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Prédisposition aux maladies auto-immunes thyroïdiennes au sein d’une famille tunisienne multiplexe
Pathologie Biologie 57 (2009) 378–382
Article original
Prédisposition aux maladies auto-immunes thyroïdiennes au sein d’une famille tunisienne multiplexe Predisposition to autoimmune thyroid diseases within a Tunisian multiplex family N. Charfi a, G. Chabchoub b,*, M. Mnif a, N. Elleuch Bougacha b, J. Jouida c, H. Ayadi b, M. Abid a b
a Service d’endocrinologie, CHU Hédi-Chaker de Sfax, avenue Majida-Boulila 3029 Sfax, Tunisie Laboratoire de génétique moléculaire humaine, faculté de médecine de Sfax, avenue Majida-Boulila 3029 Sfax, Tunisie c Dispensaire Bir-El-Hfai, Sidi-Bouzid, Tunisie
Reçu le 25 décembre 2006 ; accepté le 19 septembre 2007 Disponible sur Internet le 15 janvier 2008
Résumé La prédisposition génétique constitue un facteur nécessaire à l’émergence d’une maladie auto-immune thyroïdienne (MAIT), en plus des facteurs environnementaux et hormonaux. Afin de rechercher les facteurs génétiques de susceptibilité aux MAIT nous avons suivi durant 15 ans, de 1990 à 2005, 115 témoins non malades appartenant à une large famille à haute prévalence de MAIT (Akr) originaire du centre Tunisien. Le suivi de ces témoins a montré que 13 sujets (G2) sont devenues malades (11,3 %) dont 77 % de thyroïdite de Hashimoto et 23 % de maladie de Basedow. Les 200 cas restants (G1) sont toujours des témoins. Une prédominance féminine était notée dans les deux groupes. L’âge moyen des sujets de G1 était légèrement supérieur à celui du G2. Les auto-anticorps antithyroglobuline (Ac anti-Tg), antithyroperoxydase (Ac anti-TPO) étaient plus fréquemment retrouvés dans le groupe G2 mais de façon non significative ( p = 0,27 et p = 0,23 respectivement). Le typage HLA a été réalisé chez 42 % des témoins. Les antigènes les plus fréquemment retrouvés étant les antigènes B37, DRB11 et A1. Les antigènes B37 et DRB11 étaient significativement plus fréquents chez les malades (G2) ( p = 0,0001 et p = 0,034 respectivement) alors que la fréquence de l’antigène A1 était augmentée de façon non significative ( p = 0,059). Notre étude nous a permis de confirmer la contribution des facteurs génétiques dans le développement des MAIT au sein de cette famille où les individus partagent le même patrimoine génétique. # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract The autoimmune thyroid diseases (AITDs) are multifactorial diseases which result from interplays between predisposing genes and triggering environmental factors. In order to study the genetic susceptibility factors to AITDs, we have followed up 115 control members belonging to a large Tunisian family with a high prevalence of AITDs (Akr family) during 15 years between 1990 to 2005. The follow-up of these control members have showed that 13 subjects (11.3%) developed AITDs (G2). The Hashimoto thyroiditis was the most frequently seen in 77% of the cases, whereas the Graves’s disease was present in 23% of the cases. One hundred and two members remained controls (G1). High female predominance was noted in the two groups. The mean age of the G1 subjects group was slightly higher than that of G2. The prevalence of positive antithyroglobulin antibody (TgAb) and antithyroperoxydase antibody (TPOAb) was more frequent in G2 group (P = 0.27 and P = 0.23) respectively. The HLA haplotypes was realized in 42% of control members. The most frequent HLA haplotypes that were found were B37, DRB11 and A1. HLA B37 and DRB11 were significantly more frequent for the patients of G2 (P = 0.0001 and P = 0.034) respectively. Our study
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Chabchoub). 0369-8114/$ – see front matter # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.patbio.2007.09.004
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confirms the contribution of the genetic factors in the development of AITDs in ‘Akr’ family and suggested that the members of this family share the same genetic inheritance. # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Maladies auto-immunes thyroïdiennes ; Maladie de Basedow ; Thyroïdite de Hashimoto ; Famille multiplexe ; Prédisposition génétique Keywords: Autoimmune thyroid disease; Graves’s disease and Hashimoto’s thyroiditis; Multiplex family; Genetic predisposition
1. Introduction Les maladies auto-immunes thyroïdiennes (MAIT) incluent la maladie de Basedow (MBO), la thyroïdite de Hashimoto (THO) et le myxœdème primitif (MXP). L’émergence de ces maladies dépend d’une prédisposition génétique, de facteurs acquis et d’un dysfonctionnement immunitaire. Les cellules thyroïdiennes expriment de nombreux antigènes pouvant servir de cible aux auto-anticorps sécrétés par les lymphocytes B [1]. Ces antigènes sont la thyroglobuline (Tg), la thyroperoxydase (TPO) ; impliquées dans la synthèse des hormones thyroïdiennes ; et le récepteur de l’hormone hypophysaire thyréotrope (R-TSH) [2]. Les auto-anticorps anti-Tg (Ac anti-Tg), anti-TPO (Ac anti-TPO) et anti-R-TSH (Ac anti-R-TSH) représentent des auto-anticorps majeurs impliqués en auto-immunité thyroïdienne [2]. En effet, plusieurs études ont montré leur présence dans le sérum des patients induisant un désordre auto-immun thyroïdien [3,4]. Le risque relatif bas chez les cousins de premier degré (10 %) [5] et la différence des taux de concordance de la MAIT entre les jumeaux monozygotes et les sujets apparentés (30 versus 3 %) [6] sont expliqués à la fois par la multiplicité des gènes impliqués dans la pathogenèse et le rôle de facteurs d’environnement qui modulent l’expression des gènes d’un sujet à l’autre. Les études de susceptibilité génétique aux MAIT ont montré que plusieurs gènes de l’immunité ou de la fonction thyroïdienne peuvent contribuer dans la pathogénie de ces maladies [7]. Dans ce travail, nous rapportons l’étude d’un suivi clinique, hormonal, immunologique et génétique de 115 témoins appartenant à une grande famille multiplexe comprenant une incidence élevée de MAIT : MBO, THO et MXP. Nos résultats confirment l’existence d’un terrain génétique de prédisposition pour développer et exprimer une pathologie auto-immune spécifique de la thyroïde. 2. Matériels et méthodes Notre étude a comporté 115 témoins appartenant à une large famille à haute prévalence de MAIT originaire de Bir-El-Hfai dans le centre Tunisien (famille « Akr »). Cette famille était composée au début de l’étude en 1990 de 148 membres dont 25 patients dysthroïdiens [8]. Un suivi clinique et biologique des sujets « Akr » malades et témoins était effectué pendant 15 ans de 1990 à 2005. Actuellement, la famille « Akr » comporte 76 patients atteints de MAIT dont 40 sont atteints de MBO, 13 de THO et 23 de MXP. Le diagnostic de la maladie s’est basé sur des critères cliniques : signes de dysthyroïdie, état de la glande thyroïde,
signes d’ophtalmopathie associés et des critères biologiques comportant le dosage de l’hormone hypophysaire thyréotrope (TSH) et de la fraction libre de la thyroxine (FT4) ainsi que la recherche des auto-anticorps antithyroglobuline (Ac anti-Tg), antithyroperoxydase (Ac anti-TPO) et antirécepteur de la TSH (Ac anti-R-TSH). Le dosage de la FT4 a été effectué par le kit ENZYMUN test FT4–Boehringer–Mannheim ; les valeurs normales varient de 11,8 à 24,6 pmol/l, celui de la TSH a été effectué par le kit ENZYMUN test TSH–Boehringer–Mannheim, les taux de référence varient entre 0,23 et 3,8 mU/l. La recherche des Ac anti-Tg a été réalisée par la méthode immunoenzymatique (Elisa) et celle des Ac anti-TPO par immunofluorescence indirecte en utilisant le kit BINDAZYMETM human antithyroglobulin EIA et le kit BINDAZYMETM human anti-TPO EIA respectivement. Les auto-anticorps sont considérés comme positifs à partir d’une valeur de 100 UI/l pour les Ac anti-Tg et 70 UI/l pour les Ac anti-TPO. La recherche des Ac anti-R-TSH a été réalisée par la méthode radio-immunologie (RIA) en utilisant le « TRAK assay »[9]. Les valeurs normales du dosage des Ac anti-R-TSH sont exprimées en pourcentage d’inhibition de la liaison de la TSH radio marquée au R-TSH et varient entre 0 et 5 %. Le typage HLA a été effectué par la technique de microlymphocytotoxicité reposant sur les propriétés lytiques du complément. Cette méthode consiste à mettre les lymphocytes en présence d’antisérum anti-HLA et du complément, puis à évaluer la lyse cellulaire en présence de l’éosine utilisant un microscope inversé. Le typage HLA-A, B, C, s’effectue sur les lymphocytes T, en revanche pour le typage DR, DQ, on utilise les lymphocytes B. La séparation des deux populations de lymphocytes est basée sur la propriété des lymphocytes B à adhérer aux fibres de nylon. Un formulaire informatisé comportant les différents paramètres à étudier était rempli à partir des données cliniques, biologiques et immunologiques pour chaque membre exploré puis analysés par un logiciel SPSS 9.0. 3. Résultats Sur les 115 témoins recensés au début de l’étude en 1990, 71 étaient des femmes et 44 des hommes, soit un sex-ratio de 1,6F:1H. L’âge moyen était de 46 ans (âges extrêmes : 18 à 62 ans). Le contrôle biologique hormonal (FT4, TSH) a été pratiqué chez tous les témoins. Cependant, 45 témoins (39 %) seulement ont bénéficié du dosage des A-Ac anti-Tg et A-Ac anti-TPO alors que les A-Ac anti-R-TSH ont été pratiqués dans 36 cas (31 %). Le typage HLA a été réalisé dans 49 cas
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Tableau 1 Caractéristiques épidémiologiques et immunologiques entre témoins (G1) et malades (G2)
Nombre de cas Moyenne d’âge (années) Sex-ratio F:H FT4 (pmol/l) MBO THO TSH (UI/l) MBO THO Ac anti-TPO(> 70 UI/l) Ac anti-Tg (> 100 UI/l) Ac anti-R-TSH (0–5 %) Antigène B37 Antigène DRB11 Antigène A1
Groupe G1 (%)
Groupe G2 (%)
p valeur
102 54 61:41 14,6 – – 1,5 – – 10 17 7 5 6 6
13 44 8:5 – 50,5 7,8 – 3,5 33,4 46 38 15 69 46 38
– 0,52 0,21 – – – – – – 0,23 0,27 0,51 0,0001 0,034 0,059
seulement (42 %). Le suivi clinique et biologique durant la période 1990 à 2005 nous a permis de les subdiviser en deux groupes ; ceux qui sont restés témoins non malades (G1) et ceux qui ont développé une MAIT (G2). Ces deux groupes ont été par la suite comparés afin de dégager des facteurs susceptibles d’induire l’éclosion d’une MAIT (Tableau 1). Le groupe des témoins G1 était constitué de 102 cas (88,7 %). Ils se répartissaient en 61 femmes et 41 hommes (sexratio de 1,4F:1H). L’âge moyen au moment du diagnostic était de 54 ans avec des extrêmes allant de 49 à 59 ans. L’euthyroïdie chez ces témoins est retenue a la faveur des arguments cliniques (absence de signes de dysthyroïdie) et biologiques avec normalité des valeurs moyennes de FT4 et TSH, respectivement à 14,6 pmol/l (extrêmes de 11 à 21 pmol/l) et à 1,5 UI/l (extrêmes de 0,1 à 3,2 UI/l). Les Ac anti-Tg et anti-TPO ont été recherchés dans 32 cas (31 %) ; leurs taux étaient positifs dans 18 cas (17 %) et 11 cas (10 %) respectivement. La recherche des Ac anti-R-TSH était positive dans huit cas (7 %) et négative dans 18 cas. Le typage HLA était réalisé chez 36 témoins (35 %). L’antigène B37 était retrouvé dans cinq cas (5 %) et les antigènes DRB11 et A1 dans six cas chacun. Le deuxième groupe G2 était constitué de 13 nouveaux cas de MAIT (11,3 %) après une durée moyenne de suivi de cinq ans avec des extrêmes allant de un à 15 ans. Il s’agit de dix cas (77 %) de THO et trois cas (23 %) de MBO. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 44 ans avec des extrêmes allant de 18 à 62 ans. Une prédominance féminine a été retrouvée dans huit cas soit un sex-ratio de 1,6F:1H. La THO était dans sa phase d’euthyroïdie dans cinq cas, d’hypothyroïdie dans trois cas et d’hyperthyroïdie dans les deux cas restants. Un goitre ferme hétérogène était
retrouvé dans trois cas. En cas d’hypothyroïdie le taux moyen de FT4 était à 7,8 pmol/l (extrêmes allant de 6,5 à 8 pmol/l), celui de TSH à 33,4UI/l (extrêmes allant de 20 à 37,6 UI/l). En cas d’hyperthyroïdie le taux moyen de FT4 était à 50,5 pmol/l (extrêmes allant de 20 à 120 pmol/l), celui de TSH à 3,5 UI/l (extrêmes allant de 0,15 à 3,6 UI/l). La MBO s’est manifestée par un tableau de thyrotoxicose modérée associé à un goitre dans tous les cas. Une exophtalmie était retrouvée dans un cas (Tableau 2). Tous les nouveaux patients ont bénéficié d’une recherche des Ac anti-Tg et des Ac anti-TPO. Ces auto-anticorps ont été détectés dans cinq (38 %) et six (46 %) sérums respectivement. Les Ac anti-R-TSH ont été retrouvés dans deux (15 %) sérums parmi les dix analysés. Le typage HLA a été effectué pour tous les patients. L’antigène B37 était le plus fréquent dans neuf cas (69 %). Cependant, on retrouve l’antigène DRB11 dans six cas (46 %) et A1 dans cinq cas (38 %). La comparaison entre les deux groupes n’a pas révélé une différence significative concernant l’âge et le sexe ( p = 0,52 et p = 0,21 respectivement). Les Ac anti-Tg et anti-TPO étaient plus fréquemment retrouvés dans le groupe G2 mais de façon non significative. Les antigènes les plus fréquemment retrouvés étant les antigènes B37, DRB11 et A1. Les antigènes B37 et DRB11 étaient significativement plus fréquents chez les malades ( p = 0,0001 et p = 0,034 respectivement) alors que la fréquence de l’antigène A1 était augmentée mais de façon non significative dans le groupe G2 ( p = 0,059). 4. Discussion Les études épidémiologiques réalisées dans le monde ont montré une recrudescence des MAIT qui touchent 2 à 4 % des femmes et 1 % des hommes [10,11]. Il est bien accepté maintenant que ces affections ont tendance à se concentrer dans certaines familles et la majorité des études de prédisposition effectuées sur les MAIT sont rapportées sur des cas familiaux [12]. Dans ce travail nous décrivons le suivi clinique et biologique de 115 témoins de la famille « Akr » sur une période de 15 ans de 1990 à 2005. Cette étude a permis de subdiviser ces témoins en deux groupes ceux qui sont restés témoins (G1) et ceux qui sont devenus malades (G2). Tous les individus appartiennent à la famille « Akr » originaire de Bir-El-Hfai. La grande prévalence de MAIT dans cette famille : 25 sujets atteints de pathologie thyroïdienne auto-immune rapportés en 1990 [13] devenus actuellement 76 cas sur 400 membres, suggère fortement l’existence d’un terrain génétique prédisposant à ces maladies. Les membres de cette famille partagent un même fond de patrimoine génétique, ce qui expliquerait l’existence d’un terrain de prédisposition chez ces sujets. La consanguinité,
Tableau 2 Caractéristiques épidémiologiques et cliniques de la maladie de Basedow et la thyroïdite de Hashimoto MAIT
Nombre de cas
Moyenne d’âge (années)
Sex-ratio F:H
Durée moyenne du suivi (mois)
Euthyroïdie
Hypothyroïdie
Hyperthyroïdie
Goitre
Exophtalmie
Maladie de Basedow Thyroïdite de Hashimoto
3 10
47 39
2:1 6:4
56 67
0 5
0 3
3 2
3 3
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dont le taux égale 60 %, pourrait être responsable de cet état en concentrant les gènes de susceptibilité impliqués dans la pathogénie des MAIT. Les investigations immunologiques effectuées dans notre étude confirment la notion de prédisposition en montrant la présence des Ac anti-Tg, anti-TPO et anti-R-TSH chez le groupe témoin (17, 10 et 7 % respectivement) ce qui est nettement supérieur à la population générale (5 à 10 %) [14,15]. Dans ce sens Hambye et al. rapportaient une prévalence des auto-anticorps antithyroïdiens chez 9,3 % des sujets témoins euthyroïdiens dans la population générale, ce groupe dit « à risque » doit bénéficier d’une surveillance régulière hormonale et immunologique [16]. Certains auteurs suggèrent qu’il existe une corrélation positive entre l’intensité du processus thyroïdien auto-immun et le niveau de positivité des anticorps antithyroïdiens [17]. Cependant, des taux très élevés de ces anticorps peuvent orienter vers l’existence d’une atteinte autoimmune thyroïdienne évidente ou infraclinique ; inversement leur absence n’élimine pas l’existence d’une thyroïdite autoimmune, en effet 5 à15 % des patients atteints de MAIT n’ont pas d’anticorps antithyroïdiens détectables [18]. La mise en évidence des Ac anti-R-TSH chez huit témoins et deux malades permet d’assigner une maladie de Basedow à l’hyperthyroïdie, mais cela est superflu car la sémiologie de la maladie est caractéristique [19]. En plus, certaines études ont démontré l’absence de corrélation entre les Ac anti-R-TSH et les paramètres cliniques de la MBO [20]. L’antigène A1 était plus fréquent dans le groupe malade, cependant il ne peut pas être le plus associé aux dysthyroïdies auto-immunes vu sa fréquence élevée dans la population tunisienne [21]. En revanche, l’antigène B37, décelé dans 69 % des patients de la famille « Akr », a une fréquence faible dans le groupe des témoins (5 %) voire même nulle dans la population tunisienne [21]. Elleuch Bougacha et al. ont rapporté une association significative de l’allèle B37*01 et DRB11 dans la susceptibilité à la MBO dans la famille « Akr » [22]. L’antigène B37 peut être considéré comme un marqueur génétique des affections thyroïdiennes auto-immunes. Ainsi, le rôle des gènes HLA est primordial. Cependant, il existe une variation allélique de ces gènes selon le stade évolutif de ces maladies et selon les groupes ethniques [23] d’ou l’intérêt d’étudier autres gènes non HLA. Plusieurs gènes candidats ont été étudiés dans le but de pouvoir démontrer leur contribution éventuelle à la susceptibilité génétique à développer une dysthyroïdie auto-immune. Parmi les gènes de susceptibilité étudié dans la famille « Akr », on peut citer les gènes CTLA-4 (gène des lymphocytes cytotoxiques) et PTPN22 (gène de la protéine phosphatase) [24,25] aucun de ces gènes n’a été associé aux MAIT. Néanmoins, d’autres gènes ont été incriminés dans la pathogénie de la MBO au sein de cette famille tels que le gène PDS (gène de la pendrine) et TNF (tumor necrosis factor) [26,27]. Ces résultats permettent de suggérer que les MAIT sont des maladies polygéniques impliquant l’intervention de plusieurs gènes ; ainsi qu’une transmission compatible à l’influence du terrain familial, à l’arrière fond ethnique d’une population et à la consanguinité.
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5. Conclusion La présence de stigmates biologiques et immunitaires chez les témoins cliniquement normaux de la famille « Akr » n’est qu’un reflet fidèle de l’existence d’un terrain particulier de susceptibilité favorisant l’émergence des MAIT chez ces sujets. Cela est confirmé par l’évolution vers la maladie d’un certain nombre de nos témoins au cours de leur surveillance signalant l’intérêt d’un suivi clinique et biologique de ces sujets. En parallèle, de nouveaux marqueurs immunogénétiques seront étudiés au sein de cette famille qui va permettre d’affiner le diagnostic et de préciser le risque pour le développement de la maladie. Remerciements Nous remercions le centre de génie génétique et de biotechnologie (ICGEB) Trieste Italie et le ministère de la Recherche scientifique et de Développement des compétences pour leurs financements de ce travail et le ministère de la Santé publique pour l’aide apportée dans la réalisation de ce projet. Références [1] Nielsen CH, Hegedus L, Leslie RG. Autoantibodies in autoimmune thyroid disease promote immune complex formation with self-antigens and increase B cell and CD4+ T cell proliferation in response to selfantigens. Eur J Immunol 2004;34:263–72. [2] Sinclair D. Clinical and laboratory aspects of thyroid autoantibodies. Ann Clin Biochem 2006;43:173–83. [3] Tozzoli R, Villalta D, Kodermaz G, Bagnasco M, Tonutti E, Bizzaro N. Autoantibody profiling of patients with autoimmune thyroid disease using a new multiplexed immuno assay method. Clin Chem Lab Med 2006;44: 837–42. [4] Orgiazzi J, Madec AM, Ducottet X. The role of stimulating, functionblocking and growth-blocking anti-TSH receptor antibodies (TRAbs) in GD, Hashimoto’s disease and in atrophic thyroiditis. Ann Endocrinol (Paris) 2003;64:31–6. [5] Bach JF, Caillat-Zucman S. Genetics of autoimmune endocrine diseases. Springer Semin Immunopathol 1993;14:239–52. [6] Ringold DA, Nicoloff JT, Kesler M, Davis H, Hamilton A, Mack T. Further evidence for a strong genetic influence on the development of autoimmune thyroid disease: the California twin study. Thyroid 2002;12:647–53. [7] Ayadi H, Hadj Kacem H, Rebai A, Farid NR. The genetics of autoimmune thyroid disease. Trends Endocrinol Metab 2004;15:234–9. [8] Makni H, Maalej A, Ayadi F, Abid M, Jouida J, Ayadi H. Clinical and biological follow-up of a family with high prevalence of thyroid autoimmune disease. Tunis Med 1996;74:433–8. [9] Filetti S, Foti D, Costante G, Rapoport B. Recombinant human thyrotropin (TSH) receptor in a radioreceptor assay for the measurement of TSH receptor autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:1096–101. [10] Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a 20-year follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:55–68. [11] Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor GM, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000;160:526–34. [12] Tomer Y. Genetic dissection of familial autoimmune thyroid diseases using whole genome screening. Autoimmun Rev 2002;1:198–204. [13] Makni H, Abid M, Jouida J, Jarraya A, Ayadi H. Les dysthyroidies autoimmunes : transmission autosomale récessive. Tunis Med 1992;70:579–82. [14] Mariotti S, Gaturegli P, Piccolo G. Antithyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:661. [15] Doually F, Ruf J, Codaccini JL, Carayon P. Prevalence of autoantibodies to thyroperoxydase in patients with various thyroid and autoimmune disease. Autoimmunity 1991;9:237–44.
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a Service d’endocrinologie, CHU Hédi-Chaker de Sfax, avenue Majida-Boulila 3029 Sfax, Tunisie Laboratoire de génétique moléculaire humaine, faculté de médecine de Sfax, avenue Majida-Boulila 3029 Sfax, Tunisie c Dispensaire Bir-El-Hfai, Sidi-Bouzid, Tunisie
Reçu le 25 décembre 2006 ; accepté le 19 septembre 2007 Disponible sur Internet le 15 janvier 2008
Résumé La prédisposition génétique constitue un facteur nécessaire à l’émergence d’une maladie auto-immune thyroïdienne (MAIT), en plus des facteurs environnementaux et hormonaux. Afin de rechercher les facteurs génétiques de susceptibilité aux MAIT nous avons suivi durant 15 ans, de 1990 à 2005, 115 témoins non malades appartenant à une large famille à haute prévalence de MAIT (Akr) originaire du centre Tunisien. Le suivi de ces témoins a montré que 13 sujets (G2) sont devenues malades (11,3 %) dont 77 % de thyroïdite de Hashimoto et 23 % de maladie de Basedow. Les 200 cas restants (G1) sont toujours des témoins. Une prédominance féminine était notée dans les deux groupes. L’âge moyen des sujets de G1 était légèrement supérieur à celui du G2. Les auto-anticorps antithyroglobuline (Ac anti-Tg), antithyroperoxydase (Ac anti-TPO) étaient plus fréquemment retrouvés dans le groupe G2 mais de façon non significative ( p = 0,27 et p = 0,23 respectivement). Le typage HLA a été réalisé chez 42 % des témoins. Les antigènes les plus fréquemment retrouvés étant les antigènes B37, DRB11 et A1. Les antigènes B37 et DRB11 étaient significativement plus fréquents chez les malades (G2) ( p = 0,0001 et p = 0,034 respectivement) alors que la fréquence de l’antigène A1 était augmentée de façon non significative ( p = 0,059). Notre étude nous a permis de confirmer la contribution des facteurs génétiques dans le développement des MAIT au sein de cette famille où les individus partagent le même patrimoine génétique. # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract The autoimmune thyroid diseases (AITDs) are multifactorial diseases which result from interplays between predisposing genes and triggering environmental factors. In order to study the genetic susceptibility factors to AITDs, we have followed up 115 control members belonging to a large Tunisian family with a high prevalence of AITDs (Akr family) during 15 years between 1990 to 2005. The follow-up of these control members have showed that 13 subjects (11.3%) developed AITDs (G2). The Hashimoto thyroiditis was the most frequently seen in 77% of the cases, whereas the Graves’s disease was present in 23% of the cases. One hundred and two members remained controls (G1). High female predominance was noted in the two groups. The mean age of the G1 subjects group was slightly higher than that of G2. The prevalence of positive antithyroglobulin antibody (TgAb) and antithyroperoxydase antibody (TPOAb) was more frequent in G2 group (P = 0.27 and P = 0.23) respectively. The HLA haplotypes was realized in 42% of control members. The most frequent HLA haplotypes that were found were B37, DRB11 and A1. HLA B37 and DRB11 were significantly more frequent for the patients of G2 (P = 0.0001 and P = 0.034) respectively. Our study
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Chabchoub). 0369-8114/$ – see front matter # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.patbio.2007.09.004
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confirms the contribution of the genetic factors in the development of AITDs in ‘Akr’ family and suggested that the members of this family share the same genetic inheritance. # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Maladies auto-immunes thyroïdiennes ; Maladie de Basedow ; Thyroïdite de Hashimoto ; Famille multiplexe ; Prédisposition génétique Keywords: Autoimmune thyroid disease; Graves’s disease and Hashimoto’s thyroiditis; Multiplex family; Genetic predisposition
1. Introduction Les maladies auto-immunes thyroïdiennes (MAIT) incluent la maladie de Basedow (MBO), la thyroïdite de Hashimoto (THO) et le myxœdème primitif (MXP). L’émergence de ces maladies dépend d’une prédisposition génétique, de facteurs acquis et d’un dysfonctionnement immunitaire. Les cellules thyroïdiennes expriment de nombreux antigènes pouvant servir de cible aux auto-anticorps sécrétés par les lymphocytes B [1]. Ces antigènes sont la thyroglobuline (Tg), la thyroperoxydase (TPO) ; impliquées dans la synthèse des hormones thyroïdiennes ; et le récepteur de l’hormone hypophysaire thyréotrope (R-TSH) [2]. Les auto-anticorps anti-Tg (Ac anti-Tg), anti-TPO (Ac anti-TPO) et anti-R-TSH (Ac anti-R-TSH) représentent des auto-anticorps majeurs impliqués en auto-immunité thyroïdienne [2]. En effet, plusieurs études ont montré leur présence dans le sérum des patients induisant un désordre auto-immun thyroïdien [3,4]. Le risque relatif bas chez les cousins de premier degré (10 %) [5] et la différence des taux de concordance de la MAIT entre les jumeaux monozygotes et les sujets apparentés (30 versus 3 %) [6] sont expliqués à la fois par la multiplicité des gènes impliqués dans la pathogenèse et le rôle de facteurs d’environnement qui modulent l’expression des gènes d’un sujet à l’autre. Les études de susceptibilité génétique aux MAIT ont montré que plusieurs gènes de l’immunité ou de la fonction thyroïdienne peuvent contribuer dans la pathogénie de ces maladies [7]. Dans ce travail, nous rapportons l’étude d’un suivi clinique, hormonal, immunologique et génétique de 115 témoins appartenant à une grande famille multiplexe comprenant une incidence élevée de MAIT : MBO, THO et MXP. Nos résultats confirment l’existence d’un terrain génétique de prédisposition pour développer et exprimer une pathologie auto-immune spécifique de la thyroïde. 2. Matériels et méthodes Notre étude a comporté 115 témoins appartenant à une large famille à haute prévalence de MAIT originaire de Bir-El-Hfai dans le centre Tunisien (famille « Akr »). Cette famille était composée au début de l’étude en 1990 de 148 membres dont 25 patients dysthroïdiens [8]. Un suivi clinique et biologique des sujets « Akr » malades et témoins était effectué pendant 15 ans de 1990 à 2005. Actuellement, la famille « Akr » comporte 76 patients atteints de MAIT dont 40 sont atteints de MBO, 13 de THO et 23 de MXP. Le diagnostic de la maladie s’est basé sur des critères cliniques : signes de dysthyroïdie, état de la glande thyroïde,
signes d’ophtalmopathie associés et des critères biologiques comportant le dosage de l’hormone hypophysaire thyréotrope (TSH) et de la fraction libre de la thyroxine (FT4) ainsi que la recherche des auto-anticorps antithyroglobuline (Ac anti-Tg), antithyroperoxydase (Ac anti-TPO) et antirécepteur de la TSH (Ac anti-R-TSH). Le dosage de la FT4 a été effectué par le kit ENZYMUN test FT4–Boehringer–Mannheim ; les valeurs normales varient de 11,8 à 24,6 pmol/l, celui de la TSH a été effectué par le kit ENZYMUN test TSH–Boehringer–Mannheim, les taux de référence varient entre 0,23 et 3,8 mU/l. La recherche des Ac anti-Tg a été réalisée par la méthode immunoenzymatique (Elisa) et celle des Ac anti-TPO par immunofluorescence indirecte en utilisant le kit BINDAZYMETM human antithyroglobulin EIA et le kit BINDAZYMETM human anti-TPO EIA respectivement. Les auto-anticorps sont considérés comme positifs à partir d’une valeur de 100 UI/l pour les Ac anti-Tg et 70 UI/l pour les Ac anti-TPO. La recherche des Ac anti-R-TSH a été réalisée par la méthode radio-immunologie (RIA) en utilisant le « TRAK assay »[9]. Les valeurs normales du dosage des Ac anti-R-TSH sont exprimées en pourcentage d’inhibition de la liaison de la TSH radio marquée au R-TSH et varient entre 0 et 5 %. Le typage HLA a été effectué par la technique de microlymphocytotoxicité reposant sur les propriétés lytiques du complément. Cette méthode consiste à mettre les lymphocytes en présence d’antisérum anti-HLA et du complément, puis à évaluer la lyse cellulaire en présence de l’éosine utilisant un microscope inversé. Le typage HLA-A, B, C, s’effectue sur les lymphocytes T, en revanche pour le typage DR, DQ, on utilise les lymphocytes B. La séparation des deux populations de lymphocytes est basée sur la propriété des lymphocytes B à adhérer aux fibres de nylon. Un formulaire informatisé comportant les différents paramètres à étudier était rempli à partir des données cliniques, biologiques et immunologiques pour chaque membre exploré puis analysés par un logiciel SPSS 9.0. 3. Résultats Sur les 115 témoins recensés au début de l’étude en 1990, 71 étaient des femmes et 44 des hommes, soit un sex-ratio de 1,6F:1H. L’âge moyen était de 46 ans (âges extrêmes : 18 à 62 ans). Le contrôle biologique hormonal (FT4, TSH) a été pratiqué chez tous les témoins. Cependant, 45 témoins (39 %) seulement ont bénéficié du dosage des A-Ac anti-Tg et A-Ac anti-TPO alors que les A-Ac anti-R-TSH ont été pratiqués dans 36 cas (31 %). Le typage HLA a été réalisé dans 49 cas
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Tableau 1 Caractéristiques épidémiologiques et immunologiques entre témoins (G1) et malades (G2)
Nombre de cas Moyenne d’âge (années) Sex-ratio F:H FT4 (pmol/l) MBO THO TSH (UI/l) MBO THO Ac anti-TPO(> 70 UI/l) Ac anti-Tg (> 100 UI/l) Ac anti-R-TSH (0–5 %) Antigène B37 Antigène DRB11 Antigène A1
Groupe G1 (%)
Groupe G2 (%)
p valeur
102 54 61:41 14,6 – – 1,5 – – 10 17 7 5 6 6
13 44 8:5 – 50,5 7,8 – 3,5 33,4 46 38 15 69 46 38
– 0,52 0,21 – – – – – – 0,23 0,27 0,51 0,0001 0,034 0,059
seulement (42 %). Le suivi clinique et biologique durant la période 1990 à 2005 nous a permis de les subdiviser en deux groupes ; ceux qui sont restés témoins non malades (G1) et ceux qui ont développé une MAIT (G2). Ces deux groupes ont été par la suite comparés afin de dégager des facteurs susceptibles d’induire l’éclosion d’une MAIT (Tableau 1). Le groupe des témoins G1 était constitué de 102 cas (88,7 %). Ils se répartissaient en 61 femmes et 41 hommes (sexratio de 1,4F:1H). L’âge moyen au moment du diagnostic était de 54 ans avec des extrêmes allant de 49 à 59 ans. L’euthyroïdie chez ces témoins est retenue a la faveur des arguments cliniques (absence de signes de dysthyroïdie) et biologiques avec normalité des valeurs moyennes de FT4 et TSH, respectivement à 14,6 pmol/l (extrêmes de 11 à 21 pmol/l) et à 1,5 UI/l (extrêmes de 0,1 à 3,2 UI/l). Les Ac anti-Tg et anti-TPO ont été recherchés dans 32 cas (31 %) ; leurs taux étaient positifs dans 18 cas (17 %) et 11 cas (10 %) respectivement. La recherche des Ac anti-R-TSH était positive dans huit cas (7 %) et négative dans 18 cas. Le typage HLA était réalisé chez 36 témoins (35 %). L’antigène B37 était retrouvé dans cinq cas (5 %) et les antigènes DRB11 et A1 dans six cas chacun. Le deuxième groupe G2 était constitué de 13 nouveaux cas de MAIT (11,3 %) après une durée moyenne de suivi de cinq ans avec des extrêmes allant de un à 15 ans. Il s’agit de dix cas (77 %) de THO et trois cas (23 %) de MBO. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 44 ans avec des extrêmes allant de 18 à 62 ans. Une prédominance féminine a été retrouvée dans huit cas soit un sex-ratio de 1,6F:1H. La THO était dans sa phase d’euthyroïdie dans cinq cas, d’hypothyroïdie dans trois cas et d’hyperthyroïdie dans les deux cas restants. Un goitre ferme hétérogène était
retrouvé dans trois cas. En cas d’hypothyroïdie le taux moyen de FT4 était à 7,8 pmol/l (extrêmes allant de 6,5 à 8 pmol/l), celui de TSH à 33,4UI/l (extrêmes allant de 20 à 37,6 UI/l). En cas d’hyperthyroïdie le taux moyen de FT4 était à 50,5 pmol/l (extrêmes allant de 20 à 120 pmol/l), celui de TSH à 3,5 UI/l (extrêmes allant de 0,15 à 3,6 UI/l). La MBO s’est manifestée par un tableau de thyrotoxicose modérée associé à un goitre dans tous les cas. Une exophtalmie était retrouvée dans un cas (Tableau 2). Tous les nouveaux patients ont bénéficié d’une recherche des Ac anti-Tg et des Ac anti-TPO. Ces auto-anticorps ont été détectés dans cinq (38 %) et six (46 %) sérums respectivement. Les Ac anti-R-TSH ont été retrouvés dans deux (15 %) sérums parmi les dix analysés. Le typage HLA a été effectué pour tous les patients. L’antigène B37 était le plus fréquent dans neuf cas (69 %). Cependant, on retrouve l’antigène DRB11 dans six cas (46 %) et A1 dans cinq cas (38 %). La comparaison entre les deux groupes n’a pas révélé une différence significative concernant l’âge et le sexe ( p = 0,52 et p = 0,21 respectivement). Les Ac anti-Tg et anti-TPO étaient plus fréquemment retrouvés dans le groupe G2 mais de façon non significative. Les antigènes les plus fréquemment retrouvés étant les antigènes B37, DRB11 et A1. Les antigènes B37 et DRB11 étaient significativement plus fréquents chez les malades ( p = 0,0001 et p = 0,034 respectivement) alors que la fréquence de l’antigène A1 était augmentée mais de façon non significative dans le groupe G2 ( p = 0,059). 4. Discussion Les études épidémiologiques réalisées dans le monde ont montré une recrudescence des MAIT qui touchent 2 à 4 % des femmes et 1 % des hommes [10,11]. Il est bien accepté maintenant que ces affections ont tendance à se concentrer dans certaines familles et la majorité des études de prédisposition effectuées sur les MAIT sont rapportées sur des cas familiaux [12]. Dans ce travail nous décrivons le suivi clinique et biologique de 115 témoins de la famille « Akr » sur une période de 15 ans de 1990 à 2005. Cette étude a permis de subdiviser ces témoins en deux groupes ceux qui sont restés témoins (G1) et ceux qui sont devenus malades (G2). Tous les individus appartiennent à la famille « Akr » originaire de Bir-El-Hfai. La grande prévalence de MAIT dans cette famille : 25 sujets atteints de pathologie thyroïdienne auto-immune rapportés en 1990 [13] devenus actuellement 76 cas sur 400 membres, suggère fortement l’existence d’un terrain génétique prédisposant à ces maladies. Les membres de cette famille partagent un même fond de patrimoine génétique, ce qui expliquerait l’existence d’un terrain de prédisposition chez ces sujets. La consanguinité,
Tableau 2 Caractéristiques épidémiologiques et cliniques de la maladie de Basedow et la thyroïdite de Hashimoto MAIT
Nombre de cas
Moyenne d’âge (années)
Sex-ratio F:H
Durée moyenne du suivi (mois)
Euthyroïdie
Hypothyroïdie
Hyperthyroïdie
Goitre
Exophtalmie
Maladie de Basedow Thyroïdite de Hashimoto
3 10
47 39
2:1 6:4
56 67
0 5
0 3
3 2
3 3
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dont le taux égale 60 %, pourrait être responsable de cet état en concentrant les gènes de susceptibilité impliqués dans la pathogénie des MAIT. Les investigations immunologiques effectuées dans notre étude confirment la notion de prédisposition en montrant la présence des Ac anti-Tg, anti-TPO et anti-R-TSH chez le groupe témoin (17, 10 et 7 % respectivement) ce qui est nettement supérieur à la population générale (5 à 10 %) [14,15]. Dans ce sens Hambye et al. rapportaient une prévalence des auto-anticorps antithyroïdiens chez 9,3 % des sujets témoins euthyroïdiens dans la population générale, ce groupe dit « à risque » doit bénéficier d’une surveillance régulière hormonale et immunologique [16]. Certains auteurs suggèrent qu’il existe une corrélation positive entre l’intensité du processus thyroïdien auto-immun et le niveau de positivité des anticorps antithyroïdiens [17]. Cependant, des taux très élevés de ces anticorps peuvent orienter vers l’existence d’une atteinte autoimmune thyroïdienne évidente ou infraclinique ; inversement leur absence n’élimine pas l’existence d’une thyroïdite autoimmune, en effet 5 à15 % des patients atteints de MAIT n’ont pas d’anticorps antithyroïdiens détectables [18]. La mise en évidence des Ac anti-R-TSH chez huit témoins et deux malades permet d’assigner une maladie de Basedow à l’hyperthyroïdie, mais cela est superflu car la sémiologie de la maladie est caractéristique [19]. En plus, certaines études ont démontré l’absence de corrélation entre les Ac anti-R-TSH et les paramètres cliniques de la MBO [20]. L’antigène A1 était plus fréquent dans le groupe malade, cependant il ne peut pas être le plus associé aux dysthyroïdies auto-immunes vu sa fréquence élevée dans la population tunisienne [21]. En revanche, l’antigène B37, décelé dans 69 % des patients de la famille « Akr », a une fréquence faible dans le groupe des témoins (5 %) voire même nulle dans la population tunisienne [21]. Elleuch Bougacha et al. ont rapporté une association significative de l’allèle B37*01 et DRB11 dans la susceptibilité à la MBO dans la famille « Akr » [22]. L’antigène B37 peut être considéré comme un marqueur génétique des affections thyroïdiennes auto-immunes. Ainsi, le rôle des gènes HLA est primordial. Cependant, il existe une variation allélique de ces gènes selon le stade évolutif de ces maladies et selon les groupes ethniques [23] d’ou l’intérêt d’étudier autres gènes non HLA. Plusieurs gènes candidats ont été étudiés dans le but de pouvoir démontrer leur contribution éventuelle à la susceptibilité génétique à développer une dysthyroïdie auto-immune. Parmi les gènes de susceptibilité étudié dans la famille « Akr », on peut citer les gènes CTLA-4 (gène des lymphocytes cytotoxiques) et PTPN22 (gène de la protéine phosphatase) [24,25] aucun de ces gènes n’a été associé aux MAIT. Néanmoins, d’autres gènes ont été incriminés dans la pathogénie de la MBO au sein de cette famille tels que le gène PDS (gène de la pendrine) et TNF (tumor necrosis factor) [26,27]. Ces résultats permettent de suggérer que les MAIT sont des maladies polygéniques impliquant l’intervention de plusieurs gènes ; ainsi qu’une transmission compatible à l’influence du terrain familial, à l’arrière fond ethnique d’une population et à la consanguinité.
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5. Conclusion La présence de stigmates biologiques et immunitaires chez les témoins cliniquement normaux de la famille « Akr » n’est qu’un reflet fidèle de l’existence d’un terrain particulier de susceptibilité favorisant l’émergence des MAIT chez ces sujets. Cela est confirmé par l’évolution vers la maladie d’un certain nombre de nos témoins au cours de leur surveillance signalant l’intérêt d’un suivi clinique et biologique de ces sujets. En parallèle, de nouveaux marqueurs immunogénétiques seront étudiés au sein de cette famille qui va permettre d’affiner le diagnostic et de préciser le risque pour le développement de la maladie. Remerciements Nous remercions le centre de génie génétique et de biotechnologie (ICGEB) Trieste Italie et le ministère de la Recherche scientifique et de Développement des compétences pour leurs financements de ce travail et le ministère de la Santé publique pour l’aide apportée dans la réalisation de ce projet. Références [1] Nielsen CH, Hegedus L, Leslie RG. Autoantibodies in autoimmune thyroid disease promote immune complex formation with self-antigens and increase B cell and CD4+ T cell proliferation in response to selfantigens. Eur J Immunol 2004;34:263–72. [2] Sinclair D. Clinical and laboratory aspects of thyroid autoantibodies. Ann Clin Biochem 2006;43:173–83. [3] Tozzoli R, Villalta D, Kodermaz G, Bagnasco M, Tonutti E, Bizzaro N. Autoantibody profiling of patients with autoimmune thyroid disease using a new multiplexed immuno assay method. Clin Chem Lab Med 2006;44: 837–42. [4] Orgiazzi J, Madec AM, Ducottet X. The role of stimulating, functionblocking and growth-blocking anti-TSH receptor antibodies (TRAbs) in GD, Hashimoto’s disease and in atrophic thyroiditis. Ann Endocrinol (Paris) 2003;64:31–6. [5] Bach JF, Caillat-Zucman S. Genetics of autoimmune endocrine diseases. Springer Semin Immunopathol 1993;14:239–52. [6] Ringold DA, Nicoloff JT, Kesler M, Davis H, Hamilton A, Mack T. Further evidence for a strong genetic influence on the development of autoimmune thyroid disease: the California twin study. Thyroid 2002;12:647–53. [7] Ayadi H, Hadj Kacem H, Rebai A, Farid NR. The genetics of autoimmune thyroid disease. Trends Endocrinol Metab 2004;15:234–9. [8] Makni H, Maalej A, Ayadi F, Abid M, Jouida J, Ayadi H. Clinical and biological follow-up of a family with high prevalence of thyroid autoimmune disease. Tunis Med 1996;74:433–8. [9] Filetti S, Foti D, Costante G, Rapoport B. Recombinant human thyrotropin (TSH) receptor in a radioreceptor assay for the measurement of TSH receptor autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:1096–101. [10] Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a 20-year follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:55–68. [11] Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor GM, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000;160:526–34. [12] Tomer Y. Genetic dissection of familial autoimmune thyroid diseases using whole genome screening. Autoimmun Rev 2002;1:198–204. [13] Makni H, Abid M, Jouida J, Jarraya A, Ayadi H. Les dysthyroidies autoimmunes : transmission autosomale récessive. Tunis Med 1992;70:579–82. [14] Mariotti S, Gaturegli P, Piccolo G. Antithyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:661. [15] Doually F, Ruf J, Codaccini JL, Carayon P. Prevalence of autoantibodies to thyroperoxydase in patients with various thyroid and autoimmune disease. Autoimmunity 1991;9:237–44.
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