Quoi de neuf en oncologie pédiatrique

Quoi de neuf

Quoi de neuf en oncologic

pkdiatrique

?

0. Oberlin, L. Brugiitres, C. Patte, C. Kalifa, G. Vassal. D. Valteau-Couanet. 0. Hartmann*

R&urn6 En oncologic pediatrique, les grands progres de ces dernieres annees ont ete acquis grace aux avancees de la biologie moleculaire et a la mise en place de strategies therapeutiques nouvelles, prenant en compte tout autant la qualite que la duree de la vie. La biologie moleculaire a permis le demembrement du groupe des cctumeurs a petites cellules rondes )) et le regroupement de la (c famille Ewing )). Elle offre, par I’analyse de I’oncogene N-myc, un outil irremplacable dans I’evaluation pronostique des neuroblastomes. Elle a permis aussi d’identifier un syndrome de susceptibilite aux cancers chez I’enfant, le syndrome de Li et Fraumeni, dont I’identification souleve des problemes ethiques difficiles pour I’information des sujets a risque. Les conceptions strategiques innovantes sont illustrees par deux exemples : 1) le lymphome de Burkitt ou I’histoire d’une desescalade reussie ; 2) les tumeurs cerebrales du jeune enfant pour lesquelles la volonte d’ameliorer la qualite de vie a amen5 a innover en tentant de remplacer la radiotherapie par la chimiotherapie. La neuropsychologie a beaucoup progress3 pour mieux evaluer les deficits et diriger les &educations adaptees. Cavenir se prepare aussi avec de nouveaux agents anticancereux et des protecteurs des tissus sains. La therapie genique ou cellulaire en est maintenant aux stades des essais precliniques. Censemble de ces avancees am&e a repenser I’organisation de la prise en charge des enfants trait&, au sein d’un reseau, pour des cancers, afin de prendre en compte non seulement les aspects techniques de leur maladie, mais aussi les aspects familiaux et sociaux. 0 2000 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS cancer tumeur

I chimiotherapie c6r6brale

I radiothkapie

I r6seau

de soins

I Li-Fraumeni

(syndrome

de) I

Summary - Recent progress in pediatric oncology. The significant progress made in pediatric oncology during recent years has been due to a major breakthrough in the field of molecular biology and the introduction of new therapeutic strategies that take into account both the quality and the duration of life. Molecular biology has already been instrumental in more fully categorizing the ‘small round-cell tumor’ group, and in reclassifying the ‘Ewing family’tumors. It also provides a valuable tool for the prognostic evaluation of neuroblastomas through the analysis of the N-myc oncogene. In addition, it has permitted the identification of the LiFraumeni syndrome of predisposition to cancer in the child, thereby raising the problematical ethical issue of communicating relevant information to subjects at risk. Two examples illustrate innovative strategic concepts: 1) Burkitt’s lymphoma, or an example of the successful de-intensification of treatment; and 2) brain tumors in young children, regarding which the desire to improve the quality

Oncologic

pkdiatrique

867

of life has led to innovative attempts to replace radiotherapy by chemotherapy Considerable progress has been made in the field of neuropsychology thereby permitting an improved assessment of disorders and a better management of rehabilitation programs. New anti-cancer agents and also chemo- and radiotherapy that spare healthy tissue are also being developed. Gene therapy and molecular biology will play a major role in future therapeutic strategies, and are now at the preclinical trial stage. This significant overall progress leads to a reconsideration of the organizational approach toward treatment of the pediatric patient population suffering from cancer, and a critical assessment of disease management, which should take into account not only the technical aspects of the disease but also familial and social considerations. 0 2000 Editions scientifiques et m.4dicales Elsevier SAS cancer

I chemotherapy

I radiotherapy

/treatment

L’APPORT DE LA BIOLOGIE MOLlkULAIRE DANS LE DIAGNOSTIC ET LE TRAITEMENT DES TUMEURS SOLIDES DE L’ENFANT Les oncog&nes et les g&es suppresseursde tumeurs (anti-oncogknes) sont des g&es normaux impliquCs dans la rCgulation cellulaire. Pour entrainer le dCveloppement d’une tumeur, les oncogknes doivent gtre <bpar amplification, translocation ou mutation. Les anti-oncogknes doivent &tre inactivCs par dClCtion ou mutations. Ces altCrations peuvent avoir lieu au niveau germinal dans les tumeurs htrkditaires (rttinoblastomes, certaines formes de n6phroblastomes) ou au niveau somatique (dans les tissus tumoraux). L’analyse de ces altkrations chromosomiques dans les tumeurs pkdiatriques a des retombCes dans plusieurs domaines : identification des sujets B risque dans des familles oti sont diagnostiqukes des tumeurs possiblement hCr6ditaires (sujet qui sort du cadre de ce chapitre), diagnostic prtcis de tumeurs solides, pronostic de l’extension et de la croissance tumorale. R61e de la biologie moltkulaire dans le diagnostic des tumeurs solides Translocations et protthes de fusion L’analyse des altkrations chromosomiques dans les tumeurs a mis en Cvidence des translocations r&mentes associCesde faGon 6troite B des types prCcis de tumeurs. Ces translocations entrainent l’activation de g&es situ& au point de cassureou proche du point de cassureet mettent en contact Ctroit des g&es habituellement 6loignCs sur le gCnome, aboutissant g l’expression de protCines de fusion dans les cellules tumorales. Application aux tumeurs d’Ewing : prothes de fusion impliquant le g&e EWS Les tumeurs d’Ewing reprksentent le paradigme de ce mbcanisme. Elles font partie d’une grande famille de tumeurs pCriphCriques d’origine neuroectodermique

management

I Li-Fraumenti

syndrome

I brain

tumor

(PNET), qui inclut aussi les neuroCpithCliomeset les tumeurs d’Askin [l]. Depuis la description de la translocation t( 11;22)(q24;q 12) commune aux tumeurs d’Ewing et aux neuro6pithCliomes, il a CtCestimC que 85 9%des tumeurs neuroectodermiques sont porteuses de ce rkarrangement, responsablede la fusion du g&e EWS localis sur le chromosome 22 avec le g&e FLI1 situ6 sur le chromosome 11 et de l’expression d’un transcrit chimkrique <>. RCcemment, dans la famille des tumeurs d’Ewing, trois autres translocations ont CtCd&rites qui comportent toutes la fusion du g&e EWS avec un autre girne : les g?nesETVI, FEV et EZAF respectivement localis& sur les chromosomes7,2 et 17.11existe des arguments pour penser que toutes ces protCines de fusion sont des facteurs de transcription dont l’intervention est dCterminante dans le processus oncogCnique. Ces quatre fusions dites variantes rendent compte de la majorit des cas de tumeurs d’Ewing pour lesquels il n’existe pas de translocation t( 11;22) (jigure I). Autres implications du gLne EWS Le g&ne EWS est aussi impliquC par un mCcanisme similaire (rkarrangement et expression d’une nCoprotCine de fusion) dans la genkse de tumeurs survenant chez l’enfant ou l’adulte jeune. Le sarcome %cellules claires des tendons et des gaines (ou mClanome malin des tissus mous) est caractCris6 par une translocation spCcifique t( 12;22) [2]. Le g&ne de fusion est form6 du g6ne EWS port6 par le chromosome 22 et du g&ne ATFI port6 par le chromosome 12. Les tumeurs desmoplasiques B petites cellules rondes dont le point de depart est le plus souvent abdominal sont CaractCrisCes par la coexpression histologique de nombreux marqueurs epithkliaux, neuronaux et musculaires. Elles

868

Figure

0. Oberlin

1. Les tramlocations

awxiCes

aux wrcmw

au moment du diagnostic. La speciticite des alterations chromosomiques, la sensibilite des methodes de detection permettent d’utiliser ces marqueurs pour la detection de la maladie minime et residuelle. Darts les tumeurs d’Ewing, la PCR permet de detecter de facon reproductible une cellule tumorale pour cinq a dix millions de cellules sanguines 151. Cette technique peut etre utilisee pour rechercher des cellules tumorales dans le sang et la moelle, au moment du diagnostic ou au tours de l’evolution, avec une sensibilite tres superieure a celle de la cytologic. La signification pronostique de la presence dc ces cellules tumorales dans le sang et dans la moelle est en tours d’evaluation prospective dans le cadre de protocoles therapeutiyues cooperateurs.

d’Ewinp

sent aussi associees a une translocation t(ll;22) darts laquelle le point de cassure sur le chromosome 22 est situee au niveau du gene EWS et sur le chromosome 11 au niveau du gene VVTI des nephroblastomes [ 31. Rt!arrangements chromosomiques avec transcrits de fusion D’autres tumeurs pediatriques a petites cellules rondes s’accompagnent de rearrangements chromosomiques detectables par la presence de transcrit de fusion. Parmi les rhabdomyosarcomes, la presence de translocations t(2; 13) ou t( 1; 13) est like 9 un phenotype histologique alveolaire [4]. Elles aboutissent B des transcrits de fusion PAX3-FKHR ou PAX-/-FKHR. Le gene FKHR est localise sur le chromosome 13 et les genes PAX3 et PAX7. respectivement sur les chromosomes 2 et 1. La presence d’un transcrit de fusion est, dans toutes ces tumeurs h petites cellules rondes, un outil diagnostique important, car hautement specifique. Les synovialosarcomes sont connus comme porteurs d’une translocation t(X; 18). Leur diagnostic est facile dans la forme histologique classique biphasique, avec une composante Cpitheliale et une composante mesenchymateuse a cellules fusiformes. En revanche, il peut Ctre beaucoup plus difficile dans une forme monophasique (epitheliale ou mesenchymateuse). et la dCcouverte du transcrit SYTBSXI ou SYT/SSX2 (selon le point de cassure au niveau du chromosome X) est alors un outil diagnostique essentiel. R81e de la biologie mokulaire dans le pronostic le traitement des tumeurs solides

ct al

et

Dktection des cellules tumor&es par PCR Dans de nombreux cas, le pronostic a long terme d’une tumeur est conditionne par l’existence de metastases

Neuroblustome et oncogPne N-myc Depuis l’observation de l’amplification d’un des oncogenes de la famille myc dans une lignee de neuroblastome, de nombreuses etudes ont cherche a determiner leur role dans la progression tumorale et leur valeur pronostique [h]. L’etude de l’amplihcation de N-myc peut se faire par southern blot ou PCR, mais il est necessaire yue l’echantillon examine contienne au minimum SO % de cellules malignes. Elle doit done etre realisee au moment du diagnostic et non pas apres une chimiotherapie. I1 existe une correlation entre l’amplification de cet oncogene et le stade d’extension de la maladie au moment du diagnostic. Les volumineuses tumeurs inoperables et les tumeurs metastatiques amplifient plus freyuemment N-myc que les petites tumeurs non metastatiques et resecables d’emblee. L’amplification de N-myc est correlee au pronostic dans les tumeurs non metastatiques. Les tumeurs non resecables saris amplification ont un pronostic similaire B celui des petite5 tumeurs operees d’emblee, contrairement aux tumeurs avec amplification dont le pronostic se rapproche de celui des tumeurs metastatiyues. I1 s’agit du facteur pronostique le plus fort en analyse multivariee. Pour les enfants de plus d‘un an et atteints d’une tumeur metastatique au moment du diagnostic. ce facteur n’a pas d’influence sur leur pronostic yui reste defavorable. La connaissance de l’existence d’une amplification de l’oncogene N-myc orientera done le traitement des neuroblastomes localises, mais ne modifiera gukre celui des tumeurs metastatiques chez le grand enfant. Autres marqueurs II n‘cxiste pas de consensus sur la valeur pronostique independante de N-myc d’autres marqueurs Ptudies en biologique moleculaire : deletion du chromosome lp, contenu en ADN. expression du recepteur TRK-A. expression de la glycoproteine CD44. Ahn de determi-

Oncologic

Figure 2. Syndrome et un allkle sauvage

de Li et Fraumeni. wt/wt : pas de mutation ; K : cancer ; Cortico : corticosurrCnalome

germinale de ~53 ; mu/W : prknce d’une mutation de ~53 avec un all&k ; LMNH : 1eucCmie myCloi’de ; Rhabdo : rhabdomyosarcome.

ner leur impact pronostique, il est important de disposer d’echantillons tumoraux preleves au moment du diagnostic. L’analyse prospective de ces differents facteurs doit se poursuivre afin de realiser des etudes multivariees sur des cohortes d’enfants trait& de facon homogene. LE SYNDROME

pidiatrique

DE LI ET FRAUMENI

Aspects cliniques Le syndrome de Li et Fraumeni est un syndrome de predisposition hertditaire au cancer, transmis sur un mode autosomique dominant, dans lequel plusieurs types de tumeurs peuvent etre observes dans une meme famille [7] (figure 2). Les tumeurs les plus frequentes sont les sarcomesdes tissus mous, les cancers du sein, les osteosarcomes,les tumeurs ctrebrales (glioblastomes, medulloblastomes, Cpendymomeset carcinomes des plexus choroi’des), les leuctmies et les corticosurrenalomes. D’autres tumeurs pourraient s’integrer a ce syndrome, en particulier les adenocarcinomes gastriques et les tumeurs germinales des gonades. Ces tumeurs concernent dans 80 % des cas des sujets de moins de 4.5 ans et dans 50 % des cas des sujets de moins de 30 ans. Par ailleurs, le risque de secondes tumeurs chez les sujets ayant survCcu a leur premier cancer est considerablement plus ClevC que dans la population gerkrale [8, 91.

869

mute

La definition classique du syndrome de Li et Fraumeni necessite la presence dans une meme famille d’au moins trois individus atteints de cancer : un sujet porteur d’un sarcome avant 45 ans (le proposant), ayant un apparent6 de premier degre ayant un cancer avant 4.5 ans et un apparent6 de premier ou de deuxieme degre ayant soit un cancer avant 45 ans, soit un sarcome, quel que soit I’age. Dans de telles familles, le risque de developper un cancer chez les individus porteurs de predisposition est d’environ 50 $1 a l’lge de 30 ans et d’environ 90 % avant l’age de 70 ans [lo, 1I]. Bases mokkulaires Mutation germinale du g&e p53 Sur le plan biologique, l’anomalie responsable de la majorite des cas est une mutation germinale du gene p.53 identifiee dans 50 a 70 % des familles Ctudiees [12-141. Ce gene, situ6 sur le bras court du chromosome 17, est un gene suppresseur de tumeur qui joue un role central dans l’ensemble de mecanismes de l’oncogenese, en particulier la regulation du cycle cellulaire, l’induction du systeme de reparation de 1’,4DN et les processusd’apoptose. Les sujets ayant la mutation sont heterozygotes pour le gene ~53 mute avec un allele mute et un allele sauvage. 11s’agit le plus souvent de mutations faux-sens, plus rarement des mutations non-sens. Des mutations constitutionnelles

0. Oherlmet al

870

de 1253 ont CtC mises en evidence dans des families ne repondant pas B l’ensemble des criteres classiques definissant le syndrome de Li et Fraumeni. Cependant, dans la plupart des cas, une histoire familiale de cancer est retrouvee chez les individus chew. lesquels une mutation a Cte identitiee. La plupart des mutations d&rites sont des mutations heritees. Les mutations de novo semblent rares. Syndrome de Li et Fraumeni saris mutation du g&e ~53 Dans certaines families repondant a la definition classique du syndrome de Li et Fraumeni, aucune mutation de ~53 n’a pu etre identifiee. 11 est possible que dans quelques cas la recherche de mutation de 1~53 ait ete incomplete, car portant uniquement sur la portion codante du gene et parfois seulement sur sa partie centrale (exons 5 a 9). siege de la majorite des mutations constitutionnelles. On sait en effet maintenant que certaines mutations peuvent sieger en dehors de la region codante. au niveau des regions promotrices ou des introns. Cependant, il existe d’authentiques syndromes de Li et Fraumeni saris mutation de p.53 et probablement lies h des anomalies de genes differents de ~53. Ainsi recemment des mutations heterozygotes du gene hCHK2, qui code pour une kinase impliquee dans la regulation du cycle cellulaire apt-es lesion de l’ADN, ont ete mises en evidence dans des familles atteintes du syndrome de Li et Fraumeni nans mutation de p.53 identifiee [ 1.51. Diagnostic

molkulaire

La recherche de mutations de ~53 s’effectue sur 1’ADN genomique ou 1’ARNm habituellement extraits a partir des lymphocytes circulants par differentes techniques. La recherche par sCquenc;age doit &tre preferee aux methodes indirectes qui peuvent meconnaitre certaines mutations. I1 existe Cgalement un test fonctionnel simple et rapide capable de detecter selectivement les mutations inactivant la fonction de la proteine [ 161. Implications

mkdicales

Indications de recherche de mutations du g&e p53 L’identification des mutations du gene ~53 comme marqueur biologique dans les familles atteintes du syndrome de Li et Fraumeni donne la possibilite de faire un diagnostic moleculaire du syndrome. et de depister les individus predisposes dans les familles dans lesyuelles une mutation est identifiee. Cette approche fait actuellement l’objet d’une reflexion 191 au sein d’un groupe de travail multidisciplinaire sur le syndrome de Li et Fraumeni. place SOLIS l’egide de la

Federation nationale des centres de lutte contre le cancer. Chez un patient atteint d’une tumeur maligne dans le cadre d’une agregation familiale Cvoquant un syndrome de Li et Fraumeni. la recherche de mutation de ~1.53 peut &tre faite pour permettre un diagnostic moleculaire tout en sachant que seul un resultat positif pourra &tre pris en compte. Les indications actuellement retenues pour la recherthe de mutations de ~253 sont : - le proposant de moins de 35 ans atteint d’une tumeur appartenant au spectre du syndrome avec un apparent6 du premier ou du deuxiemc degre atteint (avant 45 ans) d’une tumeur appartenant au spectre Ctroit du syndrome : - le patient ayant des tumeurs primitives multiples appartenant au spectre du syndrome apparu avant 45 ans, 2 l’exception des cancers du sein multiples : - le corticosurrenalome de l’enfant. Conditions ir respecter La proposition de recherche de mutation de 1753 aussi bien chez un enfant malade que chez un apparent6 sain ne peut se faire que dans le cadre d’une consultation de genetique, apres l’information du patient et/au de ses parents et la signature d’un consentement eclaire selon des modalites qui ant ete detinies dans le cadre du groupe de travail. Comme pour tous les examens d’oncogenetique. il est souhaitable de laisser au patient un temps de reflexion entre la premiere consultation de genetique destinee a l’information et le prelevement lui-m&me. De plus. le resultat du test ne sera don& qu’apres le controle de deux prelevements sanguins independants. Enhn, il est indispensable d’assurer un suivi psychologique des familles pour lesquelles une recherche de mutation de 1~5.1 a CtC proposee. L’absence de correlation entre genotype et phenotype ne permet pas actuelletnent, devant un individu sain porteur de mutation. de prevoir precisement ni son risque de cancer. ni le type de tumeur qu’il pourra developper. Si aucune exploration radiologique systematique (en dehors de la mammographie chez les femmes de plus de 30 ans) ne permet un depistage fiable des tumeurs, une surveillance clinique annuelle parait necessaire chez ces patients. non seulement pour Cviter les retards de diagnostic. mais aussi pour assurer un soutien psychologique. HISTOIRE D’UNE DIkSESCALADE : LES LYMPHOMES DE BURKITT DE YENFANT Les lymphomes malins de l’enfant. en particulier les lymphomes de type Burkitt. ont vu leur pronostic transforme ces quinze dernieres annecs. grace aux etudes de la SociCtC francaise d’oncologie pediatrique (SFOP). Jusque dans les annees 1970. les lymphomes

Oncologic

de l’enfant avaient un pronostic tres defavorable. Settle la moitie des tumeurs localisees (representant moins de 20 % des tumeurs) guerissait par chirurgie et radiotherapie, et la majoritt des enfants mouraient en quelques semaines. Premiers progres : protocole COPAD, methotrexate a haute dose, mise au point d’un schema general de traitement Au debut des anntes 1980, les taux de survie sans Cchec des stades avances (stades III et IV de la classification de Murphy) [17] Ctaient de 35 % grace au protocole COPAD [ 181. Mais ce protocole comportait, d’une part, des doses importantes de cyclophosphamide et de doxorubicine, sources de sterilite masculine et de cardiomyopathie severe et, d’autre part, une irradiation encephalique pour la prophylaxie neuromeningee, a l’origine d’un deficit en hormone de croissance et de sequelles neurocognitives. L’Ctude de phase II avec le methotrexate a haute dose faite a cette Cpoque a montre la grande efficacite de ce mtdicament sur les atteintes systemiques et surtout neuromening+s. A partir de 1981, plusieurs etudes conduites par la SFOP se sont succede, mais le schema general du traitement est rest6 le mCme : - (< prephase >Xd’une semaine appelee COP, avec de faibles doses de vincristine-cyclophosphamide entrainant generalement une bonne reduction tumorale, sans syndrome de lyse ni aplasie ; - XCinduction >> par deux cures de chimiotherapie intensive, dites COPADM, comportant cyclophosphamide B doses ClevCes et fractionnees, et methotrexate a haute dose ; - <> avec deux cures comportant de I’aracytine en perfusion continue ; - <>, dont la duree a varie au tours des etudes, avec les memes produits que precedemment ; - prophylaxie neuromeningee precoce et rep&e par du methotrexate a haute dose et par voie intrarachidienne. L’Ctude LMB 81(1981-1984) de traitement

: neuf produits,

un an

Cette etude s’adressait a tous les lymphomes de Burkitt de stade avance [19]. Le traitement durait un an et comportait neuf produits. La survie des patients sans atteinte neuromeningee a CtC augmentee a 75 % et le methotrexate a haute dose a montre sa grande efficacite avec un taux de rechute neuromeningee isolee inferieur a 1 %, alors qu’il Ctait de 15 % dans l’etude COPAD. Mais le taux de de&s lie a la toxicite Ctait de l’ordre de 10 %.

871

pkdiatrique

L’Ctude LMB 84 (1984-1989) : six produits, trois cures, trois mois et demi de traitement Cette etude randomisee pour les patients sans atteinte neuromeningee comparait deux bras de traitement, un bras long equivalent au LMB 8 1, mais durant huit mois au total et comportant huit produits, et un bras court d’une duree totale de trois mois et demi avec seulement six produits [20]. Les patients qui n’ttaient pas en remission complete aprbs trois cures n’etaient pas randomises et recevaient une chimiotherapie a haute dose avec une greffe de moelle. Cette etude a montrt l’tquivalence des deux bras de traitement : ainsi un traitement de trois mois et demi avec seulement six medicaments permettait d’obtenir un taux de guerison de 90 % chez ces patients en remission apres trois cures. En grande partie grace a l’experience acquise par les investigateurs, le taux de de&s lie a la toxicite a beaucoup diminue. Les remissions partielles apres trois cures ont CtC gutries par l’intensification du traitement. L’Ctude LMB 86 (1985-1989) dans les formes avec atteinte

: 75 % de guerison neuromeningee

Cette etude s’adressait aux lymphomes avec atteinte neuromeningee et aux leucemies de type Burkitt [21]. Le traitement neuromeninge a CtC intensifie par l’augmentation de la dose de methotrexate a 8 g/m2, l’introduction de l’aracytine a haute dose dans les cures de consolidation et par l’utilisation d’injections d’intrarachidiennes <. Ce protocole a permis de faire passer le taux de guerison de ces patients a 7.5 %. L’Ctude LMB 89 (1989-1996) : traitement d’intensite progressive et adaptee a la reponse Cette etude, qui s’est appuyee sur toute l’experience anterieure [22], a porn? sur 565 patients classes en trois groupes pronostiques recevant des traitements d’intensite progressive et adaptee a la reponse a la chimiotherapie. Dans le groupe des formes t&s localisees et resequees (moins de 10 % des cas), les patients ne recevaient que deux cures de chimiotherapie et ont eu un taux de guerison proche de 100 %. Dans le groupe des autres lymphomes sans atteinte neuromeningee (66 % des cas), le traitement identique au bras court du LMB 84 comportait cinq cures de chimiotherapie et durait trois mois et demi. Le taux de guerison a CtC de 93 %. Dans le groupe des formes les plus graves (atteinte neuromeningte initiale. leucemies de Burkitt, etc.), le traitement Ctait identique au LMB 86. Le taux de guerison a CtC de 79 % ou de 90 % selon qu’il existait ou non une atteinte neuromeningbe.

872

0. Oberlin

Tableau I. lholution

du taux de guCrison

Protocole (p&ode)

Taux de gut+ison

Taux de dPcPs MS d la toxicire’

35 %

5%

75 %

10%

90 %


COPAD (1974-1980) LMB 81 (1981-1984) LMB 89 (1989-1996)

des Burkitt

et al

stades III et du s poids x du traitement. Dose totale d ‘endoxan (% probable de stkrilite’ masculine)

lhude en tours : FAB LMB 96 I1 s’agit d’une Ctude randomisLe interna$onale dans laquelle le Cancer Children Group des Etats-Unis et 1’United Kingdom Cancer Children Study Group (UKCCSG) se sent associks B la SFOP. Son but est d’essayer de diminuer encore la durke et 1’intensitC du traitement, et done ses complications potentielles immkdiates et tardives. Cette Ctude commencke en juin 1996 est prCvue pour cinq ans et inclura plus de 800 patients. Un taux actuel de gukrison autour de 90 %, tous stades confondus Ce succksa CtCobtenu grke aux Ctudesmulticentriques prospectives de la SFOP dans lesquellesla majoritk des enfants franqais a ktC incluse. 11est ?Inoter que cela s’est fait en l’absence de tout nouveau mkdicament (tous ceux actuellement utilisks existaient il y a 20 ans), et qu’en outre le <
> 9 g/m* (95 %) 8,6 g/m2 (80 %) 5,s g/m2 (30 %)

Dose totale d irdriamycine (n’sque de cardiomyopathie) 480 mg/m* (important) 360 mg/m2 (mod&S) 180 mg/m2 (negligeable)

Irradiation en&phalique Oui Non Non

L-incidence des tumeurs c&Cbrales diagnostiqukes avant 15 ans a augment6 de 35 c/ durant les deux dernikres dkcennies (2,3 pour 100 000 personne par annke en 1973, 3,3 en 1993). Aucune ktude CpidCmiologique n’ayant pu rapporter cette augmentation 2 des changements de l’environnement. l’explication en est vraisemblablement dans les pro&s diagnostiques rCa1isCsdepuis l’aviinement de la scanographie et surtout de la rksonance magnktique nuclkaire 1231.Grlce aux progrk du diagnostic et de la neurochirurgie, un nombre croissant de jeunes enfants est adressk aux pkdiatres oncologues qui sont done confront& h la nCcessitCde dkelopper des traitements efficaces et les moins dClkt&res possible pour leur dkveloppement cognitif ultkrieur. Avant les annCes 1990. les rares etudes consacrkes aux traitements des tumeurs cCrCbralesdu jeune enfant faisaient &at de taux de survie mkdiocres et de sCquelles majeures 1241.En raison de la croissance cCrt!brale et de la myklinisation qui se produisent avant l’t^lgede trois ans, les effets tardifs de l’irradiation sont encore plus s&&es que chez lc grand enfant. Aussi, est-ce dans cette tranche d‘Lige que la chimiothkrapie a pris une place importante dans l’espoir de retarder. wire de supprimer l’irradiation. Tumeurs cCrkbrales malignes &de du Paediatric Oncology Group I1 s’agit du premier exemple de cette approche destinke 2 retarder l’irradiation 12.51.Une chimiothkrapie postoptkatoire Ctait administrke aux enfants atteints d’une tumeur c&Cbrale maligne et igks de moins de trois ans au moment du diagnostic. Elle durait deux ans si l’enfant avait moins de 24 mois et un an s’il avait plus de 24 mois : l’irradiation itait pratiqde en fin de chimiothkrapie. Pour les 66 enfants BgCsde 24 B 36 mois au moment du diagnostic. la survie sarisrkidive ?Iun an a Ctk de 41 ci. Elle a Ctk de 32 % pour les 132 enfants iigks de moins de 24 mois. Les auteurs ont conclu B la possibilitk de diffkrer la radiothkrapie chez les jeunes enfants, et ont suggCrk que dans des cas sklectionnk l’irradiation puisse&tre simplement supprim&.

Oncologic

BBSFOP : polychimiothkrapie exclusive Depuis 1990, la SFOP a propose ce protocole de polychimiotherapie exclusive qui dure 16 mois, compatible avec une administration en ambulatoire. 11 s’applique aux jeunes enfants atteints d’une tumeur cerebrale maligne, et ne comprend pas d’irradiation si l’enfant est en remission en fin de traitement. Une strattgie de <>utilisant de la chimiotherapie a forte dose avec autogreffe de cellules souches peripheriques a Cti: utilisee dans certains cas de rechute ou de progression tumorale. Application au traitement des bpendymomes Soixante et un enfants de moins de quatre ans (age median : 24 mois) atteints d’un Cpendymome ont Ctt trait& selon le protocole BBSFOP 39, consider& comme de risque standard (RS), 22 avec residu tumoral consider& comme de haut risque (HR). Parmi les patients RS, 16 sont en remission complete avec un recul median de 31 mois. Parmi les patients HR, deux sont en premiere remission complete et deux ont un residu tumoral stable. A quatre ans, la survie sans Cvenement est de 30 % pour les patients RS, et de 11 % pour les patients HR. Parmi les 33 patients en remission complete, l’irradiation n’a CtC realisee que dans 11 cas, avec un delai allant de neuf a 33 mois apres le diagnostic. Au total, les resultats de cette strategic therapeutique dans le cas des ependymomes sont cornparables a ceux observes lorsque l’irradiation est pratiquee immediatement. Ainsi, certains enfants ont pu ne pas Ctre irradits et d’autres l’ont CtC apt-es plusieurs mois de delai laissant esperer un moindre risque de sequelles cognitives et de deficits endocriniens a long terme. Application au traitement des mt?dulloblastomes Quarante-trois enfants, ages de moins de trois ans et atteints d’un mCdulloblastome ont CtC trait& selon la m&me approche : 18 RS, 25 HR en raison d’un residu local, ou de metastases, ou des deux. Parmi les patients RS, sept sont rest& en premiere remission complete avec un suivi median de 64 mois, et neuf des 11 qui ont rechutt ont pu etre remis en deuxieme remission complete apres un traitement de sauvetage comprenant de la chimiotherapie a haute dose et une irradiation localisee exclusivement sur la fosse posdrieure. Parmi les patients HR, trois seulement n’ont pas progress6 sous ce traitement. La survie sans recidive a trois ans pour les patients RS et HR est respectivement de 37 et de 12 % (23 % pour l’ensemble de la population). La survie globale a trois ans est de 94 % pour les patients RS et de 31 % pour les patients HR (58 % pour l’ensemble des patients). Ainsi en l’absence de metastases initiales et apres exe&se complete, plus d’un quart des enfants peuvent &tre trait& par chimiotherapie conventionnelle sans irradiation. Par ailleurs, le

ptdiatrique

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traitement de rattrapage se montre efficace pour les enfants qui prtsentent une rechute ou une progression locale. Ces rtsultats sont cornparables a ceux observes apres chirurgie et irradiation craniospinale conventionnelle pour les enfants RS. En revanche, le benefice en termes de qualite de vie ulterieure est considerable puisque aucun de ces enfants survivants n’a re$u d’irradiation craniospinale. Le traitement des jeunes enfants atteints d’un medulloblastome metastatique reste extremement decevant quelle que soit l’approche utilisee. Pour cette raison, une nouvelle strategic therapeutique utilisant la repetition de cures de chimiotherapie a haute dose avec greffe de cellules souches ptripheriques est en tours de mise au point. Les gliomes de bas grade Si le traitement de choix des astrocytomes de bas grade est la resection chirurgicale complete, celle-ci n’est possible que si la tumeur est bien limitee et n’envahit pas des structures cerebrales critiques. En cas d’exer&se incomplete ou impossible, la radiotherapie a Ctt largement utilisee et est efficace dans la majorite des cas pour stabiliser l’evolution tumorale. Toutefois, les consequencesa long terme de l’irradiation, surtout s’il s’agit d’enfants jeunes, ont conduit a en restreindre les indications. Durant ces dix dernieres annees,les protocoles de chimiotherapie ont CtCdtveloppes pour traiter ces tumeurs qui, bien que benignes, sont susceptibles de regresser ou de stabiliser leur progression sous l’effet de la chimiotherapie (figure 3). Nous prendrons comme exemple les gliomes des voies optiques dont la major&Cest diagnostiquee durant les cinq premieresanneesde vie. Leur traitement ne doit etre entrepris que s’il existe des signescliniques sbveres (deficit visuel, hypertension intracranienne), ou si la surveillance radiologique a prouve la progressiontumorale certaine et durable. Le protocole de chimiotherapie BB SFOP a tte utilise chez 84 enfants atteints de gliome des voies optiques dont l’age median Ctait 20 mois ; la survie sans progression est de 82 % a un an, 72 % a deux ans et 52 % a trois ans. En cas de progression, les patients ont pu &tre retraites par un deuxieme protocole de chimiotherapie, une exe&se chirurgicale partielle ou une irradiation. L’intervalle libre sansirradiation est de 95%Bunan,91 %adeuxans,79%atroisanset51% a cinq ans. Autrement dit, cette strategic permet a la moitie des enfants de ne pas avoir d’irradiation pendant au moins les cinq ans qui suivent la mise en route du traitement par chimiotherapie. Neuropsycbologie Levaluation des resultats du traitement des tumeurs cerebrales de l’enfant doit comprendre, non seulement

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Figure 3. Imagerie la chimiothkapie.

par rCsonance

magnCtique

d‘un enfant ayant un pliome

la survie, mais aussi la qualitk de vie, en particulier le dkveloppement psycho-intellectuel. Le devenir scolaire et social des enfants guCris d’une tumeur c&-kbrale constitue un problkme de santk publique. De nombreux facteurs, neuropsychologiques, environnementaux, Ii& B la maladie, interviennent dans leurs difficult& d’apprentissage et conditionnent les rCCducations et les prises en charge qui doivent leur ctre propokes afin d’amkliorer leur insertion. Les kvaluations neuropsychologiques permettent de dtpister I’installation des troubles. de mettre en route les rCCducations. d’orienter leur scolaritk, de caractkriser les dkficits cognitifs imputables ?I la maladie et aux traitements et ainsi d’aider aux prog&s thkrapeutiques. Nous avons analys;C la relation existant entre l’irradiation craniospinale et le devenir intellectuel de 3 1 enfants 2gCs de tiny ?I 15 ans trait& pour une tumeur de la fosse postkrieure. Des dkficits cognitifs k long terme ont CtC observks chez la plupart d’entre eux. mSme en cas d’irradiation limitke 5 la fosse postkrieure. Cependant, il existait une corrblation significative entre le QI total et la dose d’irradiation avec, en particulier, une baisse importante des scores de comprkhension verbale chez les enfants qui avaient rec;u la dose la plus klevge d’irradiation craniospinale 1261. L’klaboration de nouvelles stratkgies thkapeutiques pour le traitement des tumeurs ckkbrales des jeunes enfants va certainement conduire 5 reviser des

et al

des toies

optiquea

avant (cliche’ de gauche)

et apt% (clichC

de droite)

standard thkrapeutiques. IIs sont en effet 2 I’origine de complications qui ne permettent pas de dire que ces patients sont <
MtiDICAMENTS

Dkvelopper de nouvelles strategies thkrapeutiques reste un objectif prioritaire pour les tnaladies malignes pkdiatriques de pronostic dkfavorable. Comme dans le cas de bcaucoup d’autres maladies rares. la mise h disposition dea nouveaux mkdicaments anticanckreux par les firmes pharmaceutiques a PtP longtemps limitke et est toujours difficile j obtenir. Peu de nouveaux agents de chimiothtkapie ont ainsi &.S introduits dans I’arsenal th&apeutique ties cancer& de l’enfant au cows des quinze dernikres annees. On assiste actuellemerit ;L une profonde kvolution de cette problkmatique : crkation de rkeaux d’invcstigateurs sptkifiquement d&i& aux nouveaux mCdicaments. prise de conscience de certains partenaires industriels, directive europkenne pour le dCveloppement des mCdicaments

Oncologic

orphelins, recemment adoptee a l’unanimite par le Parlement europeen. Parallelement, de nouveaux agents anticancereux au mecanisme d’action cytotoxique original ont et6 tvalues chez l’adulte, comme les derives de l’if que sont les taxanes, et les inhibiteurs de la topo-isomerase I. De nombreuses voies therapeutiques originales sont en tours d’exploration : le transfert de gene a vi&e therapeutique, les agents cytostatiques, les medicaments antiangiogenes. Une mbthodologie validke et des rkseaux d’investigateurs expkimentb Depuis dix ans, des efforts considerables ont et6 deploy& en France et en Europe pour favoriser le developpement de nouveaux agents anticancereux chez l’enfant. Un travail sur la methodologie a permis d’atteindre un consensus entre investigateurs europeens et nord-americains [28]. Les etudes de phase I dtfinissent la dose optimale du nouveau medicament, seul ou en association, et ses particularites pharmacologiques chez l’enfant. Les etudes de phase II Ctablissent l’activite en termes de rtponses tumorales dans les differentes tumeurs malignes pediatriques. La SFOP a cret un groupe de pharmacologic dont la mission est le dtveloppement des nouveaux agents anticanctreux et celui de la pharmacologic clinique chez l’enfant, et qui collabore avec un groupe Cquivalent de 1’UKCCSG. Ensemble, ils ont conduit plusieurs essais de phases I et II. Dans un avenir proche, cette collaboration devrait s’elargir a d’autres Ctats membres de 1’Union europeenne. La creation de reseaux d’investigateurs experiment& est la condition sine qua non pour un developpement des nouveaux medicaments dans le cadre des bonnes pratiques cliniques et du respect de l’ethique. Des modkles expkimentaux tCs de dkveloppement

pour d&inir

les priori-

Les cancers sont rares chez l’enfant (dix a 15 cas pour 100 000 enfants de moins de 15 ans, soit environ 1 500 nouveaux cas par an en France). Les taux de guerison sont Cleves, d&passant en moyenne deux cas sur trois. Le faible nombre des patients potentiellement eligibles pour des etudes Cvaluant de nouveaux medicaments impose des choix prioritaires parmi les molecules disponibles. Ce choix est fond6 sur l’originalite du mecanisme d’action, le profil de tolerance chez l’adulte et, dans une certaine mesure, le spectre d’activite antitumorale dans les cancers de l’adulte. Des modeles experimentaux de tumeurs malignes de l’enfant (neuroblastomes, tumeurs cerebrales, rhabdomyosarcomes) ont et6 developpes in vivo chez l’anima1 immunodeprime [29, 301. Ces xenogreffes per-

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pkdiatrique

mettent de conduire l’evaluation preclinique de nouveaux agents anticancereux et de definir leur activite sur des tumeurs pediatriques avant leur administration a l’enfant. Elles permettent aussi d’etudier les mecanismes impliques in vivo dans la sensibilite et la resistance a ces traitements. De nouveaux

agents cytotoxiques

Deux membres d’une nouvelle classe de medicaments cytotoxiques, les inhibiteurs de topo-isomtrase I, le topotecan (Hycamtin@) et l’irinotecan (Camptom), ont et6 recemment commercialises pour le traitement des cancers de l’ovaire pour l’un et du colon pour l’autre. 11s font I’objet d’etudes chez l’enfant en Amerique du Nord et en Europe [31]. Leur principale toxicite est la myelosuppression. L’irinotecan induit aussi des diarrhees, parfois stveres, necessitant un traitement par fortes doses de lop&amide. Ces mtdicaments se sont revel& tres actifs dans les modeles precliniques de tumeurs pediatriques. Les resultats prtliminaires des etudes cliniques en tours suggerent une activite antitumorale des inhibiteurs de topo-isomerase I dans les neuroblastomes, les rhabdomyosarcomes et les sarcomes d’Ewing. Un nouvel agent methylant, le temozolomide (TCmodal@), possede une activite interessante dans les tumeurs gliales malignes de l’adulte et de l’enfant [32]. Administre par voie orale, avec une thrombopenie courte et retardee (j21) pour principale toxicite, il est d’utilisation simple, en particulier dans les traitements en situation palliative. En revanche, les derives de l’if, comme le paclitaxel (TaxolD) et le do&axe1 (Taxotere@), n’ont pas jusqu’a present fait la preuve d’une activite antitumorale interessante chez l’enfant. Beaucoup de nouvelles molecules comme l’oxaliplatine (EloxatineB), nouveau derive du platine, ou des substances issues des algues marines, feront l’objet d’etudes pediatriques dans un avenir proche. RCduire

la toxicit

des chimiothkrapies

La chimiotherapie anticancereuse se caracterise par un intervalle therapeutique Ctroit. Elle est t&s souvent associte a une toxicite aigue (aplasie, mucite), ou cumulative (ototoxicite des derives du platine, nephrotoxicite de l’ifosfamide) ou a long terme (cardiotoxicite des anthracyclines) [33]. Les facteurs de croissance hematopo%tiques de la lignte granuleuse sont dot&avant d’utilisation courante apres une chimiotherapie aplasiante. 11s reduisent la severit et la duree de l’aplasie et diminuent ainsi les risques infectieux. 11s sont actuellement administres par voie sous-cutanee une fois par jour. Le developpement de formes retard

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devrait amtliorer le confort de l’enfant. D’autres facteurs de croissance sent Ctudi& dans le cadre du dCveloppement de la thCrapie cellulaire, dont l’un des objectifs est la disparition des aplasies (en particulier les thrombopCnies) chimio-induites. L’amifostine (EthyolE) est utilisC chez l’adulte pour rCduire la toxicit du cisplatine et des radiations ionisantes [34]. Le principe de protection repose sur une activation spCcifique de cette prodrogue en mCtabolites actifs par les cellules saines et non par les cellules malignes. Le mCcanisme de cette spCcificitC est imparfaitement ClucidC. On ne sait pas s’il s’applique 5 toutes les tumeurs malignes quelles qu’elles soient, y compris les tumeurs pkdiatriques. Les rCsultats obserVCS chez l’adulte ne peuvent done &tre extrapolCs j l’enfant saris poser de fac;on spCcifique la question : I’amifostine rkduit-elle les toxicit& aigugs et 2 long terme de la chimioth&apie saris en altkrer I’efficacitC dans les cancers de l’enfant ? A l’heure actuelle, aucune Ctude n’a rCpondu j cette question. Transfkrer

des genes & vi&e thbrapeutique

Les techniques de transfert de g&es in vivo ouvrent des perspectives th6rapeutiques t&s larges pour le traitement des cancers, y compris ceux de l’enfant. m&me si les rCsultats actuels ne sont pas 2 la hauteur des espkances. Quelques rares essais sont en tours dans les tumeurs cCrCbrales de l’enfant et le neuroblastome. Les travaux de recherche en vectorologie vont produire de nouveaux vecteurs viraux (adknovirus, rCtrovirus.. .) ou physiques qui seront plus performants (meilleures capacitts de transfert, plus faible immunog6nicitC. ciblage spCcifique des cellules malignes.. .). De t&s nombreux concepts therapeutiques sont & 1’Ctude : amCliorer la reconnaissance tumorale par le systkme immunitaire, transformer localement une prodrogue inactive en metabolites cytotoxiques, induire la mort cellulaire programmCe des cellules malignes, modifier la capacit6 de la tumeur 2 dCvelopper des n6ovaisseaux. Vers une chimiothkrapie

cytostatique

Dans cette approche, l’objectif n’est plus de dCtruire les cellules malignes, mais de modifier leur comportemerit, soit en les faisant se differencier. soit en les emp@chant de prolifkrer. Cette stratCgie a plus de chance d’Ctre efficace (en termes de survie) si la masse tumorale est faible, voire minime. I1 pourrait s’agir alors d’un traitement complCmentaire intCressant pour maintenir de faGon prolongCe une rCmission apparemment complkte. L’acide 13-(.i.s-rCtinoi’que est capable de faire diffkrencier les neuroblastomes in vitro. Une Ctude rCcente dCmontre que certains enfants trait&

et al

pour un neuroblastome peuvent bCnCficier d’un traitement par acide 13-cis-r&inoi’que une fois la rCmission obtenue par les chimioth&apies cytotoxiques actuelles [ 3.51. D’autres approches de traitements cytostatiques sont h l’Ctude, comme celle des mCdicaments interf& rant avec la transduction des signaux de diff&enciation et de prolif&ation 2 1’Cchelon cellulaire, ou celle des inhibiteurs de l’angiogen&se. INTtiRi?T D’UN RI?SEAU DANS LA PRISE EN CHARGE DES ENFANTS ATTEINTS DE TUMEURS SOLIDES Le danger vital Ctant maitrisC pour la majorit des enfants atteints de tumeurs solides. des stratCgies ont CtC ClaborCes afin d’am&liorer leur qualit de vie, de rkduire le poids du traitement dans leur vie et celle de leurs parents, et d’en ditninuer h terme les consCquences tant physiques que scolaires et psychologiques. Le traitement ne nCcessite plus systkmatiquement des hospitalisations prolongCes dans un centre spCcialisC CloignC de leur domicile qui les coupait de leur cadre familial et scolaire. d&tabilisant de fac;on prolongCe la vie de l’ensemble de la famille. La meilleure connaissance des complications a conduit 2 I’Claboration de protocoles pour les pr&venir et les traiter : prise en charge des aplasies fkbriles, &ablissement de rggles transfusionnelles, guide de traitement de la douleur. De plus, dex procedures de soins infirmiers. comme la prise en charge des cathCters centraux ou l’administration des chimiothCrapies, ont &2 &rites. La codification de cette prise en charge a permis de transmettre un savoir technique et de partager avec des services moins spCcialisCs une m&me qualit de soins. Ainsi il a CtC possible de construire des rkseaux de soins dont les intervenants aux compCtences diffkrentes et compl&nentaires contribuent tous B une r6elle am&lioration de la qualit du traitement des enfdnts. Les acteurs mCdicaux de ce r6seau sont le pCdiatre de ville et/au le mCdecin g6n6raliste. le pkdiatre de l’h8pital de proximitk et le pCdiatre oncologue. Mais d’autres intervenants jouent un r61e t&s important : infirmibes. kin&ithCrapeutes. psychologues ou psychiatres. assistantes sociales. enseignants.. Le pidiatre ou le mCdecin g&&aliste est souvent 2 l’origine du diagnostic. 11est ensuite un relais essentiel dans la prise en charge du traitement B domicile, et joue un r61e longtemps apr&s la fin du traitement. Sa connaissance de la structure familiale est une aide essentielle dans la prise en charge de I’ensemble de la famille. Le pCdiatre de l’h6pital de proximid adapte son rBle aux moyens et h la situation de son service. I1 a le plus souvent contribu6 au bilan initial et port6 le diagnostic. I1 peut effectuer tout ou partie des bilans.

Oncologic

assurer les soins intermediaires, certaines chimiotherapies, la prise en charge des complications comme les aplasies febriles ou les transfusions. 11 contribue souvent au suivi a terme des patients. 11 peut souvent organiser au mieux l’evaluation des consequences viscerales des traitements et en organiser le traitement. Dans le service d’oncologie pediatrique, une aide diagnostique peut &tre apportee par des examens plus specialist% ou la competence de certains specialistes (anatomopathologistes, cytologistes, biologistes moleculaires.. .). L’enfant peut alors Ctre trait6 selon un protocole therapeutique adapt6 au mieux a sa situation tumorale. Les chimiothhapies complexes ou necessitant une surveillance particulitre (dosages particuliers : methotrexate, par exemple) et la prise en charge des complications s&&es y sont faites. L’oncologue pediatre oriente les traitements antitumoraux et le suivi a long terme de l’enfant. Des reunions multidisciplinaires ou interviennent medecins oncologues, radiologues, anatomopathologistes, chirurgiens et radiotherapeutes, aident a la reflexion sur les dossiers difficiles. La mise en place d’un reseau contribue a la cohesion des intervenants auprbs d’un enfant et d’une famille dtstabilises par l’annonce d’une maladie grave. Le bon fonctionnement de cette prise en charge necessite une grande confiance de l’enfant et de sa famille dans les differents acteurs de ce traitement. Cette confiance repose sur une homogeneite du discours et de la qualite des soins. 11 est done indispensable qu’une excellente communication entre les differents intervenants soit Ctablie, permettant une bonne circulation des informations (courriers, fax, telephone). Elle necessite aussi une grande disponibilite de chacun. Ce type de prise en charge permet alors une attitude adaptee a chaque moment du traitement et a la situation clinique de chaque enfant. Elle Cvite des hospitalisations inutiles et des pertes de temps likes aux deplacements. Elle limite ainsi le temps de separation de l’enfant et de sa famille, facilite son maintien dans son milieu scolaire et social. Ce gain de temps peut aussi aider a reduire l’impact de la maladie sur l’ensemble de la vie familiale : diminution du retentissement sur la fratrie, sur le travail des parents.. . Mais la meilleure connaissance par les intervenants locaux (mtdecins, services sociaux, enseignants, (c psy >x.. .) de la structure familiale et sociale permet aussi souvent l’identification plus precoce et plus fine de problemes specifiques et une aide plus adaptee a la situation de chacun. Au total, la prise en charge en rdseau d’un enfant atteint de cancer necessite competence et disponibilite de tous les intervenants ; leurs savoirs complementaires permettent de l’optimaliser, et de reduire ainsi au maximum les consequences de la maladie pour l’enfant et sa famille.

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pediatrique

CONCLUSION MalgrC les progres considerables, il y a encore Cnormement de progres a faire. 11s ne se feront harmonieusement que si l’oncologie pediatrique sait rester mtditale tout en intensifiant ses echanges avec la biologie fondamentale, mais aussi avec les sciences humaines et sociales. Ces Cchanges sont les garants du progrbs scientifiques pour la prise en charge d’un enfant atteint de cancer, dans une vision globale, humaine, psychologique, sociale et medicale. RhFIkRENCES 1 Delattre 0, Zucman .I, Melot T, Garau XS, Zucker JM, Lenoir GM, et al. The Ewing family of tumors - a subgroup of small-round-cell tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 1994 ; 331 : 294-9. 2 Pellin A, Monteagudo C, Lopez-Gines C. New type of chimeric fusion product between the EWS and ATFI genes in clear cell sarcoma (malignant melanoma of soft parts). Genes Chromosomes Cancer 1998 ; 23 : 3.58-60. 3 Gerald WL, Ladanyi M, de Alava E, Cuatresas M, Kushner BH, Laquaglia MP, et al. Clinical, pathologic, and molecular spectrum of tumors associated with t(ll; 22)(pl3;q12): desmoplastic small round-cell tumor and its variants. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 3028-36. 4 Arden KC, Anderson MJ, Finckenstein FG, Czekay S, Cavenee WK. Detection of the t(2;13) chromosomal translocation in alveolar rhabdomyosarcoma using the reverse transcriptasepolymerase chain reaction. Genes Chromosomes Cancer 1996 ; 16 : 254-60. 5 Fagnou C, Michon J, Peter M, Bemoux A, Oberlin 0, Zucker JiLI, et al. Presence of tumor cells in bone marrow but not in blood is associated with adverse prognosis in patients with Ewing’s tumor. SociCtC fran9aise d’oncologie pediatrique. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 1707-l 1. 6 Rubie H, Hartmann 0, Michon J, Frappaz D, Coze C, Chastagner P, et al. N-Myc gene amplification is a major prognostic factor in localized neuroblastoma: results of the French NBL 90 study. Neuroblastoma Study Group of the SociCte fran$aise d’oncologie ptdiatrique. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 1171-82. 7 Li FP, Fraumeni JF, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA, et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988 ; 48 : 5358-62. 8 Varlev JM, Evans DG Birch JM. Li-Fraumeni syndrome a molecular and clinical review. Br J Cancer 1997 ; 76.: 1-14. 9 Frebourg T. Le svndrome de Li-Fraumeni. Bull Cancer 1997 ; 84 : 735yi-40. . J 10 Garber JE, Goldstein AM, Kantor AF, Dreyfus MG, FraumeniI Jr. Li FP. Follow-up study of twenty-four families with LiFraumeni syndrome. Cancer Res 1991 ; 51 : 6094-7. 11 Le Bihan C, Mouton C, Brugieres L, Feunteun J, Bonaiti-Pellie C. ARCAD: a method for estimating age-dependent disease risk associated with mutation carrier status from family data. Genet Epidemiol 1995 ; 12 : 13-25. 12 Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF, Nelson CE, Kim DH, et al. Germ line ~53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990 ; 250 : 1233-8. 13 Birch JM, Hartey AL, Tricker KJ, Prosser J, Condie A, Kelsey AM, et al. Prevalence and diversity of constitutional mutations in the ~53 gene among 21 Li-Fraumeni families. Cancer Res 1994 ; 54 : 1298-304.

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