13 % dans la série, 15 mois et 9 % en cas de M1a, 11 mois et 15 % en cas de M1b, que la métastase ait été réséquée ou non. Sur l’ensemble des patients, les facteurs pronostiques comprenaient l’instauration d’un traitement néoadjuvant, le type histologique et l’atteinte ganglionnaire. Conclusion. — Dans certains cas de M1a, une résection chirurgicale complète peut être associée à une survie prolongée. En cas de M1b solitaire bénéficiant d’une résection pulmonaire, les effets de la chirurgie de la métastase sont comparables à ceux des traitements non chirurgicaux. © 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Background. — Metastatic lung cancer may be M1a (contralateral lung nodule, malignant pleural or pericardial effusion or pleural nodules) or M1b (distant metastases). Surgery is not usually considered in their treatment.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Riquet).
0761-8425/$ — see front matter © 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rmr.2011.07.010
Chirurgie du cancer bronchique métastatique
Metastasectomy; Malignant pleurisy
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Method. — After exclusion of contralateral lung nodules, we reviewed the demographics, management, survival and prognostic factors in M1 patients, among a total of 4668 patients who underwent surgery for lung cancer between January 1983 and December 2006. Results. — There were 164 patients (70 M1a, 94 M1b). Surgical procedures included exploratory thoracotomy (n = 40), lobectomy (n = 88), and pneumonectomy (n = 38). Histology revealed adenocarcinoma (n = 97), squamous cell carcinoma (n = 36) or other (n = 27). Nodal extension was N0 (n = 60), N1 (n = 23), N2 (n = 64), or not available (n = 17). Overall median survival was 14 months and 5-year survival was 12.7%. In M1a median survival was 15 months and 5-year survival 9%. In M1b, median survival was 11 months and 5-year survival 15%, regardless of whether the metastasis was resected or not. The 5-year survival rates were 0% after exploratory thoracotomy, 3.9% after pneumonectomy, 14.8% after lobectomy; 15.2% in adenocarcinoma, 30.4% after induction chemotherapy, and 31.5% in N0 patients. In cases of M1a disease, complete surgical resection resulted in a 5-year survival rate of 16.2%. In case of M1b disease undergoing pulmonary resection, surgical metastasis management did not change the prognosis, with 5-year survival rates of 16.7% in case of metastasis resection (n = 66) versus 15.6% without resection (n = 19, P = 0.67). Conclusion. — In patients with M1a disease, complete surgical resection allowed some longterm survivals, suggesting that surgery may be underestimated. Conversely, in patients with M1b disease undergoing pulmonary resection, surgical resection of the metastasis is not associated with better survival than non-surgical management, suggesting that surgery may be overestimated. © 2012 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Les patients porteurs d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade IV présentent deux types de métastases [1] : M1a (nodule tumoral dans un lobe controlatéral, tumeur avec nodules pleuraux, pleurésie ou péricardite maligne) et M1b (métastases systémiques). Parmi les 67 731 patients revus par l’IASLC dans le cadre du projet de nouvelle classification TNM des cancers du poumon, 671 avaient une atteinte pleurale (survie à cinq ans 2 %, médiane dix mois) et 4350 avaient des métastases systémiques (survie à cinq ans 0 %, médiane six mois) [2]. L’extension M1a par présence d’une cytologie pleurale positive ou de nodules pleuraux est de mauvais pronostic et contre-indique donc classiquement l’exérèse parenchymateuse [3]. L’extension M1b liée à des métastases le plus souvent multiples et diffuses ne laisse aucun espoir de traitement curateur [4,5]. Pourtant, certains patients avec une atteinte M1a découverte en peropératoire ont bénéficié d’une résection parenchymateuse et pleurale [2,6], et de rares patients avec une atteinte M1b constituée de métastase solitaire ont pu bénéficier de survie prolongée après exérèse des deux foyers tumoraux [4,5]. Les données de la littérature sont difficiles à analyser du fait de biais dans la sélection des patients à l’origine d’une grande variabilité entre les études cliniques [5]. Le but de cette étude est donc de réexaminer la place de la résection chirurgicale à visée curatrice dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints de CPNPC de stade IV.
Patients et méthodes Les dossiers de 4668 patients opérés de CPNPC entre janvier 1983 et décembre 2006 à hôpital européen Georges Pompidou (Paris) et au centre médico-chirurgical du Cèdre (Bois
Guillaume) ont été revus, et constituent la population globale. Le bilan préopératoire comprenait une radiographie pulmonaire, une fibroscopie, une tomodensitométrie thoracique (TDM), des épreuves fonctionnelles respiratoires, une scintigraphie pulmonaire de perfusion et la recherche de métastases systémiques avec, les dernières années, le recours en routine à une tomodensitométrie par émission de positrons (TEP-TDM). Une médiastinoscopie n’était réalisée que pour éliminer un éventuel N3 ou pour confirmer un N2 chez des patients inclus dans divers protocoles de traitement néoadjuvant. La confirmation d’un N3, une pleurésie maligne, un épanchement péricardique tumoral et l’existence de métastases systémiques multiples étaient une contre-indication opératoire. L’extension tumorale a été classée selon l’International Staging System for NSCLC adopté en 1997 [7], et récemment modifié concernant le T et le M [1,8] : M1 fait toujours classer les tumeurs au stade IV mais est maintenant subdivisé en M1a (nodule tumoral dans un lobe controlatéral, tumeur avec nodules pleuraux, pleurésie ou péricardite maligne), et M1b (métastase systémique). La population globale comportait 2154 carcinomes épidermoides (46,1 %), 1777 adénocarcinomes (38,1 %), 446 cancers indifférenciés à larges cellules (9,6 %), et 291 autres types de cancers (6,2 %). Tous les patients ont eu une thoracotomie exploratrice. Une résection pulmonaire avec curage ganglionnaire médiastinal a été réalisée chez 4513 patients (96,7 %), et complète chez 4036 patients (89,4 %). Le N pathologique était confirmé chez 4605 patients : 2491 N0 (54,1 %), 879 N1 (19,1 %), et 1235 N2 (26,8 %). La classification de Mountain et Dresler [9] a été utilisée pour étudier le N [10]. La durée moyenne du suivi a été de 72,8 (± 48) mois, et 65 patients ont été perdus de vue. L’extension M1a est classiquement une contre-indication à la résection chirurgicale. Cependant, la découverte
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F. Le Pimpec Barthes et al.
peropératoire d’un ou quelques nodules pleuraux résecables a pu amener le chirurgien à proposer une résection parenchymateuse et pleurale à visée curatrice. Aucun patient n’a été opéré en cas de péricardite synchrone. Aucun patient n’a été réséqué en cas de carcinose pleurale étendue non résécable. Les patients opérés d’un nodule pulmonaire controlatéral posent des problèmes diagnostiques et taxonomiques particuliers, et ont donc été exclus de l’analyse [11]. L’extension M1b par métastase solitaire peut être une indication chirurgicale légitime [4], et certains patients atteints de CBPNPC uni- ou oligométastatiques ont été délibérément opérés dans une optique curatrice. L’ensemble de ces patients opérés pour un CBPNPC de stade IV constituent le groupe d’étude. Leurs caractéristiques cliniques, anatomopathologiques et pronostiques ont été analysées, de fac ¸on à évaluer quel a été l’apport de la chirurgie pour l’ensemble d’entre eux et dans chacun des groupes M1a (de découverte peropératoire) et M1b (de diagnostic préopératoire). Aucun de ces patients n’a été perdu de vue. Les traitements néoadjuvants étaient des doublets de chimiothérapie contenant un sel de platine. Les traitements adjuvants étaient initialement des doublets de chimiothérapie contenant un sel de platine, éventuellement associés à une radiothérapie médiastinale en cas d’extension N2 et à une radiothérapie complémentaire en cas de résection R1. Les patients atteints de métastases systémiques (M1b) ont bénéficié d’un traitement local de la métastase par radiothérapie, chirurgie ou radiochirurgie. En cas de récidive locale, régionale ou métastatique après chirurgie, les traitements ultérieurs suivaient les protocoles de chaque centre correspondant. Les comparaisons statistiques utilisées entre les variables qualitatives et quantitatives ont été effectuées par le test du Chi2 et par le test t de Student. Aucune comparaison directe n’a été effectuée entre les groupes M1a et M1b, les premiers étant des diagnostics de rencontre quand les seconds étaient drastiquement sélectionnés. Les taux de
Tableau 1
survie ont été calculés selon la méthode de Kaplan-Meier. Afin de préciser l’importance des différents facteurs pronostiques, des analyses univariées ont été effectuées, et les comparaisons entre les courbes se sont appuyées sur le test du log Rank. Une analyse multivariée a été effectuée en retenant les facteurs ayant une association significative lors des analyses univariées. Pour tous les tests statistiques, le seuil de signification a été fixé à 5 % (p < 0,05). Les données ont été analysées sur le logiciel SEM [12].
Résultats Le groupe d’étude comprenait 164 patients opérés d’un CBPNPC métastatique. Ce groupe comprenait 128 hommes et 36 femmes, d’un âge moyen de 58,9 ± 9,8 ans. Le poumon droit était atteint chez 91 et le gauche chez 73 patients. Il y avait 70 M1a (que nous avons subdivisé en nodules pleuraux limités et résécables n = 32 et pleurésie carcinomateuse étendue n = 38) et 94 M1b (métastase systémique isolée : cérébrale n = 57, surrénalienne n = 12, osseuse n = 14, hépatique n = 5, cutanée n= 6). Une thoracotomie exploratrice sans résection parenchymateuse a été réalisée chez 40 patients, du fait d’une carcinose pleurale avec médiastin indissécable chez 38 d’entre eux. Pour les autres patients, les résections ont consisté en 38 pneumonectomies et 88 lobectomies. L’histologie consistait en 97 adénocarcinomes, 36 carcinomes épidermoides, 24 carcinomes indifferenciés à grandes cellules et sept tumeurs diverses. L’atteinte ganglionnaire consistait en 60 N0, 23 N1, et 64 N2 ; le pN n’était pas disponible chez 17 patients qui avaient eu une thoracotomie exploratrice. Les détails concernant les résections et les résultats de chaque groupe figurent dans le Tableau 1, et les résultats anatomopathologiques et TNM dans le Tableau 2. L’atteinte métastatique ganglionnaire et la fréquence des adénocarcinomes étaient beaucoup plus importantes dans le groupe d’étude que dans la population globale opérée sur la même période (p < 10−7 ).
Caractéristiques démographiques et chirurgicales des patients M1a et M1b opérés.
Âge (années) Hommes Tabagisme actif Traitement néoadjuvant Poumon droit Lobectomie Pneumonectomie Complications Décès postopératoire Traitement adjuvant Survie médiane (mois) Survie à 5 ans
M1a n = 70
M1b n = 94
Total n = 164
62,7 ± 9,2 56 (80 %) 57 (81 %) 10 (14 %) 33 (47 %) 23 (33 %) 9 (13 %) 11 (16 %) 5 (7 %) 59 (56 %) 15 9%
56 ± 9,4 72 (77 %) 82 (87 %) 27 (29 %) 57 (61 %) 65 (69 %) 27 (29 %) 25 (27 %) 7 (7 %) 45 (48 %) 11 15 %
58,9 ± 9,8 128 (78 %) 140 (85 %) 38 (23 %) 91 (56 %) 88 (54 %) 38 (23 %) 36 (22 %) 11 (7 %) 106 (65 %) 14 13 %
M1a : nodule tumoral dans un lobe controlatéral, tumeur avec nodules pleuraux, pleurésie ou péricardite maligne ; M1b : métastases systémiques.
Chirurgie du cancer bronchique métastatique Tableau 2
379
Caractéristiques anatomopathologiques des patients M1a et M1b opérés. M1a n = 70
M1b n = 94
Total n = 164
Histologie Carcinome épidermoïde Adénocarcinome Carcinome indifférencié à grandes cellules Divers
16 40 10 4
(23 %) (57 %) (14 %) (6 %)
20 57 14 3
(21 %) (61 %) (15 %) (3 %)
36 97 24 7
(22 %) (59 %) (15 %) (4 %)
Tumeur Taille < 2 cm* Taille 2—3 cm Taille 3—5 cm Taille 5—7 cm Taille > 7 cm
12 8 19 5 4
(17 %) (11 %) (27 %) (7 %) (6 %)
19 19 32 17 6
(20 %) (20 %) (34 %) (18 %) (6 %)
31 27 51 22 10
(22 %) (19 %) (36 %) (16 %) (7 %)
Ganglions N0** N1 N2
14 (20 %) 6 (9 %) 33 (47 %)
46 (49 %) 17 (18 %) 31 (33 %)
60 (41 %) 23 (16 %) 64 (44 %)
Les données manquantes concernent des patients qui ont eu une thoracotomie exploratrice (taille* et N**) ; M1a : nodule tumoral dans un lobe controlatéral, tumeur avec nodules pleuraux, pleurésie ou péricardite maligne) ; M1b : métastases systémiques).
Des complications postopératoires ont été observées chez 28,6 % des patients (47/164). Les taux de la mortalité et de la morbidité ont été respectivement de 6,7 % et 21,9 %. Le taux de survie globale à cinq ans a été de 12,7 % avec une médiane de survie de 14 mois. Les taux de survie à cinq ans de chaque groupe figurent dans le Tableau 1, et les facteurs plus particuliers à chacun des groupes dans les Tableaux 3, 4, 5 et 6. Parmi les différents groupes individualisés, il n’y avait aucune survie à cinq ans en cas de métastase osseuse ou hépatique, ou en cas de thoracotomie exploratrice pour carcinose pleurale non résécable. Le taux de survie à cinq ans des M1a était de 8,9 % (médiane 15 mois), mais cette survie était uniquement le fait des patients pour lesquels une exérèse pleurale
Tableau 3
Caractéristiques démographiques et chirurgicales selon le type de métastase.
Âge (année) Homme Tabagisme Traitement d’induction Poumon droit Lobectomie Pneumonectomie Complications Décès postopératoire Traitement adjuvant Survie médiane (mois) Survie à 5 ans a b
et pulmonaire avait été possible (taux de survie à cinq ans 16,2 %). Les analyses univariées des facteurs pronostiques sont présentées dans les Tableaux 5 et 6. Pour l’ensemble des patients M1a et M1b, l’analyse univariée montrait de meilleurs taux de survie pour les patients ayant bénéficié d’un traitement néoadjuvant, opéré d’une lobectomie, d’histologie adénocarcinomateuse, et sans atteinte ganglionnaire (N0). L’instauration d’un traitement néoadjuvant, le type histologique et l’atteinte ganglionnaire restaient des facteurs pronostiques significatifs en analyse multivariée. Pour les patients M1a ayant bénéficiés d’une résection pleurale et parenchymateuse, aucun facteur pronostique significatif n’a pu être mis en évidence. Pour les patients
Carcinose n = 38
Cerveau n = 57
65 ± 8,6 31 (82 %) 33 (89 %) 4 (11 %) 16 (42 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 36 (95 %) 13 0%
55 ± 8,7 40 (70 %) 49 (86 %) 18 (32 %) 35 (63 %) 45 (79 %) 12 (21 %) 15 (26 %) 2 (4 %) 26 (46 %) 14 13 %
Surrénale n = 12 57 ± 10,7 10 (83 %) 10 (83 %) 4 (33 %) 6 (50 %) 6 (50 %) 6 (50 %) 5 (42 %) 4 (33 %) 3 (25 %) 3 22 %
Foie n=5
Osa n = 14
Peaua n=6
Plèvre n = 32
Total n = 164
56 ± 9,2 5 (100 %) 5 (100 %) 2 (40 %) 4 (80 %) 3 (60 %) 2 (40 %) 2 (40 %) 1 (20 %) 1 (20 %) 7 0%
58 ± 9 13 (93 %) 12 (86 %) 1 (7 %) 8 (57 %) 7 (50 %) 6 (43 %) 1 (7 %) 0 10 (71 %) 9 0%
48 ± 6 4 (67 %) 6 (100 %) 2 (33 %) 4 (67 %) 4 (67 %) 1 (16,7 %) 2 (33 %) 0 5 (83 %) 13 50 %
59 + 8,8 25 (78 %) 24 (75 %) 6 (19 %) 17 (53 %) 23 (72 %) 9 (28 %) 11 (34 %) 5 (16 %) 23 (72 %) 15 16 %
58,9 ± 9,8 128 (78 %) 140 (85 %) 38 (23 %) 91 (56 %) 88 (54 %) 38 (23 %) 36 (22 %) 11 (7 %) 106 (65 %)b 14 13 %
Présence d’une thoracotomie exploratrice dans ce groupe. La fréquence est de 69,3 % (106/153) quand la mortalité postopératoire est exclue.
380 Tableau 4
F. Le Pimpec Barthes et al. Caractéristiques anatomopathologiques selon le type de métastase.
Histologie Épidermoïde Adénocarcinome Indifférencié à grandes cellules Autres histologies Tumeur Taille < 2cma Taille 2—3 cm Taille 3—5 cm Taille 5—7 cm Taille > 7 cm Ganglions N0b N1 N2 a b
Carcinose n = 38
Cerveau n = 57
Surrénale n = 12
Foie n=5
Os n = 14
Peau n=6
9 (24 %) 19 (50 %) 8 (21 %)
8 (14 %) 41 (72 %) 6 (11 %)
2 (17 %) 7 (58 %) 3 (25 %)
3 (60 %) 0 (0 %) 2 (40 %)
6 (43 %) 7 (50 %) 1 (7 %)
1 (17 %) 7 (22 %) 2 (33 %) 21 (66 %) 2 (33 %) 2 (6 %)
2 (5 %)
2 (4 %)
0 (0 %)
0 (0 %)
0 (0 %)
1 (17 %)
1 1 2 4 4
1 0 2 2 0
2 3 6 3 0
0 1 4 1 0
4 4 6 1 0
(11 %) (11 %) (16 %) (3 %) (0 %)
4 (11 %) 2 (5 %) 15 (40 %)
15 14 18 7 2
(26 %) (25 %) (32 %) (12 %) (4 %)
28 (49 %) 8 (14 %) 21 (37 %)
(8 %) (8 %) (17 %) (33 %) (33 %)
7 (58 %) 3 (25 %) 2 (17 %)
(20 %) (0 %) (40 %) (40 %) (0 %)
1 (20 %) 2 (40 %) 2 (40 %)
(14 %) (21 %) (43 %) (21 %) (0 %)
6 (43 %) 3 (21 %) 5 (38 %)
Plèvre n = 32
2 (6 %)
(0 %) 8 (25 %) (17 %) 4 (13 %) (67 %) 13 (41 %) (17 %) 4 (13 %) (0 %) 4 (13 %)
4 (67 %) 10 (31 %) 1 (17 %) 4 (13 %) 1 (17 %) 18 (56 %)
Total n = 164 36 (22 %) 97 (59 %) 24 (15 %) 7 (4 %) 31 27 51 22 10
(22 %) (19 %) (36 %) (16 %) (7 %)
60 (41 %) 23 (16 %) 64 (44 %)
Taille totale = 141, la taille n’est pas connue chez 23 patients qui n’ont eu qu’une thoracotomie exploratrice. Total N = 147, le N n’est pas précisé lors de 17 thoracotomies exploratrices.
M1b, l’analyse univariée retrouve comme facteurs pronostiques le traitement néoadjuvant, la réalisation d’une lobectomie, l’histologie adénocarcinomateuse, la taille de la tumeur et l’extension ganglionnaire (Tableau 5). Il est intéressant de noter que la résection d’une métastase solitaire systémique n’était pas facteur de meilleur pronostic, même quand elle était localisée au cerveau, cohorte la plus importante : 46 métastases réséquées, survie à cinq ans égale à 12,6 %, médiane 15 mois, et 10 métastases non
réséquées, survie à 5 ans 13,3 %, médiane égale à 16 mois (p = 0,79).
Commentaires Les patients porteurs d’un CPNPC de stade IV pris en charge par le chirurgien présentent un seul site métastatique et/ou une seule métastase, configuration tumorale regroupée
Tableau 5 Analyse univariée des facteurs pronostiques chez les patients M1a et M1b (n = 151, les décès postopératoires sont exclus, seuls les facteurs significatifs sont décrits). Nombre de patients
Taux de survie à 5 ans (%)
Médiane de survie (mois)
p
38 113
30 8
19 13
0,022
52 17 55
32 0 6
24 13 11
0,005 0,001
Geste Lobectomie Pneumonectomie
116 29
15 4
15 7
0,008
Histologie Adénocarcinome Épidermoïde Indifferencié Autre
96 29 19 7
15 0 14 29
16 8 11 15
0,0058 0,026 0,054
Traitement néoadjuvant Oui Non Ganglions N0 N1 N2
M1a : nodule tumoral dans un lobe controlatéral, tumeur avec nodules pleuraux, pleurésie ou péricardite maligne) ; M1b : métastases systémiques).
Chirurgie du cancer bronchique métastatique
381
Tableau 6 Analyse univariée des facteurs pronostiques chez les patients M1b (n = 86, les décès postopératoires sont exclus, seuls les facteurs significatifs sont décrits). Nombre de patients
Taux de survie à 5 ans (%)
Médiane (mois)
p
Traitement néoadjuvant Oui Non
27 59
38 7
35 10
0,0013
Tumeur 1—20 mm 21—30 31—50 mm 51—70 mm > 70 mm
19 19 29 14 5
26 20 10 8 20
24 33 12 6 7
Ganglions N0 N1 N2
42 13 31
31 0 4
25 9 9
Geste Lobectomie Pneumonectomie
63 23
25 5
15 6
0,0078
Histologie Adénocarcinome Carcinome épidermoïde Carcinome indifférencié Autre
56 16 10 4
17 0 27 50
15 7 9 —
0,0035 0,016 0,027
0,73 0,08 0,0026 0,0075 0,0036 0,00053
M1a : nodule tumoral dans un lobe controlatéral, tumeur avec nodules pleuraux, pleurésie ou péricardite maligne) ; M1b : métastases systémiques).
parfois sous le terme d’oligométastases [13]. Les métastases solitaires que nous avons opérées, tout comme celles rapportées dans la littérature, ont comme caractéristiques communes leur extrême rareté et leur forte proportion d’atteinte métastatique ganglionnaire, volontiers occulte et généralement découverte à l’occasion de la thoracotomie et/ou du curage. Cette atteinte ganglionnaire ne permet d’espérer des taux de survie que de 0 % à 6 % à cinq ans [14]. En son absence, les résultats que nous avons observés soulèvent deux questions : serait-il justifié de considérer l’atteinte pleurale comme une « oligométastase » et donc, de ne plus la contre-indiquer systématiquement à la chirurgie, et inversement serait-il licite de ne pas réséquer une métastase systémique solitaire vu l’absence de différence pronostique observée par rapport au seul traitement médical, en dehors des cas révélateurs du primitif ou des complications nécessitant un geste chirurgical particulier ? En ce qui concerne les pleurésies malignes M1a, Reyes et al. [15] avaient été les premiers à rapporter des survies prolongées après chirurgie : sur 20 malades, la médiane de survie était de 21 mois chez ceux traités par chimiothérapie seule, de 19 mois chez ceux traités par chimiothérapie et pleuro-pneumonectomie, et chez un des quatre malades traités par pleuro-pneumonectomie seule, la survie fut de 59 mois. Ils suggéraient donc de traiter de tels patients par chimiothérapie suivie de pleuro-pneumonectomie en cas de réponse. Shimizu et al. [16] ont rapporté 40 patients dont deux avaient eu une thoracotomie exploratrice, dix une pleuro-pneumonectomie, et 28 une résection plus limitée : les meilleurs résultats avaient été observés chez ces derniers
cas et un patient vivait encore à 65 mois de la chirurgie. Les auteurs estimaient justifier les exérèses limitées des lésions pulmonaires et pleurales chez de tels patients et confirmaient ces résultats, qui concordent avec ceux que nous avons observés, quelques années plus tard [17]. Les publications sur ce sujet sont toutefois rares et essentiellement japonaises. Beaucoup ont comme nous constaté que les meilleurs résultats s’observent en cas d’adénocarcinomes [17,18], ce qui suggère qu’il pourrait s’agir d’un sous-groupe de patients dont le cancer possède des propriétés biologiques particulières. Les épanchements pleuraux malins homolatéraux aux CPNPC nécessitent quelques commentaires supplémentaires. Ils sont présents dans 7,5 % des CPNPC [6], et représentent 17 % à 56 % de tous les épanchements malins [19]. Surtout, ils représentent un mode très particulier de dissémination du cancer pulmonaire. La fréquence de la découverte de cellules tumorales par cytologie pleurale varie d’une publication à l’autre, mais elle est en moyenne de 5,8 % selon une méta-analyse regroupant 8763 patients [20] : leur présence est de mauvais pronostic et justifierait selon les auteurs de cette méta-analyse de changer (« up-stager ») le T des patients qui en sont porteurs. Cet ensemencement pleural par des cellules tumorales, qui n’est connu qu’à distance de l’exérèse et donne de bons résultats sur la survie, pourrait à nos yeux représenter le premier stade des épanchements pleuraux métastatiques M1a. Les stades M1a et M1b sont caractérisés par une fréquence élevée d’adénocarcinomes et d’atteinte
382 métastatique des ganglions médiastinaux, cette atteinte étant particulièrement marquée au stade de M1a. Par ailleurs, nous avons constaté que la plèvre semblait jouer un rôle particulier dans la diffusion tumorale extrapulmonaire intrathoracique des CPNPC de siège périphérique [21]. Ce rôle pourrait être assimilé à celui que jouent les ganglions intra- et extralobaires à l’intérieur du poumon. Une cytologie pleurale positive avec une atteinte N2 pourrait être l’équivalent d’une « skipping metastase » et lorsqu’elle s’accompagne de nodules pleuraux M1a, l’équivalent d’une atteinte N1. Les vaisseaux lymphatiques de la plèvre pariétale et diaphragmatique drainent les liquides de la cavité pleurale et les cellules tumorales qui y desquament en provenance des tumeurs périphériques qui franchissent la plèvre viscérale ; ils conduisent la lymphe ainsi ensemencée vers la circulation sanguine au niveau cervical ; certains d’entre eux empruntent les chaînes ganglionnaires médiastinales [21]. Cela explique non seulement qu’une cytologie pleurale positive soit de mauvais pronostic, mais également qu’une atteinte pleurale M1a puisse rester une maladie régionale et être encore accessible à un traitement chirurgical. Il serait donc licite d’inclure ces patients dans des traitements multimodaux comportant de la chirurgie quand ils sont diagnostiqués cT1-T2N0M0 lors du bilan préthérapeutique, et non de les récuser systématiquement, ce d’autant que les résultats obtenus par la chirurgie d’exérèse, permise parce qu’ils avaient été cliniquement méconnus, sont encourageants (34,6 % de survie à cinq ans comme nous avons pu le vérifier). La situation est différente en ce qui concerne les métastases systémiques M1b solitaires, où la chirurgie est entrée dans la pratique courante chez certains patients soigneusement sélectionnés. Les localisations des métastases M1b sont le plus souvent le cerveau, les os, le foie et les surrénales [22], et ce sont les formes solitaires de ces mêmes localisations qui sont communément opérées. Nous avons aussi pu traiter des formes de localisation cutanée et retrouvé dans la littérature des sites plus anecdotiques : rein, ganglion extrathoracique, rate et colon [4,23]. Les métastases solitaires de localisation cérébrale sont, de toutes, les plus fréquentes, environ 60 % des cas de notre série et d’autres séries [14,23]. Il n’est donc pas étonnant que la première série de patients opérés publiée sur ce sujet ait concerné des métastases cérébrales [24] et qu’une revue de la littérature ait confirmé l’intérêt pronostique d’une chirurgie d’exérèse sur ce site et le poumon [25]. Les métastases de la surrénale opérées sont ensuite les plus fréquemment publiées avec également une revue générale démontrant de bons résultats [26], mais le pronostic serait plus mauvais pour les formes synchrones qui concernent notre étude que pour les formes métachrones [27]. La présence d’une métastase hépatique, osseuse ou cutanée reste généralement une contre-indication de la chirurgie. De fait, nous n’avons pas observé de survie à cinq ans dans ces cas, sauf pour certaines localisations cutanées qui paraissent de meilleur pronostic que prévu. Quelle que soit la localisation, les principaux facteurs de bon pronostic sont un statut pN0, une histologie d’adénocarcinome et une sensibilité à la chimiothérapie, constatations qui nécessitent trois commentaires supplémentaires.
F. Le Pimpec Barthes et al. Premièrement, des métastases ganglionnaires pN2 et pN1 existent dans 33 % et 18 % des cas de notre série, dans 22 % et 22 % des cas d’Ambrogi et al. [4], et dans 40 % et 10 % de ceux de De Pas et al. [14]. Elles étaient occultes dans la majorité des cas et révélées par l’examen histologique chez plus de la moitié des opérés, fréquence supérieure à celle communément observée dans la population chirurgicale standard. Qu’autant de cN0 soient en fait des pN2 et pN1 suggère que ces derniers sont le fait de tumeurs biologiquement plus agressives que celles confirmées être pN0 dans les mêmes conditions. Deuxièmement, la majorité des malades ont un adénocarcinome : 60,6 % dans notre série, 73,9 % dans celle de Downey et al. [23] et 80 % dans celle de De Pas et al. [14]. Étant donnée cette prépondérance, la grande fréquence de l’atteinte ganglionnaire métastatique nous apparaît être liée à cette histologie, ce qui est confirmé par une étude japonaise récente [28]. Une étude multicentrique a souligné les particularités histologiques, biologiques et pronostiques propres à certains adénocarcinomes [29], et nous avions déjà signalé dans une étude antérieure que l’analyse conventionnelle permettait d’isoler des sous-groupes plus agressifs de cette histologie, notamment ceux ayant une composante solide [30]. Troisièmement, beaucoup des malades ayant un meilleur pronostic avaient répondu à la chimiothérapie. Le seul essai de phase II disponible avait trouvé que l’association chimiothérapiechirurgie ne semblait pas être supérieure à la chirurgie seule [24], mais la majorité des études rétrospectives fait état d’un effet favorable de cette prise en charge multimodale. Notre série qui va également dans ce sens ne démontre pas en revanche, que les résultats de la chirurgie d’exérèse de la métastase solitaire soient supérieurs à ceux de ses traitements non chirurgicaux, ce qu’Oshiro et al. [31] ont aussi rapporté récemment à propos de la métastase surrénalienne : la radiothérapie permettait des survies à cinq ans de 22 %, résultats aussi bons que ceux obtenus par surrénalectomie. Ces résultats et les nôtres font penser que la chirurgie n’est peut être pas le gold standard du traitement de la métastase solitaire du CPNPC. Le meilleur pronostic de ces métastases solitaires serait la traduction d’une biologie tumorale moins agressive et de ce fait également plus sensible aux autres traitements disponibles. La place de la chirurgie concernerait alors le traitement du retentissement de la métastase elle-même, comme cela est du reste souvent le cas pour la métastase cérébrale opérée en neurochirurgie et qui représente la cohorte la plus importante. En conclusion, notre travail illustre la revue de la littérature faite par Pfannschmidt et Dienemann [5] qui conclue à l’impossibilité de faire la part respective de ce qui revient à la chirurgie, à la chimiothérapie et à la biologie tumorale dans la survie à long terme des patients conjointement opérés avec succès de leur cancer du poumon et d’une métastase solitaire M1b. Il attire paradoxalement l’attention sur les perspectives que pourrait offrir une prise en charge multimodale incluant la chirurgie chez d’autres patients présentant certaines atteintes métastatiques de la plèvre M1a.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Chirurgie du cancer bronchique métastatique
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