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Pneumopathies interstitielles diffuses au cours de la sarcoïdose
Pneumopathies chroniques infiltrantes diffuses
Pneumopathies interstitielles diffuses au cours de la sarcoïdose
H. Nunes
De nouvelles approches thérapeutiques de la sarcoïdose La corticothérapie générale demeure le traitement de référence de la sarcoïdose. Néanmoins, la fréquence des effets délétères de la corticothérapie prolongée et une meilleure compréhension de la pathogénie de la maladie ont conduit à envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques [1]. Des traitements alternatifs sont proposés dans certaines circonstances : à visée d’épargne cortisonique, en cas de contre-indication aux corticoïdes ou d’effets secondaires cortico-induits, et dans les rares formes de sarcoïdose corticorésistantes [1]. De nombreux travaux s’accordent sur le rôle pivot du Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α dans le processus granulomateux [1]. Le concept selon lequel le TNF-α serait une cible thérapeutique de choix dans la sarcoïdose est donc séduisant. Plusieurs études importantes évaluant l’efficacité de molécules ayant une activité anti-TNF-α dans la sarcoïdose ont été rapportées cette année : les inhibiteurs spécifiques du TNF-α [2, 3], le thalidomide [4] et la pentoxifylline [5].
UPRES EA 2363, Service de Pneumologie, Hôpital Avicenne, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, UFR SMBH, Université Paris XIII, 93009 Bobigny, France.
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Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 6S106-6S111 Doi : 10.1019/200530148
L’efficacité des différents inhibiteurs spécifiques du TNF-α serait-elle variable dans la sarcoïdose ? Les inhibiteurs spécifiques du TNF-α comprennent l’etanercept-Enbrel®, l’infliximab-Remicade® et l’adalimumabHumira®. L’etanercept est une protéine de fusion recombinante comportant le récepteur du TNF-α et est donc un antagoniste compétitif. L’infliximab et l’adalimumab sont des anticorps monoclonaux chimériques dirigés contre le TNF-α et le neutralisent donc directement [6]. L’infliximab a été employé avec succès dans des cas isolés ou de petites séries de sarcoïdoses chroniques réfractaires touchant des sites variés [7]. Néanmoins, une publication récente a remis en question l’efficacité de l’etanercept [8]. Cette étude prospective ouverte de phase 2 a évalué l’etanercept comme seul traitement pendant 12 mois chez des patients ayant une atteinte pulmonaire stade II ou III évolutive sans atteinte extra-pulmonaire associée. L’étude a été
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arrêtée prématurément du fait du nombre d’échecs (près de 65 % des patients inclus) et de 2 évènements indésirables graves : un lymphome intestinal localisé et un plasmacytome extramédullaire nasopharyngé [8]. L’équipe de Cincinnati, États-Unis, qui détient l’excellence en matière de traitement de la sarcoïdose a présenté son impressionnante expérience sur les inhibiteurs spécifiques du TNF-α [2]. Soixante-treize patients ayant une sarcoïdose réfractaire aux autres thérapeutiques ou ayant des effets secondaires ne permettant pas leur poursuite ont reçu un des inhibiteurs spécifiques du TNF-α : infliximab par voie intraveineuse semaine 0, semaine 2, puis toutes les 6-à 8 semaines (n = 45), adalimumab par voie sous-cutanée toutes les 1 à 2 semaines (n = 16) et etanercept par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (n = 12). Parmi les patients traités par infliximab, 78 % (35/45) se sont améliorés, 13 % (6/45) sont restés stables et 9 % (4/45) se sont aggravés. Parmi les patients traités par adalimumab, 25 % (4/16) se sont améliorés, 31 % (5/16) sont restés stables et 44 % (7/16) se sont aggravés. Parmi les patients traités par etanercept, 16 % (2/12) se sont améliorés, 42 % (5/12) sont restés stables et 42 % (5/12) se sont aggravés. La fréquence de réponse à l’infliximab était donc très franchement supérieure à celle de l’adalimumab et de l’etanercept (p < 0,0001). L’infliximab a dû être arrêté dans 19/45 cas (42 %) pour diverses raisons : assurance ne couvrant pas le remboursement du produit (n = 7), toxicité (n = 9) et absence de réponse au traitement (n = 3). Parmi ces 19 cas, 14 patients (74 %) initialement répondeurs ont rechuté après l’arrêt du traitement, alors que 2 patients initialement répondeurs sont restés stables [2]. Les résultats de cette étude montrent donc très clairement que l’infliximab est plus efficace que l’adalimumab et l’etanercept dans la sarcoïdose. Une telle variablilité d’efficacité entre ces différents inhibiteurs spécifiques avait déjà été observée dans d’autres maladies granulomateuses que la sarcoïdose comme la maladie de Crohn [9]. La différence d’efficacité entre l’infliximab et l’etanercept pourrait s’expliquer par leur mécanisme d’action distinct lié à leur structure moléculaire propre : l’infliximab se lie au TNF-α à la fois soluble et déjà fixé à la membrane, alors que l’etanercept ne se lie qu’au TNF-α soluble. Ces propriétés de liaison distinctes ont certaines conséquences : l’infliximab pourrait in vitro lyser les cellules produisant du TNF-α par le biais d’une activation du complément ; l’infliximab pourrait également induire une apoptose des cellules immunes/inflammatoires, processus qui est justement déficient chez les patients atteints de maladie de Crohn active [9]. La différence d’efficacité entre l’infliximab et l’adalimumab, alors qu’ils ont le même mécanisme d’action, pourrait quant à elle s’expliquer par leur pharmacocinétique propre : en effet, la concentration au pic est plus élevée avec une injection intraveineuse qu’avec une injection sous-cutanée [9]. Une communication orale a fait connaître les résultats préliminaires d’une étude multicentrique américaine randomisée en double aveugle versus placebo sur l’efficacité de
l’infliximab dans la sarcoïdose pulmonaire active et corticorésistante [3]. L’intérêt de la présentation n’était pas tant les résultats annoncés, le recul sous traitement étant insuffisant pour en tirer des conclusions, que les effets secondaires. En effet, parmi les 13 patients inclus recevant l’infliximab, 7 ont eu des évènements indésirables dont certains graves : leucopénie et élévation des CPK (n = 1), hyperglycémie et bronchite (n = 1), pneumonie (n = 2), douleur de cuisse (n = 1), idées suicidaires (n = 1) et enfin, cellulite, insuffisance rénale aiguë, embolie pulmonaire et décès (n = 1). Il n’y avait pas de tuberculose, mais sous réserve d’une période de suivi courte. Parmi les inhibiteurs spécifiques du TNF-α, l’infliximab est le plus efficace et il doit par conséquent être privilégié. Néanmoins, il faut rester extrêmement prudent dans la mesure où les complications à court et probablement à long terme sont fréquentes. Par ailleurs, la dose optimale n’a pas été déterminée dans la sarcoïdose. Enfin, c’est un médicament très cher. Sa prescription doit donc être strictement réservée aux formes réfractaires de sarcoïdose après échec de toutes les autres options, au mieux dans le cadre d’un protocole. Un essai contrôlé international avec deux posologies d’infliximab (3 ou 5 mg/kg) est en cours. Le thalidomide Le thalidomide diminue la production d’interleukine 12 et de TNF-α par les cellules mononuclées. Cette molécule a de multiples effets indésirables dont certains potentiellement graves : tératogénicité, somnolence, polynévrite, maladie thromboembolique veineuse, bradycardie, hypothyroïdie... Elle a prouvé son efficacité en cas de sarcoïdose cutanée chronique résistante dans quelques études non contrôlées avec de petits effectifs [1]. Une étude récente ouverte a montré que le thalidomide serait particulièrement bénéfique dans le lupus pernio du visage, une manifestation disgracieuse et notoirement difficile à contrôler de la sarcoïdose, mais probablement aussi dans l’atteinte rhino-sinusienne [10]. Par contre, l’effet de ce traitement sur les autres manifestations de la sarcoïdose, notamment sur l’atteinte pulmonaire n’avait jamais fait l’objet d’une étude rigoureuse. MA Judson et coll. ont analysé l’efficacité du thalidomide en ouvert dans la sarcoïdose pulmonaire corticodépendante [4]. Les critères d’inclusion étaient : (i) un diagnostic de sarcoïdose certain, (ii) une corticothérapie depuis plus de 3 mois et (iii) la notion d’au moins une rechute de la sarcoïdose pulmonaire à l’arrêt ou à la décroissance cortisonique ; la rechute était définie par : (a) une aggravation de la dyspnée, de la toux ou des sifflements, (b) une dégradation de la CVF ou du VEMS de plus de 10 % et (c) l’apparition ou l’aggravation d’anomalies radiographiques, (d) sans autre cause retrouvée. Le thalidomide était commencé à 200 mg/jour et sa dose réduite par paliers de 50 mg/jour en cas d’effets secondaires. Pour juger de l’effet du thalidomide, la dose de corticoïdes initiale était © 2005 SPLF, tous droits réservés
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divisée par deux à 12 semaines de traitement. L’évaluation s’effectuait à 0, 12 et 24 semaines de traitement sur la CVF, l’index de dyspnée et le score de qualité de vie SF-36. Dix patients consécutifs ont été inclus (8/10 sujets de race noire, 9/10 femmes, âge : 55,9 ± 1,8 ans, CVF 71 ± 2,6 %). Tous les patients ont dû diminuer la dose de thalidomide du fait de complications (effet sédatif : 10/10, paresthésies : 6/10), si bien que la posologie finale était entre 100 et 150 mg/jour. Deux patients ont dû arrêter l’étude en raison d’effets secondaires dans un cas et d’une rechute de la sarcoïdose dans l’autre cas. Aucune modification significative de la CVF, de l’index de dyspnée et du score de qualité de vie n’était constatée sous thalidomide. Par contre, ce traitement a eu un effet d’épargne cortisonique chez 2 patients. Comme cela avait déjà été suggéré auparavant [10], cette étude confirme que le thalidomide est inefficace dans l’atteinte pulmonaire de la sarcoïdose, mais qu’il pourrait avoir un effet d’épargne cortisonique dans de rares cas. Cependant, d’importants effets secondaires dose-dépendants en limitent l’usage. La pentoxifylline Il a été démontré que la pentoxifylline diminue la libération de multiples cytokines en particulier du TNF-α par les macrophages alvéolaires provenant de patients sarcoïdiens et ce de façon dose-dépendante [1]. Pourtant, une seule étude clinique avait été publiée jusqu’à présent [11]. Cette étude ouverte suggérait que la pentoxifylline améliorait ou stabilisait des patients ayant une sarcoïdose pulmonaire. Ces résultats prometteurs restaient difficiles à interpréter. En effet, la plupart des patients inclus avaient une sarcoïdose pulmonaire aigue modérée préalablement non traitée, si bien qu’il était impossible de discerner l’effet thérapeutique de la pentoxifylline d’une évolution spontanément favorable de la maladie [11]. VC Manganiello et coll. ont rapporté les résultats d’une nouvelle étude contrôlée dont l’objectif était de déterminer le bénéfice de la pentoxifylline en tant que traitement d’épargne cortisonique [5]. Il s’agissait d’une étude randomisée en double aveugle versus placebo incluant des patients ayant une sarcoïdose minime à modérée préalablement traitée par corticoïdes. Les patients étaient randomisés, soit dans le bras pentoxifylline à la dose de 25 mg/kg/jour (n = 13), soit dans le bras placebo (n = 14). Le seul résultat significatif du traitement était de réduire la fréquence de rechute de la sarcoïdose à la décroissance cortisonique (5/13 versus 12/14, p < 0,02). Aucune rémission spontanée de la sarcoïdose n’a été observée dans le groupe placebo. Après 24 semaines de traitement, la dose moyenne de prednisone était significativement plus basse dans le groupe pentoxifylline que dans le groupe placebo (p < 0,006). Les effets secondaires étaient significativement plus fréquents dans le groupe pentoxifylline et étaient très largement dominés par l’intolérance gastro-intestinale quasi constante (11/13 patients traités) [5]. Cette étude confirme donc que la 6S108
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pentoxifylline a un effet d’épargne cortisonique, mais son utilisation à forte dose est limitée par la fréquence de ses effets secondaires digestifs.
L’hypertension artérielle pulmonaire associée à la sarcoïdose (HTAP-sarcoïdose) L’HTAP est une complication classique de la sarcoïdose, mais dont la prévalence est difficile à estimer, puisqu’elle dépend du stade évolutif de la maladie, de ses critères de définition et de la technique utilisée pour la détecter : écho Doppler cardiaque ou cathétérisme cardiaque droit. On assiste depuis peu de temps à un regain d’intérêt pour cette complication de la sarcoïdose. Trois excellents posters ont été consacrés à l’HTAP-sarcoïdose [12-14]. L’HTAP est fréquente et ses mécanismes probablement multifactoriels dans la sarcoïdose à un stade avancé L’HTAP survient habituellement à un stade terminal de la maladie respiratoire et est attribuée à la destruction du lit capillaire distal par le processus fibreux et/ou à l’hypoxémie chronique en résultant. Le niveau d’HTAP est alors habituellement modéré avec une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) inférieure à 40 mmHg. Toutefois, la sévérité de l’HTAP n’est pas bien corrélée au degré de fibrose pulmonaire et à la gazométrie artérielle. Par ailleurs, cette manifestation a également été rapportée à un stade très précoce de la maladie. Ces observations suggèrent donc que d’autres mécanismes sont impliqués dans le développement de l’HTAP au cours de la sarcoïdose. Ces mécanismes potentiels sont : une compression extrinsèque des artères pulmonaires par des adénopathies ou une fibrose médiastino-hilaire, une atteinte vasculaire granulomateuse qui peut parfois prendre l’aspect d’une maladie veino-occlusive secondaire, une vasoconstriction locale par des facteurs vaso-actifs et enfin, une hypertension portale secondaire à une atteinte hépatique spécifique. N’est évidemment pas retenu dans ce cadre l’HTAP postcapillaire liée à une atteinte myocardique. L’étude de AF Shorr et coll. présentée à l’ATS a été récemment publiée [12, 15]. Le but de ce travail rétrospectif était de décrire les caractéristiques épidémiologiques et cliniques de l’HTAP-sarcoïdose à partir du réseau national américain de transplantation. L’HTAP était défini par une PAPm > 25 mmHg lors d’un cathétérisme cardiaque droit et une HTAP sévère par une PAPm ≥ 40 mmHg. La cohorte étudiée comprenait 363 patients inscrits sur liste entre janvier 1995 et décembre 2002 (âge moyen : 46 ans, 65 % de femmes et 70 % d’Afro-américains). Une HTAP était présente dans 73,8 % des cas et une HTAP sévère dans 36,1 % des cas. Il n’y avait aucun lien entre l’HTAP et les paramètres fonctionnels respiratoires et même, paradoxalement, la CVF était significativement plus élevée chez les patients ayant une HTAP sévère (49,8 ± 17,3 %
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qu’à présent évalué les modalités de son traitement, en particulier l’efficacité des traitements vasodilatateurs. DA Culver et coll. ont rapporté une série de patients ayant une HTAP-sarcoïdose pour laquelle ils ont reçu un traitement vasodilatateur « palliatif » [13]. La série comprenait 11 patients (âge : 50 ± 11 ans, 7 femmes, 7 Afro-américains) dont la sarcoïdose était le plus souvent chronique et évoluait depuis 10 ± 8 ans (entre 1 et 28 ans). Les caractéristiques des patients et l’effet du traitement sont résumés dans le tableau I. Huit patients avaient une atteinte pulmonaire sévère (stade III ou IV radiographique) avec une CVF de 51 ± 20 % théorique au moment du diagnostic d’HTAP. Trois patients avaient une atteinte pulmonaire minime et donc une HTAP disproportionnée avec une CVF de 74 ± 4 % théorique. La majorité des patients n’a pas eu de cathétérisme cardiaque et leur PAP systolique a été estimée à l’échographie cardiaque par la pression systolique ventriculaire droite (PSVD). Dix patients ont pu être suivis de façon objective sous traitement vasodilateur pendant une durée moyenne de 14 mois (entre 3 et 75 mois). Sous traitement vasodilateur, aucun patient n’a eu d’aggravation gazométrique. On notait une baisse de la PSVD, mais qui n’était globalement pas significative (65,9 mmHg versus 75,5 mmHg, p = 0,36). Néanmoins, l’amélioration était surtout nette pour les patients ayant une fonction relativement préservée : la variation médiane de la PSVD était de + 8 mmHg pour les 7 patients ayant une atteinte pulmonaire significative (entre – 33 et + 33 mmHg) et de – 35mmHg pour les 3 patients n’ayant qu’une atteinte pulmonaire minime. Sous traitement, le BNP diminuait significativement (p < 0,004). L’adjonction d’un deuxième agent vasodilatateur après échec d’un premier ne semblait pas amener de bénéfice supplémentaire. A Barret et coll. ont également communiqué leur expérience, plus modeste, mais toujours intéressante, sur l’HTAP-
théorique versus 44,7 ± 15,2% théorique, p = 0,024). Par contre, une comparaison entre les patients ayant une HTAP et ceux n’ayant pas d’HTAP retrouvait les différences significatives suivantes : oxygénothérapie plus fréquemment nécessaire (91,8 % versus 67,3 %, p < 0,001), index cardiaque plus bas (2,66 ± 3,58 versus 2,79 ± 0,54 l.min–1.m–2, p = 0,03) et pression capillaire plus élevée (7,78 ± 0,79 versus 12,69 ± 7,51 mmHg, p = 0,007) en cas d’HTAP. En analyse multivariée, seule la nécessité d’une oxygénothérapie était un facteur prédictif indépendant de la survenue d’une HTAP avec une sensibilité et une spécificité de 91,8 % et 32,6 % respectivement [12, 15]. Cette étude montre donc que l’HTAP est très fréquente dans la sarcoïdose à un stade avancé. Ses résultats soulèvent un véritable problème de pratique clinique : dans la mesure où l’HTAP est associée à un très mauvais pronostic et où aucun critère clinique simple ne peut la prédire en dehors de la nécessité d’une oxygénothérapie, faut-il être agressif et envisager une hémodynamique pulmonaire pour la dépister ? Malheureusement, cette étude ne fait qu’effleurer le problème passionnant des mécanismes de l’HTAP-sarcoïdose : certes, elle confirme que l’HTAP n’est pas exclusivement liée à la fonction respiratoire et qu’elle est donc probablement multifactorielle, mais elle n’explore pas ses mécanismes sous-jacents. Par exemple, l’examen anatomopathologique des poumons explantés aurait pu apporter des éléments de réflexion en documentant d’éventuelles différences histologiques entre les patients ayant ou non une HTAP, en particulier vasculaires. Enfin, les auteurs n’abordent pas la situation où l’HTAP se développe à un stade précoce de la sarcoïdose. L’HTAP-sarcoïdose pourrait justifier un traitement vasodilatateur spécifique Alors que l’HTAP-sarcoïdose est réputée pour être un facteur indépendant prédictif de mortalité chez les patients inscrits sur liste de transplantation [16], aucune étude n’avait jusTableau I.
Caractéristiques et évolution des patients ayant une HTAP-sarcoïdose traitée par vasodilatateur (d’après Culver et coll. [13]). Patients Traitement vasodilatateur
Stade Rx
CVF (% théorique)
Issue
1
époprosténol
IV
41
décès
2
tréprostinil puis époprosténol
III
57
aucun bénéfice
3
époprosténol
III (minime)
97
amélioration puis stabilité
4
époprosténol puis tréprostinil (+ bosentan)
IV
43
stabilité, sur liste
5
bosentan
IV
48
–
6
bosentan
IV
31
bénéfice équivoque
7
époprosténol (+bosentan)
nodulaire
71
décès (traitement de 9 ans)
8
bosentan
II (minime)
78
amélioration puis stabilité
9
époprosténol (+bosentan)
0
73
–
10
époprosténol (+bosentan)
IV
42
décès
11
époprosténol
III
50
amélioration
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sarcoïdose [14]. Les auteurs ont réalisé un cathétérisme cardiaque droit chez 40 patients sarcoïdiens suivis dans un centre spécialisé, en raison d’une dyspnée persistante ou de la présence de signes patents d’insuffisance cardiaque droite à l’examen. L’HTAP était définie par une PAPm > 30 mmHg. Parmi les 40 patients, 18 avaient une HTAP soit 45 % (âge moyen : 51 ans, 11 femmes, aucune mention du stade radiographique). La PAPm n’était pas corrélée avec la taille des artères pulmonaires au TDM ou avec la CVF, mais elle l’était avec le VEMS (en valeur absolue : r = – 0,44, p < 0,02, en % théorique : r = – 0,44, p < 0,05). Sept patients ont été traités par vasodilatateurs en plus d’un renforcement du traitement de la sarcoïdose et 5 ont pu être suivis par cathétérisme cardiaque. Comme l’indique le tableau II, tous les patients ont amélioré leur hémodynamique, sauf un sous bosentan ; deux patients sont décédés au terme du suivi.
Malgré leurs défauts, ces deux études ont des résultats encourageants et elles ouvrent la voie à de nouvelles thérapeutiques pour cette complication grave de la sarcoïdose. De futures études prospectives sont indispensables rapidement, éventuellement grâce à des registres nationaux, afin de répondre aux interrogations suivantes : quelle est la prévalence réelle de l’HTAP dans l’ensemble de la population sarcoïdienne et quels sont ses mécanismes ? quelle est la contribution de l’HTAP dans les symptômes et dans la mortalité des patients atteints d’HTAP-sarcoïdose ? quelle est l’efficacité du traitement spécifique de la sarcoïdose sur l’HTAP et dépend-t-elle du stade évolutif de la maladie ? quelle est l’efficacité du traitement vasodilatateur et dépend-t-elle du mécanisme sous-jacent ? quelle est la place de ces traitements par rapport à la transplantation ? et enfin, le traitement vasodilatateur aggrave-t-il les anomalies des rapports ventilation/perfusion en cas d’HTAP-sarcoïdose ?
Tableau II.
Évolution hémodynamique évaluée par cathétérisme cardiaque droit des patients ayant une HTAPsarcoïdose traités par vasodilatateur (d’après Barret et coll. [14]). Patients
PAPm initiale (mmHg)
PAPm de surveillance (mmHg)
Traitement vasodilatateur
Autres traitements
1
73
41
époprosténol
prednisone, MTX, AZT, infliximab
2*
63
45
bosentan
prednisone
3*
61
ND
bosentan, époprosténol
prednisone, AZT
4
53
23
amlopidine
prednisone, MTX
5
50
ND
bosentan
prednisone, MTX
6
38
36
bosentan
prednisone, MTX, AZT
7
36
24
bosentan
prednisone, MTX, infliximab
* Patients décédés. MTX : méthotrexate, AZT : azathioprine.
Références
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L’efficacité des différents inhibiteurs spécifiques du TNF-α serait-elle variable dans la sarcoïdose ? Les inhibiteurs spécifiques du TNF-α comprennent l’etanercept-Enbrel®, l’infliximab-Remicade® et l’adalimumabHumira®. L’etanercept est une protéine de fusion recombinante comportant le récepteur du TNF-α et est donc un antagoniste compétitif. L’infliximab et l’adalimumab sont des anticorps monoclonaux chimériques dirigés contre le TNF-α et le neutralisent donc directement [6]. L’infliximab a été employé avec succès dans des cas isolés ou de petites séries de sarcoïdoses chroniques réfractaires touchant des sites variés [7]. Néanmoins, une publication récente a remis en question l’efficacité de l’etanercept [8]. Cette étude prospective ouverte de phase 2 a évalué l’etanercept comme seul traitement pendant 12 mois chez des patients ayant une atteinte pulmonaire stade II ou III évolutive sans atteinte extra-pulmonaire associée. L’étude a été
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arrêtée prématurément du fait du nombre d’échecs (près de 65 % des patients inclus) et de 2 évènements indésirables graves : un lymphome intestinal localisé et un plasmacytome extramédullaire nasopharyngé [8]. L’équipe de Cincinnati, États-Unis, qui détient l’excellence en matière de traitement de la sarcoïdose a présenté son impressionnante expérience sur les inhibiteurs spécifiques du TNF-α [2]. Soixante-treize patients ayant une sarcoïdose réfractaire aux autres thérapeutiques ou ayant des effets secondaires ne permettant pas leur poursuite ont reçu un des inhibiteurs spécifiques du TNF-α : infliximab par voie intraveineuse semaine 0, semaine 2, puis toutes les 6-à 8 semaines (n = 45), adalimumab par voie sous-cutanée toutes les 1 à 2 semaines (n = 16) et etanercept par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (n = 12). Parmi les patients traités par infliximab, 78 % (35/45) se sont améliorés, 13 % (6/45) sont restés stables et 9 % (4/45) se sont aggravés. Parmi les patients traités par adalimumab, 25 % (4/16) se sont améliorés, 31 % (5/16) sont restés stables et 44 % (7/16) se sont aggravés. Parmi les patients traités par etanercept, 16 % (2/12) se sont améliorés, 42 % (5/12) sont restés stables et 42 % (5/12) se sont aggravés. La fréquence de réponse à l’infliximab était donc très franchement supérieure à celle de l’adalimumab et de l’etanercept (p < 0,0001). L’infliximab a dû être arrêté dans 19/45 cas (42 %) pour diverses raisons : assurance ne couvrant pas le remboursement du produit (n = 7), toxicité (n = 9) et absence de réponse au traitement (n = 3). Parmi ces 19 cas, 14 patients (74 %) initialement répondeurs ont rechuté après l’arrêt du traitement, alors que 2 patients initialement répondeurs sont restés stables [2]. Les résultats de cette étude montrent donc très clairement que l’infliximab est plus efficace que l’adalimumab et l’etanercept dans la sarcoïdose. Une telle variablilité d’efficacité entre ces différents inhibiteurs spécifiques avait déjà été observée dans d’autres maladies granulomateuses que la sarcoïdose comme la maladie de Crohn [9]. La différence d’efficacité entre l’infliximab et l’etanercept pourrait s’expliquer par leur mécanisme d’action distinct lié à leur structure moléculaire propre : l’infliximab se lie au TNF-α à la fois soluble et déjà fixé à la membrane, alors que l’etanercept ne se lie qu’au TNF-α soluble. Ces propriétés de liaison distinctes ont certaines conséquences : l’infliximab pourrait in vitro lyser les cellules produisant du TNF-α par le biais d’une activation du complément ; l’infliximab pourrait également induire une apoptose des cellules immunes/inflammatoires, processus qui est justement déficient chez les patients atteints de maladie de Crohn active [9]. La différence d’efficacité entre l’infliximab et l’adalimumab, alors qu’ils ont le même mécanisme d’action, pourrait quant à elle s’expliquer par leur pharmacocinétique propre : en effet, la concentration au pic est plus élevée avec une injection intraveineuse qu’avec une injection sous-cutanée [9]. Une communication orale a fait connaître les résultats préliminaires d’une étude multicentrique américaine randomisée en double aveugle versus placebo sur l’efficacité de
l’infliximab dans la sarcoïdose pulmonaire active et corticorésistante [3]. L’intérêt de la présentation n’était pas tant les résultats annoncés, le recul sous traitement étant insuffisant pour en tirer des conclusions, que les effets secondaires. En effet, parmi les 13 patients inclus recevant l’infliximab, 7 ont eu des évènements indésirables dont certains graves : leucopénie et élévation des CPK (n = 1), hyperglycémie et bronchite (n = 1), pneumonie (n = 2), douleur de cuisse (n = 1), idées suicidaires (n = 1) et enfin, cellulite, insuffisance rénale aiguë, embolie pulmonaire et décès (n = 1). Il n’y avait pas de tuberculose, mais sous réserve d’une période de suivi courte. Parmi les inhibiteurs spécifiques du TNF-α, l’infliximab est le plus efficace et il doit par conséquent être privilégié. Néanmoins, il faut rester extrêmement prudent dans la mesure où les complications à court et probablement à long terme sont fréquentes. Par ailleurs, la dose optimale n’a pas été déterminée dans la sarcoïdose. Enfin, c’est un médicament très cher. Sa prescription doit donc être strictement réservée aux formes réfractaires de sarcoïdose après échec de toutes les autres options, au mieux dans le cadre d’un protocole. Un essai contrôlé international avec deux posologies d’infliximab (3 ou 5 mg/kg) est en cours. Le thalidomide Le thalidomide diminue la production d’interleukine 12 et de TNF-α par les cellules mononuclées. Cette molécule a de multiples effets indésirables dont certains potentiellement graves : tératogénicité, somnolence, polynévrite, maladie thromboembolique veineuse, bradycardie, hypothyroïdie... Elle a prouvé son efficacité en cas de sarcoïdose cutanée chronique résistante dans quelques études non contrôlées avec de petits effectifs [1]. Une étude récente ouverte a montré que le thalidomide serait particulièrement bénéfique dans le lupus pernio du visage, une manifestation disgracieuse et notoirement difficile à contrôler de la sarcoïdose, mais probablement aussi dans l’atteinte rhino-sinusienne [10]. Par contre, l’effet de ce traitement sur les autres manifestations de la sarcoïdose, notamment sur l’atteinte pulmonaire n’avait jamais fait l’objet d’une étude rigoureuse. MA Judson et coll. ont analysé l’efficacité du thalidomide en ouvert dans la sarcoïdose pulmonaire corticodépendante [4]. Les critères d’inclusion étaient : (i) un diagnostic de sarcoïdose certain, (ii) une corticothérapie depuis plus de 3 mois et (iii) la notion d’au moins une rechute de la sarcoïdose pulmonaire à l’arrêt ou à la décroissance cortisonique ; la rechute était définie par : (a) une aggravation de la dyspnée, de la toux ou des sifflements, (b) une dégradation de la CVF ou du VEMS de plus de 10 % et (c) l’apparition ou l’aggravation d’anomalies radiographiques, (d) sans autre cause retrouvée. Le thalidomide était commencé à 200 mg/jour et sa dose réduite par paliers de 50 mg/jour en cas d’effets secondaires. Pour juger de l’effet du thalidomide, la dose de corticoïdes initiale était © 2005 SPLF, tous droits réservés
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divisée par deux à 12 semaines de traitement. L’évaluation s’effectuait à 0, 12 et 24 semaines de traitement sur la CVF, l’index de dyspnée et le score de qualité de vie SF-36. Dix patients consécutifs ont été inclus (8/10 sujets de race noire, 9/10 femmes, âge : 55,9 ± 1,8 ans, CVF 71 ± 2,6 %). Tous les patients ont dû diminuer la dose de thalidomide du fait de complications (effet sédatif : 10/10, paresthésies : 6/10), si bien que la posologie finale était entre 100 et 150 mg/jour. Deux patients ont dû arrêter l’étude en raison d’effets secondaires dans un cas et d’une rechute de la sarcoïdose dans l’autre cas. Aucune modification significative de la CVF, de l’index de dyspnée et du score de qualité de vie n’était constatée sous thalidomide. Par contre, ce traitement a eu un effet d’épargne cortisonique chez 2 patients. Comme cela avait déjà été suggéré auparavant [10], cette étude confirme que le thalidomide est inefficace dans l’atteinte pulmonaire de la sarcoïdose, mais qu’il pourrait avoir un effet d’épargne cortisonique dans de rares cas. Cependant, d’importants effets secondaires dose-dépendants en limitent l’usage. La pentoxifylline Il a été démontré que la pentoxifylline diminue la libération de multiples cytokines en particulier du TNF-α par les macrophages alvéolaires provenant de patients sarcoïdiens et ce de façon dose-dépendante [1]. Pourtant, une seule étude clinique avait été publiée jusqu’à présent [11]. Cette étude ouverte suggérait que la pentoxifylline améliorait ou stabilisait des patients ayant une sarcoïdose pulmonaire. Ces résultats prometteurs restaient difficiles à interpréter. En effet, la plupart des patients inclus avaient une sarcoïdose pulmonaire aigue modérée préalablement non traitée, si bien qu’il était impossible de discerner l’effet thérapeutique de la pentoxifylline d’une évolution spontanément favorable de la maladie [11]. VC Manganiello et coll. ont rapporté les résultats d’une nouvelle étude contrôlée dont l’objectif était de déterminer le bénéfice de la pentoxifylline en tant que traitement d’épargne cortisonique [5]. Il s’agissait d’une étude randomisée en double aveugle versus placebo incluant des patients ayant une sarcoïdose minime à modérée préalablement traitée par corticoïdes. Les patients étaient randomisés, soit dans le bras pentoxifylline à la dose de 25 mg/kg/jour (n = 13), soit dans le bras placebo (n = 14). Le seul résultat significatif du traitement était de réduire la fréquence de rechute de la sarcoïdose à la décroissance cortisonique (5/13 versus 12/14, p < 0,02). Aucune rémission spontanée de la sarcoïdose n’a été observée dans le groupe placebo. Après 24 semaines de traitement, la dose moyenne de prednisone était significativement plus basse dans le groupe pentoxifylline que dans le groupe placebo (p < 0,006). Les effets secondaires étaient significativement plus fréquents dans le groupe pentoxifylline et étaient très largement dominés par l’intolérance gastro-intestinale quasi constante (11/13 patients traités) [5]. Cette étude confirme donc que la 6S108
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pentoxifylline a un effet d’épargne cortisonique, mais son utilisation à forte dose est limitée par la fréquence de ses effets secondaires digestifs.
L’hypertension artérielle pulmonaire associée à la sarcoïdose (HTAP-sarcoïdose) L’HTAP est une complication classique de la sarcoïdose, mais dont la prévalence est difficile à estimer, puisqu’elle dépend du stade évolutif de la maladie, de ses critères de définition et de la technique utilisée pour la détecter : écho Doppler cardiaque ou cathétérisme cardiaque droit. On assiste depuis peu de temps à un regain d’intérêt pour cette complication de la sarcoïdose. Trois excellents posters ont été consacrés à l’HTAP-sarcoïdose [12-14]. L’HTAP est fréquente et ses mécanismes probablement multifactoriels dans la sarcoïdose à un stade avancé L’HTAP survient habituellement à un stade terminal de la maladie respiratoire et est attribuée à la destruction du lit capillaire distal par le processus fibreux et/ou à l’hypoxémie chronique en résultant. Le niveau d’HTAP est alors habituellement modéré avec une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) inférieure à 40 mmHg. Toutefois, la sévérité de l’HTAP n’est pas bien corrélée au degré de fibrose pulmonaire et à la gazométrie artérielle. Par ailleurs, cette manifestation a également été rapportée à un stade très précoce de la maladie. Ces observations suggèrent donc que d’autres mécanismes sont impliqués dans le développement de l’HTAP au cours de la sarcoïdose. Ces mécanismes potentiels sont : une compression extrinsèque des artères pulmonaires par des adénopathies ou une fibrose médiastino-hilaire, une atteinte vasculaire granulomateuse qui peut parfois prendre l’aspect d’une maladie veino-occlusive secondaire, une vasoconstriction locale par des facteurs vaso-actifs et enfin, une hypertension portale secondaire à une atteinte hépatique spécifique. N’est évidemment pas retenu dans ce cadre l’HTAP postcapillaire liée à une atteinte myocardique. L’étude de AF Shorr et coll. présentée à l’ATS a été récemment publiée [12, 15]. Le but de ce travail rétrospectif était de décrire les caractéristiques épidémiologiques et cliniques de l’HTAP-sarcoïdose à partir du réseau national américain de transplantation. L’HTAP était défini par une PAPm > 25 mmHg lors d’un cathétérisme cardiaque droit et une HTAP sévère par une PAPm ≥ 40 mmHg. La cohorte étudiée comprenait 363 patients inscrits sur liste entre janvier 1995 et décembre 2002 (âge moyen : 46 ans, 65 % de femmes et 70 % d’Afro-américains). Une HTAP était présente dans 73,8 % des cas et une HTAP sévère dans 36,1 % des cas. Il n’y avait aucun lien entre l’HTAP et les paramètres fonctionnels respiratoires et même, paradoxalement, la CVF était significativement plus élevée chez les patients ayant une HTAP sévère (49,8 ± 17,3 %
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qu’à présent évalué les modalités de son traitement, en particulier l’efficacité des traitements vasodilatateurs. DA Culver et coll. ont rapporté une série de patients ayant une HTAP-sarcoïdose pour laquelle ils ont reçu un traitement vasodilatateur « palliatif » [13]. La série comprenait 11 patients (âge : 50 ± 11 ans, 7 femmes, 7 Afro-américains) dont la sarcoïdose était le plus souvent chronique et évoluait depuis 10 ± 8 ans (entre 1 et 28 ans). Les caractéristiques des patients et l’effet du traitement sont résumés dans le tableau I. Huit patients avaient une atteinte pulmonaire sévère (stade III ou IV radiographique) avec une CVF de 51 ± 20 % théorique au moment du diagnostic d’HTAP. Trois patients avaient une atteinte pulmonaire minime et donc une HTAP disproportionnée avec une CVF de 74 ± 4 % théorique. La majorité des patients n’a pas eu de cathétérisme cardiaque et leur PAP systolique a été estimée à l’échographie cardiaque par la pression systolique ventriculaire droite (PSVD). Dix patients ont pu être suivis de façon objective sous traitement vasodilateur pendant une durée moyenne de 14 mois (entre 3 et 75 mois). Sous traitement vasodilateur, aucun patient n’a eu d’aggravation gazométrique. On notait une baisse de la PSVD, mais qui n’était globalement pas significative (65,9 mmHg versus 75,5 mmHg, p = 0,36). Néanmoins, l’amélioration était surtout nette pour les patients ayant une fonction relativement préservée : la variation médiane de la PSVD était de + 8 mmHg pour les 7 patients ayant une atteinte pulmonaire significative (entre – 33 et + 33 mmHg) et de – 35mmHg pour les 3 patients n’ayant qu’une atteinte pulmonaire minime. Sous traitement, le BNP diminuait significativement (p < 0,004). L’adjonction d’un deuxième agent vasodilatateur après échec d’un premier ne semblait pas amener de bénéfice supplémentaire. A Barret et coll. ont également communiqué leur expérience, plus modeste, mais toujours intéressante, sur l’HTAP-
théorique versus 44,7 ± 15,2% théorique, p = 0,024). Par contre, une comparaison entre les patients ayant une HTAP et ceux n’ayant pas d’HTAP retrouvait les différences significatives suivantes : oxygénothérapie plus fréquemment nécessaire (91,8 % versus 67,3 %, p < 0,001), index cardiaque plus bas (2,66 ± 3,58 versus 2,79 ± 0,54 l.min–1.m–2, p = 0,03) et pression capillaire plus élevée (7,78 ± 0,79 versus 12,69 ± 7,51 mmHg, p = 0,007) en cas d’HTAP. En analyse multivariée, seule la nécessité d’une oxygénothérapie était un facteur prédictif indépendant de la survenue d’une HTAP avec une sensibilité et une spécificité de 91,8 % et 32,6 % respectivement [12, 15]. Cette étude montre donc que l’HTAP est très fréquente dans la sarcoïdose à un stade avancé. Ses résultats soulèvent un véritable problème de pratique clinique : dans la mesure où l’HTAP est associée à un très mauvais pronostic et où aucun critère clinique simple ne peut la prédire en dehors de la nécessité d’une oxygénothérapie, faut-il être agressif et envisager une hémodynamique pulmonaire pour la dépister ? Malheureusement, cette étude ne fait qu’effleurer le problème passionnant des mécanismes de l’HTAP-sarcoïdose : certes, elle confirme que l’HTAP n’est pas exclusivement liée à la fonction respiratoire et qu’elle est donc probablement multifactorielle, mais elle n’explore pas ses mécanismes sous-jacents. Par exemple, l’examen anatomopathologique des poumons explantés aurait pu apporter des éléments de réflexion en documentant d’éventuelles différences histologiques entre les patients ayant ou non une HTAP, en particulier vasculaires. Enfin, les auteurs n’abordent pas la situation où l’HTAP se développe à un stade précoce de la sarcoïdose. L’HTAP-sarcoïdose pourrait justifier un traitement vasodilatateur spécifique Alors que l’HTAP-sarcoïdose est réputée pour être un facteur indépendant prédictif de mortalité chez les patients inscrits sur liste de transplantation [16], aucune étude n’avait jusTableau I.
Caractéristiques et évolution des patients ayant une HTAP-sarcoïdose traitée par vasodilatateur (d’après Culver et coll. [13]). Patients Traitement vasodilatateur
Stade Rx
CVF (% théorique)
Issue
1
époprosténol
IV
41
décès
2
tréprostinil puis époprosténol
III
57
aucun bénéfice
3
époprosténol
III (minime)
97
amélioration puis stabilité
4
époprosténol puis tréprostinil (+ bosentan)
IV
43
stabilité, sur liste
5
bosentan
IV
48
–
6
bosentan
IV
31
bénéfice équivoque
7
époprosténol (+bosentan)
nodulaire
71
décès (traitement de 9 ans)
8
bosentan
II (minime)
78
amélioration puis stabilité
9
époprosténol (+bosentan)
0
73
–
10
époprosténol (+bosentan)
IV
42
décès
11
époprosténol
III
50
amélioration
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sarcoïdose [14]. Les auteurs ont réalisé un cathétérisme cardiaque droit chez 40 patients sarcoïdiens suivis dans un centre spécialisé, en raison d’une dyspnée persistante ou de la présence de signes patents d’insuffisance cardiaque droite à l’examen. L’HTAP était définie par une PAPm > 30 mmHg. Parmi les 40 patients, 18 avaient une HTAP soit 45 % (âge moyen : 51 ans, 11 femmes, aucune mention du stade radiographique). La PAPm n’était pas corrélée avec la taille des artères pulmonaires au TDM ou avec la CVF, mais elle l’était avec le VEMS (en valeur absolue : r = – 0,44, p < 0,02, en % théorique : r = – 0,44, p < 0,05). Sept patients ont été traités par vasodilatateurs en plus d’un renforcement du traitement de la sarcoïdose et 5 ont pu être suivis par cathétérisme cardiaque. Comme l’indique le tableau II, tous les patients ont amélioré leur hémodynamique, sauf un sous bosentan ; deux patients sont décédés au terme du suivi.
Malgré leurs défauts, ces deux études ont des résultats encourageants et elles ouvrent la voie à de nouvelles thérapeutiques pour cette complication grave de la sarcoïdose. De futures études prospectives sont indispensables rapidement, éventuellement grâce à des registres nationaux, afin de répondre aux interrogations suivantes : quelle est la prévalence réelle de l’HTAP dans l’ensemble de la population sarcoïdienne et quels sont ses mécanismes ? quelle est la contribution de l’HTAP dans les symptômes et dans la mortalité des patients atteints d’HTAP-sarcoïdose ? quelle est l’efficacité du traitement spécifique de la sarcoïdose sur l’HTAP et dépend-t-elle du stade évolutif de la maladie ? quelle est l’efficacité du traitement vasodilatateur et dépend-t-elle du mécanisme sous-jacent ? quelle est la place de ces traitements par rapport à la transplantation ? et enfin, le traitement vasodilatateur aggrave-t-il les anomalies des rapports ventilation/perfusion en cas d’HTAP-sarcoïdose ?
Tableau II.
Évolution hémodynamique évaluée par cathétérisme cardiaque droit des patients ayant une HTAPsarcoïdose traités par vasodilatateur (d’après Barret et coll. [14]). Patients
PAPm initiale (mmHg)
PAPm de surveillance (mmHg)
Traitement vasodilatateur
Autres traitements
1
73
41
époprosténol
prednisone, MTX, AZT, infliximab
2*
63
45
bosentan
prednisone
3*
61
ND
bosentan, époprosténol
prednisone, AZT
4
53
23
amlopidine
prednisone, MTX
5
50
ND
bosentan
prednisone, MTX
6
38
36
bosentan
prednisone, MTX, AZT
7
36
24
bosentan
prednisone, MTX, infliximab
* Patients décédés. MTX : méthotrexate, AZT : azathioprine.
Références
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