Prise en charge des sarcomes des tissus mous en première rechute locale isolée : étude rétrospective de 83 cas

Cancer/Radiothérapie 8 (2004) 279–287 http://france.elsevier.com/direct/CANRAD/

Article original

Prise en charge des sarcomes des tissus mous en première rechute locale isolée : étude rétrospective de 83 cas Management of soft tissue sarcomas in first isolated local recurrence: a retrospective study of 83 cases L. Moureau-Zabotto a,*, L. Thomas b, B.-N. Bui c, C. Chevreau d, E. Stockle e, P. Martel f, P. Bonneviale g, B. Marques h, J.-M. Coindre i, G. Kantor b, T. Matsuda j, M. Delannes a a

Département d’oncologie radiothérapie, institut Clandius-Regaud, Toulouse, France b Département d’oncologie radiothérapie, institut Bergonié, Bordeaux, France c Département d’oncologie médicale, institut Bergonié, Bordeaux, France d Oncologie médicale, institut Clandius-Regaud, Toulouse, France e Département de chirurgie, institut Bergonié, Bordeaux, France f Chirurgie, institut Clandius-Regaud, Toulouse, France g Service de chirurgie, hôpital Purpan, Toulouse, France h Département d’anatomopathologie, institut Clandius-Regaud, Toulouse, France i Département d’anatomopathologie, institut Bergonié, Bordeaux, France j Département d’épidémiologie, université Paul-Sabatier, Toulouse, France

Reçu le 4 juillet 2004 ; reçu en forme révisée le 13 septembre 2004 ; accepté le 15 septembre 2004

Présenté en partie au 44e congrès annuel de l’ASTRO, du 5–9 octobre 2002, Nouvelle Orléans, Louisiane

Résumé Objectifs. – Analyse rétrospective du traitement et identification des facteurs pronostiques des premières rechutes locales isolées de sarcomes des tissus mous (tronc ou extrémités). Patients et méthodes. – Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur une cohorte de 83 patients adultes traités entre 1980 et 1999. La taille tumorale moyenne était de 6 cm. La plupart des sarcomes étaient situés au niveau des extrémités (n = 74), étaient profonds (n = 60), et proximaux (n = 53) ; trente étaient au contact des axes vasculonerveux. Il s’agissait principalement de 49 % d’histocytofibrosarcomes et de liposarcomes (20 %), de grade 2 (42 %) ou 3 (36 %), selon les critères de la Fédération nationale des centre de lutte contre le cancer (FNCLCC). Le traitement chirurgical de la rechute locale a consisté en une exérèse large dans 32 cas, une résection marginale dans 46 cas, et cinq patients ont dû avoir une amputation. Les tranches de section d’exérèse ont été classées R0 (n = 33), R1 (n = 47) et R2 (n = 3). Six patients ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante et sept patients une chimiothérapie adjuvante. Vingt-trois patients ont reçu une irradiation externe postopératoire de dose moyenne 55 Gy et 26 une curiethérapie interstitielle de bas débit de dose par iridium 192 de dose moyenne de 45 Gy si délivrée seule, et de 22 Gy si associée à la radiothérapie externe, 19 patients ayant été ré-irradiés. Résultats. – Avec un suivi en médiane de 59 mois, 37 patients (45 %) ont souffert d’une rechute, uniquement locale pour 61 % d’entre eux. Dix-neuf patients ont eu secondairement des métastases à distance. En analyse multifactorielle, seule la profondeur tumorale (p = 0,05) et la réintervention chirurgicale lors de la prise en charge de la récidive après une première chirurgie incomplète (p = 0,018) étaient des facteurs pronostiques de survie sans rechute, la radiothérapie (externe et/ou interstitielle) étant significative uniquement après analyse unifactorielle (p = 0,05). Les taux de survie globale étaient respectivement de 73, 54 et 47 % à 3, 5 et 10 ans et décroissaient respectivement à 65, 35 et 32 % après la seconde rechute locale. Après analyse multifactorielle, la localisation tumorale au niveau du tronc (p = 0,0001) ou des membres inférieurs (p = 0,023), les tumeurs symptomatiques (p = 0,001), profondes (p = 0,01) et de haut grade (p = 0,01), ainsi que la survenue d’une seconde rechute locale (p = 0,004) étaient des facteurs pronostiques indépendants de survie globale. * Auteur correspondant. Service d’oncologie–radiothérapie, hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France. Adresse e-mail : [email protected] (L. Moureau-Zabotto). 1278-3218/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.canrad.2004.07.004

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Conclusion. – L’analyse des résultats obtenus dans cette série montre qu’une première rechute locale isolée de sarcome des tissus mous augmente considérablement le risque de développer une nouvelle rechute locale. La qualité du traitement local de la première rechute est capitale. Lorsqu’un traitement conservateur est envisageable, il doit autant que possible associer exérèse chirurgicale et radiothérapie externe, la curiethérapie étant prioritairement réservée aux rechutes en territoire irradié. Les efforts doivent être poursuivis pour améliorer la qualité de la prise en charge des tumeurs primitives au mieux réalisée dans des centres expérimentés. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Purpose. – To analyse the management and clinical outcome of patients treated for a first isolated local recurrence of soft tissue sarcoma (trunk or extremities) and to identify prognosis factors. Patients and material. – This is a retrospective study of 83 adult patients treated between 1980 and 1999. Mean tumor size was 6 cm. Most sarcomas were located in extremities (N =74), were deep (N =60), and proximal (N =53). Thirty involved nerves or vessels. Histologic subtypes were mainly grade 2 (42%) or 3 (36%) histiocytofibrosarcomas (49%) and liposarcomas (20%). Surgical treatment of recurrences consisted in wide excision (32 cases), marginal resection (46 cases), five patients requiring amputation. Final results were R0 (N =33), R1 (N =47) or R2 (N =3) resection. Beside surgery, six patients received neoadjuvant and seven others adjuvant chemotherapy. Twenty-three patients received postoperative external beam radiotherapy (EBRT) (mean dose 55 Gy) and 26 interstitial 192Ir low dose rate brachytherapy (BCT) (mean dose 45 Gy for BCT alone, 22 Gy when associated with EBRT), 19 patients being re-irradiated. Results. – Mean follow up was 59 months. Thirty-seven (45%) tumors relapsed, 62% locally as first event. Nineteen patients developed secondary distant metastases. Multivariate analysis showed only tumour depth (P =0.05) and re-resection for primary R1 resection for the reccurence (P =0.018) being independent prognosis factors for tumour control, radiotherapy (EBRT and/or BCT) being significant in univariate analysis (P =0.05). Overall survival rate was 73, 54, and 47% at respectively 3, 5 and 10 years, and was 65, 35 and 32% after a further local recurrence. Multivariate analysis showed trunk (P =0.0001) or inferior extremity locations (P =0.023), symptomatic (P =0.001), high grade (P =0.01), deep (P = 0.01) tumours, and the occurrence of a further local failure (P =0.004) as unfavourable characteristics for overall survival. Conclusion. – Because of the high relapse rate in this series, a first isolated local recurrence of STS increases mainly the risk of a subsequent local relapse. Quality of local treatment for the first local relapse is decisive. When a conservative treatment is feasible, it should combine surgical resection and radiotherapy, brachytherapy being the best suited in previously irradiated patients. Efforts have to be pursued to increase quality of the treatment of primary tumours, at best performed in centers that have expertise in this field. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Sarcomes des tissus mous ; Première rechute locale isolée Keywords: Soft tissues sarcomas; First isolated local relapse

1. Introduction Les sarcomes des tissus mous représentent un groupe rare et hétérogène de tumeurs malignes. Leur évolution est caractérisée par la survenue de rechutes locales et une dissémination hématogène, principalement pulmonaire [42]. L’incidence des atteintes ganglionnaires régionales est faible, à l’exception de types histologiques particuliers, comme les synovialosarcomes, les sarcomes épithélioïdes, les rhabdomyosarcomes [28,43]. L’objectif de la prise en charge locale des sarcomes des tissus mous des extrémités est d’améliorer le contrôle local, tout en conservant la fonction. Une chirurgie conservatrice suivie d’une irradiation externe est désormais considérée comme le traitement de référence pour la plupart de ces patients. Toutefois, environ 20 % des patients auront une rechute locale après une stratégie associant chirurgie conservatrice et radiothérapie, et la littérature est pauvre en données sur la prise en charge optimale de ces patients. Jusqu’à ces dernières années, l’amputation était la principale option thérapeutique pour des sarcomes des membres en rechute, en particulier lors de rechutes survenant en territoires irradiés

[13,18,35,36], une chirurgie conservatrice suivie d’une nouvelle irradiation externe étant difficilement envisageable du fait des risques de toxicité cumulative. Cependant, une chirurgie associée à une curiethérapie de bas débit de dose, délivrant une importante dose d’irradiation très localisée, avec une dose minimale aux tissus sains adjacents, a démontré sa faisabilité [10,31,33]. Cette étude a été menée dans le but d’analyser la prise en charge et le chez des patients traités pour une première rechute locale de sarcomes des parties molles du tronc ou des extrémités, en excluant les rechutes ganglionnaires et/ou métastatiques simultanées. 2. Patients et méthodes Entre 1980 et 1999, 83 patients ont été traités à l’institut Claudius-Regaud et à l’institut Bergonié pour une première rechute locale isolée de sarcomes des parties molles après traitement conservateur, sur 439 patients pris en charge au total pour cette pathologie. Le traitement de la maladie primitive avait été effectué au sein même de ces deux institutions ou bien dans un autre centre. Parmi ces 83 patients, on

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Tableau 1 Sous-types histologiques et grade Histologic subtypes and grade Sous-types histologiques Histiocytofibrome malin Liposarcomes Léiomyosarcome Synovialsarcome Schwannosarcome Rhabdomyosarcome Sarcome épithélioïde Angiosarcome Chondrosarcome Fibrosarcome Sarcome non classé Total

1 (%) 1(1,2 %) 12 (14,4 %) 1 (1,2 %) 1 (1,2 %) 4 (4,8 %) 0 0 0 0 0 0 19 (23 %)

Grade évalué lors de la rechute 2 (%) 3(%) 18 (21,6 %) 21 (25 %) 4 (4,8 %) 1 (1,2 %) 4 (4,8 %) 2 (2,4 %) 2 (2,4 %) 2 (2,4 %) 0 0 0 3 (3,6 %) 2 (2,4 %) 1 (1,2 %) 1 (1,2 %) 0 1 (1,2 %) 0 0 1 (1,2 %) 1 (1,2 %) 0 33 (40 %) 30 (36 %)

comptait 47 hommes (57 %) et 36 femmes (43 %). La moyenne d’âge était de 61 ans (extrêmes : 21–93). Pour 78 patients, la tumeur était palpable. La rechute locale a été découverte fortuitement par des examens radiologiques de surveillance dans cinq cas seulement (4 par IRM et 1 par scanographie). Trente et une tumeurs étaient symptomatiques (douleurs et/ou compression vasculonerveuse). La taille tumorale moyenne lors de la rechute était de 6 cm (extrêmes : 1–45). Les différents types histologiques au moment de la rechute, ainsi que le grade, défini selon la classification de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) [15,41], sont représentés dans le Tableau 1. Toutes les lames concernant le diagnostic de la maladie initiale et de la rechute avaient fait l’objet d’une relecture au sein du service d’anatomopathologie des deux centres référents au moment de la prise en charge de la récidive locale. Les tumeurs étaient situées principalement sur les membres inférieurs (n = 45) ou supérieurs (n = 29). La plupart étaient proximales (55/83). Trente sur 83 étaient au contact des structures vasculonerveuses, trois envahissaient l’os et huit la peau. Les tumeurs étaient profondes (sousaponévrotiques) dans 73 % (65/83) et superficielles (susaponévrotiques) dans 23 % (19/83) des cas. La distribution des tumeurs selon la classification de l’AJC-UICC était de stade I (12 %), II (25 %), III (27 %) ou IV (36 %). Cinquante-quatre pour cent (44/83) de ces patients avaient déjà reçu une radiothérapie, et 19 une chimiothérapie adjuvante lors du traitement de la maladie initiale. Le délai médian entre la chirurgie initiale et la première rechute locale était de 37 mois (extrêmes : 3–139). La plupart des tumeurs ont rechuté en lieu et place de la tumeur initiale (63 %), 31 % en bordure, et 6 % en dehors du site tumoral initial. Pour 25 patients (30 %), la rechute a été diagnostiquée à l’extérieur de nos institutions. Soixante-douze pour cent des tumeurs ont été diagnostiquées par exérèse chirurgicale d’emblée, 28 % seulement ayant eu une biopsie préliminaire. Un bilan radiologique préopératoire (scanographie et/ou IRM) a été réalisé pour 48 patients (58 %), avec une IRM pour 25 patients (30 %). Tous les patients ont été traités par une

Total NA 1 (1,2 %) 0 0 0 0 0 0

0 1 (1,2 %)

41 (49,4 %) 17 (20,4 %) 7 (8,4 %) 5 (5,6 %) 4 (4,8 %) 3 (3,6 %) 3 (3,6 %) 1 (1,2 %) 1 (1,2 %) 1 (1,2 %) 1 (1,2 %) 83

chirurgie qui a consisté en une exérèse large dans 32 cas et une résection marginale dans 46 cas. Une amputation a été nécessaire pour cinq patients. Soixante-dix-sept patients ont eu une chirurgie première mais 16 d’entre eux ont dû avoir une reprise chirurgicale, du fait de tranches de sections atteintes ou douteuses, permettant dans sept cas une exérèse complète. Pour 19 patients, la chirurgie a comporté un temps de réparation (9 lambeaux musculaires, 5 greffes cutanées, et l’association de ces 2 techniques pour 5 patients). La prise en charge des ces premières rechutes locales est résumée dans les Tableaux 2,3. Les tranches de section ont été définies après confrontation des observations macroscopiques (avis chirurgical) et microscopiques (avis pathologiste), comme R0 quand la résection était microscopiquement complète, R1 microscopiquement incomplète, à marges inframillimétriques, et/ou lorsque la tumeur envahissait les axes vasculo-nerveux, et R2 lorsqu’il persistait une atteinte macroscopique. À la fin du traitement chirurgical, l’exérèse était R0 dans 33 cas, R1 dans 47 cas (30 en raison d’un envahissement vasculaire et/ou nerveux), et R2 dans trois cas. Une radiothérapie externe postopératoire a été réalisée chez 23 patients : 17 d’entre eux avaient eu des tranches de Tableau 2 Prise en charge des premières rechutes locales en fonction du traitement de la maladie initiale (nombre de patients) Management of first isolated local recurrence according to the primary disease treatment (number of patients) Traitement de la maladie initiale Chirurgie 39 (a1)

Chirurgie + RTE 38 (a15)

Chirurgie + Curie + RTE 6 (a3)

Traitement de la rechute Chirurgie 14 Chirurgie + Curie 4 Chirurgie + Curie + RTE 4 Chirurgie + RTE 17 (a3) Chirurgie 21 (a6) Chirurgie + Curie 15 (a4) Chirurgie + RTE 2 Chirurgie 3 Chirurgie + Curie 3

RTE : radiothérapie externe ; Curie : curiethérapie. BCT : brachytherapy;• EBRT : external beam radiotherapy. a Nombre de patients qui ont reçu une chimiothérapie.a Number of patients treated with chemotherapy.

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Tableau 3 Traitement adjuvant en fonction des marges d’exérèse chirurgicale, et devenir en fonction des traitements de rattrapage et des marges de résection Adjuvant treatment according to pathologic resection margins, and outcome according to salvage therapy and resection margins Type de résection R0 n = 33

R1 or R2 n = 50

Radiothérapie n = 15

Sans radiothérapie n = 18 (4*) (13 précédemment irradiés) Radiothérapie n = 30

Traitement adjuvant RTE n = (1a) (1/6 RTE+Curie) Curie n = (3a) (7 précédemment irradiés)

RTE n = 17 (2a) (3/17 RTE+Curie) Curie n = 13 (1a) (11 précédemment irradiés)

Sans radiothérapie n = (2a) (13 précédemment irradiés)

Devenir 2 RL (2 M+) 4 RL (2 M+) et 1 exclusivement M+ 10 RL (4 M+) et 2 exclusivement M+ 7 RL (1 M+) et 2 exclusivement M+ 3 RL (1 M+) 11 RL (3 M+) et 1 exclusivement M+

M+ métastases à distance ; RTE : radiothérapie externe* ; Curie : curiethérapie ; R0 et R1: marges d’exérèse chirurgicale ; RL : rechute locale. M+ distant metastasis;- RTE: external beam radiotherapy;- Curie: Brachytherapy;- R0 and R1: surgical margin;- RL: local relapse. a Chimiothérapie.a Chemotherapy.

section R1 lors de l’exérèse chirurgicale, les autres n’avaient pas été irradiés lors de la maladie initiale. La dose moyenne était de 55 Gy [médiane 50,4 Gy ; extrêmes : 25–70] dans un grand volume ou PTV1 (volume cible prévisionnel ou planning target volume), avec un complément sur le lit d’exérèse ou PTV2 de 19 Gy en dose moyenne [médiane 13 Gy ; extrêmes : 10-26] pour 13 patients. Vingt-six patients ont eu une curiethérapie interstitielle par iridium 192 de bas débit de dose avec insertion peropératoire de tubes plastiques, selon les règles d’implantation du système de Paris. L’activité des fils d’iridium 192 a été en moyenne de 1,46 milli-curie par centimètre (extrêmes : 1,33–1,9). En moyenne, 8,5 lignes (extrêmes : 4–13) ont été positionnées, de 66 mm de longueur (extrêmes : 40–115), avec un espacement de 14 mm (extrêmes : 10–20). L’épaisseur traitée a été en moyenne de 18,6 mm, avec un débit de dose moyen de 0,56 Gy par heure (extrêmes : 0,45–0,84 Gy par heure). Vingt-deux d’entre eux ont reçu une curiethérapie seule de dose moyenne de 45 Gy [médiane : 45 Gy ; extrêmes : 15–60] et quatre patients une curiethérapie de dose moyenne de 22 Gy [médiane 25 Gy ; extrêmes : 15–25] associée à une radiothérapie externe. Onze patients parmi les 22 traités par irradiation interstitielle exclusive avaient été irradiés lors du traitement de la maladie initiale, et ont eu une exérèse R1 lors de la rechute. Six patients ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une chirurgie conservatrice : tous étaient atteints de tumeurs de grade 2 ou 3, de 8 cm de diamètre minimum, et/ou au contact des structures vasculonerveuses (T3). Sept patients étaient atteints de tumeurs de haut grade ont reçu une chimiothérapie adjuvante, comportant des anthracyclines. La survie a été calculée à partir de la date de fin de traitement jusqu’à la date de décès ou des dernières nouvelles ; un patient a été perdu de vue. Les distributions des estimations de survie ont été calculées à partir de la méthode de Kaplan et Meier [21]. Les facteurs pronostiques testés incluaient l’âge (< contre ≥ 50 ans), la localisation tumorale (tronc contre extrémités), la classification TNM et AJCUICC, le caractère symptomatique (ou non), la taille (< contre ≥ 5 cm), la profondeur (sus- ou sous-apo-

névrotique), l’histologie, le grade tumoral (défini selon les critères de la classification de la FNCLCC) lors de la maladie initiale et de la rechute locale (I contre II contre III)), existence d’une reprise d’exérèse chirurgicale (ou non), la qualité des tranches de section, la radiothérapie externe et/ou la curiethérapie, et la survenue d’une rechute locale ultérieure.

3. Résultats 3.1. Contrôle tumoral Le devenir des patients en fonction de la séquence thérapeutique lors de la rechute et de la qualité d’exérèse chirurgicale est résumé dans le Tableau 3. Avec un suivi en médiane de 59 mois [extrêmes : 3–204], 37 (45 %) patients ont souffert d’une nouvelle rechute locale avec un délai médian de 23 mois [extrêmes : 3–180]. La probabilité de contrôle local était de 42 % à 5 ans. Vingt-trois tumeurs ont rechuté uniquement localement (62 %). Parmi ce groupe sélectionné de patients, 18 avaient eu une chirurgie R1 lors de la première rechute locale et la moitié d’entre eux n’ont pas pu recevoir de traitement complémentaire. Huit parmi ces 23 patients sont décédés des suites de nouvelles évolutions locales mais aucun après la première rechute. Quatorze tumeurs ont rechuté à la fois localement et à distance (avec atteinte ganglionnaire pour 4 d’entre eux). Six patients ont souffert de métastases à distance sans seconde rechute locale. La plupart avaient des tumeurs de grade 3 (n = 4). Parmi les 19 patients ayant eu des métastases à distance, 16 étaient décédés à la date des dernières nouvelles. 3.2. Survie Les taux de survie globale après traitement de la première rechute locale étaient de 73 % à trois ans, 54 % à cinq ans, et 47 % à dix ans. Ces taux étaient considérablement diminués en cas de survenue de rechute locale ultérieure, avec respectivement 65, 35 et 32 % à 3, 5 et 10 ans (Fig. 1). Les taux de

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Fig. 1. Survie globale, en fonction de la survenue ou non d’une rechute locale ultérieure. Fig. 1. Overall survival, according to the occurrence of further local relapse.

survie sans rechute étaient respectivement de 51, 39 et 27 % et ceux de survie sans métastase respectivement de 66, 51 et 43 % à 3, 5 et 10 ans. 3.3. Facteurs pronostiques Les facteurs de pronostic défavorable de survie globale, de survie sans rechute et de survie sans métastase après analyse unifactorielle sont représentés dans le Tableau 4. Ils étaient le grade élevé de la tumeur au moment de la maladie initiale, et la localisation tumorale au niveau des extrémités inférieures (survie globale), l’âge, la profondeur (c’est-à-dire la situation sous-aponévrotique) et le caractère symptomatique de la tumeur au moment de la rechute (survies globale et sans maladie), la taille tumorale ≥ 5 cm, le stade > IIb, la situation tumorale au niveau du tronc, le grade élevé et le caractère profond de la tumeur lors de la rechute locale (survies globale, sans maladie et sans métastase). En ce qui concerne le traitement, le nombre de chirurgies lors de la prise en charge de la rechute locale influençait également les taux de survie sans récidive et de survie globale, avec des meilleurs résultats

pour les patients ayant eu une reprise chirurgicale du lit opératoire. Ce dernier facteur était également un facteur pronostique de contrôle local (p = 0,014), ainsi que la taille de la rechute tumorale ≥ 5 cm (p = 0,013), sa localisation profonde (p = 0,05) et/ ou en lieu et place de la tumeur primitive (p = 0,023), et l’absence de radiothérapie postopératoire (p = 0,05). Ainsi que le montre le Tableau 5, après analyse multifactorielle, les facteurs de pronostic défavorable indépendants étaient lors de la rechute la localisation au niveau du tronc (survies globale, sans maladie et sans métastase) et au niveau des membres inférieurs (survie globale), le grade élevé survies globale et sans maladie), la situation profonde sousaponévrotique (survie globale) le caractère symptomatique de la tumeur (survies globales et sans maladie) et un stade IIB ou plus (survie sans maladie). Une reprise d’exérèse chirurgicale lors du traitement de la rechute locale augmentait significativement la survie sans rechute. Le facteur pronostique le plus important tant pour la survie sans métastase que pour la survie globale était la survenue d’une seconde rechute locale, à la fois en analyses uni- et multifactonielles.

Tableau 4 Facteurs pronostiques pour la survie globale, la survie sans récidive et la survie sans métastase, après analyse unifactorielle Prognosis factors for OS, DFS, MFS using univariate analysis Facteurs de pronostic défavorable ˆ ge < contre >≥ 50 ans A Tumeur symptomatique (oui contre non), Grade maladie initiale (I contre II contre III) Grade maladie en rechute (I contre : II vs III) Extrémités inférieures (vs. extrémités supérieures) Tronc (contre extrémités) Profondeur (atteinte aponévrotique par la tumeur) Taille ( IIb Reprise d’exérèse chirurgicale (facteur de pronostic favorable) Rechute ultérieure

SG 0,031 0,028 0,004 0,022 0,023 0,02 0,017 0,005 0,009 0,023 0,01 0,00001

SSR NS NS NS 0,006 NS 0,002 NS 0,0001 0,003 0,006 0,003

SG : survie globale ; SSB : survie sans rechute ; SSM : rechute sans métastase ; NS : non significatif ; vs. : Versus. SG : overall survival; SSB : disease free survival; SSM: metastasis free survival; NS : non significant; vs. : Versus

SSM 0,024 0,012 NS 0,009 NS 0,004 0,008 0,0003 0,008 0,03 NS 0,0001

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Tableau 5 Facteurs pronostiques de survie globale, de survie sans récidive et de survie sans métastase, après analyse multifactorielle Prognosis factors of OS, DFS, MFS using mulvariate analysis Facteurs de pronostic favorable Tumeur symptomatique (oui contre non), Grade de maladie en rechute (I contre II contre III) Extrémités inférieures (contre extrémités supérieures) Tronc (contre extrémités) Profondeur (sus-aponévrotique contre sous-aponévrotique) Stade > IIb Reprise d’exérèse chirurgicale lors de la rechute (facteur de bon pronostic) Rechute ultérieure

SG (p) 0,001 0,01 0,023 0,0001 0,01 NS NS 0,004

SSR (p) NS 0,009 NS 0,002 NS NS 0,018

SSM (p) 0,003 NS NS 0,06 NS 0,001 NS 0,0001

SG : survie globale ; SSB : survie sans rechute ; SSM : rechute sans métastase ; NS : non significatif ; vs : Versus. OS : overall survival ; DFS : disease free survival ; MFS : metastasis free survival ; NS : non significant ; vs : Versus

3.4. Complications Les complications aiguës ont été enregistrées selon la classification du RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) [2], et sont survenues chez 40 patients. Les plus importantes ont été une section vasculaire accidentelle (n = 3), un lymphœdème (n = 3), un hématome (n = 3). Neuf patients (11 %) ont dû avoir une réparation chirurgicale. Onze patients ont eu une section nerveuse chirurgicale de nécessité, tous en ayant été informés au préalable par le chirurgien. Vingt-sept autres patients ont eu un retard de cicatrisation, incluant deux patients avec une radionécrose de grade 4, et sept patients qui ont eu une réparation chirurgicale par greffe cutanée. Aucune complication n’a nécessité d’amputation. La réalisation d’une chimiothérapie adjuvante (p = 0,026) et/ou d’une radiothérapie (p = 0,034) lors du traitement de la maladie initiale étaient des facteurs qui augmentaient le retard de la cicatrisation, alors que la stratégie thérapeutique pour le traitement de la rechute locale n’intervenait significativement. Les complications tardives ont été enregistrées suivant la classification Soma-Lent (Subjective-Objective-Management-Analytic – Late Effects of Normal Tissues) [25], après

exclusion des cinq cas d’amputation nécessaires à la prise en charge initiale de la rechute locale. Quarante et un patients ont souffert d’une ou plusieurs complications chroniques de grade 3 ou 4 (49 %) ; sept patients ont eu des complications chroniques de grade 4 : ulcérations cutanées (n = 2), ankylose articulaire (n = 2) et dysesthésies (n = 3), toutes étant attribuées à une réirradiation, avec des doses cumulées allant de 95 à 115 Gy. De plus, trois patients sont décédés des suites de complications tardives (sarcome en territoire irradié, embolie pulmonaire et septicémie). Le taux de complications tardives était plus important chez les patients irradiés lors du traitement de la maladie initiale. En ce qui concerne le traitement de la rechute, seule la curiethérapie augmentait le risque de complications. Le détail des complications tardives et les valeurs du p sont détaillées dans le Tableau 6 (analyse unifactorielle). Aucun de ces facteurs n’était indépendant après analyse multifactorielle.

4. Discussion La prise en charge des rechutes locales reste un problème majeur pour les patients atteints d’un sarcome des tissus

Tableau 6 Facteurs pronostiques de complications tardives après analyse univariée Prognosis factors of lates side effects using univariate analysis

RTE maladie initiale Oui (n = 44) Non (n = 39) CTE maladie initiale Oui (n = 19) Non (n = 59) Curie maladie initiale Oui (n = 6) Non (n = 77) Curie maladie en rechute Oui (n = 26) Non (n = 57)

Dysesthésies Taux (%) p 23 % p = 0,017 2,6 %

Type de complication et pourcentage de complication tardive de grade 3 ou 4 Handicap fonctionnel Fibrose articulaire Ulcération cutanée Atrophie cutanée Taux (%) p Taux (%) p Taux (%) p Taux (%) p 39 % p = 0,006 39 % p = 0,0008 NS NS NS NS 10,2 % 5,1 %

31,6 % 8,5 %

p = 0,021

NS

NS

NS

NS

NS

NS

26,3 % 4,7 %

p = 0,018

NS

NS

62 % 21 %

p = 0,041

NS

NS

37 % 9%

p = 0,019

NS

NS

NS

NS

47,3 % 18,7 %

0,026

47,3 % 15,6 %

p = 0,009

31,6 % 6,2 %

p = 0,01

NS

NS

Abréviations : Curie : curiethérapie ; RTE : radiothérapie externe ; CT** : chimiothérapie ; G : grade. Abbreviations : - Curie* : Brachytherapy;- RTE§ : external beam radiotherapy; - CT** : chemotherapy; - G :grade.

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mous. Les patients atteints de métastases à distance ou ganglionnaires synchrones ont été exclus de cette analyse pour permettre une évaluation plus précise du traitement local des premières rechutes locales. Bien que rétrospective, cette étude nous paraît intéressante car c’est la seule qui traite des traitements et du pronostic des premières rechutes locales isolées, les autres séries incluant des patients ayant eu une ou plusieurs autre(s) rechute(s) locale(s) et/ou des métastases à distance [3,17,22,44]. L’objectif du traitement de la rechute locale était autant que possible de réaliser une chirurgie d’exérèse R0, associée à une radiothérapie. Le rôle de la chimiothérapie adjuvante, réalisée chez un nombre trop faible de patients, ne peut être évalué dans cette série. Quarante-cinq pour cent des patients traités pour une première rechute locale ont eu une ou plusieurs nouvelle(s) rechute(s) locales, ce qui est plus élevé que les données de la littérature [22,37]. Le diagnostic initial de la rechute doit être réalisé autant que possible par biopsie, et une IRM préopératoire systématiquement effectuée de façon à améliorer la qualité de la prise en charge chirurgicale. Le taux élevé de rechutes observé dans cette série pourrait en partie être expliqué par le faible nombre de patients (30 %) ayant bénéficié d’une IRM préopératoire, et par le grand nombre de patients (30 %) pour lesquels le diagnostic a été réalisé à l’extérieur de nos institutions. Dans la littérature, il est décrit un taux d’amputation allant de 5 à 25 % pour des patients ayant une rechute locale de sarcome des tissus mous. Dans notre série, cinq des patients ont dû avoir une amputation, quatre sur cinq étant vivants cinq ans après. Cette approche agressive semble être appropriée pour des patients atteints de tumeur des extrémités, ayant une rechute locale à un stade avancé, et survenant tardivement après le traitement de la maladie primitive (>24 mois) [19]. Dans une optique conservatrice, il est actuellement possible de proposer un traitement néoadjuvant, réalisé pour six patients dans cette série, dans le but de réduire le nombre d’indications d’amputations et/ou d’augmenter le nombre d’exérèses R0. La perfusion isolée de membre représente l’un des traitements innovants les plus intéressants de ce point de vue pour les sarcomes des extrémités, permettant de réaliser une chirurgie conservatrice chez 75 % des patients [11,24]. La chimiothérapie intra-artérielle peut être une alternative, en association avec la radiothérapie [13,18]. Enfin, le rôle de l’hyperthermie reste à évaluer [27]. Dans les cas où une chirurgie conservatrice est envisageable, il faut s’efforcer d’obtenir une exérèse R0. La prise en charge de ces patients doit autant que possible être effectuée au sein d’institutions spécialisées afin d’obtenir d’emblée des marges d’exérèse satisfaisantes, chaque fois que possible, comme en témoignent les résultats des séries de la littérature qui rapportent des taux de récidive allant de 21 à 40 % [22,37]. En cas de tranches de section positives, une reprise

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chirurgicale doit être envisagée, comme en témoignent les résultats de cette étude, dans laquelle une reprise d’exérèse systématique augmentait considérablement le taux de contrôle local, même si le taux de chirurgie R1 demeurait élevé, en raison des 30 tumeurs présentant un contact avec une structure vasculonerveuse. Enfin, en cas de contact de la tumeur avec les structures vasculonerveuses, il peut être envisagé la réalisation d’une curiethérapie peropératoire ou une chirurgie élargie aux structures vasculaires avec procédé de réparation. Le rôle de l’irradiation postopératoire n’est pas clairement défini dans la littérature. Seuls Levay et al. ont décrit chez 32 patients traités par irradiation postopératoire des taux de survie globale de 58 % et de contrôle local de 75 % [26]. Dans cette série, le taux de contrôle local était de 54 % chez les patients irradiés contre 41 % pour les patients qui ne l’ont pas été (p = 0,05). Une meilleure définition de la lésion à l’aide d’une IRM préopératoire est indispensable pour planifier la radiothérapie. L’utilisation de nouvelles techniques d’irradiation (système de contention, radiothérapie conformationnelle, dosimétrie tridimensionnelle, analyse des histogrammes dose/volume, et radiothérapie par modulation d’intensité), doit permettre d’améliorer la qualité du traitement, en épargnant au maximum l’irradiation des tissus qui pourraient compromettre la fonction ultérieure. Dans cette série, une réirradiation par curiethérapie interstitielle semblait augmenter le taux de contrôle local chez les patients déjà irradiés, avec un taux de 37 % de rechute locale avec, et 74 % sans réirradiation. Cette modalité de traitement pourrait être supérieure à la radiothérapie externe, Essner et al. ayant publié des taux de rechute locale de 57 % avec réirradiation par irradiation externe postopératoire [13] alors que Nori et al. décrivaient un taux de contrôle local de 68 % avec la curiethérapie [31]. Ce traitement semble être plus particulièrement adapté pour les patients déjà irradiés, et doit être réalisé dans ces situations chaque fois que cela est possible [20,30,40]. Il faut noter dans cette série que la prise en charge a évolué au fil du temps, la curiethérapie n’ayant pas été utilisée dans la première décade de l’étude. Quarante patients (48 %) ont souffert de complications aiguës lors du traitement de la rechute, incluant principalement des sections vasculaires ou nerveuses, des radioépithélites ou des retards de cicatrisation. À l’exception d’un patient, tous étaient atteints d’une tumeur localisée au niveau d’une région fonctionnelle. Les données de la littérature sont hétérogènes, avec des taux de complications aiguës allant de 12 à 60 % après le traitement d’une rechute locale [17,32]. Des taux de complications chroniques ont été rapportés chez 2 à 48 % des patients dans la littérature [9,11] similaires aux 49 % décrits dans cette série. Six à douze pour cent des complications décrites dans la littérature ont nécessité une réparation chirurgicale [31,39], similaires aux 11 % observés dans notre expérience. Dans cette étude, la plupart des complications chroniques pouvaient être attribuées à une réirradiation, principalement réalisée par curiethérapie, avec des doses cumulées allant de 95 à 115 Gy. Ce taux élevé de

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complications pourrait être réduit au moins pour les effets aigus par l’utilisation plus large de transposition de tissus de transfert [32,33]. À la suite du traitement de la première rechute locale, 7 % des patients ont développé une rechute ganglionnaire, ce qui est inférieur au taux de 17 % décrit par Midis et al. [29] et 23 % une rechute métastatique, similaire aux données publiées (11 à 33 %) [1,34]. Les facteurs pronostiques de survie globale retrouvés dans cette série sont identiques à ceux observés lors de la prise en charge de la maladie initiale [1,4,6,19,44]. Dans cette étude rétrospective, il est décrit un taux élevé d’histiocytofibrosarcomes myxoïdes (49 %), avec seulement 8,4 % de léiomyosarcomes. Avec les progrès récents de l’immunohistochimie, cette distribution serait probablement modifiée, en particulier avec une réduction du nombre d’histocytofibrosarcomes myxoïdes [8,14,23]. Cependant, ces tumeurs restent des tumeurs très agressives, et le grade, principal facteur pronostique identifié, n’en serait pas probablement pas modifié [5]. Les taux de survie sans métastase et de survie globale sont étroitement corrélés à la survenue d’une rechute locale ultérieure, ce qui est confirmé par la revue de la littérature. [6,12,16,19,34,38]. Les résultats du traitement étant liés à la taille tumorale lors de la rechute, une surveillance étroite et de longue durée, après traitement primaire d’un sarcome des tissus mous s’impose. L’examen clinique pourrait être complété par la réalisation d’une imagerie préférentiellement par IRM tous les trois à quatre mois, au moins pendant les trois premières années.

Références [1]

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5. Conclusion [12]

La survenue d’une première rechute locale de sarcome des tissus mous est plus un facteur de risque de rechute locale ultérieure que de rechute ganglionnaire ou à distance. Ceci souligne la nécessité absolue d’une stratégie locale optimale, principalement fondée sur une exérèse chirurgicale complète, guidée par une évaluation IRM préopératoire, et au mieux réalisée dans des centres expérimentés. Une irradiation postopératoire augmente le taux de contrôle local et doit être réalisée chaque fois que possible, même en cas d’exérèse complète. La curiethérapie est une technique intéressante pour traiter les patients précédemment irradiés, afin de réduire les risques de complications élevés inhérents à la réirradiation. Pour les rechutes locales de stade avancé, de nouvelles stratégies thérapeutiques telles que la perfusion isolée de membre doivent continuer à être évaluées. Toutefois, la prise en charge d’une rechute locale d’un sarcome des parties molles reste un problème thérapeutique difficile, et les efforts doivent être poursuivis pour améliorer la qualité du traitement initial de ces tumeurs.

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