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Place de la maladie de Fabry au sein des cardiomyopathies hypertrophiques d’origine génétique
La Revue de médecine interne 31 (2010) S233-S237 ISSN 0248-8663
Décembre 2010 Vol. 31 - Suppl. 2 p. S205-S291
3e Rencontres Multidisciplinaires sur la maladie de Fabry Paris, les 23-24 mai 2008
que : Pr Dominique P. Germain Centre de référence de la maladie de Fabry et des maladies héréditaires du tissu conjonctif à expression cutanéo-articulaire Hôpital Raymond Poincaré, Garches, France
Cardiologie
Place de la maladie de Fabry au sein des cardiomyopathies hypertrophiques d’origine génétique Fabry disease among hypertrophic cardiomyopathy of genetic origin P. Bouvagneta,b,c*, G. Millatd, R. Roussond, G. Gilberta, G. Derumeauxe,f a
Laboratoire Cardiogénétique, Groupe Hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France Service de Cardiologie Pédiatrique, Groupe Hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon c EA 4171, Université Lyon 1, Lyon, France d Laboratoire de Cardiogénétique Moléculaire, Groupe Hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France e Laboratoire d’échocardiographie cardiaque, Groupe Hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France f INSERM U886, Lyon, France b
R É S U M É Mots clés : Cardiomyopathie hypertrophique Fabry GLA
La cardiomyopathie hypertrophique primitive est une maladie relativement fréquente (1/500) qui correspond le plus souvent à une mutation dans un gène de protéine sarcomérique. Sur une série de 184 cas, presque la moitié (46 %) est secondaire à une mutation dans un des 4 gènes suivants : MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2. Dans la maladie de Fabry, une atteinte cardiaque exclusive ou quasi-exclusive est possible (forme clinique dénommée « variant cardiaque »). La cardiomyopathie hypertrophique de la maladie de Fabry est généralement banale. Deux études de cas masculins de cardiomyopathie hypertrophique montrent une prévalence d’environ 6 % de la maladie de Fabry. Une étude italienne sur 34 femmes avec une cardiomyopathie hypertrophique montre qu’il est possible de dépister une maladie de Fabry par examen microscopique de biopsies myocardiques. Nous avons dépisté un cas qui se présentait initialement comme une cardiomyopathie hypertrophique banale hormis un sous-décalage de ST et une onde T inversée dans les dérivations précordiales et en D1 et VL. L’enquête familiale a permis de retrouver des hommes atteints et des femmes porteuses de la mutation. Au total, une cardiomyopathie hypertrophique isolée et banale peut être secondaire à une maladie de Fabry. Il faut systématiquement rechercher dans les cas masculins un déficit enzymatique sauf en cas de transmission de la maladie de père à fils. Chez les femmes, il faut rechercher un apparenté masculin atteint ou faire séquencer le gène GLA. En général, il faut penser à une maladie de Fabry devant toute cardiomyopathie hypertrophique d’allure primitive. © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Bouvagnet) © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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P. Bouvagnet et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) S233-S237
A B S T R A C T Keywords Hypertrophic cardiomyopathy Fabry disease GLA
1.
Primary hypertrophic cardiomyopathy is a relatively frequent disease (1/500) which results from a mutation in a gene encoding a sarcomeric protein. In a series of 184 cases, nearly half (46 %) were secondary to a mutation in one of the 4 following genes : MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2. In Fabry disease, an exclusive or nearly exclusive cardiac expression is possible and referred to as “cardiac variant”. The hypertrophic cardiomyopathy of Fabry disease is usually unspecific. Two series reported a prevalence of Fabry disease of about 6 % among male cases. An Italian series of 34 female cases with hypertrophic cardiomyopathy demonstrated that it was feasible to diagnose Fabry disease in females by screening for specific lesions in myocardial biopsies. We detected a patient who initially presented with a common hypertrophic cardiomyopathy except that his ECG showed depression of ST segment and inversion of T wave in leads D1, VL and in precordial leads. The family history revealed several affected relatives and female carriers. In conclusion, an isolated common hypertrophic cardiomyopathy may be secondary to Fabry disease. Male patients should be screened systemically for enzyme defect except in cases of father-to-son transmission. In females, an affected male relative should be searched for screening or the GLA gene should be sequenced. It is important to think about a putative Fabry disease in cases with hypertrophic cardiomyopathy not associated with any obvious cause. © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction
Depuis fin 1998 est assurée à Lyon une consultation de « cardiogénétique » : les cardiologues y orientent les cas familiaux qui leur semblent d’origine génétique. La maladie de Fabry est une des maladies vue dans le cadre des consultations. Son incidence est d’environ 1 pour 80 000 naissances [1]. Parmi les symptômes de la maladie de Fabry se trouve la cardiomyopathie hypertrophique.
2.
La cardiomyopathie hypertrophique
La cardiomyopathie hypertrophique est un épaississement de la paroi du ventricule gauche mais aussi éventuellement du ventricule droit. Cette hypertrophie peut être dépistée par échographie mais aussi par l’électrocardiogramme habituel. Des études ont bien montré que dans les cardiomyopathies, la sensibilité de détection de l’électrocardiogramme était la même que celle de l’échographie cardiaque. La cardiomyopathie hypertrophique est une maladie qui est relativement fréquente parmi les maladies rares puisqu’on l’estime à environ 1 pour 500 dans la population générale et un peu plus dans la population des jeunes. Si on fait le rapport des prévalences des deux maladies, en supposant une pénétrance de 100 % de la cardiomyopathie dans la maladie de Fabry, on devrait avoir un cas de maladie de Fabry parmi 160 cardiomyopathies hypertrophiques masculines, soit à peu près 0,6 % de l’ensemble des cardiomyopathies hypertrophiques masculines. C’est donc une cause importante de cardiomyopathie hypertrophique. Les critères de diagnostic de la cardiomyopathie hypertrophique sont : 1) des critères ECG : augmentation du voltage des complexes QRS avec de nombreuses variations [2], 2) un épaississement de la paroi ventriculaire gauche. La figure 1 montre un ventricule gauche normal (1A) et un ventricule gauche hypertrophié (1B). On peut remarquer sur les images en mode
M (1C et 1D) que la contractilité est excellente. La mesure de l’épaisseur des parois ventriculaires est effectuée sur des images monodimensionnelles montrant en fonction du temps les variations des parois du cœur. Le seuil qui est communément admis est de 13 millimètres d’épaississement en diastole. Au-delà de 13 millimètres, on parle d’hypertrophie de la paroi [3]. Les étiologies des cardiomyopathies hypertrophiques sont nombreuses. En particulier, il faut distinguer les causes dites « primitives » de celles qui sont secondaires. Celles qui sont secondaires peuvent être dues à un obstacle à l’éjection du ventricule gauche [3]. Dans cette situation, l’augmentation de l’épaisseur des parois est réactionnelle à la surcharge de travail du ventricule gauche. C’est le cas dans le rétrécissement aortique mais aussi dans l’hypertension
Fig. 1. Echographie cardiaque bidimensionnelle (1A et 1B) et monodimensionnelle (1C et 1D) montrant un coeur normal (1A et 1C) et un coeur hypertrophié (1B et 1D). Notez dans tous les cas une excellente contractilité alors que le cœur hypertrophié présente des parois ventriculaires nettement augmentées d’épaisseur.
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artérielle qui sont deux obstacles à l’éjection du ventricule gauche. Il est parfois difficile, chez un malade hypertendu ayant une hypertrophie modérée des parois cardiaques, de savoir s’il s’agit d’une hypertrophie réactionnelle à l’hypertension artérielle ou autonome, ou mixte, comme dans la maladie de Fabry. En effet, la maladie de Fabry peut entraîner une hypertrophie du ventricule gauche par atteinte directe du ventricule mais aussi indirectement par hypertension artérielle secondaire à l’atteinte rénale. Il existe des cas de surcharge cardiaque comme l’amylose ou l’hémochromatose, ainsi que cette maladie lysosomale qu’est la maladie de Fabry. La génétique des cardiomyopathies hypertrophiques a beaucoup évolué ces dernières années. Le premier gène a été localisé en 1989 et identifié en 1990. Depuis, environ une vingtaine de gènes ont été impliqués. De plus, des études ont été entreprises pour essayer de transférer ces informations de la recherche à pratique hospitalière, en particulier, le travail réalisé à Paris par le Professeur Bernard Hainque et son équipe [4]. Ils ont testé systématiquement 9 gènes dans une série de 197 cardiomyopathies hypertrophiques primitives. Il a été retrouvé au moins une mutation dans un des 9 gènes testés dans environ 60 % des cas. De façon surprenante, le pourcentage de cas avec mutation détectée est à peu près le même dans les formes familiales et sporadiques de cardiomyopathie hypertrophique. La différence entre cardiomyopathies familiale et sporadique peut être subtile. Une forme sporadique signifie qu’aucun autre cas avéré n’est connu dans la famille. Cependant, si le cardiologue pratique un ECG et une échographie cardiaque chez les apparentés, des cas asymptomatiques de cardiomyopathie hypertrophique peuvent être dépistés. Il s’agit alors de cas familiaux. De même, la détection de la mutation responsable dans un cas sporadique est suivie par une détection des porteurs de mutation chez les apparentés. Même si les porteurs de mutation sont asymptomatiques et ont un examen cardiologique normal, le cas n’est plus tout à fait sporadique. Parfois, la mutation n’est retrouvée que sur le cas index. Dans ce cas, il s’agit de l’apparition d’une mutation de novo qui pourra être transmise à la descendance avec une probabilité de 50 % pour chaque enfant.
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Dans environ deux tiers des cas, la cause des cardiomyopathies hypertrophiques primitives est une mutation dans une protéine du sarcomère. Le sarcomère est l’unité contractile du muscle cardiaque mais aussi du muscle squelettique. C’est essentiellement dans les gènes qui codent les protéines sarcomériques que l’on trouve les mutations en cause. Hainque et al. [4] ont systématiquement étudié chez leurs patients les 9 gènes, et ont ainsi pu montrer que les porteurs de 2 mutations n’étaient pas exceptionnels (3,4 %). Certains malades étaient des doubles hétérozygotes ou des hétérozygotes composés (deux mutations différentes retrouvées dans le même gène mais une sur chacune des 2 copies du gène). Il y avait aussi de rares homozygotes. Il semblerait que la gravité clinique soit croissante avec le nombre de mutations détectées chez un malade. La cardiomyopathie hypertrophique est une maladie associée à une importante morbi-mortalité liée à des troubles du rythme et un risque de mort subite. C’est la première cause de mort subite des jeunes adultes. La cardiomyopathie hypertrophique d’origine génétique peut également évoluer vers une insuffisance cardiaque justifiant une greffe du cœur. C’est la 3e cause de greffe cardiaque après l’insuffisance coronarienne et la cardiomyopathie dilatée. Enfin, les accidents thromboemboliques ne sont pas rares du fait des troubles du rythme et de la dilatation des cavités cardiaques. Le sarcomère ou unité de base de la contractilité est composé de filaments épais et de filaments fins. Le filament épais est composé de molécules de myosine qui sont elles-mêmes composées de trois paires de peptides. La protéine de myosine est composée d’une partie filamentaire, d’une partie flexible et d’une partie globulaire. Cette dernière vient interagir avec le filament fin. Ce filament fin est lui-même formé de molécules d’actine, de tropomyosine et de troponines. Il y a trois molécules de troponine (C, I et T). C’est parmi ces protéines que sont le plus souvent retrouvées les anomalies responsables de cardiomyopathies hypertrophiques. Le tableau 1 résume, sans être exhaustif les gènes qui ont été impliqués dans ces cardiomyopathies. Il s’agit d’une
Tableau 1 Gènes impliqués dans les cardiomyopathies hypertrophiques Filament
Nom du gène
Abréviation du gène
Localisation Chromosomique
Prévalence approximative
Epais
Protéine C liant la myosine Chaîne lourde de myosine cardiaque bêta Chaîne légère de myosine essentielle Chaîne légère de myosine régulatrice
MYBPC3 MYH7 MYL3 MYL2
11p11.2 14q11 3p21 12q2
24% 12% 5 cas ~ 2%
Fin
Troponine I cardiaque Troponine T cardiaque Troponine C cardiaque Tropomyosine alpha Actine alpha cardiaque
TNNI3 TNNT2 TNNC1 TPM1 ACTC1
19q13.2 11q32 3p21.3 15q22 15q14
3% 3% plusieurs cas ~ 2% 7 cas
Autre
Titine Protéine LIM Musculaire Protéine liant le domaine 3 de la LIM Kinase de la chaîne légère de myosine Téléthonine Vinculine/métavinculine Actinine 2 Phospholamban Myozénine 2 Junctophiline Sous-unité gamma2 protéine kinase ATP
TTN CSRP3 LDB3 MYLK2 TCAP VCL ACTN2 PLN MYOZ2 JPH2 PRKAG2
2q24.3 11p15 10q22 20q13 17q12 10q22 1q42 6q22 4q26 20q12 7q36
2 cas 3 cas 6 cas 1 cas plusieurs cas 1 cas 1 cas 1 cas 2 cas 4 cas plusieurs cas
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maladie extrêmement hétérogène mais les gènes les plus souvent impliqués sont aussi les plus gros. En particulier, le gène de la protéine C liant la myosine (MYBPC3) et le gène de la chaîne lourde bêta cardiaque (MYH7) sont le plus souvent impliqués. Ce sont ensuite les deux troponines I et T cardiaque (respectivement TNNI3 et TNNT2). Chaque année, de nouveaux gènes sont impliqués dans cette maladie avec des prévalences qui sont relativement faibles [5].
3.
Contexte de la cardiogénétique en Rhône-Alpes
Les patients vus à la consultation de génétique ont été sélectionnés par les cardiologues après élimination de toutes les cardiomyopathies hypertrophiques secondaires. Les patients vivent dans un quart sud-est de la France depuis Besançon jusqu’à Montpellier, et certains prélèvements viennent de Bordeaux. Une enquête familiale est faite systématiquement et un arbre généalogique est dressé. Les informations concernant les consultants ou leurs apparentés sont obtenues secondairement à la consultation par des contacts avec les cardiologues traitants et après accords des patients concernés. Si le ou les consultants sont d’accord, le consentement et la prise de sang sont réalisés à la fin de la consultation pour rechercher les mutations dans les gènes des protéines sarcomériques. Le laboratoire de cardiogénétique moléculaire teste de manière systématique les quatre gènes les plus souvent impliqués dans les cardiomyopathies hypertrophiques : MYBPC3, MYH7, TNNT2 et TNNI3. Le délai de rendu est de 3 à 6 mois. Ce délai est justifié par le fait que ce sont des gènes extrêmement longs. A l’heure actuelle, le coût de la recherche de mutation dans ces 4 gènes est de l’ordre de 3 000 euros.
4.
Mutations dans des gènes de protéines sarcomériques
Jusqu’à présent, 184 cas de cardiomyopathie hypertrophique ont été prélevés et vus à la consultation de cardiogénétique de Lyon. 85 cas, soit 46 %, comportent une mutation, donc moins que dans la série parisienne, mais sur seulement 4 gènes. La répartition des mutations dans ces quatre gènes n’est pas égale. Elle est relativement proportionnelle à la taille des gènes. En effet, les mécanismes de mutation de l’ADN sont souvent des mécanismes aléatoires : plus un gène est long, plus la probabilité de mutation est élevée. Le tableau 2 résume la distribution des mutations dans ces 4 gènes. A peu près dans 40 % des cas, la mutation a été retrouvée dans MYBPC3, dans 22 % des cas dans MYH7. Les 2 autres gènes (TNNT2 et TNNI3) sont beaucoup plus petits et les prévalences de mutation y sont beaucoup plus faibles.
Les types de mutations ne sont pas du tout les mêmes selon les gènes. Dans le gène MYH7, la mutation est toujours une mutation dite « faux-sens », c’est-à-dire entraînant un changement d’un acide aminé par un autre. Au contraire, dans les mutations MYBPC3, il s’agit plutôt d’un mécanisme de délétion (perte d’une partie de la protéine et en particulier de l’extrémité carboxyterminale de la protéine). Dans la région Rhône-Alpes, une mutation de MYBPC3 est très fréquente puisqu’elle représente 30 % des mutations de MYBPC3, 15 % des mutations trouvées et 7 % des cardiomyopathies hypertrophiques. C’est une mutation qui change un nucléotide par un autre dans un intron ce qui perturbe l’épissage et donc la maturation de l’ARN messager. Comment dans ces cardiomyopathies hypertrophiques essayer d’identifier les patients atteints d’une maladie de Fabry ? Les 2 articles analysés ci-dessous présentent les résultats de la recherche systématique d’une maladie de Fabry dans des populations de cardiomyopathies hypertrophiques dont le profil est relativement similaire à celui de la consultation de génétique de Lyon.
5.
Variants cardiaques de la maladie de Fabry
Dans la première étude, publiée par Nakao et al. [6], sur 230 cas masculins d’hypertrophie ventriculaire gauche, 121 étaient hypertendus et 9 avaient un rétrécissement aortique. Ce type de patient est exclu de notre recrutement où seuls sont adressées des cardiomyopathies hypertrophiques d’allure primitive. Tous les patients de l’étude de Nakao et al. avaient plus de 55 ans. Un déficit d’activité en α-galactosidase A a été retrouvé dans 7 cas dont un qui avait de l’hypertension artérielle. Parmi les 121 patients souffrant d’hypertension artérielle et de cardiomyopathie hypertrophique, un seul avait une maladie de Fabry soit < 1 %. Même si la prévalence de la maladie de Fabry est faible dans ce groupe particulier, ce serait une erreur de ne pas rechercher une maladie de Fabry lorsque ces 2 pathologies sont retrouvées chez un patient de sexe masculin de plus de 50 ans. Lorsque l’on retire de la série de Nakao et al., les hypertendus et les rétrécissements aortiques, on obtient 100 patients. Si on exclut le patient atteint de maladie de Fabry qui présentait une hypertension artérielle, on obtient 6 cas de maladies de Fabry sur 100 cas de cardiomyopathie hypertrophique d’hommes de plus de 50 ans, soit 6 % des cas. De manière très intéressante, aucun des cas de maladie de Fabry dépistés ne présentaient d’autres manifestations de la maladie, même rétrospectivement. Un deuxième travail plus récent a été publié par Sachdev et al. [7] sur une série d’hommes porteurs de cardiomyopathie hypertrophique et séparés en 2 groupes en fonction de leur âge : 74 patients de moins de 40 ans et 79 patients de plus de 40 ans. Le dosage de l’activité enzymatique α-galactosidase A a été fait systématiquement. Ce dosage a permis de dépister 6 %
Tableau 2 Distribution et prévalences des mutations trouvées à la consultation de cardiogénétique de Lyon
Nombre de cas (%) % total CMH
MYH7
MYBPC3
TNNT2
TNNI3
Double
Total
22 (26,2%) 12%
43 (51,2%) 23,4%
5 (6%) 2,7%
6 (7,1%) 3,3%
8 (9,5%) 4,3%
84
Ce tableau indique le nombre de cas de mutations identifiées et le pourcentage parmi les mutations trouvées chez 184 patients ayant une cardiomyopathie hypertrophique en apparence primitive ; 85 patients (46 %) ayant une mutation ont été identifiés. En ligne 2 : le pourcentage par rapport à l’ensemble des cas de cardiomyopathie hypertrophique (CMH : cardiomyopathie hypertrophique).
P. Bouvagnet et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) S233-S237
des patients dans le groupe des plus de 40 ans et seulement 1 % dans le groupe des moins de 40 ans. Les signes fonctionnels cardiovasculaires dont se plaignaient les 6 cas de maladie de Fabry n’avaient rien de particulier. Un seul des 6 patients souffrait d’hypohydrose, d’acroparesthésies et présentait des angiokératomes. Sur l’électrocardiogramme présenté dans l’article de Sachdev et al., on remarque une banale hypertrophie électrique et de manière plus insolite un sous-décalage de segment ST et une onde T inversée dans le territoire inférieur et latéral gauche. Ces troubles de la repolarisation ne sont toutefois pas spécifiques de l’hypertrophie de la maladie de Fabry. A noter aussi, un intervalle PR anormalement court. Cette accélération de la conduction est habituelle dans le début de l’expression cardiaque. Elle va faire place progressivement à des blocs de conduction.
6.
Variant cardiaque de maladie de Fabry à Lyon
Le cas lyonnais d’un homme qui vient à la consultation de génétique dans un contexte de cardiomyopathie hypertrophique est particulièrement intéressant. Il s’agit d’un homme de 56 ans n’ayant aucune des manifestations extra-cardiaques évocatrices de maladie de Fabry. Son électrocardiogramme montre une augmentation du voltage du complexe QRS mais aussi un sous-décalage du segment ST avec une onde T négative dans les dérivations précordiales et en D1 et VL. Il a aussi un bloc de branche droit complet intermittent. Sa cardiomyopathie hypertrophique est concentrique sans gène à l’éjection du ventricule gauche. Ce patient a été pris en charge pour sa maladie cardiaque. Cependant, au cours du suivi, il s’est plaint de l’apparition de symptômes atypiques associant des épisodes d’engourdissement de l’hémicorps et de diminution de la force motrice. En dehors de ces crises, son hémicorps redevenait parfaitement normal. Ces symptômes étranges ont fait évoquer une maladie de Fabry. Le dosage a révélé un déficit enzymatique et la mutation dans le gène GLA a été identifiée. L’enquête familiale avait révélé que ce patient avait des descendants et qu’il faisait partie d’une fratrie de 13 enfants dont 8 garçons. Il avait donc de nombreux neveux et nièces. Aucun des parents n’avait d’atteinte évidente : son père était décédé d’un cancer et sa mère était toujours vivante. En principe c’est elle qui avait probablement transmis la mutation, à moins que celle-ci ne soit apparue chez notre patient. Si la mère n’avait pas de signe évident de maladie de Fabry, par contre un des frères du consultant était en dialyse rénale. Le frère dialysé et ses médecins ont été contactés. L’insuffisance rénale avait été diagnostiquée et prise en charge mais le lien avec la maladie de Fabry n’avait pas été établi. D’autre part, une sœur se plaignait de douleurs abdominales atypiques n’ayant pas reçu d’explication malgré de nombreuses consultations. Le patient avec l’hypertrophie myocardique et son frère insuffisant rénal ont été pris en charge par traitement enzymatique substitutif.
7.
Conclusion
La cardiomyopathie hypertrophique de la maladie de Fabry se présente habituellement comme une cardiomyopathie
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hypertrophique banale. Les manifestations extra-cardiaques sont souvent absentes. La confirmation du diagnostic est réalisée chez l’homme par un dosage de l’activité enzymatique de l’α-galactosidase A. L’estimation de l’activité enzymatique est facturée B100 soit environ 27 euros. Le dosage de l’activité enzymatique avec du sang sur buvard dispose de la même cotation. Le coût de ce dépistage est bien inférieur à la recherche de mutation dans les 4 gènes de protéines sarcomériques qui est facturé environ 3 000 euros. Chez les femmes, le diagnostic est confirmé par mise en évidence d’une mutation dans le gène GLA [1]. Le seul critère qui permette d’éliminer une maladie de Fabry sans faire de test biologique est un critère génétique. En effet, s’il s’agit d’une cardiomyopathie hypertrophique familiale et que la transmission est du type père/fils, alors il ne peut pas s’agir d’une mutation sur le chromosome X et donc d’une maladie de Fabry. Enfin, il faut se rappeler que la maladie de Fabry est à l’origine, au début de son évolution, d’une hypertrophie modérée sans hypertension artérielle associée. C’est une situation où il est difficile de porter le diagnostic de cardiomyopathie primitive et donc d’entamer un bilan étiologique incluant une recherche de maladie de Fabry. Il faudrait penser à tester l’activité enzymatique dans ces situations.
Remerciements Le laboratoire de cardiogénétique est soutenu par un crédit PHRC 2008, et par la fondation Renaud FEBVRE.
Conflit d’intérêt Aucun Références [1] [2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
Prise en charge médicamenteuse de la maladie de Fabry, Afssaps, février 2007. Richardson P, McKenna W, Bristow M, Maisch B, Mautner B, O’Connel J, et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies. Circulation 1996;93:841-2 Maron BJ, McKenna WJ, Gordon KD, Kappenberger LJ, Kuhn HJ, Seidman CE, et al. A report of the American College of Cardiology Foundation task force on clinical expert consensus documents and the European society of cardiology committee for practice guidelines. Eur Heart J 2003;24:1965-1991.: Richard P, Charron P, Carrier L, Ledeuil C, Cheav T, Pichereau C, et al. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy. Circulation 2003;107:2227-32. Paul M, Zumhagen S, Stallmeyer B, Koopmann M, Spieker T, SchulzeBahr E. Genes causing inherited forms of cardiomyopathies. Herz 2009;34;98-109. Nakao S, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Tanaka A, Tahara M, et al. An atypical variant of Fabry’s disease in men with left ventricular hypertrophy. New Engl J Med 1995;333:288-93. Sachdev B, Takenada T, Teraguchi H, Tei C, Lee P, McKenna WJ, et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002;105:1407-11.
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Cardiologie
Place de la maladie de Fabry au sein des cardiomyopathies hypertrophiques d’origine génétique Fabry disease among hypertrophic cardiomyopathy of genetic origin P. Bouvagneta,b,c*, G. Millatd, R. Roussond, G. Gilberta, G. Derumeauxe,f a
Laboratoire Cardiogénétique, Groupe Hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France Service de Cardiologie Pédiatrique, Groupe Hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon c EA 4171, Université Lyon 1, Lyon, France d Laboratoire de Cardiogénétique Moléculaire, Groupe Hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France e Laboratoire d’échocardiographie cardiaque, Groupe Hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France f INSERM U886, Lyon, France b
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La cardiomyopathie hypertrophique primitive est une maladie relativement fréquente (1/500) qui correspond le plus souvent à une mutation dans un gène de protéine sarcomérique. Sur une série de 184 cas, presque la moitié (46 %) est secondaire à une mutation dans un des 4 gènes suivants : MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2. Dans la maladie de Fabry, une atteinte cardiaque exclusive ou quasi-exclusive est possible (forme clinique dénommée « variant cardiaque »). La cardiomyopathie hypertrophique de la maladie de Fabry est généralement banale. Deux études de cas masculins de cardiomyopathie hypertrophique montrent une prévalence d’environ 6 % de la maladie de Fabry. Une étude italienne sur 34 femmes avec une cardiomyopathie hypertrophique montre qu’il est possible de dépister une maladie de Fabry par examen microscopique de biopsies myocardiques. Nous avons dépisté un cas qui se présentait initialement comme une cardiomyopathie hypertrophique banale hormis un sous-décalage de ST et une onde T inversée dans les dérivations précordiales et en D1 et VL. L’enquête familiale a permis de retrouver des hommes atteints et des femmes porteuses de la mutation. Au total, une cardiomyopathie hypertrophique isolée et banale peut être secondaire à une maladie de Fabry. Il faut systématiquement rechercher dans les cas masculins un déficit enzymatique sauf en cas de transmission de la maladie de père à fils. Chez les femmes, il faut rechercher un apparenté masculin atteint ou faire séquencer le gène GLA. En général, il faut penser à une maladie de Fabry devant toute cardiomyopathie hypertrophique d’allure primitive. © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Bouvagnet) © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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A B S T R A C T Keywords Hypertrophic cardiomyopathy Fabry disease GLA
1.
Primary hypertrophic cardiomyopathy is a relatively frequent disease (1/500) which results from a mutation in a gene encoding a sarcomeric protein. In a series of 184 cases, nearly half (46 %) were secondary to a mutation in one of the 4 following genes : MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2. In Fabry disease, an exclusive or nearly exclusive cardiac expression is possible and referred to as “cardiac variant”. The hypertrophic cardiomyopathy of Fabry disease is usually unspecific. Two series reported a prevalence of Fabry disease of about 6 % among male cases. An Italian series of 34 female cases with hypertrophic cardiomyopathy demonstrated that it was feasible to diagnose Fabry disease in females by screening for specific lesions in myocardial biopsies. We detected a patient who initially presented with a common hypertrophic cardiomyopathy except that his ECG showed depression of ST segment and inversion of T wave in leads D1, VL and in precordial leads. The family history revealed several affected relatives and female carriers. In conclusion, an isolated common hypertrophic cardiomyopathy may be secondary to Fabry disease. Male patients should be screened systemically for enzyme defect except in cases of father-to-son transmission. In females, an affected male relative should be searched for screening or the GLA gene should be sequenced. It is important to think about a putative Fabry disease in cases with hypertrophic cardiomyopathy not associated with any obvious cause. © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction
Depuis fin 1998 est assurée à Lyon une consultation de « cardiogénétique » : les cardiologues y orientent les cas familiaux qui leur semblent d’origine génétique. La maladie de Fabry est une des maladies vue dans le cadre des consultations. Son incidence est d’environ 1 pour 80 000 naissances [1]. Parmi les symptômes de la maladie de Fabry se trouve la cardiomyopathie hypertrophique.
2.
La cardiomyopathie hypertrophique
La cardiomyopathie hypertrophique est un épaississement de la paroi du ventricule gauche mais aussi éventuellement du ventricule droit. Cette hypertrophie peut être dépistée par échographie mais aussi par l’électrocardiogramme habituel. Des études ont bien montré que dans les cardiomyopathies, la sensibilité de détection de l’électrocardiogramme était la même que celle de l’échographie cardiaque. La cardiomyopathie hypertrophique est une maladie qui est relativement fréquente parmi les maladies rares puisqu’on l’estime à environ 1 pour 500 dans la population générale et un peu plus dans la population des jeunes. Si on fait le rapport des prévalences des deux maladies, en supposant une pénétrance de 100 % de la cardiomyopathie dans la maladie de Fabry, on devrait avoir un cas de maladie de Fabry parmi 160 cardiomyopathies hypertrophiques masculines, soit à peu près 0,6 % de l’ensemble des cardiomyopathies hypertrophiques masculines. C’est donc une cause importante de cardiomyopathie hypertrophique. Les critères de diagnostic de la cardiomyopathie hypertrophique sont : 1) des critères ECG : augmentation du voltage des complexes QRS avec de nombreuses variations [2], 2) un épaississement de la paroi ventriculaire gauche. La figure 1 montre un ventricule gauche normal (1A) et un ventricule gauche hypertrophié (1B). On peut remarquer sur les images en mode
M (1C et 1D) que la contractilité est excellente. La mesure de l’épaisseur des parois ventriculaires est effectuée sur des images monodimensionnelles montrant en fonction du temps les variations des parois du cœur. Le seuil qui est communément admis est de 13 millimètres d’épaississement en diastole. Au-delà de 13 millimètres, on parle d’hypertrophie de la paroi [3]. Les étiologies des cardiomyopathies hypertrophiques sont nombreuses. En particulier, il faut distinguer les causes dites « primitives » de celles qui sont secondaires. Celles qui sont secondaires peuvent être dues à un obstacle à l’éjection du ventricule gauche [3]. Dans cette situation, l’augmentation de l’épaisseur des parois est réactionnelle à la surcharge de travail du ventricule gauche. C’est le cas dans le rétrécissement aortique mais aussi dans l’hypertension
Fig. 1. Echographie cardiaque bidimensionnelle (1A et 1B) et monodimensionnelle (1C et 1D) montrant un coeur normal (1A et 1C) et un coeur hypertrophié (1B et 1D). Notez dans tous les cas une excellente contractilité alors que le cœur hypertrophié présente des parois ventriculaires nettement augmentées d’épaisseur.
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artérielle qui sont deux obstacles à l’éjection du ventricule gauche. Il est parfois difficile, chez un malade hypertendu ayant une hypertrophie modérée des parois cardiaques, de savoir s’il s’agit d’une hypertrophie réactionnelle à l’hypertension artérielle ou autonome, ou mixte, comme dans la maladie de Fabry. En effet, la maladie de Fabry peut entraîner une hypertrophie du ventricule gauche par atteinte directe du ventricule mais aussi indirectement par hypertension artérielle secondaire à l’atteinte rénale. Il existe des cas de surcharge cardiaque comme l’amylose ou l’hémochromatose, ainsi que cette maladie lysosomale qu’est la maladie de Fabry. La génétique des cardiomyopathies hypertrophiques a beaucoup évolué ces dernières années. Le premier gène a été localisé en 1989 et identifié en 1990. Depuis, environ une vingtaine de gènes ont été impliqués. De plus, des études ont été entreprises pour essayer de transférer ces informations de la recherche à pratique hospitalière, en particulier, le travail réalisé à Paris par le Professeur Bernard Hainque et son équipe [4]. Ils ont testé systématiquement 9 gènes dans une série de 197 cardiomyopathies hypertrophiques primitives. Il a été retrouvé au moins une mutation dans un des 9 gènes testés dans environ 60 % des cas. De façon surprenante, le pourcentage de cas avec mutation détectée est à peu près le même dans les formes familiales et sporadiques de cardiomyopathie hypertrophique. La différence entre cardiomyopathies familiale et sporadique peut être subtile. Une forme sporadique signifie qu’aucun autre cas avéré n’est connu dans la famille. Cependant, si le cardiologue pratique un ECG et une échographie cardiaque chez les apparentés, des cas asymptomatiques de cardiomyopathie hypertrophique peuvent être dépistés. Il s’agit alors de cas familiaux. De même, la détection de la mutation responsable dans un cas sporadique est suivie par une détection des porteurs de mutation chez les apparentés. Même si les porteurs de mutation sont asymptomatiques et ont un examen cardiologique normal, le cas n’est plus tout à fait sporadique. Parfois, la mutation n’est retrouvée que sur le cas index. Dans ce cas, il s’agit de l’apparition d’une mutation de novo qui pourra être transmise à la descendance avec une probabilité de 50 % pour chaque enfant.
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Dans environ deux tiers des cas, la cause des cardiomyopathies hypertrophiques primitives est une mutation dans une protéine du sarcomère. Le sarcomère est l’unité contractile du muscle cardiaque mais aussi du muscle squelettique. C’est essentiellement dans les gènes qui codent les protéines sarcomériques que l’on trouve les mutations en cause. Hainque et al. [4] ont systématiquement étudié chez leurs patients les 9 gènes, et ont ainsi pu montrer que les porteurs de 2 mutations n’étaient pas exceptionnels (3,4 %). Certains malades étaient des doubles hétérozygotes ou des hétérozygotes composés (deux mutations différentes retrouvées dans le même gène mais une sur chacune des 2 copies du gène). Il y avait aussi de rares homozygotes. Il semblerait que la gravité clinique soit croissante avec le nombre de mutations détectées chez un malade. La cardiomyopathie hypertrophique est une maladie associée à une importante morbi-mortalité liée à des troubles du rythme et un risque de mort subite. C’est la première cause de mort subite des jeunes adultes. La cardiomyopathie hypertrophique d’origine génétique peut également évoluer vers une insuffisance cardiaque justifiant une greffe du cœur. C’est la 3e cause de greffe cardiaque après l’insuffisance coronarienne et la cardiomyopathie dilatée. Enfin, les accidents thromboemboliques ne sont pas rares du fait des troubles du rythme et de la dilatation des cavités cardiaques. Le sarcomère ou unité de base de la contractilité est composé de filaments épais et de filaments fins. Le filament épais est composé de molécules de myosine qui sont elles-mêmes composées de trois paires de peptides. La protéine de myosine est composée d’une partie filamentaire, d’une partie flexible et d’une partie globulaire. Cette dernière vient interagir avec le filament fin. Ce filament fin est lui-même formé de molécules d’actine, de tropomyosine et de troponines. Il y a trois molécules de troponine (C, I et T). C’est parmi ces protéines que sont le plus souvent retrouvées les anomalies responsables de cardiomyopathies hypertrophiques. Le tableau 1 résume, sans être exhaustif les gènes qui ont été impliqués dans ces cardiomyopathies. Il s’agit d’une
Tableau 1 Gènes impliqués dans les cardiomyopathies hypertrophiques Filament
Nom du gène
Abréviation du gène
Localisation Chromosomique
Prévalence approximative
Epais
Protéine C liant la myosine Chaîne lourde de myosine cardiaque bêta Chaîne légère de myosine essentielle Chaîne légère de myosine régulatrice
MYBPC3 MYH7 MYL3 MYL2
11p11.2 14q11 3p21 12q2
24% 12% 5 cas ~ 2%
Fin
Troponine I cardiaque Troponine T cardiaque Troponine C cardiaque Tropomyosine alpha Actine alpha cardiaque
TNNI3 TNNT2 TNNC1 TPM1 ACTC1
19q13.2 11q32 3p21.3 15q22 15q14
3% 3% plusieurs cas ~ 2% 7 cas
Autre
Titine Protéine LIM Musculaire Protéine liant le domaine 3 de la LIM Kinase de la chaîne légère de myosine Téléthonine Vinculine/métavinculine Actinine 2 Phospholamban Myozénine 2 Junctophiline Sous-unité gamma2 protéine kinase ATP
TTN CSRP3 LDB3 MYLK2 TCAP VCL ACTN2 PLN MYOZ2 JPH2 PRKAG2
2q24.3 11p15 10q22 20q13 17q12 10q22 1q42 6q22 4q26 20q12 7q36
2 cas 3 cas 6 cas 1 cas plusieurs cas 1 cas 1 cas 1 cas 2 cas 4 cas plusieurs cas
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maladie extrêmement hétérogène mais les gènes les plus souvent impliqués sont aussi les plus gros. En particulier, le gène de la protéine C liant la myosine (MYBPC3) et le gène de la chaîne lourde bêta cardiaque (MYH7) sont le plus souvent impliqués. Ce sont ensuite les deux troponines I et T cardiaque (respectivement TNNI3 et TNNT2). Chaque année, de nouveaux gènes sont impliqués dans cette maladie avec des prévalences qui sont relativement faibles [5].
3.
Contexte de la cardiogénétique en Rhône-Alpes
Les patients vus à la consultation de génétique ont été sélectionnés par les cardiologues après élimination de toutes les cardiomyopathies hypertrophiques secondaires. Les patients vivent dans un quart sud-est de la France depuis Besançon jusqu’à Montpellier, et certains prélèvements viennent de Bordeaux. Une enquête familiale est faite systématiquement et un arbre généalogique est dressé. Les informations concernant les consultants ou leurs apparentés sont obtenues secondairement à la consultation par des contacts avec les cardiologues traitants et après accords des patients concernés. Si le ou les consultants sont d’accord, le consentement et la prise de sang sont réalisés à la fin de la consultation pour rechercher les mutations dans les gènes des protéines sarcomériques. Le laboratoire de cardiogénétique moléculaire teste de manière systématique les quatre gènes les plus souvent impliqués dans les cardiomyopathies hypertrophiques : MYBPC3, MYH7, TNNT2 et TNNI3. Le délai de rendu est de 3 à 6 mois. Ce délai est justifié par le fait que ce sont des gènes extrêmement longs. A l’heure actuelle, le coût de la recherche de mutation dans ces 4 gènes est de l’ordre de 3 000 euros.
4.
Mutations dans des gènes de protéines sarcomériques
Jusqu’à présent, 184 cas de cardiomyopathie hypertrophique ont été prélevés et vus à la consultation de cardiogénétique de Lyon. 85 cas, soit 46 %, comportent une mutation, donc moins que dans la série parisienne, mais sur seulement 4 gènes. La répartition des mutations dans ces quatre gènes n’est pas égale. Elle est relativement proportionnelle à la taille des gènes. En effet, les mécanismes de mutation de l’ADN sont souvent des mécanismes aléatoires : plus un gène est long, plus la probabilité de mutation est élevée. Le tableau 2 résume la distribution des mutations dans ces 4 gènes. A peu près dans 40 % des cas, la mutation a été retrouvée dans MYBPC3, dans 22 % des cas dans MYH7. Les 2 autres gènes (TNNT2 et TNNI3) sont beaucoup plus petits et les prévalences de mutation y sont beaucoup plus faibles.
Les types de mutations ne sont pas du tout les mêmes selon les gènes. Dans le gène MYH7, la mutation est toujours une mutation dite « faux-sens », c’est-à-dire entraînant un changement d’un acide aminé par un autre. Au contraire, dans les mutations MYBPC3, il s’agit plutôt d’un mécanisme de délétion (perte d’une partie de la protéine et en particulier de l’extrémité carboxyterminale de la protéine). Dans la région Rhône-Alpes, une mutation de MYBPC3 est très fréquente puisqu’elle représente 30 % des mutations de MYBPC3, 15 % des mutations trouvées et 7 % des cardiomyopathies hypertrophiques. C’est une mutation qui change un nucléotide par un autre dans un intron ce qui perturbe l’épissage et donc la maturation de l’ARN messager. Comment dans ces cardiomyopathies hypertrophiques essayer d’identifier les patients atteints d’une maladie de Fabry ? Les 2 articles analysés ci-dessous présentent les résultats de la recherche systématique d’une maladie de Fabry dans des populations de cardiomyopathies hypertrophiques dont le profil est relativement similaire à celui de la consultation de génétique de Lyon.
5.
Variants cardiaques de la maladie de Fabry
Dans la première étude, publiée par Nakao et al. [6], sur 230 cas masculins d’hypertrophie ventriculaire gauche, 121 étaient hypertendus et 9 avaient un rétrécissement aortique. Ce type de patient est exclu de notre recrutement où seuls sont adressées des cardiomyopathies hypertrophiques d’allure primitive. Tous les patients de l’étude de Nakao et al. avaient plus de 55 ans. Un déficit d’activité en α-galactosidase A a été retrouvé dans 7 cas dont un qui avait de l’hypertension artérielle. Parmi les 121 patients souffrant d’hypertension artérielle et de cardiomyopathie hypertrophique, un seul avait une maladie de Fabry soit < 1 %. Même si la prévalence de la maladie de Fabry est faible dans ce groupe particulier, ce serait une erreur de ne pas rechercher une maladie de Fabry lorsque ces 2 pathologies sont retrouvées chez un patient de sexe masculin de plus de 50 ans. Lorsque l’on retire de la série de Nakao et al., les hypertendus et les rétrécissements aortiques, on obtient 100 patients. Si on exclut le patient atteint de maladie de Fabry qui présentait une hypertension artérielle, on obtient 6 cas de maladies de Fabry sur 100 cas de cardiomyopathie hypertrophique d’hommes de plus de 50 ans, soit 6 % des cas. De manière très intéressante, aucun des cas de maladie de Fabry dépistés ne présentaient d’autres manifestations de la maladie, même rétrospectivement. Un deuxième travail plus récent a été publié par Sachdev et al. [7] sur une série d’hommes porteurs de cardiomyopathie hypertrophique et séparés en 2 groupes en fonction de leur âge : 74 patients de moins de 40 ans et 79 patients de plus de 40 ans. Le dosage de l’activité enzymatique α-galactosidase A a été fait systématiquement. Ce dosage a permis de dépister 6 %
Tableau 2 Distribution et prévalences des mutations trouvées à la consultation de cardiogénétique de Lyon
Nombre de cas (%) % total CMH
MYH7
MYBPC3
TNNT2
TNNI3
Double
Total
22 (26,2%) 12%
43 (51,2%) 23,4%
5 (6%) 2,7%
6 (7,1%) 3,3%
8 (9,5%) 4,3%
84
Ce tableau indique le nombre de cas de mutations identifiées et le pourcentage parmi les mutations trouvées chez 184 patients ayant une cardiomyopathie hypertrophique en apparence primitive ; 85 patients (46 %) ayant une mutation ont été identifiés. En ligne 2 : le pourcentage par rapport à l’ensemble des cas de cardiomyopathie hypertrophique (CMH : cardiomyopathie hypertrophique).
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des patients dans le groupe des plus de 40 ans et seulement 1 % dans le groupe des moins de 40 ans. Les signes fonctionnels cardiovasculaires dont se plaignaient les 6 cas de maladie de Fabry n’avaient rien de particulier. Un seul des 6 patients souffrait d’hypohydrose, d’acroparesthésies et présentait des angiokératomes. Sur l’électrocardiogramme présenté dans l’article de Sachdev et al., on remarque une banale hypertrophie électrique et de manière plus insolite un sous-décalage de segment ST et une onde T inversée dans le territoire inférieur et latéral gauche. Ces troubles de la repolarisation ne sont toutefois pas spécifiques de l’hypertrophie de la maladie de Fabry. A noter aussi, un intervalle PR anormalement court. Cette accélération de la conduction est habituelle dans le début de l’expression cardiaque. Elle va faire place progressivement à des blocs de conduction.
6.
Variant cardiaque de maladie de Fabry à Lyon
Le cas lyonnais d’un homme qui vient à la consultation de génétique dans un contexte de cardiomyopathie hypertrophique est particulièrement intéressant. Il s’agit d’un homme de 56 ans n’ayant aucune des manifestations extra-cardiaques évocatrices de maladie de Fabry. Son électrocardiogramme montre une augmentation du voltage du complexe QRS mais aussi un sous-décalage du segment ST avec une onde T négative dans les dérivations précordiales et en D1 et VL. Il a aussi un bloc de branche droit complet intermittent. Sa cardiomyopathie hypertrophique est concentrique sans gène à l’éjection du ventricule gauche. Ce patient a été pris en charge pour sa maladie cardiaque. Cependant, au cours du suivi, il s’est plaint de l’apparition de symptômes atypiques associant des épisodes d’engourdissement de l’hémicorps et de diminution de la force motrice. En dehors de ces crises, son hémicorps redevenait parfaitement normal. Ces symptômes étranges ont fait évoquer une maladie de Fabry. Le dosage a révélé un déficit enzymatique et la mutation dans le gène GLA a été identifiée. L’enquête familiale avait révélé que ce patient avait des descendants et qu’il faisait partie d’une fratrie de 13 enfants dont 8 garçons. Il avait donc de nombreux neveux et nièces. Aucun des parents n’avait d’atteinte évidente : son père était décédé d’un cancer et sa mère était toujours vivante. En principe c’est elle qui avait probablement transmis la mutation, à moins que celle-ci ne soit apparue chez notre patient. Si la mère n’avait pas de signe évident de maladie de Fabry, par contre un des frères du consultant était en dialyse rénale. Le frère dialysé et ses médecins ont été contactés. L’insuffisance rénale avait été diagnostiquée et prise en charge mais le lien avec la maladie de Fabry n’avait pas été établi. D’autre part, une sœur se plaignait de douleurs abdominales atypiques n’ayant pas reçu d’explication malgré de nombreuses consultations. Le patient avec l’hypertrophie myocardique et son frère insuffisant rénal ont été pris en charge par traitement enzymatique substitutif.
7.
Conclusion
La cardiomyopathie hypertrophique de la maladie de Fabry se présente habituellement comme une cardiomyopathie
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hypertrophique banale. Les manifestations extra-cardiaques sont souvent absentes. La confirmation du diagnostic est réalisée chez l’homme par un dosage de l’activité enzymatique de l’α-galactosidase A. L’estimation de l’activité enzymatique est facturée B100 soit environ 27 euros. Le dosage de l’activité enzymatique avec du sang sur buvard dispose de la même cotation. Le coût de ce dépistage est bien inférieur à la recherche de mutation dans les 4 gènes de protéines sarcomériques qui est facturé environ 3 000 euros. Chez les femmes, le diagnostic est confirmé par mise en évidence d’une mutation dans le gène GLA [1]. Le seul critère qui permette d’éliminer une maladie de Fabry sans faire de test biologique est un critère génétique. En effet, s’il s’agit d’une cardiomyopathie hypertrophique familiale et que la transmission est du type père/fils, alors il ne peut pas s’agir d’une mutation sur le chromosome X et donc d’une maladie de Fabry. Enfin, il faut se rappeler que la maladie de Fabry est à l’origine, au début de son évolution, d’une hypertrophie modérée sans hypertension artérielle associée. C’est une situation où il est difficile de porter le diagnostic de cardiomyopathie primitive et donc d’entamer un bilan étiologique incluant une recherche de maladie de Fabry. Il faudrait penser à tester l’activité enzymatique dans ces situations.
Remerciements Le laboratoire de cardiogénétique est soutenu par un crédit PHRC 2008, et par la fondation Renaud FEBVRE.
Conflit d’intérêt Aucun Références [1] [2]
[3]
[4]
[5]
[6]
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Prise en charge médicamenteuse de la maladie de Fabry, Afssaps, février 2007. Richardson P, McKenna W, Bristow M, Maisch B, Mautner B, O’Connel J, et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies. Circulation 1996;93:841-2 Maron BJ, McKenna WJ, Gordon KD, Kappenberger LJ, Kuhn HJ, Seidman CE, et al. A report of the American College of Cardiology Foundation task force on clinical expert consensus documents and the European society of cardiology committee for practice guidelines. Eur Heart J 2003;24:1965-1991.: Richard P, Charron P, Carrier L, Ledeuil C, Cheav T, Pichereau C, et al. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy. Circulation 2003;107:2227-32. Paul M, Zumhagen S, Stallmeyer B, Koopmann M, Spieker T, SchulzeBahr E. Genes causing inherited forms of cardiomyopathies. Herz 2009;34;98-109. Nakao S, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Tanaka A, Tahara M, et al. An atypical variant of Fabry’s disease in men with left ventricular hypertrophy. New Engl J Med 1995;333:288-93. Sachdev B, Takenada T, Teraguchi H, Tei C, Lee P, McKenna WJ, et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002;105:1407-11.