Radiothérapie adaptative ORL

Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 513–522

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Revue générale

Radiothérapie adaptative ORL Head and neck adaptive radiotherapy P. Graff a,∗ , S. Huger a,b,c , N. Kirby d , J. Pouliot d a

Service de radiothérapie, institut de cancérologie de Lorraine, 6, avenue de Bourgogne, 54519 Vandœuvre-lès-Nancy, France UMR 7039, CRAN, université de Lorraine, 2, avenue de la Forêt-de-Haye, 54506 Vandœuvre-lès-Nancy cedex, France c UMR 7039, CRAN, CNRS, boulevard des Aiguillettes, 54506 Vandoeuvre-lès-Nancy, France d Department of Radiation Oncology, University of California, San Francisco, CA, États-Unis b

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Rec¸u le 14 juin 2013 Accepté le 23 juin 2013 Mots clés : Cancers ORL Radiothérapie guidée par l’image Radiothérapie adaptative Recalage déformable Dose cumulée

r é s u m é Les dispositifs d’imagerie volumique embarqués autorisent l’acquisition répétée d’une représentation anatomique précise des patients en cours d’irradiation. Les patients atteints de cancer ORL sont sujets à des variations de positionnement complexes liées à la mobilité relative d’un point à l’autre de leur anatomie. Ils subissent également des modifications progressives de la géométrie de leurs masses tumorales, comme celle de certains organes à risque ou l’effondrement de leurs contours externes. La combinaison de ces variations peut éloigner la distribution effective de dose des objectifs prévisionnels. L’ensemble des procédures qui conduira à la modification du plan de traitement d’un patient sur la base de variations individuelles observées en cours de traitement répond au concept de radiothérapie adaptative. Des stratégies sont élaborées pour en faciliter la mise en œuvre. Il s’agit de développer les moyens d’identification des patients dont les variations de position ou d’anatomie éloignent le traitement délivré de la planification au-delà des seuils de tolérance. Par ailleurs, des efforts d’automatisation sont menés pour limiter les ressources engagées. Les algorithmes de déformation sont la pierre angulaire de ces stratégies. Une meilleure connaissance des limites de fonctionnement de ces algorithmes reste essentielle avant d’inscrire la radiothérapie adaptative dans une pratique quotidienne. Parallèlement, la preuve du bénéfice clinique pour les patients reste à démontrer dans le cadre d’essais prospectifs. © 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Head and neck cancers Image-guided radiotherapy Adaptive radiotherapy Deformable image registration Cumulative dose

Onboard volumetric imaging systems can provide accurate data of the patient’s anatomy during a course of head and neck radiotherapy making it possible to assess the actual delivered dose and to evaluate the dosimetric impact of complex daily positioning variations and gradual anatomic changes such as geometric variations of tumors and normal tissues or shrinkage of external contours. Adaptive radiotherapy is defined as the correction of a patient’s treatment planning to adapt for individual variations observed during treatment. Strategies are developed to selectively identify patients that require replanning because of an intolerable dosimetric drift. Automated tools are designed to limit time consumption. Deformable image registration algorithms are the cornerstones of these strategies, but a better understanding of their limits of validity is required before adaptive radiotherapy can be safely introduced to daily practice. Moreover, strict evaluation of the clinical benefits is yet to be proven. © 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

« L’intelligence, c’est la faculté d’adaptation » André Gide

∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (P. Graff).

1. Introduction La radiothérapie conformationelle avec modulation d’intensité (RCMI) réduit la xérostomie, la dysphagie et les fausses routes et améliore la qualité de vie des patients atteints de cancer ORL en vie à long terme [1–6]. Ces bénéfices cliniques sont le fruit d’une distribution prévisionnelle de dose souvent complexe. La planification

1278-3218/$ – see front matter © 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.06.040

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reposant sur une acquisition scanographique unique, la délivrance quotidienne de la dose en conformité avec le plan planifié est un défi majeur. Classiquement, les incertitudes de repositionnement du patient sont intégrées à la planification en appliquant des marges isotropiques autours des volumes d’optimisation. Ces marges ont été définies à partir d’analyses rétrospectives des variations systématiques et aléatoires de positionnement de l’isocentre de traitement observées lors du recalage rigide des images portales avec les images numériques de référence (digital reconstructed radiograph, DRR) [7–9]. Le développement récent de dispositifs d’imagerie tridimensionnelle intégrés à la salle de traitement autorise l’acquisition répétée d’une représentation précise de l’anatomie du patient dans son système de contention avant les séances [10–12]. Les variations de positionnement des patients atteints de cancer ORL apparaissent complexes, différentes en amplitude et en direction d’un point à l’autre de leur anatomie [13,14]. Cette constatation questionne quant à la pertinence de marges isotropiques et impose la rationalisation des procédures de repositionnement des patients [15,16]. La seconde information majeure supportée par le suivi anatomique est que la géométrie des masses tumorales, comme celle de certains organes à risque ou celle des contours externes du patient changent significativement au cours des semaines d’irradiation [17,18]. Ces variations anatomiques peuvent altérer la distribution effective de la dose et l’éloigner des objectifs prévisionnels. Le différentiel entre planification et délivrance des traitements ouvre un large champ d’investigation. Ces écarts doivent être quantifiés pour en appréhender les conséquences cliniques attendues. La meilleure connaissance de leurs mécanismes et de leur chronologie permettrait d’identifier des niveaux d’intervention prophylactique et les populations qui pourraient en bénéficier. Enfin, en cas de déviation excessive et incoercible, des procédures réalistes doivent être développées pour permettre l’adaptation des plans de traitement prévisionnels à la réalité des évolutions anatomiques.

2. Bien voir, bien comprendre, bien agir. À quoi faut-il s’adapter ? La radiothérapie guidée par l’image (image-guided radiotherapy, IGRT) se définit par l’utilisation de systèmes d’imagerie embarqués pour assurer le positionnement optimal des volumes cibles relativement à l’isocentre de traitement. C’est d’abord pour la prise en charge des tumeurs prostatiques, soumises à des déplacements majeurs, que le concept s’est imposé [19]. La mobilité interne des organes étant jugée plus négligeable dans la sphère ORL, l’acquisition d’images volumiques a surtout permis le suivi global des évolutions anatomiques en cours d’irradiation. Le dispositif embarqué d’imagerie volumique le plus répandu est la tomographie conique (CBCT, cone beam computed tomography) utilisant une source de basse énergie (kV, kilovoltage) ou le faisceau de traitement dégradé (MV, mégavoltage) [10,11]. Les appareils de tomothérapie, qui conjuguent un scanographe hélicoïdal et un accélérateur linéaire, génèrent de la même fac¸on d’excellentes images scanographiques, directement à partir du faisceau de traitement (MV-CT) [12]. L’anatomie appréhendée in vivo dévoile ses dérives par rapport à l’anatomie de la planification. L’ensemble des procédures qui conduira à la modification du plan de traitement prévisionnel d’un patient sur la base de variations individuelles observées en cours de traitement répond au concept de radiothérapie adaptative (adaptive radiotherapy, ART) [20]. Cette définition inclut les modifications imposées par des altérations systématiques de positionnement et/ou par des variations anatomiques progressives [21].

2.1. Altérations de positionnement du patient La sphère ORL comprend de nombreux axes articulaires qui confèrent une grande mobilité relative entre les différentes régions anatomiques qui la composent. Plusieurs auteurs ont étudié cette mobilité mais les méthodes de quantification diffèrent. Néanmoins, tous concluent à des déplacements significatifs et plaident en faveur d’une réflexion sur les modalités d’utilisation du guidage par l’image en radiothérapie ORL. Zhang et al. ont suivi trois régions anatomiques (maxillaire, vertèbres C2 et C6,) chez 14 patients (par trois scanographies par semaine) [13]. Le déplacement de ces régions, relativement à l’isocentre pris pour référence, était corrélé. La région C2 était la plus stable verticalement et longitudinalement. La moyenne des déplacements systématiques dans les trois axes était faible, variant de 0,5 à 1,9 mm, mais les déviations standard entre 1,5 et 4,2 mm signaient la possibilité de déplacements importants chez certains patients. Des déplacements relatifs de 2 à 6 mm ont été observés entre les différentes régions anatomiques. Van Kranen et al. ont exploité les données anatomiques de 38 patients (8,2 tomographies coniques par patient en moyenne) [15]. Un recalage rigide automatique de la tomographie conique sur la scanographie de référence utilisant une région d’intérêt ouverte sur le rachis cervical assurait le repositionnement quotidien. Le recalage a été répété autours de huit régions anatomiques différentes (mandibule, larynx, sternum, occiput, vertèbres C1C3, C3C5, C5C7, au-delà de C7). Les déplacements systématiques générés par chaque recalage local différaient significativement de ceux du recalage automatique. Relativement à la région C1C3 prise comme référence car elle assurait la plus grande reproductibilité, la mandibule et le larynx présentaient des déplacements systématiques remarquables dans l’axe craniocaudal (1,3 ± 2,5 mm et −0,3 ± 3,8 mm). Le sternum et les vertèbres au-delà de C7 présentaient des déplacements systématiques importants latéralement (1,0 ± 2,3 mm et 0,9 ± 3,3 mm) et verticalement (1,1 ± 3,0 mm et 0,8 ± 3,2 mm). Au final, les auteurs établissaient des recommandations sur des marges anisotropiques à appliquer autour des volumes d’optimisation et adaptées à leur procédure de guidage par l’image. Graff et al. ont exploité 49 tomographies coniques chez 11 patients [16]. Le recalage rigide de la tomographie conique sur la scanographie de référence a été répété selon sept procédures : recalage automatique et recalages manuels sur six structures osseuses (sphénoïde, maxillaires droit et gauche, mandibule, vertèbres C1C2 et C7T1). Par rapport au recalage C1C2 pris pour référence, les déplacements moyens générés par les six autres procédures différaient significativement dans les trois axes. Relativement à C1C2, la longueur moyenne des vecteurs de déplacement tridimensionnel des différentes zones anatomiques étudiées variait de 2,8 ± 1,3 mm à 4,0 ± 2,7 mm. Les auteurs plaidaient pour l’harmonisation des procédures de guidage par l’image, privilégiant l’utilisation d’un point de référence anatomique unique (C1C2), sous couvert de l’application de marges anisotropiques autour des volumes d’optimisation. 2.2. Variations anatomiques progressives Au cours de son irradiation, un patient est soumis à des variations anatomiques complexes et progressives. Les causes apparaissent multifactorielles comprenant la réponse tumorale aux traitements, l’involution de certains tissus sains, la perte de poids et les œdèmes radio-induits. La modification des contours externes du patient et les variations de géométrie des volumes pourraient altérer la distribution de dose. Barker et al. ont étudié la fonte tumorale chez 14 patients lors d’une chimioradiothérapie exclusive (trois scanographies sans injection par semaine ; redélinéation manuelle des volumes) [17]. Par rapport à leur volume initial, les volumes tumoraux

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macroscopiques (gross tumour volume, GTV) réduisaient d’un taux médian de 1,8 % [0,2 ; 3,1] par jour pour atteindre une fonte finale d’environ 70 % [10 ; 92]. La fonte était équivalente pour la tumeur et les adénopathies et fortement corrélée avec l’importance du volume tumoral initial. Les auteurs observaient une migration du centre de masse des volumes tumoraux macroscopiques mais sans direction dominante, signant l’asymétrie de cette fonte. En fin de traitement, la migration atteignait 3,3 mm [0 ; 17,3] en valeur médiane. Selon un schéma d’étude similaire, complété d’une validation collégiale de la redélinéation des volumes, Bhide et al. ont observé la réduction significative des volumes cibles anatomocliniques (clinical target volume, CTV) [18]. Les auteurs rapportaient une fonte tumorale précoce, mais les 20 patients de cette étude avaient bénéficié d’une chimiothérapie d’induction. Dès la deuxième semaine de radiothérapie, le volume cible anatomoclinique péritumoral avait réduit de 3,2 % (intervalle de confiance à 95 %, IC 95 % : 0,74–5,6). Castadot et al. ont réalisé quatre scanographies après injection lors des cinq premières semaines d’une chimioradiothérapie pour un cancer du pharyngolarynx chez dix patients [22]. Les volumes de planification ont été redessinés ou transférés (algorithme de déformation) sous validation d’un opérateur unique. En moyenne, le volume macroscopique des tumeurs primitives diminuait quotidiennement de 3,2 % (IC 95 % : 2,6–3,8) et celui des adénopathies de 2,2 % (IC 95 % : 1,7–2,6). Sur la dernière scanographie, le centre de masse des volumes macroscopiques avait migré latéralement de 1,3 mm (IC 95 % : 0,4–2,1) pour les tumeurs primitives et médialement de 1,0 mm (IC 95 % : 0,1–1,9) pour les adénopathies. La réduction des volumes cibles antomocliniques était moindre mais restait significative, de l’ordre de 0,7 % par jour (IC 95 % : 0,4–1,0). Les résultats étaient comparables lorsque les volumes étaient évalués par imagerie fonctionnelle répétée (TEP au fluorodésoxyglucose, FDG). Au total, le volume tumoral macroscopique réduit de 2 à 3 % par jour de traitement et son de masse centre migre de quelques millimètres sans toujours suivre une direction dominante. Les parotides semblent également subir des modifications importantes. Pour Barker et al., le volume des glandes, sans distinction de côté, diminuait chaque jour d’un taux médian de 0,6 % [0,2 ; 1,8] pour atteindre une fonte finale de 28,1 % [5,9 ; 53,6] [17]. Leur centre de masse migrait médialement au cours du temps. Au final, cette migration atteignait 3,1 mm [–0,3 ; 9,9] de valeur médiane. Elle était fortement corrélée avec la perte de poids. Bhide et al. ont également rapporté une fonte parotidienne significative de 14,7 % (IC 95 % : 10–19) pendant les deux premières semaines et 16 % (IC 95 % : 16–19) les deux semaines suivantes [18]. La réduction de la parotide homolatérale était un peu plus marquée que celle de la glande controlatérale mais la différence n’était pas significative. Castadot et al. ont observé une réduction de volume équivalente pour les deux parotides, environ 1 % par jour de traitement en moyenne [22]. Sur la dernière scanographie, le centre de masse de la glande homolatérale avait migré médialement de 3,4 mm en moyenne (IC 95 % : 0,8–5,9) alors qu’aucun déplacement significatif n’était observé pour la glande controlatérale. Lee et al. ont mené une large étude dédiée aux glandes salivaires [23]. Les parotides ont été transférées (algorithme de déformation et contrôle visuel) sur les 330 tomographies coniques de haute énergie quotidiennes acquises chez dix patients lors d’une chimioradiothérapie exclusive. Le volume des glandes (sans distinction de côté) diminuait chaque jour d’un taux médian de 0,7 % [0,3 ; 1,3] pour atteindre une fonte finale de 21,3 % [6,7 ; 31,5]. Leur centre de masse migrait médialement de 0,22 mm par jour [0,02 ; 0,56], le déplacement atteignant au final 5,26 mm [0,00 ;16,35] de valeur médiane. Enfin, Wang et al. ont mené l’étude en situation adjuvante [24]. Les parotides ont été redessinées (covalidation par deux opérateurs) sur quatre scanographies sans injection acquises séquentiellement chez 82 patients lors d’une radiothérapie postopératoire. La fonte

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des glandes était plus sévère lors de la première moitié du traitement. Elles avaient perdu en moyenne 20,0 % et 26,9 % de leur volume initial à mi-traitement et à la fin du traitement, respectivement. Les parotides ayant rec¸u une dose moyenne de plus de 30 Gy présentaient une fonte significativement plus importante. Au total, les parotides perdent environ 1 % de leur volume initial par jour de traitement et leur centre de masse a subi 3 à 5 mm de migration médiane en fin d’irradiation. Ces variations pourraient être plus marquées pour la parotide homolatérale, irradiée à plus forte dose. Enfin, la plupart des patients perdent du poids en cours de traitement. Bhide et al. ont rapporté, en fin d’irradiation, un amaigrissement moyen de 9,7 ± 3,5 % par rapport au poids initial [18]. Pour Barker et al., l’amaigrissement médian était de 7,1 % (maximum 13,0 %) et la perte de poids était fortement corrélée avec l’effondrement des contours externes du patient mesurés à hauteur de la vertèbre C2 et de la base du crâne, ce qui pourrait perturber la distribution de dose [17]. Néanmoins, l’application de mesures diététiques préventives semble pouvoir limiter l’amaigrissement des patients [25]. 2.3. Dérives de la distribution effective de dose La différence entre la dose effectivement délivrée et la planification dosimétrique a été observée par plusieurs auteurs, notamment en ce qui concerne la dose rec¸ue par les parotides. Castadot et al. ont complété leur analyse des variations anatomiques mentionnée précédemment par une analyse dosimétrique [26]. Le plan de traitement planifié a été appliqué sur chaque scanographie acquise en cours d’irradiation et un algorithme de déformation utilisé pour générer une dosimétrie effective cumulée. Les auteurs ont observé une majoration à la limite de la significativité de la dose moyenne parotidienne (+4,4 %) sans distinction de côté, ainsi que de la D2 % (+4,5 %) rec¸ue par le volume prévisionnel de la moelle (planning organ at risk volume, PRV). Pour ce volume, l’augmentation de dose était fortement corrélée avec la cinétique de réduction des volumes tumoraux macroscopiques. À l’inverse, les auteurs n’observaient pas de différence pour la dose moyenne des glandes sous-mandibulaires ou les points chauds dans le larynx (D5 %, dose rec¸ue par 5 % du volume) et la mandibule (D2 %, dose rec¸ue par 2 % du volume). Pour les volumes cibles, les variations dosimétriques étaient également faibles. En revanche, le volume du patient recevant des doses élevées (90 % à 100 % de la dose planifiée) était significativement majoré, cette augmentation étant encore corrélée avec la cinétique de réduction des volumes tumoraux macroscopiques. Selon le même principe, Lee et al. ont également complété leur analyse des variations morphologiques parotidiennes par une analyse dosimétrique [27]. La dose moyenne effectivement rec¸ue quotidiennement par les glandes différait de 15 % (valeur moyenne) de la dose planifiée. À la fin du traitement, trois patients sur dix avaient rec¸u une dose moyenne cumulée de plus de 10 % de la dose planifiée [13 ; 42]. Cette augmentation était corrélée avec la migration médiane des glandes. Wu et al. ont rapporté des résultats comparable dans une population de 11 patients (six scanographies par semaine) [28]. Comparativement à la dosimétrie planifiée, la couverture des volumes cibles ou l’homogénéité de dose dans ces volumes était peu modifiée. Il en était de même pour les indicateurs dosimétriques concernant la moelle ou le tronc cérébral. En revanche, la dose moyenne parotidienne était augmentée d’environ 10 %. Enfin, O’Daniel et al. ont étudié chez 11 patients (deux scanographies par semaine) les conséquences dosimétriques liées à leur procédure de repositionnement standard reposant sur l’alignement de repères sur le masque de contention et le bénéfice d’une procédure de guidage par l’image orientée sur les vertèbres C1C2 [29]. Par rapport à la planification, la dose moyenne parotidienne effectivement délivrée était majorée de 5 à 7 Gy chez 45 % des patients.

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L’augmentation était significative pour les deux glandes mais plus marquée pour la glande homolatérale (en médiane 3 Gy en plus) que la glande controlatérale (en médiane 1 Gy en plus). La procédure de guidage par l’image limitait cette augmentation, qui restait néanmoins significative pour les deux parotides (en médiane 1 Gy en plus). Les auteurs n’ont pas observé de majoration significative du volume de moelle recevant plus de 45 Gy ni d’altération de la qualité d’irradiation des volumes tumoraux macroscopiques, même sans application de la procédure de guidage par l’image. 3. Outils de l’adaptation Dans une pratique quotidienne, les cliniciens aspirent à disposer d’outils pragmatiques permettant d’appréhender l’impact dosimétrique réel des variations complexes et interdépendantes qui affectent le patient pendant son traitement. L’enjeu est la sélection optimale des patients justifiant l’effort d’une replanification. 3.1. Exploitation dosimétrique des tomographies coniques Plusieurs équipes ont montré la faisabilité du calcul de la distribution effective de dose sur tomographie conique de basse énergie (kV-CBCT), tomographie conique de haute énergie (MV-CBCT) ou scanographie de haute énergie (MV-CT), après correction des artefacts de l’image et établissement d’une courbe de calibration permettant de convertir les nombres de Hounsfield en densité électronique relative des tissus [30–37]. Aubry et al. ont conclu que le calcul de la distribution de dose sur images de tomographie conique de haute énergie correspondait à celui sur images de scanographie de basse énergie avec une précision de l’ordre de 1 % sur fantôme et 3 % sur patient [38]. Ce niveau de précision autorise la vérification de la distribution de dose dans une démarche d’assurance qualité. Si des volumes d’intérêt sont adéquatement repositionnés, des histogrammes dose–volume peuvent être générés [32]. La remise en place des volumes sera soit manuelle (redélinéation) et donc peu compatible avec une pratique quotidienne, soit automatisée, sous couvert des limites de précision des algorithmes de déformation. Appliquant ces concepts, Graff et al. ont analysé rétrospectivement la réalité de la distribution de dose chez dix patients traités par RCMI guidée par tomographie conique de haute énergie [39]. La procédure de guidage par l’image avait été menée en privilégiant le repositionnement tumoral, assurant ainsi une couverture optimale des volumes cibles. En contrepartie, la déformation élastique du patient a généré un déplacement relatif des organes à risque en série (moelle et tronc cérébral) pour lesquels une majoration significative de la dose maximale était parfois observée. Pour ces organes, l’impact dosimétrique des variations anatomiques progressives en cours d’irradiation semble avoir été moindre que celui des choix de repositionnement issus de la procédure de guidage par l’image, ce qui plaide en faveur du maintien du concept de volume prévisionnel des organes à risque. L’exploitation dosimétrique des images de tomographie conique de haute énergie a également permis d’étudier les conséquences de l’application de différentes procédures guidées par l’image (repositionnement automatisé ou recalages manuels utilisant six repères osseux différents) [16]. L’analyse des résultats a confirmé l’influence directe de la procédure de guidage par l’image sur les paramètres dosimétriques, notamment la dose maximale délivrée à la moelle et au tronc cérébral. Le recalage sur les premières vertèbres cervicales semble assurer à la fois la couverture satisfaisante des volumes cibles et limiter l’augmentation de dose aux organes à risque. Dans une démarche simplifiée, les tomographies coniques peuvent également être utilisées pour générer des « cartes de différence de dose » (Fig. 1) [33]. La position de l’isocentre sur la tomographie conique utilisée le jour du traitement et sa position sur

la scanographie de planification définissent l’origine d’un système de coordonnées commun entre les deux images. La dose recalculée en un voxel de la tomographie conique est comparée à la dose planifiée dans le voxel correspondant du scanographe de planification. La différence est exprimée en pourcentage de la dose planifiée puis projetée sur la tomographie conique selon une échelle de couleurs. Bien que la comparaison dosimétrique voxel par voxel dans un système de coordonnées rigides ne reflète pas la réalité des variations dosimétriques subies au niveau cellulaire, ces cartes sont d’interprétation visuelle très simple et focalisent l’attention sur les zones de dégradation de la distribution prévisionnelle de dose. L’équipe de l’institut de cancérologie de Lorraine, en partenariat avec l’université de Californie San Francisco et la société Dosisoft, a développé un outil d’analyse automatique des « cartes de différence de dose » susceptible de déclencher une alerte lorsqu’une variation dosimétrique survenant dans, ou à proximité, d’un volume d’intérêt (volume cible anatomoclinique ou organe à risque) dépasse la tolérance locale vis-à-vis des variations de dose. La notion de « tolérance à la variation de dose » est issue de l’analyse de la dosimétrie planifiée. Cette tolérance se calcule en chaque point des volumes d’intérêt par la différence entre le seuil de tolérance du volume considéré (doses minimale et/ou maximales tolérables) et la dose planifiée en ce point. Le résultat est exprimé en pourcentage de la dose planifiée puis projeté sur la scanographie de planification pour générer la « carte de tolérance à la variation de dose ». Le concept est expliqué en détail (Fig. 1). Cette carte est comparée à la « carte de différence de dose », en acceptant une incertitude de correspondance entre les voxels de l’ordre de 5 mm. L’alerte est déclenchée si une variation régionale de la dose dépasse la tolérance locale. L’outil est en cours d’évaluation sur un large panel de patients. Il a vocation à fonctionner de fac¸on automatisée, limitant le recours à l’avis médical pour les cas les plus pertinents. 3.2. Recalage déformable, autodélinéation et dosimétrie cumulée Le recalage d’une image sur une image de référence est une procédure d’optimisation manuelle ou automatisée qui vise à trouver la meilleure transformation géométrique (ou modèle de déformation) à appliquer à l’ensemble des voxels de l’image à recaler pour faire correspondre au mieux les voxels physiquement homologues des deux images [40,41]. Le modèle peut être linéaire, c’est-àdire qu’il transformera une répartition linéaire de voxels en une nouvelle ligne. La plus simple des transformations linéaires est la transformation rigide qui estime les translations et rotations (modèle à six degrés de libertés) requises pour repositionner un objet supposément rigide. Ce modèle conservera les distances, les angles et le parallélisme de la disposition des voxels au sein de l’image recalée. Il existe d’autres modèles de transformation linéaire non rigides tels que la transformation affine qui conserve le parallélisme mais modélise les cisaillements d’angles ou la transformation projective qui rompt le parallélisme pour intégrer des effets de perspective. Néanmoins, les modèles linéaires n’autorisent qu’un nombre restreint de degrés de liberté, ce qui limite leur aptitude à tenir compte des déformations locales. Dans le domaine de la radiothérapie adaptative, les variations anatomiques complexes imposent d’avoir recours à des transformations ayant un très grand nombre de degrés de liberté, capables de modifier la forme globale d’une image. De tels modèles (polynomiale, splines, élastique, etc.) sont dits non linéaires ou déformables. Ils transforment, si nécessaire, des lignes droites en courbes. La plupart des algorithmes de déformation définissent la similarité entre images soit en termes géométriques (extraction et mise en correspondance de primitives géométriques homologues entre les deux images), soit en termes d’intensité (mise en correspondance de l’ensemble des niveaux de gris des deux images).

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Fig. 1. Outil d’analyse automatique des cartes de différence de dose générées sur tomographie conique. A. L’opérateur sélectionne des volumes sur la scanographie de la planification et renseigne leurs seuils de tolérance (dose minimale et/ou dose maximale). Pour chaque voxel des volumes considérés, la tolérance à l’augmentation et/ou à la diminution de dose pendant la durée de l’irradiation est calculée et visualisée sur une carte tridimensionnelle. B. La distribution effective de dose est calculée sur la tomographie conique. Pour chaque voxel, la différence entre la dose effective et la dose planifiée est calculée et visualisée sur une carte tridimensionnelle. C. Pour chaque voxel de la tomographie conique, la « différence de dose » la plus péjorative qui survient dans une sphère de 5 mm autour de ce voxel (cercle orange sur l’image B-droite) est comparée avec la « tolérance à la variation de dose » de ce voxel (image A-droite). Une alerte est déclenchée si la variation locale de la dose délivrée dépasse la tolérance correspondante. L’expression des résultats en pourcentage de la dose délivrée rend possible la comparaison directe des deux cartes et permet d’accepter une incertitude de repositionnement des volumes en s’affranchissant du problème lié aux forts gradients de dose.

L’avantage de l’approche géométrique repose sur une charge calculatoire plus faible et l’utilisation de primitives discriminantes sur un plan anatomique. Leur limite majeure est que la précision du recalage n’est garantie que dans le voisinage des primitives. À l’inverse, les méthodes basées sur l’intensité ont l’avantage d’utiliser l’information portée par l’ensemble des images. Néanmoins, la mise en correspondance des niveaux de gris en cas d’images multimodales et la sensibilité de la technique au bruit et aux artefacts requièrent le prétraitement des images. Puisque chaque voxel devient un degré de liberté à ajuster dans les trois dimensions, des millions de paramètres devront être pris en compte. La procédure d’optimisation est donc automatisée et consiste à trouver les paramètres de transformation qui feront converger la fonction de mesure de similarité d’intensité vers un extremum. Il n’existe pas de solution mathématique exacte ou unique et le résultat de la transformation correspond à une approximation qui assume des erreurs résiduelles dont l’amplitude dépendra de l’algorithme considéré. D’ailleurs, les algorithmes ne sont pas strictement réversibles, le modèle de déformation d’une image A vers une image B n’étant pas identique à l’inverse du modèle de déformation de B vers A [42]. De plus, ce type de modèle présuppose la correspondance de chaque voxel de l’image à recaler avec un voxel de l’image de référence. Il existe pourtant plusieurs situations qui invalident cette hypothèse : fonte tumorale, œdème, perte de poids. À l’heure actuelle, les algorithmes de déformation n’utilisent pas les modèles biomécaniques qui permettraient d’en

tenir compte. L’usage de ces algorithmes devrait donc se limiter à la prise en compte des variations morphologiques sans perte de substance. Malgré ces limites, le rôle des algorithmes de déformation apparaît majeur pour le développement de la radiothérapie adaptative. Le modèle de déformation peut être appliqué aux volumes d’intérêt (volumes cibles, organes à risque) pour optimiser leur transfert automatique depuis la scanographie de planification vers une image acquise en cours de traitement. Le modèle peut également être directement appliqué à la distribution de dose recalculée sur des imageries successivement acquises au poste de traitement. La dose rec¸ue par des voxels homologues à différents moment du traitement peut ainsi être connue. Le cumul de la dose réellement délivrée en chaque voxel est calculé et projeté sur l’imagerie de planification pour comparaison avec les objectifs dosimétriques initiaux. Si la procédure est menée avant la fin du traitement, le cumul de dose peut être utilisé pour la préparation d’un nouveau plan de traitement dans une démarche adaptative. Puisque la correspondance réelle de tous les voxels homologues entre deux images est inconnue, l’évaluation de la précision des algorithmes de déformation a été menée en confrontant le résultat du transfert automatique des volumes d’intérêt à la redélinéation manuelle de ces volumes ou en suivant le transfert d’amers anatomiques ou artificiels (marqueurs externes). Différents critères de similarité ont été utilisés, reposant sur des mesures de distances entre le résultat obtenu et le résultat attendu

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Fig. 2. Fantôme anthropomorphique dédié à l’évaluation des algorithmes de recalage déformable. Vue intérieure du fantôme (a) avant (gauche) et après (droite) déformation mécanique. Les marqueurs optiques (symbolisés) sont repérés par caméra numérique pour caractériser la déformation réelle du fantôme (b). Les images tomodensitométriques (c) du fantôme avant (gauche) et après (droite) qu’il ait subi la déformation mécanique sont recalées à l’aide d’un algorithme de recalage déformable (d). La transformation obtenue (e) peut ensuite être comparée avec la déformation réelle (b).

(distance de Hausdorff, indice de similarité de Dice, etc.). Dans une étude multicentrique d’évaluation de deux algorithmes de déformation, Hardcastle et al. ont rapporté de bonnes performances pour le transfert des organes à risque mais des résultats moins bons pour les volumes tumoraux macroscopiques avec des corrections majeures requises dans 27 % des cas [43]. Castadot et al. ont comparé 12 algorithmes [44]. Tous amélioraient le transfert des volumes par rapport au recalage rigide et quatre semblaient plus performants mais les résultats variaient selon le critère de similarité considéré, illustrant la difficulté de mener une telle comparaison. Notons que les critères de similarité étaient des mesures globales qui ne permettent pas de quantifier l’imprécision géographique du recalage des voxels. Les auteurs notaient d’ailleurs que quelle que soit la performance d’un algorithme, une validation par expert sera toujours requise et que l’application à la dosimétrie cumulée, si elle est prometteuse, reste du domaine de l’investigation. Des conclusions similaires sont portées par Olteanu et al. [45]. Plusieurs points critiques liés à la dosimétrie cumulée ont été discutés par Vasquez Osorio et al. dans une étude de sommation de dose chez des patients traités par irradiation externe suivie d’un complément par curiethérapie [46]. Une scanographie dosimétrique différente a été réalisé pour chaque modalité thérapeutique. Pour plusieurs organes à risque (muscles et glandes salivaires), la dosimétrie cumulée a été obtenue grâce à un algorithme de déformation basé sur l’analyse de similarité de surface des volumes redessinés sur chaque scanographie. L’étude n’a pas été menée pour les volumes tumoraux macroscopiques car les auteurs jugeaient que la dosimétrie cumulée pour une masse en régression nécessitait l’élaboration préalable de modèles tenant compte de la disparition de tissus. Par rapport à la simple sommation des paramètres dosimétriques issus des deux scanographies de planification, l’application d’une déformation a produit des

résultats très différents pour les doses maximales aux organes à risque alors que les doses moyennes semblaient peu influencées. L’algorithme de recalage apparaissait globalement robuste aux variations de ses paramètres d’optimisation, générant des histogrammes dose–volume cumulés stables. Néanmoins, les résultats analysés plus finement voxel par voxel semblaient moins favorables. Les variations de paramétrage de l’algorithme pouvaient générer de larges variations de l’index gamma (1 Gy/1 mm), notamment pour les voxels exposés à de forts gradients de dose. Dans ces régions, de faibles différences de recalage pouvaient conduire à des cumuls de dose très différents. Les auteurs ont rappelé que la dosimétrie cumulée restait une approximation et qu’une meilleure connaissance des incertitudes liées à l’utilisation des algorithmes de recalage déformable était requise. Une évaluation plus fine de ces algorithmes repose sur la simulation des déformations. Un fantôme numérique peut être soumis à un modèle de déformation imposé qui sera utilisé comme référence pour l’évaluation des résultats d’un algorithme de déformation [47]. Pour se rapprocher de la réalité clinique, l’université de Californie San Francisco a développé des fantômes anthropomorphiques déformables [48]. Une première version reproduisait l’anatomie pelvienne. Une nouvelle version a été conc¸ue pour la sphère ORL (Fig. 2). Ces fantômes utilisent des matériaux qui simulent précisément l’atténuation des rayons X (Fig. 2c). Plusieurs milliers de repères radiotransparents (Fig. 2a) sont appliqués dans le fantôme. Le fantôme est déformé selon des changements anatomiques observés en clinique. Le déplacement réel des repères entre le fantôme initial (Fig. 2a-gauche) et celui déformé (Fig. 2a-droite) est précisément mesuré à l’aide d’une caméra numérique. La déformation réelle peut donc servir de référence (Fig. 2b) pour valider la déformation prédite (Fig. 2e) par un algorithme de déformation. L’invisibilité des repères sur les images scanographiques assure que les algorithmes ne seront pas influencés par leur présence.

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Le fantôme pelvien a été utilisé pour évaluer et comparer les performances d’un large panel d’algorithmes [49]. Tous, sauf un, ont produit des erreurs de 3 mm ou plus pour au moins 5 % des voxels. En plus de révéler une grande variabilité des résultats, les travaux de Kirby et al. ont montré que les paramètres qui optimisaient la performance du transfert des volumes étaient différents de ceux qui optimisaient la transposition de la distribution de dose. Le choix de l’algorithme ou de son ajustement dépend donc de l’application clinique. Par ailleurs, si le transfert des volumes peut être validé visuellement, cette approche est impuissante à déterminer la nature des déformations sous-jacentes. Il existe donc un risque réel d’introduire des erreurs dosimétriques en effectuant un cumul de dose à l’aide des algorithmes de déformation si des contrôles de qualité de la performance de ces outils ne sont pas bientôt développés. Le groupe a étendu ses travaux à d’autres sites anatomiques [50].

4. Quels bénéfices pour le patient ? Le bénéfice d’une stratégie adaptative, particulièrement en ce qui concerne les glandes parotides, a été essentiellement appréhendé à travers des analyses dosimétriques rétrospectives. Hansen et al. ont mené ce type d’étude chez 13 patients au cours d’une chimioradiothérapie et ayant tous bénéficié d’une replanification sur un nouveau scanographe de basse énergie (acquis à la dixneuvième séance en moyenne) en raison d’un amaigrissement et/ou d’une fonte tumorale [51]. Les volumes de planification ont été redessinés à l’identique. Les auteurs ont comparé, sur la deuxième scanographie, les résultats dosimétriques de la replanification par rapport à ceux liés à la poursuite du plan de traitement initial. La replanification améliorait significativement la qualité de couverture des volumes tumoraux macroscopiques et des volumes cibles anatomocliniques prophylactiques. Elle réduisait significativement la dose maximale délivrée à la moelle, au tronc cérébral et à la mandibule. La dose moyenne parotidienne était également significativement réduite pour une des deux parotides, le caractère homolatéral ou controlatéral n’étant pas précisé. Dans une étude plus aboutie, Wu et al. ont testé plusieurs scénarios de replanification [28]. Contrairement à l’optimisation initiale, les replanifications étaient menées directement sur les volumes cibles anatomocliniques pour éviter le recouvrement des volumes cibles prévisionnels (planning target volume, PTV) avec les parotides. L’application d’une replanification à la troisième semaine réduisait de 3 % la dose moyenne parotidienne. Deux replanifications la réduisaient de 5 % alors que six replanifications la réduisaient seulement de 6 % si une semaine complète était requise pour l’initiation de chaque replanification. À l’inverse, si la mise en œuvre des replanifications était immédiate (simulant une procédure automatique opérationnelle) la réduction passait à 8 %. Castadot et al. ont rapporté un bénéfice moindre de l’application systématique d’une replanification hebdomadaire [26]. Le gain n’apparaissait pas significatif pour les parotides. Remarquons que, contrairement à l’étude précédente, les replanifications étaient menées sur les volumes cibles prévisionnels. Néanmoins, pour la parotide homolatérale, le gain était corrélé avec la cinétique de fonte tumorale, évoquant que seuls des patients sélectionnés pourraient bénéficier d’une procédure de replanification. Pour les autres organes à risque, les auteurs ont rapporté une limitation de l’augmentation de la D2 % du volume prévisionnel de la moelle et une réduction d’environ 10 % de la dose moyenne à la cavité buccale. Pour ce qui concerne les volumes cibles, les replanifications ont été menées en tenant compte de la réduction progressive des volumes tumoraux macroscopiques sur les scanographies itératives alors que les volumes prophylactiques étaient uniquement adaptés aux déformations anatomiques. Il en résultait une amélioration significative de la couverture des

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volumes prophylactiques mais, en toute logique, une dégradation de la couverture du volume tumoral macroscopique initialement dessiné. Cette option de réduction des volumes cibles macroscopiques n’apparaît pas raisonnable du fait des limites de résolution de l’imagerie et de la survenue préférentielle des récidives dans le volume tumoral macroscopique initial [20]. L’évaluation clinique d’une stratégie adaptative reste très limitée. Schwartz et al. ont suivi prospectivement 22 patients irradiés avec modulation d’intensité (avec des faisceaux standard dans la région sus-claviculaire) pour une tumeur de l’oropharynx de stades III–IV [52,53]. Chaque patient a bénéficié d’une procédure de guidage par l’image stricte consistant en un recalage rigide, orienté sur la vertèbre C2, d’une acquisition scanographique quotidienne (avec un scanographe dédié en salle) avec la scanographie de planification. Une fois par semaine, ou lorsque le médecin observait une inadéquation de la projection rigide des volumes de planification sur les images acquises au poste, une analyse dosimétrique était entreprise. Un algorithme de déformation permettait l’adaptation des volumes à la réalité anatomique et le plan de traitement planifié était recalculé sur la nouvelle image. Si les résultats dosimétriques étaient dégradés, la replanification était entreprise. Les seuils de tolérance justifiant une replanification ne sont malheureusement pas précisés. Au final, tous les patients ont requis une replanification, huit en ont requis deux. En valeurs médianes, la première (ou unique) replanification a été décidée lors de la seizième séance et les replanifications ont été débutées en deux jours. La première (ou unique) replanification a réduit significativement la dose moyenne aux parotides controlatérale (−2,8 %) et homolatérale (−3,9 %). Avec un recul médian de 31 mois, les taux de contrôle local et régional à deux ans étaient de 100 % et 95 %, respectivement. Les enregistrements de qualité de vie montraient une récupération complète des scores d’élocution et d’alimentation à 20 mois. L’étude des flux salivaires après traitement montrait une nette dynamique de récupération du flux stimulé après un effondrement initial. En se justifiant par l’utilisation d’une procédure de guidage par l’image quotidienne, les auteurs n’ont appliqué aucune marge autours des volumes cibles anatomocliniques lors des replanifications. Ce choix reste néanmoins controversé [20] d’autant qu’il est difficilement compréhensible qu’il s’applique uniquement à la replanification et non à la totalité du traitement. Par ailleurs, les patients sont soumis à des déformations complexes qu’un repositionnement rigide, même quotidien, ne peut pas intégralement compenser. Pour Graff et al., l’option d’une marge anisotropique réduite latéralement dans la partie haute du cou pour limiter le recouvrement des volumes cibles prévisionnels et des parotides pourrait être plus pertinente dans le contexte d’un repositionnement rigide sur les premières vertèbres cervicales [16].

5. Perspectives 5.1. Automatisation de la détection des variations de positionnement du patient Comme nous l’avons abordé précédemment, les différentes régions anatomiques ORL subissent des déplacements relatifs justifiant l’harmonisation des procédures de guidage par l’image et l’utilisation de marges d’expansion (volumes cibles prévisionnels et volumes prévisionnels des organes à risques) adaptées à cette mobilité. Néanmoins, le principe d’une détection précoce des variations systématiques de positionnement reste d’actualité car si la mobilité d’une région anatomique dépasse la valeur des marges d’expansion qui lui sont appliquées, une procédure de replanification devra se discuter. Dans cet esprit, Van Beek et al. ont développé un outil d’alerte dont l’objectif est de détecter les déplacements systématiques d’une région anatomique relativement aux autres

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[54]. Cet outil assure la reconnaissance automatique (validation humaine néanmoins requise) sur la scanographie de planification d’un total de 13 régions anatomiques prédéfinies. Les tomographies coniques sont recalées avec la scanographie de planification (recalage rigide automatique) en utilisant successivement chacune des 13 régions. Pour chaque région, son déplacement relatif est défini par le déplacement qu’elle génère minoré du déplacement moyen généré par l’ensemble des 13 régions. Le système déclenche une alerte si le déplacement relatif (et/ou la rotation) d’une région est supérieur à 5 mm (et/ou plus de 5◦ ). Si l’alerte est déclenchée pour la même région et dans la même direction sur trois tomographies coniques consécutives, ce déplacement est considéré comme systématique et justifie d’un avis médical. L’expérience préliminaire sur 20 patients a conclu à la faisabilité de la procédure. Néanmoins, sur un total de 50 patients, le recours à un avis médical en raison d’un déplacement systématique d’au moins une région a été requis 52 fois pour ne conduire à la replanification que d’un seul patient. Les auteurs ont suggéré une optimisation du processus, en pondérant chaque région anatomique en fonction de la situation clinique (localisation tumorale), pour limiter le recours à l’avis médical. 5.2. Automatisation de la replanification La replanification, quand elle est décidée, doit être mise en œuvre rapidement. Pourtant, elle engage des ressources matérielles et humaines supplémentaires qu’il n’est pas aisé de mobiliser. Pour améliorer la balance coût/bénéfice d’une telle démarche, quelques équipes ont développé des procédures de replanification automatique. Mohan et al. ont proposé d’appliquer des matrices de déformation à la distribution de dose de chacun des faisceaux d’une RCMI à faisceaux fixes pour s’adapter aux variations des volumes d’intérêt (volumes cibles prévisionnels et organes à risque) [55]. Ces volumes sont transférés de la scanographie de planification vers la scanographie du jour grâce à un algorithme de déformation. Chaque faisceau est conformé autour du volume cible prévisionnel tel qu’il apparaît sur la scanographie de planification, d’une part, et sur la nouvelle scanographie d’autre part. À l’intérieur du champ conformé, le volume cible prévisionnel est segmenté en fonction de son recouvrement avec les organes à risque, créant ainsi une image élémentaire (zone de volume cible prévisionnel seul, zone de volume cible prévisionnel recouvert par un organe à risque, zone de volume cible prévisionnel recouvert par deux organes à risque, etc.). L’image ainsi obtenue à partir de la scanographie de planification est recalée avec celle obtenue à partir de la scanographie du jour. Cette matrice de déformation est appliquée à la distribution prévisionnelle de dose du faisceau considéré. Le mouvement des lames du faisceau est alors recalculé pour répondre à cette nouvelle distribution. Sur la base de deux exemples dosimétriques (prostate et sphère ORL), les auteurs ont observé que cette procédure génèrait une distribution de dose comparable à celle obtenue à partir d’une replanification manuelle. Ahunbay et al. ont proposé une procédure plus complexe [56]. La première étape consiste à adapter le séquenc¸age des lames à la réalité anatomique du jour. Pour un faisceau, chaque position de lame est définie par des mesures de distance de l’extrémité de cette lame avec les contours des différents volumes d’intérêt (volumes cibles prévisionnels et organes à risque) tels qu’ils se projettent dans l’axe du faisceau. Considérant un volume particulier, un volume cible prévisionnel par exemple, la déformation de ce volume (algorithme de déformation) observée sur l’image du jour génère un nouveau positionnement de la lame pour que la distance relative entre l’extrémité de cette lame et les nouveaux contours du volume cible prévisionnel soit similaire à celle issue de la planification. Puisque plusieurs volumes se superposent, une pondération permet de donner la priorité aux déplacements de lames induits

par la déformation d’un volume plutôt qu’un autre, en privilégiant la couverture des volumes cibles prévisionnels et la protection des organes à risque. La deuxième étape consiste en une optimisation accélérée du poids relatif des segments de positionnement des lames pour tendre vers les résultats dosimétriques de la planification sans chercher à les améliorer. Sur la base de cinq exemples dosimétriques ORL, les auteurs ont observés que leur procédure limitait la dégradation de la couverture des volumes cibles prévisionnels et l’augmentation de dose aux organes à risque (moelle et glandes salivaires). L’ensemble de la procédure prend cinq à huit minutes ce qui la rendrait compatible avec une activité quotidienne. 5.3. Radiothérapie adaptative et radiothérapie guidée par la biologie La radiothérapie guidée par la biologie (dose painting) propose d’utiliser les performances dosimétriques de la RCMI pour délivrer une dose hétérogène dans le volume tumoral macroscopique en s’adaptant à la cartographie du comportement biologique du tissu tumoral [57]. L’augmentation très localisée de la dose sur les régions supposément radiorésistantes cherche à améliorer le taux de contrôle local. La planification repose sur l’utilisation de l’imagerie fonctionnelle pour identifier les régions de forte densité tumorale, hypoxiques ou à forte prolifération cellulaire [58–61]. Le concept est expérimental, soumis à de nombreuses interrogations (quel traceur privilégier, quelle corrélation entre l’information fonctionnelle et le niveau de dose à délivrer, etc. ?) [20]. L’une des difficultés est liée à la variation de la topographie de l’information fonctionnelle en cours d’irradiation [62]. La question se pose alors de l’intérêt d’effectuer des réévaluations intermédiaires des cibles fonctionnelles afin d’appliquer une stratégie adaptative. De telles approches restent exclusivement du domaine de la recherche. 6. Conclusion La replanification du plan de traitement d’un patient sur la base des variations individuelles observées en cours d’irradiation est un concept séduisant mais d’application difficile. Des stratégies sont élaborées pour en faciliter la mise en œuvre [63,64]. Elles cherchent, d’une part, à identifier les patients dont les variations de position ou d’anatomie éloignent déraisonnablement la délivrance du traitement de la dosimétrie prévisionnelle, et d’autre part, elles cherchent également, par l’automatisation, à limiter les ressources engagées. Les algorithmes de déformation sont la pierre angulaire de ces stratégies. Une meilleure connaissance des limites de fonctionnement de ces algorithmes reste essentielle avant d’inscrire la radiothérapie adaptative dans une pratique quotidienne. Parallèlement, la preuve du bénéfice clinique pour les patients reste à démontrer dans la cadre d’essais prospectifs. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Nutting CM, Morden JP, Harrington KJ, Urbano TG, Bhide SA, Clark C, et al. Parotid-sparing intensity-modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer (PARSPORT): a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol 2011;12:127–36. [2] Toledano I, Graff P, Serre A, Boisselier P, Bensadoun RJ, Ortholan C, et al. Intensity-modulated radiotherapy in head and neck cancer: results of the prospective study GORTEC 2004-03. Radiother Oncol 2012;103:57–62. [3] Dirix P, Abbeel S, Vanstraelen B, Hermans R, Nuyts S. Dysphagia after chemoradiotherapy for head-and-neck squamous cell carcinoma: dose-effect relationships for the swallowing structures. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75:385–92.

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