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Protocolo terapéutico de las dislipemias aterogénicas
PROTOCOLO TERAPÉUTICO DE LAS DISLIPEMIAS ATEROGÉNICAS P. Mata López y R. Alonso Karlezi Unidad de Lípidos. Medicina Interna. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
Introducción El descenso de la morbilidad y mortalidad por enfermedad aterosclerótica es uno de los mayores avances conseguidos en medicina, especialmente a lo largo de las últimas décadas. La capacidad de reducir las complicaciones de la aterosclerosis por medio de la modificación de los factores de riesgo es una estrategia ampliamente aceptada para mejorar tanto la duración como la calidad de vida. Junto al benefi-
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cio de reducir la hipertensión arterial y el consumo de tabaco, el tratamiento de la dislipemia ha avanzado rápidamente durante la última década. Las pruebas más evidentes de aterogenicidad las tienen las concentraciones elevadas de c-LDL, aunque también son objetivos de intervención las concentraciones bajas de c-HDL y elevadas de triglicéridos. Numerosos ensayos clínicos han demostrado una reducción en la morbimortalidad coronaria, así como en la enfermedad cerebrovascular con el tratamiento farmacológico hipolipemiante tanto en prevención primaria como secundaria, y han
puesto de manifiesto que la progresión de la enfermedad coronaria se puede retrasar e incluso revertir mediante intervenciones enérgicas.
Dislipemias aterogénicas Diversas anormalidades lipídicas (fig. 1) producen un mayor riesgo de aterosclerosis coronaria y de otros territorios vasculares. La hipercolesterolemia poligénica es la causa más frecuente en la población general, pero la cardiopatía isquémica (CI) suele expresarse tardía-
Dislipemias aterogénicas
Descartar causas secundarias
Hipercolesterolemia poligénica Hipercolesterolemia familiar Déficit familiar Apo B-100 Hiperlipemia familiar combinada Disbetalipoproteinemia Hipoalfalipoproteinemia
Hipotiroidismo Síndrome nefrótico Diabetes mellitus Exceso de alcohol Insuficiencia renal Fármacos
Valorar riesgo cardiovascular global
Objetivos en c-LDL Prevención primaria Uno o ningún FRCV: < 160 mg/dl Dos o más FRCV*: < 130 mg/dl Prevención secundaria: < 100 mg/dl
Corregir causa
(*): incluye a HF, DFB, HFC, DBL aun sin otro FRCV
Fig. 1. Espectro clínico de las dislipemiass aterogénicas y objetivos terapéuticos. HF: hipercolesterolemia familiar; DFB: déficit familiar de Apo B-100; HFC: hiperlipemia familiar combinada; DBL: disbetalipoproteinemia; FRCV: factor de riesgo cardiovascular.
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mente. En cambio, en la hipercolesterolemia familiar heterocigota y en la hiperlipemia familiar combinada, ambos trastornos autosómicos dominantes, la manifestación de enfermedad coronaria suele manifestarse antes de los 55 años de edad. La disbetalipoproteinemia es una entidad menos frecuente y se asocia a enfermedad ateroesclerótica en todos los territorios vasculares. El déficit familiar de Apo B-100 es una entidad muy poco frecuente en España y se comporta como la hipercolesterolemia familiar.
Hipercolesterolemia poligénica Numerosos estudios de intervención con estatinas han demostrado que la reducción en c-LDL (de un 20% a 40%) disminuye la mortalidad por CI y la mortalidad total en prevención primaria y secundaria. La mayoría de los pacientes alcanzan el objetivo en cLDL con dosis medias de estatinas, siendo el grupo de fármacos de elección en estos pacientes.
Hipercolesterolemia familiar
Actitud terapéutica El primer paso en el tratamiento consiste en conocer si la dislipemia es primaria o secundaria. Cuando la dislipemia obedece a una causa secundaria hay que corregir el trastorno primario y ver su repercusión en la dislipemia. Conjuntamente se valora el riesgo cardiovascular global del paciente, y se comenzará con las medidas higiénico-dietéticas (fig. 2). Se iniciará el tratamiento farmacológico hipolipemiante una vez que estas medidas no han conseguido reducir el c-LDL al objetivo planteado inicialmente (fig. 1). La elección del fármaco dependerá del trastorno lipídico predominante, del espectro de acción del fármaco y sus potenciales efectos más allá de la reducción del colesterol (fig. 2). Así, las estatinas disminuyen más eficazmente el c-LDL que las resinas y fibratos, aumentan ligeramente el c-HDL y disminuyen moderadamente los triglicéridos. Los fibratos, aunque disminuyen moderadamente el c-LDL, aumentan más eficazmente el c-HDL y sobre todo reducen las concentraciones de triglicéridos cuando se comparan con las estatinas. Las resinas secuestradoras de ácidos biliares tienden a aumentar los triglicéridos, por lo que no son recomendables en las hiperlipemias mixtas a menos que se asocien con un fármaco que disminuya los trigliceridos plasmáticos. Además, las resinas en dosis medias-altas son mal toleradas debido a sus efectos adversos inmediatos a nivel gastrointestinal. Puesto que las lipoproteínas plasmáticas, en especial las que transportan triglicéridos, responden de forma diferente a los fármacos hipolipemiantes, la elección del fármaco en la práctica clínica debería tener en cuenta las concentraciones iniciales de triglicéridos.
Es un grupo de elevado riesgo cardiovascular, con concentraciones plasmáticas de c-LDL muy altas y con amplia variabilidad familiar dependiendo de la clase de mutación en el gen del receptor LDL. En general, se precisan reducciones en el c-LDL superiores al 40% por lo que se requieren potentes hipolipemiantes. Las estatinas son el grupo de elección y generalmente se deben usar en dosis medias y máximas. Cuando no se consigue el objetivo en c-LDL, se pueden añadir resinas hasta la dosis máxima tolerada. En algunos casos en que no se toleran estas últimas, o bien no se ha alcanzado el objetivo con el tratamiento asociado, se pueden añadir fibratos en lugar de las resinas, o bien, asociado a los dos anteriores (fig. 2). Con esta asociación se pueden alcanzar reducciones en c-LDL superiores al 60%. Puesto que habitualmente se utilizan dosis altas de estatinas, la asociación de un fibrato debe vigilarse estrechamente por el potencial riesgo de miopatía y/o elevaciones de las transaminasas. En los niños con hiperlipemia familiar (HF), el tratamiento farmacológico se suele comenzar a partir de los 10 años, siendo el fármaco de elección las resinas. En casos de HF grave se pueden usar las estatinas después de la pubertad en los niños varones. En el caso de mujeres con HF grave e historia de CI familiar prematura se podrían emplear las estatinas después de la pubertad, pero asegurando una anticoncepción adecuada por los potenciales efectos teratógenos de las estatinas. En aquellos casos de pacientes con HF muy grave, especialmente los que presentan una HF homocigota, o presentan una HF heterocigota resistente al tratamiento farmacológico (c-LDL > 300 mg/dl sin evidencia clínica de enfermedad aterosclerótica; o bien un c-LDL superior a
200 mg/dl con CI) necesitan la LDL-aféresis. Ésta, es una técnica cara pero muy eficaz, en la que las LDL son eliminadas del plasma por circulación extracorpórea cada 2 semanas. Además, se continúa el tratamiento farmacológico con estatinas. El déficit familiar de Apo B-100 se trataría de forma similar a la HF.
Hiperlipemia familiar combinada Teniendo en cuenta la variabilidad en la expresión fenotípica, el tratamiento farmacológico puede variar en función del desorden predominante. Es frecuente la presencia de c-HDL bajo, LDL pequeñas y densas, y lipoproteínas ricas en triglicéridos. Estas características determinan que en muchas ocasiones no se pueda conseguir el perfil lipídico ideal con un único fármaco (estatinas o fibratos). Por lo tanto la asociación de estatinas y fibratos a dosis bajas-medias puede corregir más de un defecto lipoproteico y ser el tratamiento de elección. En general, esta asociación es bien tolerada y el riesgo de miopatía es mucho menos frecuente de lo que se pensaba inicialmente, cuando se describió un mayor riesgo de miopatía con la asociación de gemfibrozilo y lovastatina. Actualmente, los fibratos de última generación (como el fenofibrato y bezafibrato) son más seguros en el tratamiento combinado.
Disbetalipoproteinemia El tratamiento de elección suelen ser los fibratos, pero también se pueden usar las recomendaciones antes señaladas para la hiperlipemia familiar combinada.
c-HDL bajo En pacientes con c-HDL bajo hay que valorar el riesgo cardiovascular global y si es necesario el tratamiento, la elección del fármaco dependerá de las concentraciones relativas de c-LDL y de triglicéridos. El tratamiento hipolipemiante es crónico y sólo debe suspenderse ante la presencia de efectos adversos o intolerancia al fármaco. Las estatinas y fibratos son por lo general bien toleradas. Se recomienda un primer control a las 6 semanas de instau2257
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)
Dislipemias aterogénicas
Valorar: Riesgo CV Causa dislipemia Objetivo c-LDL
Siempre Medidas higiénico dietéticas
Fármacos
Control peso corporal Actividad física Dieta: Grasa saturada < 10% Grasa monoinsaturada 18-20% Grasa poliinsaturada < 7% Colesterol < 300 mg/día Calorías para control peso No tabaco
Prevención primaria Uno o ningún FRCV: Dos o más FRCV*: Prevención secundaria:
HP, HF, DFB
c-LDL > 190 mg/dl** > 160 mg/dl > 130 mg/dl
HFC, DBL
HAL
Valorar fenotipo 1ª opción estatinas 2ª opción resinas
Estatinas Fibratos
Si c-LDL Si TG
Estatinas Fibratos
Control a las 6-8 semanas Valorar transaminasas y CPK Nuevo control: 12 semanas más
Objetivo cumplido
Objetivo no cumplido
Mantener fármaco y dosis
Aumentar dosis o tratamiento asociado
HF, HP grave, DFB Estatinas altas dosis Estatinas + resinas Estatinas + fibratos Estatinas + resinas + fibratos
HFC, DBL Si fibrato inicial: Añadir estatinas Si estatina inicial: Añadir fibrato
Control cada 4 meses
Fig. 2. Algoritmo terapéutico y seguimiento de las dislipemias aterogénicas; CV: cardiovascular; FRCV: factor de riesgo cardiovascular; HP: hipercolesterolemia poligénica; HF: hipercolesterolemia familiar; DFB: déficit familiar de Apo B-100: HFC: hiperlipemia familiar combinada; DBL: disbetalipoproteinemia; HAL: hipoalfalipoproteinemia; TG: triglicéridos; CPK: creatinfosfoquinasa; *: incluye a HF, DFB, HFC, DBL aun sin otro FRCV; **: en mujeres premenopáusicas y varones menores de 35 años se comienza tratamiento farmacológico con un c-LDL > 220 mg/dl.
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rar el fármaco para valorar las transaminasas y la creatinfosfoquinasa (CPK). En menos del 1% de los casos se produce un aumento de las transaminasas que requiera la suspensión del fármaco (más de 3 veces el valor normal) y es reversible al suspender el fármaco. La miopatía con mialgia, debilidad y aumento de la CPK > 10 veces es muy rara (< 0,1%). Posteriormente, por tratarse de dislipemias muy aterógenas es conveniente realizar controles periódicos cada 4 meses para
valorar la adherencia a la dieta y a los fármacos, y el cumplimiento en el objetivo terapéutico. Si se precisa asociar fármacos o aumentar la dosis, debe hacerse nuevamente un control a las 6 u 8 semanas de realizado el cambio.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA 1. Control de la colesterolemia en España, 2000. Un instrumento de la prevención cardiovascular. Ministerio de
Sanidad y Consumo. Sociedad Española de Cardiología y Sociedad Española de Arteriosclerosis. Clin Invest Arterioescler 2000; 12: 125-152. 2. Feher MD, Foxton J, Banks D, Lant AF, Wray R. Longterm safety of statinfibrate combination treatment in the management of hypercholesterolemia in patients with coronary heart disease. Br Heart J 1995; 74: 14-17. 3. Knopp R. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999; 341: 498-511. 4. Illinworth DR, Tobert JA. A review of clinical trials comparing HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Ther 1994; 16: 366-385. 5. Pierce LR, Wysowski DK, Gross TP. Myopathy and rhabdomyolysis associated with lovastatin-gemfibrozil combination theraphy. JAMA 1990; 264: 71-75.
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Introducción El descenso de la morbilidad y mortalidad por enfermedad aterosclerótica es uno de los mayores avances conseguidos en medicina, especialmente a lo largo de las últimas décadas. La capacidad de reducir las complicaciones de la aterosclerosis por medio de la modificación de los factores de riesgo es una estrategia ampliamente aceptada para mejorar tanto la duración como la calidad de vida. Junto al benefi-
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cio de reducir la hipertensión arterial y el consumo de tabaco, el tratamiento de la dislipemia ha avanzado rápidamente durante la última década. Las pruebas más evidentes de aterogenicidad las tienen las concentraciones elevadas de c-LDL, aunque también son objetivos de intervención las concentraciones bajas de c-HDL y elevadas de triglicéridos. Numerosos ensayos clínicos han demostrado una reducción en la morbimortalidad coronaria, así como en la enfermedad cerebrovascular con el tratamiento farmacológico hipolipemiante tanto en prevención primaria como secundaria, y han
puesto de manifiesto que la progresión de la enfermedad coronaria se puede retrasar e incluso revertir mediante intervenciones enérgicas.
Dislipemias aterogénicas Diversas anormalidades lipídicas (fig. 1) producen un mayor riesgo de aterosclerosis coronaria y de otros territorios vasculares. La hipercolesterolemia poligénica es la causa más frecuente en la población general, pero la cardiopatía isquémica (CI) suele expresarse tardía-
Dislipemias aterogénicas
Descartar causas secundarias
Hipercolesterolemia poligénica Hipercolesterolemia familiar Déficit familiar Apo B-100 Hiperlipemia familiar combinada Disbetalipoproteinemia Hipoalfalipoproteinemia
Hipotiroidismo Síndrome nefrótico Diabetes mellitus Exceso de alcohol Insuficiencia renal Fármacos
Valorar riesgo cardiovascular global
Objetivos en c-LDL Prevención primaria Uno o ningún FRCV: < 160 mg/dl Dos o más FRCV*: < 130 mg/dl Prevención secundaria: < 100 mg/dl
Corregir causa
(*): incluye a HF, DFB, HFC, DBL aun sin otro FRCV
Fig. 1. Espectro clínico de las dislipemiass aterogénicas y objetivos terapéuticos. HF: hipercolesterolemia familiar; DFB: déficit familiar de Apo B-100; HFC: hiperlipemia familiar combinada; DBL: disbetalipoproteinemia; FRCV: factor de riesgo cardiovascular.
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mente. En cambio, en la hipercolesterolemia familiar heterocigota y en la hiperlipemia familiar combinada, ambos trastornos autosómicos dominantes, la manifestación de enfermedad coronaria suele manifestarse antes de los 55 años de edad. La disbetalipoproteinemia es una entidad menos frecuente y se asocia a enfermedad ateroesclerótica en todos los territorios vasculares. El déficit familiar de Apo B-100 es una entidad muy poco frecuente en España y se comporta como la hipercolesterolemia familiar.
Hipercolesterolemia poligénica Numerosos estudios de intervención con estatinas han demostrado que la reducción en c-LDL (de un 20% a 40%) disminuye la mortalidad por CI y la mortalidad total en prevención primaria y secundaria. La mayoría de los pacientes alcanzan el objetivo en cLDL con dosis medias de estatinas, siendo el grupo de fármacos de elección en estos pacientes.
Hipercolesterolemia familiar
Actitud terapéutica El primer paso en el tratamiento consiste en conocer si la dislipemia es primaria o secundaria. Cuando la dislipemia obedece a una causa secundaria hay que corregir el trastorno primario y ver su repercusión en la dislipemia. Conjuntamente se valora el riesgo cardiovascular global del paciente, y se comenzará con las medidas higiénico-dietéticas (fig. 2). Se iniciará el tratamiento farmacológico hipolipemiante una vez que estas medidas no han conseguido reducir el c-LDL al objetivo planteado inicialmente (fig. 1). La elección del fármaco dependerá del trastorno lipídico predominante, del espectro de acción del fármaco y sus potenciales efectos más allá de la reducción del colesterol (fig. 2). Así, las estatinas disminuyen más eficazmente el c-LDL que las resinas y fibratos, aumentan ligeramente el c-HDL y disminuyen moderadamente los triglicéridos. Los fibratos, aunque disminuyen moderadamente el c-LDL, aumentan más eficazmente el c-HDL y sobre todo reducen las concentraciones de triglicéridos cuando se comparan con las estatinas. Las resinas secuestradoras de ácidos biliares tienden a aumentar los triglicéridos, por lo que no son recomendables en las hiperlipemias mixtas a menos que se asocien con un fármaco que disminuya los trigliceridos plasmáticos. Además, las resinas en dosis medias-altas son mal toleradas debido a sus efectos adversos inmediatos a nivel gastrointestinal. Puesto que las lipoproteínas plasmáticas, en especial las que transportan triglicéridos, responden de forma diferente a los fármacos hipolipemiantes, la elección del fármaco en la práctica clínica debería tener en cuenta las concentraciones iniciales de triglicéridos.
Es un grupo de elevado riesgo cardiovascular, con concentraciones plasmáticas de c-LDL muy altas y con amplia variabilidad familiar dependiendo de la clase de mutación en el gen del receptor LDL. En general, se precisan reducciones en el c-LDL superiores al 40% por lo que se requieren potentes hipolipemiantes. Las estatinas son el grupo de elección y generalmente se deben usar en dosis medias y máximas. Cuando no se consigue el objetivo en c-LDL, se pueden añadir resinas hasta la dosis máxima tolerada. En algunos casos en que no se toleran estas últimas, o bien no se ha alcanzado el objetivo con el tratamiento asociado, se pueden añadir fibratos en lugar de las resinas, o bien, asociado a los dos anteriores (fig. 2). Con esta asociación se pueden alcanzar reducciones en c-LDL superiores al 60%. Puesto que habitualmente se utilizan dosis altas de estatinas, la asociación de un fibrato debe vigilarse estrechamente por el potencial riesgo de miopatía y/o elevaciones de las transaminasas. En los niños con hiperlipemia familiar (HF), el tratamiento farmacológico se suele comenzar a partir de los 10 años, siendo el fármaco de elección las resinas. En casos de HF grave se pueden usar las estatinas después de la pubertad en los niños varones. En el caso de mujeres con HF grave e historia de CI familiar prematura se podrían emplear las estatinas después de la pubertad, pero asegurando una anticoncepción adecuada por los potenciales efectos teratógenos de las estatinas. En aquellos casos de pacientes con HF muy grave, especialmente los que presentan una HF homocigota, o presentan una HF heterocigota resistente al tratamiento farmacológico (c-LDL > 300 mg/dl sin evidencia clínica de enfermedad aterosclerótica; o bien un c-LDL superior a
200 mg/dl con CI) necesitan la LDL-aféresis. Ésta, es una técnica cara pero muy eficaz, en la que las LDL son eliminadas del plasma por circulación extracorpórea cada 2 semanas. Además, se continúa el tratamiento farmacológico con estatinas. El déficit familiar de Apo B-100 se trataría de forma similar a la HF.
Hiperlipemia familiar combinada Teniendo en cuenta la variabilidad en la expresión fenotípica, el tratamiento farmacológico puede variar en función del desorden predominante. Es frecuente la presencia de c-HDL bajo, LDL pequeñas y densas, y lipoproteínas ricas en triglicéridos. Estas características determinan que en muchas ocasiones no se pueda conseguir el perfil lipídico ideal con un único fármaco (estatinas o fibratos). Por lo tanto la asociación de estatinas y fibratos a dosis bajas-medias puede corregir más de un defecto lipoproteico y ser el tratamiento de elección. En general, esta asociación es bien tolerada y el riesgo de miopatía es mucho menos frecuente de lo que se pensaba inicialmente, cuando se describió un mayor riesgo de miopatía con la asociación de gemfibrozilo y lovastatina. Actualmente, los fibratos de última generación (como el fenofibrato y bezafibrato) son más seguros en el tratamiento combinado.
Disbetalipoproteinemia El tratamiento de elección suelen ser los fibratos, pero también se pueden usar las recomendaciones antes señaladas para la hiperlipemia familiar combinada.
c-HDL bajo En pacientes con c-HDL bajo hay que valorar el riesgo cardiovascular global y si es necesario el tratamiento, la elección del fármaco dependerá de las concentraciones relativas de c-LDL y de triglicéridos. El tratamiento hipolipemiante es crónico y sólo debe suspenderse ante la presencia de efectos adversos o intolerancia al fármaco. Las estatinas y fibratos son por lo general bien toleradas. Se recomienda un primer control a las 6 semanas de instau2257
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)
Dislipemias aterogénicas
Valorar: Riesgo CV Causa dislipemia Objetivo c-LDL
Siempre Medidas higiénico dietéticas
Fármacos
Control peso corporal Actividad física Dieta: Grasa saturada < 10% Grasa monoinsaturada 18-20% Grasa poliinsaturada < 7% Colesterol < 300 mg/día Calorías para control peso No tabaco
Prevención primaria Uno o ningún FRCV: Dos o más FRCV*: Prevención secundaria:
HP, HF, DFB
c-LDL > 190 mg/dl** > 160 mg/dl > 130 mg/dl
HFC, DBL
HAL
Valorar fenotipo 1ª opción estatinas 2ª opción resinas
Estatinas Fibratos
Si c-LDL Si TG
Estatinas Fibratos
Control a las 6-8 semanas Valorar transaminasas y CPK Nuevo control: 12 semanas más
Objetivo cumplido
Objetivo no cumplido
Mantener fármaco y dosis
Aumentar dosis o tratamiento asociado
HF, HP grave, DFB Estatinas altas dosis Estatinas + resinas Estatinas + fibratos Estatinas + resinas + fibratos
HFC, DBL Si fibrato inicial: Añadir estatinas Si estatina inicial: Añadir fibrato
Control cada 4 meses
Fig. 2. Algoritmo terapéutico y seguimiento de las dislipemias aterogénicas; CV: cardiovascular; FRCV: factor de riesgo cardiovascular; HP: hipercolesterolemia poligénica; HF: hipercolesterolemia familiar; DFB: déficit familiar de Apo B-100: HFC: hiperlipemia familiar combinada; DBL: disbetalipoproteinemia; HAL: hipoalfalipoproteinemia; TG: triglicéridos; CPK: creatinfosfoquinasa; *: incluye a HF, DFB, HFC, DBL aun sin otro FRCV; **: en mujeres premenopáusicas y varones menores de 35 años se comienza tratamiento farmacológico con un c-LDL > 220 mg/dl.
2258
PROTOCOLO TERAPÉUTICO DE LAS DISLIPEMIAS ATERÓGÉNICAS
rar el fármaco para valorar las transaminasas y la creatinfosfoquinasa (CPK). En menos del 1% de los casos se produce un aumento de las transaminasas que requiera la suspensión del fármaco (más de 3 veces el valor normal) y es reversible al suspender el fármaco. La miopatía con mialgia, debilidad y aumento de la CPK > 10 veces es muy rara (< 0,1%). Posteriormente, por tratarse de dislipemias muy aterógenas es conveniente realizar controles periódicos cada 4 meses para
valorar la adherencia a la dieta y a los fármacos, y el cumplimiento en el objetivo terapéutico. Si se precisa asociar fármacos o aumentar la dosis, debe hacerse nuevamente un control a las 6 u 8 semanas de realizado el cambio.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA 1. Control de la colesterolemia en España, 2000. Un instrumento de la prevención cardiovascular. Ministerio de
Sanidad y Consumo. Sociedad Española de Cardiología y Sociedad Española de Arteriosclerosis. Clin Invest Arterioescler 2000; 12: 125-152. 2. Feher MD, Foxton J, Banks D, Lant AF, Wray R. Longterm safety of statinfibrate combination treatment in the management of hypercholesterolemia in patients with coronary heart disease. Br Heart J 1995; 74: 14-17. 3. Knopp R. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999; 341: 498-511. 4. Illinworth DR, Tobert JA. A review of clinical trials comparing HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Ther 1994; 16: 366-385. 5. Pierce LR, Wysowski DK, Gross TP. Myopathy and rhabdomyolysis associated with lovastatin-gemfibrozil combination theraphy. JAMA 1990; 264: 71-75.
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