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Place du traitement hormonal substitutif dans la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique et la prévention du risque fracturaire
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Dossier thématique
Mise au point
Presse Med. 2006; 35: 1557-63 © 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Place du traitement hormonal substitutif dans la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique et la prévention du risque fracturaire Claude Ribot, Florence Trémollières
Unité ménopause et maladies osseuses métaboliques, Hôpital Paule de Viguier, Toulouse (31)
Correspondance : Claude Ribot, Unité ménopause et maladies osseuses métaboliques, Hôpital Paule de Viguier, 330 avenue de Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse Cedex 9. Tél. : 05 67 77 11 85 [email protected]
■ Key points
■ Points essentiels
Hormone replacement therapy in the management of postmenopausal osteoporosis and prevention of fracture risk
Les conséquences osseuses de la carence œstrogénique sont précoces et irréversibles. Une prévention efficace de l’ostéoporose postménopausique au plan individuel nécessite un dépistage des femmes à risque fracturaire et un traitement précoces. Le traitement hormonal prévient la perte osseuse, son efficacité antifracturaire a été démontrée, même dans une situation de faible risque. Le rapport bénéfice/risque du traitement hormonal peut être optimisé par le choix du “bon moment” et du “bon traitement”. L’utilisation du THS, administré tôt et pendant une durée limitée, doit être intégrée dans une stratégie de prévention à long terme de l’ostéoporose, en sachant utiliser les moyens (médicamenteux et non médicamenteux) les plus adaptés à l’âge et à la situation clinique.
The consequences to the bone of estrogen deficiency are early and irreversible. Effective prevention of postmenopausal osteoporosis at the individual level requires early screening of women at risk of fractures and their early treatment. Hormone treatment prevents bone loss and has been proven effective in preventing fractures, even in situations of low risk. The benefit/risk ratio of hormone treatment can be optimized by the choice of the "right moment" and the "right treatment". HRT, administered early and for a limited period, must be integrated into a strategy of long-term osteoporosis prevention that includes using the (drug and nondrug) means most appropriate to the patient's age and clinical condition and choosing the "right moment" and "right treatment."
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Ribot C, Trémollières F. Place du traitement hormonal substitutif dans la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique et la prévention du risque fracturaire. Presse Med. 2006; 35: 1557-63 © 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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Conséquences osseuses de la carence œstrogénique: précoces et irréversibles Plusieurs études longitudinales (figure 1) ont bien établi que la perte osseuse débute dès les dernières années de la péri-ménopause [2, 3] pour ne ralentir que 4 ou 5 ans après la ménopause [4]. De même, les altérations du remodelage osseux et de la microarchitecture osseuse, qui peuvent êtres objectivés sur des biopsies osseuses ou par IRM, apparaissent très précocement. Recker RR et al [5], ont étudié, à partir de biopsies transiliaques, 75 femmes initialement non ménopausées, dont 51 ont débuté leur ménopause au cours des 9,5 années du suivi. Les biopsies ont été réalisées à l’inclusion, puis 12 mois après l’arrêt définitif des règles. La fréquence d’activation qui représente un marqueur de l’activité du remodelage osseux était significativement augmentée après la ménopause, avec pratiquement un doublement des valeurs par rapport à la période initiale. Par des techniques de quantification utilisant l’IRM osseuse, l’analyse comparative de l’architecture trabéculaire sur des biopsies osseuses virtuelles, obtenues à 12 mois d’intervalle chez des femmes en début de ménopause ne recevant aucun traitement, permet de confirmer l’augmentation significative des para-
6 1
5
4
3
--
M Ménopause E NO P A U S E 2 1 1 2 3
++
4
5
6
ans ans
0
(%) (%)
L
a place du traitement hormonal substitutif (THS) dans la stratégie de prévention et de traitement de l’ostéoporose postménopausique a été considérablement réduite durant la dernière décennie pour 2 raisons essentielles. La 1re tient aux progrès de la pharmacologie qui ont permis le développement de différentes molécules, à effet anti-ostéoclastique (bisphosphonates, SERMs) ou anabolique (fragment actif de l’hormone parathyroïdienne [PTH], ranélate de strontium) dont l’efficacité en termes d’épargne fracturaire a été validée. Cet élargissement des possibilités thérapeutiques a tout naturellement fait perdre au traitement hormonal la position de quasi-monopole qu’il a connue pendant près de 50 ans. La 2e résulte des données de plusieurs grandes études cliniques publiées ces 5 dernières années, surtout réalisées dans les pays anglosaxons (HERS, WHI), et qui sont brutalement venues rappeler que l’indication d’un traitement hormonal chez une femme ménopausée doit être soigneusement pesée en fonction des bénéfices attendus et des risques éventuels encourus selon l’état clinique propre de chaque femme. Le fait que ces études aient conclu, sur la base de résultats partiels, à un rapport bénéfices/risques globalement négatif à l’échelle des populations étudiées, a conduit les autorités sanitaires françaises à reléguer dans un premier temps le traitement hormonal à un rôle accessoire de traitement de confort, à prescrire « le moins longtemps possible », avant de reconsidérer une utilisation possible chez les femmes ayant un syndrome climatérique et un risque fracturaire accru [1]. Ces recommandations apparaissent pertinentes si l’on considère le problème de l’ostéoporose sur un plan collectif, de santé publique, et si le seul objectif du traitement est de diminuer le nombre de fractures ostéoporotiques à l’échelle de la population. Il est évident que la faible incidence des fractures imputables à l’ostéoporose dans les 15 ans qui suivent la ménopause plaide en faveur d’un traitement tardif, à un âge où le nombre de fractures augmente de manière exponentielle. Le fait qu’avec ces traitements anti-ostéoporotiques ait été notée une diminution “rapide”, dès la 1re année, de l’incidence fracturaire, plaide également en faveur de l’utilisation tardive de ces molécules (bisphophonates, SERMs, ranélate de strontium). C’est du reste chez des femmes âgées de 65 ans et plus et souffrant déjà d’une ostéoporose (densitométrique ou avérée) que l’efficacité antifracturaire de ces médicaments anti-ostéoporotiques a été validée. Dans la pratique quotidienne, la question est celle du choix du traitement le plus adapté au problème clinique individuel et l’option « traitement hormonal » reste, chaque fois qu’elle n’est pas contre-indiquée, la solution de choix pour une femme qui débute sa ménopause avec un risque fracturaire accru, qu’elle ait ou non un syndrome climatérique. On ne saurait par ailleurs négliger le fait que le THS est le seul traitement remboursé dans
ce contexte de prévention. Cette stratégie est confirmée par les résultats complets, récemment publiés, des grands essais cliniques qui sont venus tempérer les résultats négatifs tant médiatisés, par la connaissance de l’évolution spontanée de la pathologie à prévenir et la possibilité d’optimiser le rapport bénéfice/risque par le choix du “bon moment” et du “bon traitement”.
-1 -2 -3
Figure 1 Perte minérale osseuse mesurée par absorptiométrie biphotonique au niveau vertébral en péri et post-ménopause Études longitudinales [2-4, 8].
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Prévention de la perte osseuse et efficacité antifracturaire Le traitement hormonal prévient la perte osseuse et a une efficacité antifracturaire démontrée, même dans une situation de faible risque. Certes, l’incidence des fractures ostéoporotiques est faible dans les 1res années post-ménopausiques, mais le THS est le seul traitement dont le bénéfice en termes d’épargne fracturaire est démontré pour des femmes de 50 à 60 ans. Plusieurs études d’observation avaient déjà documenté la diminution de l’incidence fracturaire chez les femmes recevant ou ayant reçu un THS. L’étude WHI [9] a confirmé de manière irréfutable cette efficacité, et ceci pour tous les types de fracture par fragilité (tableau I), avec le même niveau de réduction du risque de fracture dans les bras « œstroprogestatifs » et le bras « œstrogènes » plus récemment publié [10]. Globalement, dans le bras “œstroprogestatifs” la réduction du risque fracturaire (toutes fractures confondues) est de 24 % (risque relatif de 0,76 pour un intervalle de confiance de 0,690,83, soit 95 %). En termes de risque absolu, l’épargne fracturaire est de 47 fractures pour 10 000 femmes traitées par an. Ce bénéfice est particulièrement net pour les fractures du poignet (18 fractures en moins/10 000 femmes/an), qui repré-
sentaient l’événement fracturaire le plus fréquemment observé (189 fractures dans le groupe THS et 245 fractures dans le groupe placebo) [9]. Ce résultat est intéressant car la fracture du poignet représente la fracture « sentinelle » dans l’évolution de l’ostéoporose [11]. La diminution de son incidence ne peut que représenter un marqueur d’efficacité du traitement hormonal pour une prévention plus large du risque d’ostéoporose. Il est également important de souligner que la réduction fracturaire était également significative pour les fractures de hanche (5 fractures en moins/10 000 femmes/an), ainsi que pour les tassements vertébraux cliniquement symptomatiques (6 fractures en moins/10 000 femmes/an). Ces mêmes données sont retrouvées chez les femmes n’ayant reçu que des œstrogènes [10] et chez lesquelles le risque de fracture de l’ESF est diminué de 39 % [RR = 0,61 (IC 95 % 0,41 0,91)] et celui des fractures vertébrales de 38 % [RR = 0,62 (IC 95 % 0,42-0,93)]. Cependant aucune radiographie vertébrale n’avait été réalisée de manière systématique dans l’étude WHI, comme cela est habituellement fait dans les grands essais de prévention de l’ostéoporose. On peut se demander si l’efficacité réelle du traitement vis-à-vis des tassements vertébraux n’a pas été, en l’absence de confirmation radiographique, sous-estimée, plus de 2/3 des tassements vertébraux étant cliniquement asymptomatiques. Par ailleurs, il est important de souligner que la population traitée était à faible risque d’ostéoporose (tableau II). L’incidence fracturaire dans cette étude est, de fait, 10 à 15 fois plus faible en fonction des sites osseux que dans les essais de prévention de l’ostéoporose par les bisphosphonates [12, 13] ou les SERMs [14]. Il faut souligner par ailleurs que l’efficacité antifracturaire de ces molécules, chez des femmes à faible risque osseux (Tscore › -2), n’a pas été documentée. En effet, les femmes qui avaient des antécédents fracturaires récents et/ou la notion d’un niveau de densité minérale osseuse (DMO) déjà abaissée ont été exclues de l’essai WHI. Un faible pourcentage de femmes avait des valeurs de DMO abaissées.
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mètres d’érosion trabéculaire, la diminution de l’épaisseur des travées osseuses, tout comme la diminution de la densité volumétrique contrairement aux femmes recevant un THS [6]. L’ensemble de ces données témoigne donc des modifications rapides de la structure du tissu osseux qui surviennent dès le début de la phase postménopausique. Le THS apparaît donc particulièrement adapté à cette période pour contrecarrer ces perturbations. Son efficacité est d’autant plus nette que le niveau du remodelage osseux est élevé [7,8]. Une prévention efficace de l’ostéoporose postménopausique au plan individuel nécessite un dépistage des femmes à risque fracturaire et un traitement précoces.
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Ta b l e a u I Nombre de fractures (pour 10 000 femmes/an) évitées chez les patientes traitées par THS (CEE+MPA) Fractures Col du fémur Poignet
RR (1)
HR (WHI)
[IC 95%]
[IC 95%]
(1)
55-64 ans WHI
(1)
65-74 ans WHI
(1)
75-84 ans WHI
0,76
0,66
3
4
9
13
33
47
[0,56 - 1,01]
[0,45 - 0,98]
0,44
ND
34
–
37,5
–
45
–
0,60
0,66
32
27
57
49
91
78
[0,74 - 0,86]
[0,44 - 0,98]
[0,23 - 0,84] Vertèbres
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Source: Nelson HD et al. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA. 2002; 288: 872-81. (1) Méta-analyse des études d’observation
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Ainsi parmi les 1025 femmes qui ont bénéficié d’une mesure de DMO par ostéodensitométrie, seules 10 à 12 % avaient une ostéoporose selon les critères de l’OMS (T-score < -2,5), malgré un âge moyen de 63 ans. En moyenne, le T-score était de -0,9 pour les vertèbres et de -1,2 à la hanche totale, et pratiquement 40 % des femmes avaient des niveaux de DMO normaux, voire élevés, ce qu’il faut avant tout rapprocher du fort pourcentage de surcharge pondérale et d’obésité de la population. Quant au rapport global bénéfices/risques on doit, du reste, remarquer qu’il varie selon le niveau de risque osseux et effectivement, ce rapport devient “neutre” chez les femmes à risque fracturaire accru (figure 2).
Ta b l e a u I I Répartition de la population (Etude WHI) en fonction du niveau du risque osseux et nombre de fractures Risque “bas”
Risque “modéré”
Risque “élevé”
(0 - 2)
(3 - 5)
(> 5)
Répartition
34,4%
42,7%
22,9%
Age (ans)
56
65
72
BMI (kg/m2)
30
29
27
Atcd THS (%)
19
19
22
THS en cours (%)
10
5
3
Tabac (%)
3
13
16
Antécédent Fx (%)
24
28
59
T-score < -2,5 (%)
12
23
41
Fractures (n)
341
434
672
HR [IC 95%]
0,82 [0,66-1,02]
0,68 [0,28-0,81]
0,85 [0,70-1,03]
1,6
Risque de fracture Index global
1,4 1,2 1,0 0,8
p = 0,54
0,6
p = 0,85
0,4 0,2 0,0
Risque “bas” (0-2)
Risque “modéré” (3-5)
Risque “élevé” (> 5)
Figure 2
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Rapport bénéfice/risque (index global) en fonction du niveau de risque fracturaire
Le rapport bénéfice/risque peut être optimisé par le choix du “bon moment” et du “bon traitement” Le “bon moment”: le début de la ménopause Bénéfices En dehors de la protection osseuse, l’atout essentiel du THS est bien sûr de prévenir toutes les autres conséquences de la carence œstrogénique, notamment toutes les perturbations fonctionnelles dont souffrent beaucoup de femmes parfois dès la périménopause, et qui sont regroupées sous le nom de syndrome climatérique. Ces manifestations (bouffées de chaleur, troubles de l’humeur et du sommeil, variations pondérales, baisse de la libido) peuvent altérer la qualité de la vie personnelle, mais aussi familiale, professionnelle, sociale, et l’efficacité des œstrogènes sur leur prévention et leur traitement est un atout incontestable pour le choix de ce traitement. Si l’efficacité de ce traitement a pu être remise en cause par les premiers résultats de la WHI, faussant ainsi le rapport bénéfice/risque, elle a été confirmée dès que l’analyse a porté sur des femmes ayant de telles manifestations avant traitement [15]. Il est encore plus intéressant de remarquer qu’une analyse plus poussée de cette même étude (WHI) a également confirmé l’effet positif du traitement hormonal, bien connu des cliniciens, sur les poussées de douleurs articulaires que connaissent un nombre non négligeable de femmes au moment de leur ménopause ou à l’arrêt du traitement hormonal [16]. Risques Maladies coronaires Les nombreuses données concernant l’effet cardioprotecteur des œstrogènes ont été apparemment contredites par les résultats des études prospectives de prévention secondaire (HERS), ou primo-secondaire, telle la WHI. Dans cette étude [9] le risque absolu chez les femmes traitées était de +8 cas/10000 femmes/an pour l’infarctus du myocarde et les AVC, et de +13 cas/10000 femmes/an pour les accidents thromboemboliques veineux (figure 3). Rappelons cependant que ces chiffres s’appliquent à une population particulière, c’està-dire à des femmes âgées en moyenne de 63 ans et dont plus des 2/3 étaient âgées de plus de 60 ans et ménopausées depuis plus de 10 ans (dont 25 % de plus de 70 ans et de plus de 15 ans d’ancienneté de ménopause). Ils sont difficilement extrapolables à des femmes plus jeunes. De plus, il est légitime de penser que les caractéristiques cliniques de cette population, dont plus de 66 % des femmes avaient une surcharge pondérale (dont 30 % d’obèses) et plus de 35 % une hypertension artérielle, étaient de nature à majorer leur risque cardiovasculaire propre. Même s’il est actuellement impossible d’affirmer que l’impact cardiovasculaire d’un THS aurait été différent si le traitement n’avait été administré qu’à des femmes en début de ménopause et à bas risque cardiovasculaire, il n’est pas inutile
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thélium vasculaire, les œstrogènes auraient un effet protecteur sur la progression de l’athérosclérose surtout par leurs effets sur la relaxation de la paroi vasculaire et le métabolisme des lipoprotéines. S’ils sont administrés trop tard, sur un endothélium déjà lésé, les œstrogènes expriment des propriétés pro-inflammatoires, pouvant entraîner la rupture d’une plaque vulnérable et une hypercoagulabilité à l’origine d’accidents vasculaires précoces. De plus, l’utilisation de la voie orale, qui par ses effets hépatiques amplifie la production de facteurs pro-inflammatoires et l’association à un progestatif de synthèse, tel le MPA (acétate de médroxyprogestérone) qui antagonise certains effets protecteurs des œstrogènes, ne peut qu’aggraver la situation cardiovasculaire des femmes à risque. Il est du reste intéressant de remarquer que dans le bras “œstrogènes seuls” de la WHI, le risque d’atteintes coronaires n’est pas augmenté chez les femmes traitées [10]. Ainsi, sur le plan cardiovasculaire, le problème n’est pas celui d’une “nocivité” intrinsèque des œstrogènes, mais celui des critères de sélection des femmes qui pourraient en bénéficier. Actuellement nous ne disposons pas de moyens utilisables dans la pratique pour dépister les femmes ayant des lésions d’athérosclérose instables, mais plusieurs techniques d’investigation apportent déjà des résultats prometteurs.
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de rappeler que dans l’étude WHI, celui-ci n’était pas majoré de manière significative (0,89 IC 95 % [0,47 - 1,48]) chez les femmes dont l’ancienneté de ménopause était inférieure à 10 ans [17]. De même, lorsque l’impact du traitement était examiné en fonction du bilan lipidique initial, seules les femmes dont les taux de cholestérol total à l’inclusion étaient supérieurs à 2,42 g/l avaient une augmentation significative de leur risque cardiovasculaire (2,03 IC 95 % [1,28 - 3,6]), suggérant l’existence d’une certaine relation entre risque artériel endogène, THS et accident coronaire [17] (tableau II). En fait, de nombreux travaux récents, expérimentaux pour la plupart, permettent de mieux comprendre aujourd’hui cet effet paradoxal d’aggravation du risque cardiovasculaire chez les femmes recevant des œstroprogestatifs, tel qu’il a été observé dans les études HERS et WHI. Nous ne ferons pas ici une revue détaillée de tous ces travaux dont les résultats permettent néanmoins de dégager une notion essentielle qui est celle de l’importance de la chronologie d’administration des œstrogènes dans l’histoire évolutive de l’athérosclérose. Les relations entre œstrogènes et athérosclérose sont complexes [18], mais prises dans leur ensemble, ces données suggèrent que lorsqu’ils sont administrés tôt, c’est-à-dire avant l’apparition des lésions de l’endo-
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Incidence In c i 1 0 0 0 0 /a n ) (cas/10 000(/femmes/an) 550 0
440 0
+ + 88
++ 77
+ + 88 330 0
220 0
-- 6
+ + 88
--5 5
110 0
0 CHD C H D
AVC A V C
EP E P
Cancer s du sein
Cancer ol du ccôlon
FFxxcolc o du fémur
CancerK de l'endomètre
Décès C
Figure 3 Source : The WHI trial, JAMA 2004. tome 35 > n° 10 > octobre 2006 > cahier 2
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Comparaison du nombre d’événements pathologiques entre le groupe placebo et le groupe traité par CEE+MPA (étude WHI)
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Accident vasculaire cérébral L’augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) retrouvé dans la WHI chez les femmes recevant aussi bien des œstrogènes seuls (RR : 1,39 [1,10-1,77]) qu’une association œstroprogestative (RR: 1,41 [1,07-1,85]) reste pour l’instant mal expliquée. L’effet pro-inflammatoire et prothrombotique d’un traitement donné par voie orale, sur un système vasculaire cérébral déjà fragilisé par l’âge, l’hypertension artérielle, le diabète ou d’autres facteurs non identifiés liés au sexe féminin, constitue actuellement l’hypothèse la plus privilégiée. Maladie thromboembolique veineuse Ce risque apparaît clairement et dépend également de la voie d’administration et probablement aussi du type de progestatif associé. Ainsi l’étude française ESTHER [19] a bien montré que le risque d’accident thromboembolique veineux était particulièrement associé à la voie orale et que l’utilisation d’une voie parentérale n’apparaissait pas majorer ce risque. De plus et même chez les femmes recevant des œstrogènes par voie cutanée, ce risque est différent selon le progestatif utilisé.
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Cancer du sein L’augmentation éventuelle du risque de cancer du sein représente, dans la pratique quotidienne, le frein majeur à l’utilisation d’un traitement hormonal aussi bien pour beaucoup de femmes que pour les médecins prescripteurs. En fait, l’analyse détaillée des résultats des études anglo-saxonnes, ainsi que des données toutes nouvelles issues de l’étude française ERN [20], permet de dégager 3 données essentielles. • Dans l’ensemble, le risque accru éventuel de cancer du sein qui serait conféré par l’utilisation d’un traitement hormonal reste faible et ne doit pas faire oublier celui engendré par d’autres facteurs tel que le tabagisme, l’obésité, la consommation alcoolique, dont la nocivité apparaît beaucoup moins médiatisée et connue que celle imputée au traitement hormonal! • Il est actuellement difficile d’établir une relation précise entre la durée d’un traitement hormonal et l’augmentation du risque de cancer du sein sur la base de ces études aux résultats disparates. Dans la WHI, seule étude de niveau 1, un tel risque n’apparaîtrait qu’au-delà de 4 ans d’utilisation d’un THS. Ainsi, lorsque seules les femmes qui n’avaient jamais reçu de THS avant leur inclusion étaient prises en compte, l’augmentation du risque mammaire préalablement au terme des 5,8 ans de suivi n’est plus retrouvé (risque relatif de 1,06 IC 95 % [0,81-1,38]). Ces résultats sont différents dans la MWS, et dans l’étude E3N.
• Enfin, et toutes ces études sont concordantes sur ce point et corroborent les données de plusieurs études d’observation, le rôle des progestatifs apparaît désormais au premier plan. Ainsi, dans l’étude WHI, une augmentation du risque ne serait trouvée que chez les femmes recevant l’association CEE-MPA et non chez celles traitées par CEE seuls, où le risque de cancer du sein est plutôt diminué (RR : 0,77 [(0,59-1,01]) [15]. De même, les derniers résultats de l’étude française E3N montrent que le risque de cancer du sein n’est pas majoré chez les femmes qui ont reçu de l’œstradiol par voie cutanée associé à la progestérone (RR : 0,9 IC 95 % = 0,7-1,2) alors que ce risque est significativement augmenté (p < 0,001) en cas d’utilisation d’un progestatif de synthèse (RR : 1,4 IC 95 % [1,2-1,7]) [20]. L’analyse des données actuelles ne supporte donc pas le concept d’un rapport bénéfice/risque défavorable pour un traitement hormonal utilisé chez des femmes à risque d’ostéoporose et en début de ménopause.
Le “bon traitement hormonal”: des hormones bio-identiques Les résultats de ces études cliniques et la connaissance du métabolisme des œstrogènes confirment les différences des effets biologiques selon la voie d’administration de l’œstrogène ou le type de progestatif, et soulignent l’intérêt à utiliser en priorité, après la ménopause, un traitement hormonal véritablement substitutif c’est-à-dire basé sur l’utilisation d’hormones bio-identiques et en l’occurrence 17ß- estradiol et progestérone. Ce principe, qui est la base actuelle du traitement de toute insuffisance hormonale, doit redevenir la règle pour la substitution partielle de la fonction ovarienne de la femme ménopausée.
Conclusion L’utilisation du THS, administré tôt et sur une durée limitée, doit être intégrée dans une stratégie de prévention à long terme de l’ostéoporose. En effet, le THS ne constitue plus la seule arme efficace pour lutter contre l’ostéoporose, et la diversité des moyens thérapeutiques actuels (SERMs, bisphosphonates, anaboliques osseux), doit être adaptée à l’âge et à la situation clinique. Le THS prescrit à bon escient et avec les précautions usuelles garde toute sa place, en début de ménopause, chez les femmes à risque d’ostéoporose, et qui peuvent et souhaitent le recevoir. Conflits d’intérêts : aucun
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Références
Mise au point
o st é o p o r o s e
o st é o p o r o s e
www.masson.fr/revues/pm
Dossier thématique
Mise au point
Presse Med. 2006; 35: 1557-63 © 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Place du traitement hormonal substitutif dans la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique et la prévention du risque fracturaire Claude Ribot, Florence Trémollières
Unité ménopause et maladies osseuses métaboliques, Hôpital Paule de Viguier, Toulouse (31)
Correspondance : Claude Ribot, Unité ménopause et maladies osseuses métaboliques, Hôpital Paule de Viguier, 330 avenue de Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse Cedex 9. Tél. : 05 67 77 11 85 [email protected]
■ Key points
■ Points essentiels
Hormone replacement therapy in the management of postmenopausal osteoporosis and prevention of fracture risk
Les conséquences osseuses de la carence œstrogénique sont précoces et irréversibles. Une prévention efficace de l’ostéoporose postménopausique au plan individuel nécessite un dépistage des femmes à risque fracturaire et un traitement précoces. Le traitement hormonal prévient la perte osseuse, son efficacité antifracturaire a été démontrée, même dans une situation de faible risque. Le rapport bénéfice/risque du traitement hormonal peut être optimisé par le choix du “bon moment” et du “bon traitement”. L’utilisation du THS, administré tôt et pendant une durée limitée, doit être intégrée dans une stratégie de prévention à long terme de l’ostéoporose, en sachant utiliser les moyens (médicamenteux et non médicamenteux) les plus adaptés à l’âge et à la situation clinique.
The consequences to the bone of estrogen deficiency are early and irreversible. Effective prevention of postmenopausal osteoporosis at the individual level requires early screening of women at risk of fractures and their early treatment. Hormone treatment prevents bone loss and has been proven effective in preventing fractures, even in situations of low risk. The benefit/risk ratio of hormone treatment can be optimized by the choice of the "right moment" and the "right treatment". HRT, administered early and for a limited period, must be integrated into a strategy of long-term osteoporosis prevention that includes using the (drug and nondrug) means most appropriate to the patient's age and clinical condition and choosing the "right moment" and "right treatment."
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Ribot C, Trémollières F. Place du traitement hormonal substitutif dans la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique et la prévention du risque fracturaire. Presse Med. 2006; 35: 1557-63 © 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Ribot C, Trémollières F
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Conséquences osseuses de la carence œstrogénique: précoces et irréversibles Plusieurs études longitudinales (figure 1) ont bien établi que la perte osseuse débute dès les dernières années de la péri-ménopause [2, 3] pour ne ralentir que 4 ou 5 ans après la ménopause [4]. De même, les altérations du remodelage osseux et de la microarchitecture osseuse, qui peuvent êtres objectivés sur des biopsies osseuses ou par IRM, apparaissent très précocement. Recker RR et al [5], ont étudié, à partir de biopsies transiliaques, 75 femmes initialement non ménopausées, dont 51 ont débuté leur ménopause au cours des 9,5 années du suivi. Les biopsies ont été réalisées à l’inclusion, puis 12 mois après l’arrêt définitif des règles. La fréquence d’activation qui représente un marqueur de l’activité du remodelage osseux était significativement augmentée après la ménopause, avec pratiquement un doublement des valeurs par rapport à la période initiale. Par des techniques de quantification utilisant l’IRM osseuse, l’analyse comparative de l’architecture trabéculaire sur des biopsies osseuses virtuelles, obtenues à 12 mois d’intervalle chez des femmes en début de ménopause ne recevant aucun traitement, permet de confirmer l’augmentation significative des para-
6 1
5
4
3
--
M Ménopause E NO P A U S E 2 1 1 2 3
++
4
5
6
ans ans
0
(%) (%)
L
a place du traitement hormonal substitutif (THS) dans la stratégie de prévention et de traitement de l’ostéoporose postménopausique a été considérablement réduite durant la dernière décennie pour 2 raisons essentielles. La 1re tient aux progrès de la pharmacologie qui ont permis le développement de différentes molécules, à effet anti-ostéoclastique (bisphosphonates, SERMs) ou anabolique (fragment actif de l’hormone parathyroïdienne [PTH], ranélate de strontium) dont l’efficacité en termes d’épargne fracturaire a été validée. Cet élargissement des possibilités thérapeutiques a tout naturellement fait perdre au traitement hormonal la position de quasi-monopole qu’il a connue pendant près de 50 ans. La 2e résulte des données de plusieurs grandes études cliniques publiées ces 5 dernières années, surtout réalisées dans les pays anglosaxons (HERS, WHI), et qui sont brutalement venues rappeler que l’indication d’un traitement hormonal chez une femme ménopausée doit être soigneusement pesée en fonction des bénéfices attendus et des risques éventuels encourus selon l’état clinique propre de chaque femme. Le fait que ces études aient conclu, sur la base de résultats partiels, à un rapport bénéfices/risques globalement négatif à l’échelle des populations étudiées, a conduit les autorités sanitaires françaises à reléguer dans un premier temps le traitement hormonal à un rôle accessoire de traitement de confort, à prescrire « le moins longtemps possible », avant de reconsidérer une utilisation possible chez les femmes ayant un syndrome climatérique et un risque fracturaire accru [1]. Ces recommandations apparaissent pertinentes si l’on considère le problème de l’ostéoporose sur un plan collectif, de santé publique, et si le seul objectif du traitement est de diminuer le nombre de fractures ostéoporotiques à l’échelle de la population. Il est évident que la faible incidence des fractures imputables à l’ostéoporose dans les 15 ans qui suivent la ménopause plaide en faveur d’un traitement tardif, à un âge où le nombre de fractures augmente de manière exponentielle. Le fait qu’avec ces traitements anti-ostéoporotiques ait été notée une diminution “rapide”, dès la 1re année, de l’incidence fracturaire, plaide également en faveur de l’utilisation tardive de ces molécules (bisphophonates, SERMs, ranélate de strontium). C’est du reste chez des femmes âgées de 65 ans et plus et souffrant déjà d’une ostéoporose (densitométrique ou avérée) que l’efficacité antifracturaire de ces médicaments anti-ostéoporotiques a été validée. Dans la pratique quotidienne, la question est celle du choix du traitement le plus adapté au problème clinique individuel et l’option « traitement hormonal » reste, chaque fois qu’elle n’est pas contre-indiquée, la solution de choix pour une femme qui débute sa ménopause avec un risque fracturaire accru, qu’elle ait ou non un syndrome climatérique. On ne saurait par ailleurs négliger le fait que le THS est le seul traitement remboursé dans
ce contexte de prévention. Cette stratégie est confirmée par les résultats complets, récemment publiés, des grands essais cliniques qui sont venus tempérer les résultats négatifs tant médiatisés, par la connaissance de l’évolution spontanée de la pathologie à prévenir et la possibilité d’optimiser le rapport bénéfice/risque par le choix du “bon moment” et du “bon traitement”.
-1 -2 -3
Figure 1 Perte minérale osseuse mesurée par absorptiométrie biphotonique au niveau vertébral en péri et post-ménopause Études longitudinales [2-4, 8].
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Place du traitement hormonal substitutif dans la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique et la prévention du risque fracturaire
Prévention de la perte osseuse et efficacité antifracturaire Le traitement hormonal prévient la perte osseuse et a une efficacité antifracturaire démontrée, même dans une situation de faible risque. Certes, l’incidence des fractures ostéoporotiques est faible dans les 1res années post-ménopausiques, mais le THS est le seul traitement dont le bénéfice en termes d’épargne fracturaire est démontré pour des femmes de 50 à 60 ans. Plusieurs études d’observation avaient déjà documenté la diminution de l’incidence fracturaire chez les femmes recevant ou ayant reçu un THS. L’étude WHI [9] a confirmé de manière irréfutable cette efficacité, et ceci pour tous les types de fracture par fragilité (tableau I), avec le même niveau de réduction du risque de fracture dans les bras « œstroprogestatifs » et le bras « œstrogènes » plus récemment publié [10]. Globalement, dans le bras “œstroprogestatifs” la réduction du risque fracturaire (toutes fractures confondues) est de 24 % (risque relatif de 0,76 pour un intervalle de confiance de 0,690,83, soit 95 %). En termes de risque absolu, l’épargne fracturaire est de 47 fractures pour 10 000 femmes traitées par an. Ce bénéfice est particulièrement net pour les fractures du poignet (18 fractures en moins/10 000 femmes/an), qui repré-
sentaient l’événement fracturaire le plus fréquemment observé (189 fractures dans le groupe THS et 245 fractures dans le groupe placebo) [9]. Ce résultat est intéressant car la fracture du poignet représente la fracture « sentinelle » dans l’évolution de l’ostéoporose [11]. La diminution de son incidence ne peut que représenter un marqueur d’efficacité du traitement hormonal pour une prévention plus large du risque d’ostéoporose. Il est également important de souligner que la réduction fracturaire était également significative pour les fractures de hanche (5 fractures en moins/10 000 femmes/an), ainsi que pour les tassements vertébraux cliniquement symptomatiques (6 fractures en moins/10 000 femmes/an). Ces mêmes données sont retrouvées chez les femmes n’ayant reçu que des œstrogènes [10] et chez lesquelles le risque de fracture de l’ESF est diminué de 39 % [RR = 0,61 (IC 95 % 0,41 0,91)] et celui des fractures vertébrales de 38 % [RR = 0,62 (IC 95 % 0,42-0,93)]. Cependant aucune radiographie vertébrale n’avait été réalisée de manière systématique dans l’étude WHI, comme cela est habituellement fait dans les grands essais de prévention de l’ostéoporose. On peut se demander si l’efficacité réelle du traitement vis-à-vis des tassements vertébraux n’a pas été, en l’absence de confirmation radiographique, sous-estimée, plus de 2/3 des tassements vertébraux étant cliniquement asymptomatiques. Par ailleurs, il est important de souligner que la population traitée était à faible risque d’ostéoporose (tableau II). L’incidence fracturaire dans cette étude est, de fait, 10 à 15 fois plus faible en fonction des sites osseux que dans les essais de prévention de l’ostéoporose par les bisphosphonates [12, 13] ou les SERMs [14]. Il faut souligner par ailleurs que l’efficacité antifracturaire de ces molécules, chez des femmes à faible risque osseux (Tscore › -2), n’a pas été documentée. En effet, les femmes qui avaient des antécédents fracturaires récents et/ou la notion d’un niveau de densité minérale osseuse (DMO) déjà abaissée ont été exclues de l’essai WHI. Un faible pourcentage de femmes avait des valeurs de DMO abaissées.
Mise au point
mètres d’érosion trabéculaire, la diminution de l’épaisseur des travées osseuses, tout comme la diminution de la densité volumétrique contrairement aux femmes recevant un THS [6]. L’ensemble de ces données témoigne donc des modifications rapides de la structure du tissu osseux qui surviennent dès le début de la phase postménopausique. Le THS apparaît donc particulièrement adapté à cette période pour contrecarrer ces perturbations. Son efficacité est d’autant plus nette que le niveau du remodelage osseux est élevé [7,8]. Une prévention efficace de l’ostéoporose postménopausique au plan individuel nécessite un dépistage des femmes à risque fracturaire et un traitement précoces.
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Ta b l e a u I Nombre de fractures (pour 10 000 femmes/an) évitées chez les patientes traitées par THS (CEE+MPA) Fractures Col du fémur Poignet
RR (1)
HR (WHI)
[IC 95%]
[IC 95%]
(1)
55-64 ans WHI
(1)
65-74 ans WHI
(1)
75-84 ans WHI
0,76
0,66
3
4
9
13
33
47
[0,56 - 1,01]
[0,45 - 0,98]
0,44
ND
34
–
37,5
–
45
–
0,60
0,66
32
27
57
49
91
78
[0,74 - 0,86]
[0,44 - 0,98]
[0,23 - 0,84] Vertèbres
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Source: Nelson HD et al. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA. 2002; 288: 872-81. (1) Méta-analyse des études d’observation
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Ainsi parmi les 1025 femmes qui ont bénéficié d’une mesure de DMO par ostéodensitométrie, seules 10 à 12 % avaient une ostéoporose selon les critères de l’OMS (T-score < -2,5), malgré un âge moyen de 63 ans. En moyenne, le T-score était de -0,9 pour les vertèbres et de -1,2 à la hanche totale, et pratiquement 40 % des femmes avaient des niveaux de DMO normaux, voire élevés, ce qu’il faut avant tout rapprocher du fort pourcentage de surcharge pondérale et d’obésité de la population. Quant au rapport global bénéfices/risques on doit, du reste, remarquer qu’il varie selon le niveau de risque osseux et effectivement, ce rapport devient “neutre” chez les femmes à risque fracturaire accru (figure 2).
Ta b l e a u I I Répartition de la population (Etude WHI) en fonction du niveau du risque osseux et nombre de fractures Risque “bas”
Risque “modéré”
Risque “élevé”
(0 - 2)
(3 - 5)
(> 5)
Répartition
34,4%
42,7%
22,9%
Age (ans)
56
65
72
BMI (kg/m2)
30
29
27
Atcd THS (%)
19
19
22
THS en cours (%)
10
5
3
Tabac (%)
3
13
16
Antécédent Fx (%)
24
28
59
T-score < -2,5 (%)
12
23
41
Fractures (n)
341
434
672
HR [IC 95%]
0,82 [0,66-1,02]
0,68 [0,28-0,81]
0,85 [0,70-1,03]
1,6
Risque de fracture Index global
1,4 1,2 1,0 0,8
p = 0,54
0,6
p = 0,85
0,4 0,2 0,0
Risque “bas” (0-2)
Risque “modéré” (3-5)
Risque “élevé” (> 5)
Figure 2
1560
Rapport bénéfice/risque (index global) en fonction du niveau de risque fracturaire
Le rapport bénéfice/risque peut être optimisé par le choix du “bon moment” et du “bon traitement” Le “bon moment”: le début de la ménopause Bénéfices En dehors de la protection osseuse, l’atout essentiel du THS est bien sûr de prévenir toutes les autres conséquences de la carence œstrogénique, notamment toutes les perturbations fonctionnelles dont souffrent beaucoup de femmes parfois dès la périménopause, et qui sont regroupées sous le nom de syndrome climatérique. Ces manifestations (bouffées de chaleur, troubles de l’humeur et du sommeil, variations pondérales, baisse de la libido) peuvent altérer la qualité de la vie personnelle, mais aussi familiale, professionnelle, sociale, et l’efficacité des œstrogènes sur leur prévention et leur traitement est un atout incontestable pour le choix de ce traitement. Si l’efficacité de ce traitement a pu être remise en cause par les premiers résultats de la WHI, faussant ainsi le rapport bénéfice/risque, elle a été confirmée dès que l’analyse a porté sur des femmes ayant de telles manifestations avant traitement [15]. Il est encore plus intéressant de remarquer qu’une analyse plus poussée de cette même étude (WHI) a également confirmé l’effet positif du traitement hormonal, bien connu des cliniciens, sur les poussées de douleurs articulaires que connaissent un nombre non négligeable de femmes au moment de leur ménopause ou à l’arrêt du traitement hormonal [16]. Risques Maladies coronaires Les nombreuses données concernant l’effet cardioprotecteur des œstrogènes ont été apparemment contredites par les résultats des études prospectives de prévention secondaire (HERS), ou primo-secondaire, telle la WHI. Dans cette étude [9] le risque absolu chez les femmes traitées était de +8 cas/10000 femmes/an pour l’infarctus du myocarde et les AVC, et de +13 cas/10000 femmes/an pour les accidents thromboemboliques veineux (figure 3). Rappelons cependant que ces chiffres s’appliquent à une population particulière, c’està-dire à des femmes âgées en moyenne de 63 ans et dont plus des 2/3 étaient âgées de plus de 60 ans et ménopausées depuis plus de 10 ans (dont 25 % de plus de 70 ans et de plus de 15 ans d’ancienneté de ménopause). Ils sont difficilement extrapolables à des femmes plus jeunes. De plus, il est légitime de penser que les caractéristiques cliniques de cette population, dont plus de 66 % des femmes avaient une surcharge pondérale (dont 30 % d’obèses) et plus de 35 % une hypertension artérielle, étaient de nature à majorer leur risque cardiovasculaire propre. Même s’il est actuellement impossible d’affirmer que l’impact cardiovasculaire d’un THS aurait été différent si le traitement n’avait été administré qu’à des femmes en début de ménopause et à bas risque cardiovasculaire, il n’est pas inutile
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Place du traitement hormonal substitutif dans la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique et la prévention du risque fracturaire
thélium vasculaire, les œstrogènes auraient un effet protecteur sur la progression de l’athérosclérose surtout par leurs effets sur la relaxation de la paroi vasculaire et le métabolisme des lipoprotéines. S’ils sont administrés trop tard, sur un endothélium déjà lésé, les œstrogènes expriment des propriétés pro-inflammatoires, pouvant entraîner la rupture d’une plaque vulnérable et une hypercoagulabilité à l’origine d’accidents vasculaires précoces. De plus, l’utilisation de la voie orale, qui par ses effets hépatiques amplifie la production de facteurs pro-inflammatoires et l’association à un progestatif de synthèse, tel le MPA (acétate de médroxyprogestérone) qui antagonise certains effets protecteurs des œstrogènes, ne peut qu’aggraver la situation cardiovasculaire des femmes à risque. Il est du reste intéressant de remarquer que dans le bras “œstrogènes seuls” de la WHI, le risque d’atteintes coronaires n’est pas augmenté chez les femmes traitées [10]. Ainsi, sur le plan cardiovasculaire, le problème n’est pas celui d’une “nocivité” intrinsèque des œstrogènes, mais celui des critères de sélection des femmes qui pourraient en bénéficier. Actuellement nous ne disposons pas de moyens utilisables dans la pratique pour dépister les femmes ayant des lésions d’athérosclérose instables, mais plusieurs techniques d’investigation apportent déjà des résultats prometteurs.
Mise au point
de rappeler que dans l’étude WHI, celui-ci n’était pas majoré de manière significative (0,89 IC 95 % [0,47 - 1,48]) chez les femmes dont l’ancienneté de ménopause était inférieure à 10 ans [17]. De même, lorsque l’impact du traitement était examiné en fonction du bilan lipidique initial, seules les femmes dont les taux de cholestérol total à l’inclusion étaient supérieurs à 2,42 g/l avaient une augmentation significative de leur risque cardiovasculaire (2,03 IC 95 % [1,28 - 3,6]), suggérant l’existence d’une certaine relation entre risque artériel endogène, THS et accident coronaire [17] (tableau II). En fait, de nombreux travaux récents, expérimentaux pour la plupart, permettent de mieux comprendre aujourd’hui cet effet paradoxal d’aggravation du risque cardiovasculaire chez les femmes recevant des œstroprogestatifs, tel qu’il a été observé dans les études HERS et WHI. Nous ne ferons pas ici une revue détaillée de tous ces travaux dont les résultats permettent néanmoins de dégager une notion essentielle qui est celle de l’importance de la chronologie d’administration des œstrogènes dans l’histoire évolutive de l’athérosclérose. Les relations entre œstrogènes et athérosclérose sont complexes [18], mais prises dans leur ensemble, ces données suggèrent que lorsqu’ils sont administrés tôt, c’est-à-dire avant l’apparition des lésions de l’endo-
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Incidence In c i 1 0 0 0 0 /a n ) (cas/10 000(/femmes/an) 550 0
440 0
+ + 88
++ 77
+ + 88 330 0
220 0
-- 6
+ + 88
--5 5
110 0
0 CHD C H D
AVC A V C
EP E P
Cancer s du sein
Cancer ol du ccôlon
FFxxcolc o du fémur
CancerK de l'endomètre
Décès C
Figure 3 Source : The WHI trial, JAMA 2004. tome 35 > n° 10 > octobre 2006 > cahier 2
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Comparaison du nombre d’événements pathologiques entre le groupe placebo et le groupe traité par CEE+MPA (étude WHI)
Ribot C, Trémollières F
Accident vasculaire cérébral L’augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) retrouvé dans la WHI chez les femmes recevant aussi bien des œstrogènes seuls (RR : 1,39 [1,10-1,77]) qu’une association œstroprogestative (RR: 1,41 [1,07-1,85]) reste pour l’instant mal expliquée. L’effet pro-inflammatoire et prothrombotique d’un traitement donné par voie orale, sur un système vasculaire cérébral déjà fragilisé par l’âge, l’hypertension artérielle, le diabète ou d’autres facteurs non identifiés liés au sexe féminin, constitue actuellement l’hypothèse la plus privilégiée. Maladie thromboembolique veineuse Ce risque apparaît clairement et dépend également de la voie d’administration et probablement aussi du type de progestatif associé. Ainsi l’étude française ESTHER [19] a bien montré que le risque d’accident thromboembolique veineux était particulièrement associé à la voie orale et que l’utilisation d’une voie parentérale n’apparaissait pas majorer ce risque. De plus et même chez les femmes recevant des œstrogènes par voie cutanée, ce risque est différent selon le progestatif utilisé.
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Cancer du sein L’augmentation éventuelle du risque de cancer du sein représente, dans la pratique quotidienne, le frein majeur à l’utilisation d’un traitement hormonal aussi bien pour beaucoup de femmes que pour les médecins prescripteurs. En fait, l’analyse détaillée des résultats des études anglo-saxonnes, ainsi que des données toutes nouvelles issues de l’étude française ERN [20], permet de dégager 3 données essentielles. • Dans l’ensemble, le risque accru éventuel de cancer du sein qui serait conféré par l’utilisation d’un traitement hormonal reste faible et ne doit pas faire oublier celui engendré par d’autres facteurs tel que le tabagisme, l’obésité, la consommation alcoolique, dont la nocivité apparaît beaucoup moins médiatisée et connue que celle imputée au traitement hormonal! • Il est actuellement difficile d’établir une relation précise entre la durée d’un traitement hormonal et l’augmentation du risque de cancer du sein sur la base de ces études aux résultats disparates. Dans la WHI, seule étude de niveau 1, un tel risque n’apparaîtrait qu’au-delà de 4 ans d’utilisation d’un THS. Ainsi, lorsque seules les femmes qui n’avaient jamais reçu de THS avant leur inclusion étaient prises en compte, l’augmentation du risque mammaire préalablement au terme des 5,8 ans de suivi n’est plus retrouvé (risque relatif de 1,06 IC 95 % [0,81-1,38]). Ces résultats sont différents dans la MWS, et dans l’étude E3N.
• Enfin, et toutes ces études sont concordantes sur ce point et corroborent les données de plusieurs études d’observation, le rôle des progestatifs apparaît désormais au premier plan. Ainsi, dans l’étude WHI, une augmentation du risque ne serait trouvée que chez les femmes recevant l’association CEE-MPA et non chez celles traitées par CEE seuls, où le risque de cancer du sein est plutôt diminué (RR : 0,77 [(0,59-1,01]) [15]. De même, les derniers résultats de l’étude française E3N montrent que le risque de cancer du sein n’est pas majoré chez les femmes qui ont reçu de l’œstradiol par voie cutanée associé à la progestérone (RR : 0,9 IC 95 % = 0,7-1,2) alors que ce risque est significativement augmenté (p < 0,001) en cas d’utilisation d’un progestatif de synthèse (RR : 1,4 IC 95 % [1,2-1,7]) [20]. L’analyse des données actuelles ne supporte donc pas le concept d’un rapport bénéfice/risque défavorable pour un traitement hormonal utilisé chez des femmes à risque d’ostéoporose et en début de ménopause.
Le “bon traitement hormonal”: des hormones bio-identiques Les résultats de ces études cliniques et la connaissance du métabolisme des œstrogènes confirment les différences des effets biologiques selon la voie d’administration de l’œstrogène ou le type de progestatif, et soulignent l’intérêt à utiliser en priorité, après la ménopause, un traitement hormonal véritablement substitutif c’est-à-dire basé sur l’utilisation d’hormones bio-identiques et en l’occurrence 17ß- estradiol et progestérone. Ce principe, qui est la base actuelle du traitement de toute insuffisance hormonale, doit redevenir la règle pour la substitution partielle de la fonction ovarienne de la femme ménopausée.
Conclusion L’utilisation du THS, administré tôt et sur une durée limitée, doit être intégrée dans une stratégie de prévention à long terme de l’ostéoporose. En effet, le THS ne constitue plus la seule arme efficace pour lutter contre l’ostéoporose, et la diversité des moyens thérapeutiques actuels (SERMs, bisphosphonates, anaboliques osseux), doit être adaptée à l’âge et à la situation clinique. Le THS prescrit à bon escient et avec les précautions usuelles garde toute sa place, en début de ménopause, chez les femmes à risque d’ostéoporose, et qui peuvent et souhaitent le recevoir. Conflits d’intérêts : aucun
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Références
Mise au point
o st é o p o r o s e