Recommandations d’utilisation des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine dans le purpura thrombopénique immunologique de l’enfant et de l’adolescent

Revue d’oncologie hématologie pédiatrique (2015) 3, 4—12

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ScienceDirect www.sciencedirect.com

MISE AU POINT

Recommandations d’utilisation des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine dans le purpura thrombopénique immunologique de l’enfant et de l’adolescent French guidelines for the use of thrombopoietin receptor agonists in children and teenager with immune thrombocytopenia M. Pasquet a,∗,b, N. Aladjidi c, C. Guitton d, T. Leblanc e, Y. Pérel c, G. Leverger f a

Unité d’hématologie pédiatrique, hôpital des Enfants, CHU de Toulouse, 330, avenue de Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse, France b CRCT, équipe 16, Inserm U1037, 31059 Toulouse, France c Unité d’hématologie pédiatrique, Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de l’enfant (CEREVANCE), CIC-pédiatrique—Inserm CIC 0005, groupe hospitalier Pellegrin, CHU de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France d Unité d’hématologie pédiatrique, Le Kremlin Bicêtre, 94270 Paris, France e Unité d’hématologie pédiatrique, hôpital Robert-Debre, 75019 Paris, France f Unité d’hématologie pédiatrique, hôpital Armand-Trousseau, AP—HP, GHUEP, 75012, Paris, France Rec ¸u le 29 octobre 2014 ; accepté le 30 d´ ecembre 2014 Disponible sur Internet le 27 janvier 2015

MOTS CLÉS Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine (TPO) ;

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Résumé Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une maladie auto-immune caractérisée par une diminution du chiffre de plaquettes circulantes entraînant une majoration du risque hémorragique. Une minorité d’enfants porteurs de PTI chronique (évolution > 1 an) nécessite une intervention thérapeutique afin de prévenir une hémorragie sévère, notamment intracérébrale. Les thérapeutiques utilisées sont alors les immunoglobulines, les corticoïdes,

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Pasquet).

http://dx.doi.org/10.1016/j.oncohp.2014.12.006 2213-4670/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant

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Purpura thrombopénique immunologique ; Enfant

la splénectomie ou les immunosuppresseurs. Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (ARTPO) se singularisent par un mode d’action radicalement différent en stimulant, de fac ¸on dose-dépendante, la production plaquettaire, et leur efficacité a conduit à reconsidérer le mécanisme partiellement « central » des PTI. Deux ARTPO sont commercialisés en France depuis 2009 et 2010 pour le PTI chronique réfractaire de l’adulte mais aucun n’a d’autorisation de mise sur le marché (AMM) chez l’enfant : le romiplostim (Nplate® ) administré par voie souscutanée et hebdomadaire, et l’eltrombopag (Revolade® ) administré quotidiennement per os. Cette revue décrit les enjeux, le rationnel et les conditions d’utilisation de ces nouvelles thérapeutiques dans le PTI de l’enfant. En l’absence d’AMM, la prescription est encadrée par une recommandation temporaire d’utilisation (RTU), et les paramètres d’efficacité et de tolérance sont enregistrés par le Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de l’enfant (CEREVANCE). © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS

Summary Immune thrombocytopenia (ITP) is an autoimmune disorder characterized by a low circulating platelets count associated with the risk of haemorragy. A minority of children with chronic ITP (evolution > 1 year) require therapeutic intervention to prevent the occurrence of severe haemorrhages including intracerebral haemorrhages. Therapeutic approaches used for chronic childhood ITP are intravenous immunoglobulins, corticosteroids, splenectomy and immunosuppressive therapies. Thrombopoietin receptor agonists (ARTPO) act in a radically different way by stimulating, in a dose-dependant manner, the platelets production and their efficiency led to reconsider the partially ‘‘central’’ mechanism of ITP. Two ARTPO are available in France since 2009 and 2010 for chronic refractory ITP in adults, but none has a marketing authorization (AMM) in children. Romiplostim (Nplate® ) is given weekly by subcutaneous route whereas eltrombopag (Revolade® ) is given daily and orally. This review describes the challenges, the rational and the conditions of use of these new molecules in childhood ITP. In the absence of market approval, the prescription relies on ‘‘recommandations temporaires d’utilisation’’ (RTU) and efficacy and tolerance must be registered by the ‘‘Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de l’enfant (CEREVANCE)’’. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Thrombopoietin (TPO) receptor agonists; Immune thrombocytopenia; Child

Introduction : les enjeux du traitement du PTI de l’enfant et de l’adolescent Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) pose deux problèmes : d’une part le risque d’hémorragie grave viscérale ou cérébro-méningée dont l’incidence est faible de l’ordre de 0,1 à 0,9 % des cas, et d’autre part son retentissement sur la qualité de vie des enfants [1]. Cette maladie auto-immune rare atteint chaque année 2 à 6/100 000 enfants de moins de 15 ans, et évolue vers la chronicité dans environ 20 à 25 % des cas [2]. Elle est caractérisée par une thrombopénie parfois profonde, intermittente ou constante, entraînant un risque d’hémorragie viscérale ou intracrânienne sévère. La sévérité du syndrome hémorragique est évaluée chez l’enfant par le score pédiatrique de Buchanan [3], et son retentissement sur la vie quotidienne par des échelles de qualité de vie spécifiques [4]. Les formes sévères de PTI chronique (moins de 25 % des cas de PTI chronique) sont définies par un risque hémorragique élevé, une asthénie marquée, ou une altération de la qualité de vie justifiant d’une escalade thérapeutique [5] : ces formes sont associées le plus souvent, de fac ¸on constante ou

intermittente, à un score de Buchanan ≥ 3 ou un taux de plaquettes < 10 G/L. Les mesures d’accompagnement quotidien des enfants incluent le maintien d’une scolarité normale, autant que possible le maintien d’une activité physique adaptée, l’ajustement des contrôles de numérations et de la gestion des situations d’urgence. Sont impliqués tous les acteurs de la ville et de l’hôpital, à un degré dépendant en partie de la dynamique familiale et du lieu de résidence de l’enfant. La prise en charge du PTI de l’enfant a fait l’objet de recommandations nationales (HAS PNDS 2009) et internationales [6—8]. Les traitements sont proposés par analogie avec les adultes, même si le contexte sous-jacent est parfois différent et que la majorité des PTI de l’enfant guérit spontanément. Dans les formes réfractaires aux traitements de première ligne (immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ou corticoïdes), lorsqu’existent des signes de sévérité, un traitement de deuxième ligne (immunosuppresseurs, splénectomie, chimiothérapie) est souvent proposé, visant à limiter les signes hémorragiques et tenant compte du ratio bénéfice/risque. La splénectomie permet chez l’enfant une « guérison » dans 75 à 80 % des cas, mais les risques infectieux

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M. Pasquet et al.

et thromboemboliques, persistant toute la vie, font décaler le plus possible l’indication de ce traitement radical [9]. Les données de la littérature ne permettent pas d’avoir en 2014 un raisonnement basé sur des preuves pour définir le meilleur traitement de seconde ligne, et le choix est actuellement laissé au clinicien en concertation avec les familles.

Rationnel de l’utilisation des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (ARTPO) se singularisent par un mode d’action radicalement différent des thérapeutiques évoquées ci-dessus (modulation immunologique) : ils stimulent, de fac ¸on dose-dépendante, la production plaquettaire [10]. La thrombopoïétine (TPO) est le principal facteur de modulation de la production plaquettaire, et des molécules stimulant le récepteur à la thrombopoïétine ont été développées dans des études cliniques depuis 2006. Leur efficacité a conduit à reconsidérer le mécanisme partiellement « central » des PTI (atteinte de la lignée mégacaryocytaire et déficit relatif en TPO).

Physiologie : mégacaryopoïèse et thrombopoïétine La mégacaryopoïèse est le processus cellulaire permettant, à partir de cellules souches hématopoïétiques pluripotentes de conduire à la génération de plaquettes par fragmentation (Fig. 1 et 2). Cette production est contrôlée par de nombreuses cytokines comme l’interleukine-6 (IL6), le stem cell factor et l’IL1, mais la seule cytokine indispensable à la maturation mégacaryocytaire est la TPO [11]. Le gène de la TPO, dont le locus est situé en 3q26.33q27, code pour une protéine de 332 acides aminés, dont la partie N-terminale est essentielle pour l’activité biologique, et la partie C-terminale pour la stabilité et donc la durée de vie de la protéine (20 à 40 h). Le récepteur à la TPO (TPO-R) est une protéine glycosylée présente à la surface des mégacaryocytes mais aussi de nombreux précurseurs hématopoïétiques [12]. L’action de la TPO ne concerne pas seulement la régulation plaquettaire et mégacaryocytaire dans le sang mais aussi la prolifération et la survie des cellules souches médullaires dans les modèles murins [13].

Les 2 ARTPO disponibles en France Deux ARTPO sont commercialisés mais aucun n’a d’autorisation de mise sur le marché (AMM) chez l’enfant en France. Ces molécules ne présentent pas d’homologie de structure avec la TPO, ce qui permet d’éviter le risque de survenue d’anticorps anti-TPO qui avait été noté avec la TPO recombinante. Le romiplostim (Nplate® , Amgen) est un oligopeptide de synthèse (4 éléments) couplé au fragment Fc des immunoglobulines (peptibody) et agit par compétition avec la TPO. Il est administré par voie sous-cutanée de fac ¸on hebdomadaire à la posologie de 1 à 10 ␮g/kg/j. Il a obtenu l’AMM

Figure 1. Mécanisme de la régulation de la TPO. La TPO est produite en quantité constante par le foie et la rate et son taux plasmatique est régulé grâce à la fixation à son récepteur et la dégradation de la protéine. D’après Stasi et al., Blood 2010.

européenne le 04/02/2009, et est commercialisé en France depuis le 18/05/2009. L’eltrombopag (Revolade® , GSK) est une molécule interagissant avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain. Il est administré par voie orale de fac ¸on quotidienne, à la posologie de 25, 50 ou 75 mg. Il a obtenu l’AMM européenne le 11/03/2010, et est commercialisé en France depuis le 01/06/2010. Les deux médicaments activent le récepteur de la TPO et des cascades de signalisation similaires mais non identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO) permettant la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à partir des précurseurs de la moelle osseuse.

Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant

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Figure 2. Représentation schématique des voies de signalisation liées à l’activation du récepteur à la thrombopoïétine. Sont aussi représentés les sites de liaison respectifs des 2 ARTPO disponibles. D’après Deutsch, BJH, 2013.

Des études d’efficacité et de tolérance de phase III, randomisées en double insu (versus placebo), ont inclus depuis 2008 plus de 1000 patients adultes [14—16]. Romiplostim et eltrombopag ont obtenu une AMM chez l’adulte splénectomisé présentant un PTI chronique réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines). Ils peuvent être envisagés comme traitement de seconde intention chez l’adulte non splénectomisé quand la chirurgie est contre-indiquée.

Revue de la littérature des données chez l’adulte Les données issues des études de phase I à III ont montré que ces thérapeutiques permettaient une ascension plaquettaire importante à la fois chez les volontaires sains et chez les patients adultes présentant un PTI. Après les études pré-cliniques chez des volontaires sains [17], les premières études de phase I/II ont montré une augmentation du chiffre plaquettaire de manière dose-dépendante, sans effets indésirables notables hormis l’observation d’un rebond de la thrombopénie à l’arrêt du traitement chez 4 patients sur les 21 traités par romiplostim. Aucun anticorps neutralisant n’a été mis en évidence aux États-Unis ni en Europe [18,19]. Deux essais princeps de phase III randomisés en double insu ont été effectués : • le romiplostim a été administré pour une durée de 6 mois, versus placebo, à 63 patients avec PTI splenectomisés et 62 patients avec PTI non splénectomisés. Une réponse plaquettaire (plaquettes > 50 G/L pendant 4 semaines au

moins) a été observée chez respectivement 79 % et 88 % des patients traités versus 0 et 14 % des patients non traités. Dans l’étude d’extension, la réponse persistait dans 77 % des cas à moyen et long terme avec une diminution des signes hémorragiques de 20 à 40 %. La dose moyenne administrée de romiplostim était de 5,9 ug/kg/semaine dans l’étude d’extension. Dans ces 2 études, 87 % des patients ont pu diminuer ou arrêter les thérapeutiques concomitantes pour leur PTI, notamment les IgIV et les corticoïdes. Ceci permet potentiellement de minimiser la morbi-mortalité chez des patients adultes souvent traités longuement par immunosuppresseurs [14,20] ; • l’eltrombopag a été administré à 114 patients pour un PTI chronique ou réfractaire pendant 6 semaines à la posologie journalière de 50 mg. Après 3 semaines de traitement, si les plaquettes étaient ≤ 50 G/L, la posologie pouvait être augmentée à 75 mg/j : 59 % des patients traités par eltrombopag versus 16 % recevant un placebo ont répondu au jour 43 de l’étude selon des critères d’évaluation similaires [21]. Par la suite, plus d’une quinzaine d’essais cliniques de phase III et de suivi ont été menés, avec le romiplostim [16,22] ou l’eltrombopag [23]. Ils ont montré, pour près de 1000 patients, qu’à 5 ans ces traitements restaient efficaces avec un profil de tolérance acceptable. Quelques cas cliniques ont aussi été rapportés dans leur utilisation en urgence devant un syndrome hémorragique sévère en association avec les thérapeutiques conventionnelles [24]. Enfin les premières études de remplacement d’un agoniste par l’autre en cas d’échec du premier ont montré

8 la possibilité d’une récupération d’efficacité dans 46 % des cas (romiplostim substitué pour l’eltrombopag) à 80 % des cas (eltrombopag substitué par le romiplostim) [25]. Il est à noter qu’aucune étude n’est disponible comparant l’équilibre bénéfice—risque du romiplostim et de l’eltrombopag. Le profil de sécurité des ARTPO chez l’adulte est donc décrit avec un recul maintenant de plus de 5 ans [15,16,20,22,26]. Les travaux publiés ne montrent pas d’augmentation de la mortalité liée au traitement, ni finalement d’augmentation significative du risque de thrombose (5 à 6,5 % selon les études) malgré les grandes oscillations parfois observées du taux de plaquettes. Les effets secondaires fréquemment observés pour les 2 molécules sont les céphalées, arthralgies, douleur au point d’injection, asthénie et rhinite (10 à 79 % des cas). Une toxicité hépatique (cytolyse hépatique) et ophtalmologique potentielle et réversible de l’eltrombopag exige une surveillance régulière. La présence d’anticorps neutralisants a été parfois retrouvée mais sans conséquence clinique décrite. Le risque de rebond de la thrombopénie à l’arrêt du traitement est évalué à 5 à 7 %. Le problème principal limitant potentiellement l’utilisation de ces molécules est la survenue d’une fibrose médullaire avec augmentation du risque de dépôts réticuliniques ; ceci a été observé principalement chez des sujets âgés et splénectomisés. Globalement, l’incidence d’une fibrose médullaire a été estimée à 1,5 à 8 % des sujets et ceci apparaît comme réversible à l’arrêt de l’ARTPO. Enfin, le problème de l’implication des ARTPO dans les voies de leucémogénèse reste non résolu à ce jour, il a été décrit dans des modèles murins et publié dans quelques cas cliniques [27,28]. La difficulté résiste dans l’identification parfois complexe de formes myélodysplasiques dans la population de patients présentant un PTIC, ce qui justifie des explorations médullaires à l’instauration et durant le suivi de ces médicaments.

Revue de la littérature des données chez l’enfant La littérature concernant l’utilisation des ARTPO chez l’enfant reste pauvre en 2014. Concernant le romiplostim, cinq petites séries pédiatriques ont été publiées à ce jour, concernant une cinquan¸aise. taine d’enfants, dont une série rétrospective franc La première étude multicentrique (États-Unis, Espagne, Italie) a été menée entre 2007 et 2009 : 22 patients entre 12 mois et 17 ans, présentant un PTI depuis plus de 6 mois, ont été randomisés pour recevoir du romiplostim (n = 17) ou un placebo (n = 5) à la posologie initiale de 1 ␮g/kg/semaine. Une réponse plaquettaire (≥ 50,109 /L) a été notée chez 88 % des patients dès la semaine 2 avec ascension plaquettaire pendant 7 semaines, maintenue dans l’étude d’extension sur 4 semaines. Les effets indésirables étaient modérés, essentiellement céphalées, nausées et douleur abdominale. Aucun patient n’a bénéficié de suivi médullaire [29]. Elalfy et al. ont rapporté une seconde étude randomisée de 18 patients présentant un PTI chronique, 12 recevant du romiplostim et 6 un placebo pendant 12 semaines. Ils

M. Pasquet et al. notent une diminution rapide, dès la première semaine, du syndrome hémorragique grade 3 (33 % vs 0 %) et grade 2 (50 % vs 17 %) et 50 % d’effets indésirables « de classe » (céphalées, arthralgies, douleur au point d’injection, asthénie et rhinite). Une analyse par myélogramme et biopsie ostéomédullaire à j0 et à la semaine 18 ne montre pas de myélofibrose [30]. L’étude rétrospective franc ¸aise décrivant l’utilisation du romiplostim chez 10 patients porteurs de PTI chronique a montré un taux de réponse clinique et biologique de 50 % avec un suivi médian de 25 mois. Ce taux inférieur à celui qui est publié dans la littérature peut s’expliquer par la sévérité clinico-biologique particulière des patients [31]. Dans une petite série rétrospective égyptienne de 7 patients pédiatriques porteurs de PTI chronique le romiplostim permettait d’obtenir une réponse complète durable et 3 réponses partielles transitoires [32]. Enfin, pour 3 enfants espagnols traités par romiplostim, comme pour une partie des précédents, la réponse se caractérise par des oscillations et un épuisement en 10 à 24 semaines [33]. Par ailleurs, une étude évaluant la qualité de vie de 88 enfants, traités par romiplostim pour un PTI chronique par l’échelle spécifique Kid’s ITP Tool, a mis en évidence une tendance à l’amélioration de la qualité de vie, plus significative sur l’évaluation par les parents que par l’enfant lui-même. Chez l’adulte, les effets sur la qualité de vie ne se manifestent qu’au-delà de 6 semaines de traitement [4]. De nombreuses études sont actuellement en cours : une étude de phase III randomisée en double insu contre placebo aux État-Unis, Canada et Australie (Study 20080279), une étude ouverte d’extension de suivi au long terme (Study 20090340), et une étude ouverte internationale de phase IIIb, visant à apprécier l’efficacité et la tolérance au long terme, qui incluera 200 enfants dans 50 centres et impliquera la réalisation de biopsies ostéomédullaires (Study 20101221). Ces études permettront dans un avenir proche de préciser la place des ARTPO chez l’enfant. Concernant l’eltrombopag, seules des observations isolées ont été rapportées, et les résultats des études internationales pédiatriques PETIT et PETIT2 ont été tout récemment présentés à l’EHA en mai 2014. Dans l’étude PETIT de phase I/II, l’administration d’eltrombopag était randomisée chez 45 patients versus 22 recevant un placebo, 62 % des patients versus 37 % ont atteint l’objectif principal (plaquettes > 50 G/L des semaines 1 à 6 sans autre thérapeutique). Les réponses observées dans le bras eltrombopag ont été similaires quel que soit l’âge. Quarante-trois pour cent des patients ont maintenu cette réponse à 12—24 mois dans la phase d’extension. Les effets secondaires ont été similaires dans les 2 groupes, une élévation des transaminases et des atteintes ophtalmologiques ont été notées dans la phase d’extension, motivant l’arrêt chez 2 patients (Bussel, EHA, 2014). Dans l’étude de phase III randomisée en double insu PETIT2, 40 % des patients recevant l’eltrombopag versus 3 % des patients recevant un placebo ont atteint l’objectif principal (plaquettes > 50 G/L pendant au minimum 6/8 semaines d’étude entre les semaines 5 à 12, p < 0,001), et ce avec une réduction de la symptomatologie hémorragique et de l’utilisation de thérapeutiques de recours (19 % à 13 %). Le profil de tolérance était comparable au profil établi chez les adultes (3/87 patients ont arrêté

Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant leur traitement dans la phase d’extension en raison d’effets secondaires)(Grainger, EHA, 2014). Les études engagées pour le romiplostim et pour l’eltrombopag, dans le contexte d’un plan d’investigation pédiatrique européen, devraient conduire à l’obtention d’une AMM chez l’enfant.

Recommandations internationales pour l’enfant En 2010, un consensus international a été publié, décrivant les éléments d’investigations, cliniques et biologiques ainsi que les traitements des PTI de l’enfant et de l’adulte [8]. Les experts ont classé le PTI en 3 périodes sur une base temporelle : PTI aigu (0 à 3 mois du diagnostic), persistant (3 à 12 mois) et chronique (> 1 an). Un traitement médical est recommandé pour la première année d’évolution ; la splénectomie reste la principale seconde ligne de traitement en cas de PTI chronique réfractaire. Chez l’adulte, les ARTPO ont une place après échec de la splénectomie, ou en cas de contre-indication. Leur délai d’action est pour le romiplostim visible dès j4—j9, et pour l’eltrombopag d’une à deux semaines. Il n’existe pas dans ce document de recommandations concernant l’utilisation d’ARTPO dans le PTI chronique de l’enfant. De même, dans les recommandations de l’American Society of Haematology publiées en 2011 [7], l’utilisation des ARTPO chez l’enfant n’est pas mentionnée.

Recommandations franc ¸aises pour l’enfant Les ARTPO n’ont pas été mentionnés dans le PNDS rédigé en 2009, compte tenu de l’absence d’études pédiatriques publiées, et de l’absence d’AMM en France pour l’enfant.

Bonnes pratiques cliniques : groupe CEREVANCE Compte tenu de ce qui précède, le CEREVANCE, centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’enfant, a souhaité depuis 2010 encadrer les indications et la surveillance de l’équilibre bénéfice—risque de ces traitements nouveaux et prometteurs. Les indications sont autant que possible discutées en concertation régionale ou nationale (modalités sur le site www.cerevance.org). Après information et accord des parents, les données du dossier médical de l’enfant sont enregistrées dans la cohorte prospective de suivis OBS’CEREVANCE, coordonnée à Bordeaux, et qui rassemble mi-2014, 10 ans après sa création, près de 1000 enfants suivis pour PTI chronique, anémie hémolytique autoimmune, ou syndrome d’Evans. Enfin, dans l’attente de l’obtention d’une AMM pédiatrique, l’ANSM a accordé en octobre 2013 une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) pour le romiplostim et l’eltrombopag, dans le PTI chronique réfractaire de l’enfant et de l’adolescent de moins de 18 ans. Les données d’efficacité et de tolérance sont enregistrées par le CEREVANCE, et des rapports et

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analyses, en particulier de pharmaco-vigilance, seront régulièrement transmis à l’ANSM. Définir des recommandations concernant l’indication et les modalités d’utilisation de ces médicaments dans le PTI de l’enfant implique la prise en compte de plusieurs données : • l’existence rare de formes hémorragiques sévères à risque vital, et la nécessaire prévention de ce risque hémorragique imprévisible pour tous ; • le retentissement non négligeable de cette maladie « non maligne » sur la qualité de vie de certains enfants et adolescents (asthénie, anxiété) ; • les données d’efficacité clinique et biologique des ARTPO chez l’adulte et dans de petites cohortes pédiatriques, qui paraissent équivalentes pour le romiplostim et l’eltrombopag ; • l’absence à ce jour d’étude de suivi permettant de déterminer avec certitude les effets indésirables à long terme d’une administration à l’enfant ; • la prise en compte du caractère uniquement suspensif de l’action thérapeutique dans une maladie à évolution capricieuse, qui peut, même dans les formes chroniques, être spontanément résolutive chez l’enfant ; • la possibilité de laisser le choix à l’enfant et à sa famille, entre une administration hebdomadaire par voie souscutanée, ou une administration orale quotidienne ; • enfin le coût non négligeable de ces médicaments et l’impact médicoéconomique potentiellement associé en cas de dérives : romiplostim (ampoule de 250 ␮g : 677 euros), eltrombopag (comprimés à 12,5, 25 et 50 mg non sécables, 1 cpm de 50 mg : 75 euros). À noter l’absence de présentation galénique adaptée à l’enfant (conditionnements des flacons de romiplostim obligeant à jeter une partie de l’ampoule ouverte ; sirop d’eltrombopag en cours d’évaluation mais non encore disponible). Pour les membres du comité scientifique de CEREVANCE, les indications de romiplostim ou d’eltrombopag pour l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans atteints de PTI pourraient être les suivantes : • PTI aigu, persistant ou chronique avec syndrome hémorragique sévère à risque vital ou fonctionnel (score de Buchanan à 4 ou 5, hémorragie cérébro-méningée ou viscérale) ; l’ARTPO peut être associé soit d’emblée aux thérapeutiques d’urgence usuelles (IgIV, bolus de corticoïdes, transfusions de plaquettes), soit en cas de résistance ; • PTI chronique avec score hémorragique de Buchanan ≥ 3, altération de la qualité de vie ou épisodes d’asthénie marquée, et plaquettes < 10 000, réfractaire aux IgIV/corticoïdes, et à au moins à une seconde ligne thérapeutique (immunosuppresseur, splénectomie) ; • PTI chronique dans le but de retarder ou d’éviter un geste de splénectomie, ou dans l’attente de l’efficacité d’immunosuppresseurs ou hydroxychloroquine (3—4 mois) ; • PTI chronique avec altération majeure de la qualité de vie chez un enfant ou un adolescent, à une période où la pratique d’activités notamment physiques ou l’acquisition de l’autonomie d’adulte peuvent être très perturbées par le caractère capricieux et imprévisible du PTI. Cette indication devra rester exceptionnelle et temporaire, et

10 Tableau 1

M. Pasquet et al. Données galéniques et pharmacologiques des ARTPO. Romiplostim

Eltrombopag

Dosages

Ampoules pour sous-cutanée de 250 et 500 ug

Dilution ou administration

Reconstitution dans 0,7 (ampoule de 250 ug) ou 1,2 mL (ampoule de 500 ug)

Posologie initiale

1 ug/kg/semaine 3 ug/kg/semaine si signes hémorragiques menac ¸ants

Adaptation thérapeutique

Augmentation de 1 ug/kg/semaine pour obtention pq > 50 G/L Si pq entre 150 et 400 G/L : dose identique Si pq > 400 G/L : baisser de 1 ug/kg/semaine 10 ug/kg/semaine Absence de réponse clinique et biologique après 4 semaines de traitement à dose maximale

Comprimés de 12,5, 25 et 50 mg non sécables Pas de suspension buvable Per os Au moins 4 h avant ou après la prise d’anti-acides ou de produits laitiers Âge 12—17 ans : 50 mg/j (patients d’Asie SE 25 mg/j) Âge 6—11 ans : poids < 27 kg, 12,5 mg ; poids ≥ 27 kg, 25 mg (idem Asie SE). Âge 1—5 ans : 0,7 mg/kg Augmentation de 12,5 mg/semaine pour obtention pq > 50 G/L Si pq entre 150 et 400 G/L : dose identique Si pq > 400 G/L, baisser de 12,5 mg/semaine 75 mg/j Absence de réponse clinique et biologique après 4 semaines de traitement à dose maximale

Dose maximale Critères d’arrêt

Pq : plaquettes.

s’associer aux autres mesures d’accompagnement de vie quotidienne ; • PTI chronique et préparation à un geste chirurgical programmé (splénectomie, extraction de dents de sagesse, amygdalectomie) ; la prescription d’ARTPO sera ici transitoire, encadrant le geste à risque hémorragique. Modalités des traitements par ARTPO et de leur surveillance (Tableau 1) : • le traitement par ARTPO est précédé par : ◦ un examen clinique complet vérifiant l’absence de contre-indication, et évaluant le rythme et la sévérité des poussées hémorragiques (score de Buchanan), l’asthénie et la qualité de vie, ◦ un bilan sanguin : NFS, plaquettes, volume globulaire moyen, frottis attentif à la recherche de signes de myélodysplasie, ◦ nous recommandons la réalisation préalable d’un contrôle du myélogramme, avec analyse cytologique et cytogénétique. Si, pour une raison clinique, le patient nécessite une anesthésie générale, une ponction biopsie osseuse peut être utile, pour la surveillance ultérieure de fibrose ou de dépôts réticuliniques ; cependant le risque hémorragique individuel et le risque anesthésique doivent être bien évalués par le clinicien et cet examen ne sera pas réalisé si tel est le cas, ◦ avant eltrombopag, il est recommandé de réaliser un bilan hépatique et un examen ophtalmologique complet (cataractes sous traitement chez l’adulte) ; • le traitement par romiplostim est débuté à la posologie de 1 ␮g/kg par voie sous-cutanée, augmentée de 1 ␮g/kg/semaine jusqu’à l’obtention d’un taux de plaquettes > 50 G/L (fiche RCP produit). Le traitement pourra

être débuté d’emblée à 3 ␮g/kg si signes hémorragiques menac ¸ants ; • le traitement par eltrombopag est débuté chez l’adulte à la posologie de 50 mg/j per os en une prise. Chez les patients pédiatriques et originaires d’Asie de l’Est, la dose initiale doit être réduite à 25 mg (étude PETIT et RCP). L’augmentation de dose est réalisée par paliers de 25 mg, avec une posologie maximum de 75 mg/j, jusqu’à l’obtention d’un taux de plaquettes > 50 G/L. La prise doit avoir lieu au moins 4 h avant ou après la prise d’anti-acides ou de produits laitiers (fiche RCP produit). En l’absence de réponse clinique et/ou biologique à 4 semaines, le traitement sera interrompu ; • la durée de traitement ne devrait pas excéder 6 mois à 1 an, en l’absence de données de sécurité à long terme en pédiatrie ; • une surveillance clinique et biologique (hémogramme complet et frottis sanguin, bilan hépatique complet sous eltrombopag) et ophtalmologique (cataracte sous eltrombopag) sera menée, initialement hebdomadaire, puis mensuelle à l’état d’équilibre. Un examen médullaire de surveillance sera réalisé en cas d’anomalies quantitatives ou qualitatives de la NFS et du frottis et discuté à la fin de ce traitement, notamment s’il a été administré de manière prolongée. Une surveillance clinique et de l’hémogramme est conseillée à l’arrêt du traitement même si l’existence d’un effet rebond semble rare.

Conclusions/perspectives L’utilisation d’ARTPO chez l’enfant ou l’adolescent de moins de 18 ans porteur de PTI chronique réfractaire en échec des

Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant lignes thérapeutiques antérieures représente une opportunité thérapeutique nouvelle dans cette maladie, avec une efficacité chez au moins 50 % des enfants traités. Le profil de sécurité à court terme est bon à cet âge comme chez l’adulte, avec cependant un suivi nécessaire à moyen et long terme, notamment hématologique, de la croissance et de la puberté. Actuellement, s’ouvre la possibilité d’utilisation des ARTPO dans les formes hémorragiques sévères de PTI aigu, persistant ou chronique, engageant le pronostic vital, permettant, en combinaison avec les IgIV, les corticoïdes, et les transfusions plaquettaires, de diminuer la morbidité ou la mortalité dans cette maladie. La prescription de ces nouvelles molécules dans un cadre règlementaire légal via une RTU, en attendant une AMM pédiatrique, est désormais possible. Le centre de référence CEREVANCE se propose de coordonner l’enregistrement prospectif au long cours de l’équilibre bénéfice—risque.

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Remerciements

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Nous remercions les patients et parents porteurs de PTI pour leur confiance, l’AFSE, Association franc ¸aise pour le syndrome d’Evans créée en 2001, relayée en 2013 par O’CYTO, l’Association pour la recherche sur les maladies auto-immunes hématologiques, l’ABASP et l’association de Trousseau pour leur soutien, ainsi que les attachés de recherche clinique et la secrétaire du groupe CEREVANCE pour leur rôle dans ce travail.

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Déclaration d’intérêts M. Pasquet déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. T. Leblanc : essai clinique en tant qu’investigateur : GSK, AMGEN. N. Aladjidi, Y. Pérel, G. Leverger : essai clinique en qualité d’investigateurs : GSK. N. Aladjidi, Y. Pérel pour le CEREVANCE : soutien financier à la recherche clinique : GSK, AMGEN. C. Guitton déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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