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Relation entre concentration et toxicité des antiherpétiques
Pharmacocin~tique des m~dicaments anti-infectieux
RELATION ENTRE CONCENTRATION ET TOXICITF DES ANTIHERPF_/_TIQUES Christophe Bardin a,,, Ad61e Hamel a, Alban Pichard a, Laurent Havard a
1, Introduction
R6sum6
Plusieurs etudes ont montre I'existence d'une relation entre la toxicite des antiherpetiques et leurs concentrations plasmatiques. Duns le cas de I'aciclovir, la toxicite est une nephrotoxicit~ et une neurotoxicit& Duns le cas du ganciclovir, il s'agit essentiellement d'une toxicite hCmatologique. Aucune fourchette therapeutique n'est #. ce jour validee, et le dosage plasmatique ne peut ~tre recommande & titre systematique. II est recommande duns certaines situations cliniques, chez I'insuffisant renal ou pour confirmer un surdosage duns le cas de I'aciclovir. Duns le cas du ganciclovir, et en raison d'une grande variabilit6 interindividuelle, un dosage plasmatique peut Ctre indique en cas d'echec clinique pour eliminer un sous-dosage. Aciclovir - ganciclovir - valaciclovir - a n t i h e r p d t i q u e - suivi th(~rapeutique p h a r m a c o l o g i q u e ,
Summary
: Relation between
concentration
and toxicity of the anti-herpesvirus
drugs
Some studies have shown a relationship between toxicity of antiherpesvirus drugs and plasma concentration. Nephrotoxicity and neurotoxicity are the main toxicities of acyc/ovir. Haematologic toxicity is the main toxicity of ganciclovir. No therapeutic range have been validated for these drugs and no recommandation for systematic drug monitoring can be done. Nevertheless, determination of antiviral plasma level can be useful in some specific clinical situations : in patients with renal unsufficiency or to confirm overdosage with acyclovir. Ganciclovir plasma determination can be particularly useful in clinical failures to eliminate low plasma levels due to a large interindividual pharmacokinetic variability. Acyclovir - ganciclovir - valacyclovir - anti-herpesvirus drug - t h e r a p e u t i c drug monitoring.
aService de pharmacie,pharmacologieet toxicologie H6teI-Dieu t, Place du Parvis Notre-Dame 75181 Paris cedex 04 * Correspondance [email protected] article re~u le 15 juin, accepte le 7 juillet 2004. © ElsevierSAS. RevueFran?aisedes Laboratoires,septembre2004, N° 365
n assiste depuis les annees 1980 & une augmentation importante des infections virales & Herpesvirus, en relation avec la recrudescence des situations d'immunosuppression : sida, immunosuppresseurs duns les greffes, chimiotherapies. Uarsenal therapeutique est restreint, mais il est constitue de medicaments extr~mement efficaces. L'apport des dosages plasmatiques d'antiviraux doit etre consider6 clans le cadre d'une optimisation de la therapeutique.
O
2. Les infections a H e r p e s v i r i d a e On connaTt huit Herpes virus humains duns la famine des Herpesviridae : les Herpes simplex virus de type 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), le virus de la varicelle et du zona (VZV), le cytomegalovirus (CMV) responsable d'infections severes chez le nouveau-ne et I'immunodeprime, le virus d'Epstein-Barr (EBV), les Herpes virus humains de type 6 et 7, et I'Herpes virus de type 8, tres fortement lie au sarcome de Kaposi et & certains lymphomes malins. I 'herpes, de & I'Herpes simplex virus (HSV), la varicelle et le zona, dus & varicella-zoster virus (VZV) sont des infections virales frequentes, generalement benignes. L'HSV comporte deux sous-types de virus : HSVl essentiellement responsable de I'herp~s facial et HSV2 de I'herpes genital. Uapport des antiviraux est fondamental duns le traitement des formes severes, et autrefois mortelles de ces infections, frequentes chez les immunodeprimes. Ils front cependant qu'un effet suspensif, ils agissent sur la replication virale et ne permettent pus d'~liminer ces virus de I'organisme.
3. Uaciclovir, un <
Pharmacocinetique des medicaments anti-infectieux
Un autre inconvenient lie aux caracteristiques pharmacocinetiques est la frequence des prises orales imposee par la demi-vie relativement rapide de I'aciclovir, et le nombre de comprim¢s & avaler. Une forme orale, dosee & 800 mg, resout en partie ces difficultes. Une modification chimique de la molecule d'aciclovir a constitu6 un progres plus recent dans sa pharmacocinetique : le valaciclovir est un ester de la L-valine et de I'aciclovir. C'est une prodrogue, son efficacite therapeutique provient de sa conversion en acictovir. La biodisponibilite du valaciclovir (exprimee en aciclovir) est de 54 O/o,soit trois & cinq fois plus importante que celle de I'aciclovir administre par vole orale. un analogue nucleosidique de la deoxyguanosine qui est phosphoryle selectivement dans les cellules infectees par le virus herpetique par une thymidine kinase virale en ACV-monophosphate, puis par les kinases cellulaires en aciclovir-triphosphate (ACV-TP), forme active de I'antiviral. Comme la thymidine kinase cellulaire ne peut utiliser I'aciclovir comme substrat, tres peu d'ACV-TP est forme darts les cellules non infectees. UACV-TP entre en competition avec la deoxyguanosine-TP comme substrat de I'ADN-polymerase virale, bloquant ainsi la replication de I'ADN viral. 3.!
P h a r m a c o c i n e t i q u e de l'aciclovir
La fixation aux proteines est faible, 15 4" 4 %. Uaciclovir est etimine par vole renale sous forme inchangee. Par vole intraveineuse, sa pharmacocinetique est lineaire avec une elimination biphasique. Son elimination est dependante de la fonction renale : la clairance totale de I'aciclovir est correlee & la clairance de la creatinine [12]. Elle est egalement correlee avec I'&ge.
& 2 . Toxicite de ]'aciclovir Uaciclovir reste un produit, dans I'ensemble, bien toler& On note surtout un risque de toxicite renale par precipitation tubulaire, notamment chez l'insuffisant renal. Des troubles neuropsychiques sont egalement decrits en cas de surdosage, particulierement chez I'insuffisant renal. Les autres toxicites concernent des troubles gastre-intestinaux (nausees) et des effets cutanes dont la relation de causalit¢ reste cependant peu claire. [.'analyse de la litterature concernant la nephrotoxicite et la neurotoxicite indique qu'il s'agit de toxicites dose-dependantes et qu'elles concernent essentiellement les patients insuffisants renaux ayant regu des doses d'aciclovir non adaptees & la fonction renale. En raison d'une variabilit6 interindividuelle de la pharmacocinetique, les posologies recommandees par I'AMM peuvent egalement conduire & des surdosages.
3.2.1. La n~phrotoxicit~
Le faible poids moleculaire de I'aciclovir et une liaison proteique reduite permettent une ¢puration plasmatique par hemodialyse de I'ordre de 60 % au cours d'une seance de 6 h [22].
L'atteinte renale est liee dans la quasi-totalit6 des cas & une cristallisation intra-tubulaire d'aciclovir. La concentration tissulaire renale peut atteindre 10 feis les valeurs de concentration plasmatique. IJaciclovir est soluble dans I'eau et la cristallisation peut se produire dans les tubes collecteurs Iorsque sa concentration urinaire depasse sa concentration maximale de solubilite (1,3 mg/rnL). Ce phenomene peut induire une insuffisance renale de type obstructif. II est favoris6 par un pH urinaire alcalin et une reduction du debit urinaire [8, 26]. De rares cas peuvent relever d'un mecanisme d'hypersensibilit& La nephrotoxicite de I'aciclovir reste un effet rare qui se produit le plus souvent dans un contexte d'insuffisance renale pre-existante. La tres grande majorite des accidents renaux sont decrits apres administration intra-veineuse. Tr~s rarement, elle peut se manifester au decours d'une administration orale [20].
La biodisponibilite limitee de I'aciclovir par vole orale impose le recours & la voie veineuse dans les infections herpetiques severes, notamment chez le patient immunodeprime, darts les encephalites et les infections neonatales. De meme, la moindre sensibilit¢ du virus VZV necessite des posologies plus 6levees que dans les infections dues aux HSV.
La frequence de I'insuffisance renale est difficile & evaluer. Les cas sont pour la plupart des observations cliniques realisees sur des cohortes restreintes. IIs sont rarement associes & des resultats de dosages plasmatiques d'aciclovir et il n'existe pas d'etudes de correlation dose/toxicite [1 O, 19].
Une adaptation de la posologie est donc necessaire chez I'insuffisant renal. Uobjectif est d'obtenir des aires sous courbes de 24 h constantes. Le parametre modifie sera I'intervalle d'administration
(tableau I). La biodisponibilite de I'aciclovir par vole orale est relativement faible, de I'ordre de 15 & 20 % (apres administration de doses reiterees de 200 & 600 mg). Le pic plasmatique (Trnax) est atteint entre 1,5 et 2,5 h. La demi-vie d'elimination est de 3,3 _ 0,4 h. Les concentrations plasmatiques obtenues apr¢s administration par vole intraveineuse ou orale sont notees darts le tableau II [3, 12, 13].
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Un certain nombre d'arguments militent cependant en faveur d'une relation entre la survenue d'une n6phrotoxicitd et des concentrations plasmatiques d'aciclovir trop (Hev(~es, • La majorite des observations concerne des episodes d'insuffisance renale aigu~ avec une augmentation importante de la creatinine, chez des patients plutet &ges. La survenue de I'insuffisance renale est assez rap}de apres le debut d'un traitement par vole intraveineuse (1 a 2 jours apres le debut du traitement) & des doses variant de 7,5 & 15 mg/kg/ 8 h [5]. Des cas d'augmentation de la creatinine ont egalement ete decrits chez I'enfant [6]. La toxicite peut se limiter & une cristallurie (cristaux d'aciclovir) sans augmentation de ]a creatinine. • L'evolution est en principe favorable en quelques jours, avec normal}sat}on de la creatinine, apres reduction des doses administrees et augmentation des apports hydriques. Parmi les series les plus importantes, Brigden et el. [7] montrent une augmentation de la creatinine chez 58 patients dens un groupe de 354 sujets. L'etude de Bean et al. [4] est probablement la plus aboutie : une augmentation de la creatinine (variation superieure & 25 % de la valeur }nit}ale) est notee chez 48 % des patients d'un groupe de 23 sujets recevant une dose d'aciclovir de 500 mg/m2/8 h. L'incidence des effets indesirables, et notamment I'augmentation de creatinine, est significativement plus elevee dans le groupe de patients ayant un pic plasmatique d'aciclovir (Hev6, sup~rieur 25 mg/L. Sawyer et al. [30] decrivent quatre observations d'insuffisance renaie, sans parvenir b, montrer de correlation avec des valeurs de concentrations eJevees. La toxicite renale peut 6tre associee & des troubles neurologiques, notamment chez la personne &gee. • Les facteurs de risques de la nephrotoxicite sont bien identifies : doses elevees, insuffisance renale pre-existante, apports hydriques insuffisants, perfusion intraveineuse trop rap}de (susceptibles de conduire & des pics plasmatiques 61eves). Le respect des precautions d'emploi de I'aciclovir permet de reduire la frequence des complications renales. La solution pour perfusion doit etre suffisamment diluee et administree en perfusion lente sur 1 h. L'administration rapide en bolus est & eviter. Enfin, les apports hydriques do}vent 8tre suffisants. Ils sent estimes & 1 litre par gramme d'aciclovir pour eviter la cristallisation urinaire. En cas d'insuffisance renale pre-existante, les schemas posologiques do}vent etre adaptes : les doses unitaires sont reduites et les intervalles d'administration augmentes en fonction de la creatininemie. Dens le cas d'une neurotoxicite grave dens un contexte d'insuffisance renale aigue, I'hemodialyse permet une epuration plasmatique de I'acicIovir associee & une amelioration clinique [23]. Aciclovir oral et n6phrotoxicit6 Une seule etude retrospective compare une population de patients traites par acicIovir per os et une population temoin, et evalue la tolerance & moyen et long terme de I'aciclovir administre par vole orale sur une per}ode de 8 ans. Les resultats montrent une absence de difference significative pour I'ensemble des ev6nements cliniques indesirables rapportes, exceptes des effets cutanes [21].
3.2.2. La neurotoxicitd La toxicite neurologique de I'aciclovir est souvent associee & la toxic}t6 renale et s'observe preferentiellement chez les personnes &gees. Dans une serie de 356 cas publies jusqu'en 1993, les facteurs de risque identifies sont une insuffisance renale sous-jacente et }'association des medicaments neuro- et nephrotoxiques [28]. La symptomatologie clinique associe une encephalopathienon infectieuse, avec delire ou hallucinations, agitation, confusion, troubles de la conscience pouvant aller jusqu'& un coma. Les myoclonies sont rares. Le LCR est normal. Revue Frangaise des Laboratoires, septembre 2004, N° 365
Des arguments militent ~galement en faveur d'une relation entre une concentration 61ev(~e d'aciclovir et un risque accru de neurotoxicit& On peut retenir la survenue essentiellement apr~s des traitements par vole intraveineuse, la survenue rap}de apres equilibre du traitement ou une augmentation de la posologie, I'amelioration clinique apres arret du traitement ou une 6puration plasmatique. Neanmoins, il n'existe pas de correlation clairement etablie. La litterature rapporte essentiellement des observations, rarement associees a des resultats de concentrations plasmatiques [1, 20, 21,29]. On note alors des concentrations plasmatiques ala vallee superieures aux valeurs habituelles deorites dans la litterature. Da Conceigao et al. [10] decrivent le cas d'un patient de 65 ans traite par acicIovir intraveineux & la dose de 10 mg/kg/8h avec survenue d'une neurotoxicite et d'une insuffisance renale aigu~ au 6e jour, associees a une accumulation plasmatique importante d'aciclovir. Apres arr~t de I'aciclovir, une evolution favorable est constatee en 48 h sous h6mofiltration continue. Haefeli [18] et al. decrivent Ja survenue d'une toxicite cerebrale associee & des concentrations elevees d'aciclovir (de l'ordre de 51 mg/L), et une evolution favorable apres arret du traitement. Bardin et al, [2] ont etudie retrospectivement les concentrations d'ACV dans une population de 74 patients immunodeprimes ayant developpe une neurotoxicite ou insuffisants renaux (risque de survenue de neurotoxicite). Les concentrations moyennes & la vallee etaient de 4,9 mg/I _+3,1 et 2,0 mg/L _+ 1,86 (p < 0,01) dans les groupes de patients respectivement avec neurotoxicit¢ et sans neurotoxicit& ,/~ posologies identiques, la creatininemie est significativement plus elevee dans le groupe, neurotoxicite ,,, ce qui explique les concentrations plus elevees dens ce groupe. Uetude tend & demontrer qu'une concentration elevee d'aciclovir est un facteur de risque dens la survenue d'une neurotoxicit& Une concentration plasmatique elevee d'aciclovir dolt ¢tre davantage consideree comme un facteur de risque qu'une valeur situee en ,, zone toxique ,,. Cette nuance importante peut expliquer tes cas de neurotoxicite associes des concentrations ,, normales ,, d'aciclovir [11]. A, cet effet, des hypotheses peuvent ¢tre avancees : il faudrait parvenir & doser la forme triphosphatee intracellulaire, veritable forme active. Le dosage d'aciclovir dans le LCR pourrait ¢tre plus utile, notamment si I'on tient compte d'un delai d'equilibre relativement long entre concentration plasmatique et concentration dans le LCR & I'origine d'un temps de latence dans I'apparition de la toxicite. Ce decalage complique I'etablissement de correlation entre neurotoxicite et concentration plasmatique. 3.3. Faut-il doser I'aciclovir ? II n'existe aucun argument justifiant un dosage systematique d'aciclovir chez t o u s l e s patients. Cependant, le dosage plasmatique d'aciclovir peut et dolt ~tre recommande dans certaines situations, • En ~ pr~ventif ,~, chez des patients insuffisants renaux recevant de l'aciclovir intraveineux & doses elevee afin de verifier une absence d'accumulation. Un dosage au pic (5 min apres la fin de la perfusion) et en residuelle (avant la perfusion suivante) seront effectues. La valeur du pic est plutet predictive d'un risque de nephrotoxicit& Une concentration superieure 25 mg/L temoigne d'un risque accru de nephrotoxicit& La concentration & la vallee, reflet indirect de I'aire sous courbe et d'une eventuelle accumulation, est plutet predictive d'un risque de neurotoxicit& Les resultats seront confrontes aux valeurs de concentrations habitueliement decrites dans la litterature. • La deuxieme situation est celle qui permet de confirmer un diagnostic de nephrotoxicite ou de neurotoxicit& Chez des patients ,, polymediques ,,, et dans un contexte clinique Iourd, le diagnostic 55
Pharmacocinetique des m~dicaments anti-infectieux
d'une insuffisance renale Iiee & un surdosage en aciclovir peut s'averer difficile. Le recours au dosage peut s'averer particulierement utile, car il permet alors d'affirmer la surcharge toxique et d'arreter I'administration du produit ou d'adapter les doses [10]. De la meme fa?on, une neurotoxicite due & I'aciclovir peut ~tre difficile & differencier d'une encephalite herpetique. • Certaines equipes tres specialisees dans le domaine des greffes effectuent des dosages d'aciclovir pour s'assurer d'une effieacite antivirale optimale prophylactique ou curative. Les resultats doivent ~tre interpretes avec la plus grande prudence et confrontes aux donnees virologiques ou immunologiques. IIs ont notamment un inter¢t dans le cas des formes orales d'aciclovir, afin de verifier un eventuel defaut d'absorption. La technique de reference pour le dosage plasmatique d'aciclovir est la chromatographie liquide haute performance, avec une detection en spectrophotometrie UV. Elle garantit une specificite du dosage et un seuil de sensibilite adapte aux concentrations therapeutiques. Ces dosages sont effectues dans un nombre restreint de laboratoires hospitaliers specialises.
6. Ganciclovir [16] Le ganciclovir (GCV) est un inhibiteur puissant de la replication de tousles virus herpetiques HSV, EBV, VZV, et notamment la replication du CMV humain. 6.1. Pharmacocinc~,tique du G C V II exerce son activite antivirale en penetrant dans les cellules infectees par le virus. Au niveau intra-ceNulaire,il est phosphoryle pour aboutir & la formation de GCV triphosphate. Apres perfusion intraveineuse, le GCV se distribue avec une bonne diffusion tissulaire, y compris le LCR et le vitr& II est elimine sous forme inchangee par vole renale avec une demi-vie d'elimination d'environ 2,5 & 4 h. Son elimination depend etroitement de la fonction renale, d'o~ la necessite d'adaptations posologiques calculees en fonction de la clairance de la creatinine [17, 31 ]. Par voie orale, sa biodisponibilite est mediocre (environ 5 °/0), et les posologies doivent etre importantes, de I'ordre de 0,5 & 2 g/j pour garantir une activite antivirale. 6.2. Toxicite du G C V
4. Vaiaciclovir Du fait de sa faible biodisponibilite par voie orale, I'aciclovir necessite I'administration de doses orales elevees et multiples. Le valaciclovir (Zelitrex®) est un ester de la L-valine et de I'aciclovir. II ne presente pas d'activite en lui-meme : c'est une prodrogue, son efficacite therapeutique provient de sa conversion en aciclovir. Apres administration orale, le valaciclovir est rapidement absorbe et hydrolyse en aciclovir et L-valine. La biodisponibilitedu valaciclovir en aciclovir est de 54 %, soit trois & cinq fois plus importante que celle de I'aciclovir administre par voie orale. Le rnecanisme d'action et le profil de toxicite sont donc similaires & ceux de I'aciclovir. L'impregnation de I'organisme en aciclovir apres administrationorale de valaciclovirest comparable & celle obtenue apres une administration intraveineuse d'aciclovir [34]. Dans le cas d'un suivi therapeutique, c'est le dosage plasmatique de la forme active qui sera effectue, donc celui de I'aciclovir.Les concentrationsobtenues aux doses de 1 000 mg/8 h sont de 6,0 mg/L au pic et 1,5 mg/L A la vallee (exprimees en aciclovir). Les problemes de correlation entre concentrations plasmatiques et toxicite sont identiques aux resultats presentes pour I'aciclovir. Les etudes montrant des cas de neurotoxicite (de type meningite aseptique medicamenteuse) associes a un surdosage en aciclovir sont rares [25, 27]. Linssen et al. [24] decrivent un cas de neurotoxicite avec hallucination,desorientation, confusion chez un patient insuffisant renal chronique ayant regu 1 000 mg/8 h de valaciclovir. Les concentrations plasmatiques d'aciclovir confirment le surdosage, et les symptSmes regressent apres hemodialyse. Les recommandations d'un eventuel suivi therapeutique du valaciclovir sont identiques & celles formulees pour I'aciclovir.
5. Famciciovit Le famciclovir (Oravir ®) est indique darts la prevention etiologique des douleurs associees au zona et les complications oculaires du zona ophtalmique chez I'immunocompetent. Actif par voie orale, il est transforme rapidement in vivo en penciclovir actif sur les souches de VHS et VZV. Sa biodisponibilite est de ?7 0/o,et il est elimine par vole renale sous forme de penciclovir. Les effets indesirables sont rares, comparables & ceux de I'aciclovir et du valaciclovir. II n'existe pas d'etude de correlation entre concentrations plasmatiques et toxicite. 56
La toxicite la plus grave est une myelosuppression dose-dependante. La frequence de neutropenie est de I'ordre de 35 O/o par voie IV, 25 % par voie orale. Les thrombopenies varient de 5 & 20 %. Les anemies sont moins frequentes. On note egalement une neurotoxicite se manifestant essentiellement par des convulsions ou des troubles du comportement (3 °/0),des neuropathieschez 5 & 10 % des patients [32]. Par vole intraveineuse, le GCV est indique dans les infections severes & CMV (retinite, infections digestives, eventuellement encephalite, pneumopathie avec une efficacite inconstante) mettant en jeu la vision ou la vie des patients ayant un deficit severe de I'immunite cellulaire (patients atteints de sida, transplantations d'organes et greffes de moelle osseuse avec traitement immunosuppresseur). Pour un schema posologique d'attaque & la dose de 5 mg/kg/12 h, les concentrations ptasmatiques moyennes & la vallee et au pic, varient respectivement de 0,6 A 3 mg/L, et de 6,5 & 11,5 mg/L. 6.3. Correlation concentration/toxicite . La toxicite hematologiqueest dose-dependante, mais il n'existe pas d'etudes indiquant des fourchettes de concentrations associees b. un risque accru de neutropenie. * Les etudes de correlation concentration/activite se sont essentiellement orientees vers I'activite antivirale du traitement, en se basant notamment sur les valeurs de dose inhibitrice 50 (DI 50) des souches de CMV. Les etudes pharmacocliniques effectuees aux doses d'attaque ont montre que les traitements consideres comme efficaces etaient associes A des concentrations plasmatiques > 0,6 mg/L & la vallee, et > & 6,0 mg/L au pic. Deux etudes realisees chez les greffes de moelle et les patients transplantes & des doses de 5 mg/kg/12 h ont montre que ces objectifs de concentrations etaient, en tres grande majorite, atteints [15, 35]. Une etude chez 15 patients atteints de sida presentant d'une retinite b. CMV a montre que les concentrations & la vallee etaient inferieures & 0,6 mg/L chez 12 patients, dont la moitie etaient en echec therapeutique. Une augmentation de la posologie a permis une amelioration clinique chez quatre de ces patients [26]. Une des hypotheses tient #. la variabilite interindividuelle importante de la pharmacocinetique, notarnment des concentrations plasmatiques, selon les populations traitees.
Ces arguments sont en faveur d'un dosage plasmatique de GCV en cas d'echec thCrapeutique inexpliqud, Par voie orale, la forme ,, gelules >, est indiquee dans le traitement d'entretien des retinites & CMV stabilisees. Comme pour I'aciclovir, une RevueFran?aisedes Laboratoires,septembre2004,N° 365
Pharmacocin~tique des m~dicaments antHnfectieux
modification chimique de la molecule a permis d'ameliorer ses caracteristiques pharmacocin6tiques. Le valganciclovir (Rovalcyte ®) est une prodrogue du GCV. Dans le cas d'un dosage plasmatique, c'est le G C V qui sera dos~ [9].
Comme pour I'aciclovir, les techniques de dosages plasmatiques utilisent la chromatographie liquide haute performance associee & une detection spectrophotometrique UV. IIs sont effectues dans un nombre restreint de laboratoires hospitaliers sp6cialises.
6.4, Faut-il d o s e r le g a n c i c l o v i r
Dans le cas des autres anti-Herpes virus utilises par vole generale dans les infections A CMV, comme le foscamet (Foscavir ®) ou le cidofovir (Vistide®), aucune 6tude n'a montr6 I'int6r6t d'un dosage plasmatique.
?
• II n'existe aucun argument justifiant un dosage systematique du GCV chez tousles patients traites. • Le dosage plasmatique du GCV dolt 6tre limite et recommande & certaines situations cliniques, notamment en cas d'echec clinique oQ rhypothese pharmacocin6tique peut ~tre mise en avant. • Chez le patient insuffisant renal, m~me dans le cas d'une posologie adapt~e & la clairance de la cr~atinine, le dosage de GCV, notamment chez les patients instables, permet de s'assurer d'une absence d'accumulation.
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7, Conclusion e suivi therapeutique des anti-Herpes virus au moyen de dosages plasmatiques a ere peu etudi& II ne dolt pas 6tre effectue de maniere systematique. En revanche, il peut 6tre d'une grande utilite chez certaines categories de patients ou situations cliniques. II concourt & la prise de decision quant & d'6ventuelles modifications posologiques ou de strategie th~rapeutique. L
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Revue Fran£~aieedes Laboratoires,septembre 2004, N° 365
57
RELATION ENTRE CONCENTRATION ET TOXICITF DES ANTIHERPF_/_TIQUES Christophe Bardin a,,, Ad61e Hamel a, Alban Pichard a, Laurent Havard a
1, Introduction
R6sum6
Plusieurs etudes ont montre I'existence d'une relation entre la toxicite des antiherpetiques et leurs concentrations plasmatiques. Duns le cas de I'aciclovir, la toxicite est une nephrotoxicit~ et une neurotoxicit& Duns le cas du ganciclovir, il s'agit essentiellement d'une toxicite hCmatologique. Aucune fourchette therapeutique n'est #. ce jour validee, et le dosage plasmatique ne peut ~tre recommande & titre systematique. II est recommande duns certaines situations cliniques, chez I'insuffisant renal ou pour confirmer un surdosage duns le cas de I'aciclovir. Duns le cas du ganciclovir, et en raison d'une grande variabilit6 interindividuelle, un dosage plasmatique peut Ctre indique en cas d'echec clinique pour eliminer un sous-dosage. Aciclovir - ganciclovir - valaciclovir - a n t i h e r p d t i q u e - suivi th(~rapeutique p h a r m a c o l o g i q u e ,
Summary
: Relation between
concentration
and toxicity of the anti-herpesvirus
drugs
Some studies have shown a relationship between toxicity of antiherpesvirus drugs and plasma concentration. Nephrotoxicity and neurotoxicity are the main toxicities of acyc/ovir. Haematologic toxicity is the main toxicity of ganciclovir. No therapeutic range have been validated for these drugs and no recommandation for systematic drug monitoring can be done. Nevertheless, determination of antiviral plasma level can be useful in some specific clinical situations : in patients with renal unsufficiency or to confirm overdosage with acyclovir. Ganciclovir plasma determination can be particularly useful in clinical failures to eliminate low plasma levels due to a large interindividual pharmacokinetic variability. Acyclovir - ganciclovir - valacyclovir - anti-herpesvirus drug - t h e r a p e u t i c drug monitoring.
aService de pharmacie,pharmacologieet toxicologie H6teI-Dieu t, Place du Parvis Notre-Dame 75181 Paris cedex 04 * Correspondance [email protected] article re~u le 15 juin, accepte le 7 juillet 2004. © ElsevierSAS. RevueFran?aisedes Laboratoires,septembre2004, N° 365
n assiste depuis les annees 1980 & une augmentation importante des infections virales & Herpesvirus, en relation avec la recrudescence des situations d'immunosuppression : sida, immunosuppresseurs duns les greffes, chimiotherapies. Uarsenal therapeutique est restreint, mais il est constitue de medicaments extr~mement efficaces. L'apport des dosages plasmatiques d'antiviraux doit etre consider6 clans le cadre d'une optimisation de la therapeutique.
O
2. Les infections a H e r p e s v i r i d a e On connaTt huit Herpes virus humains duns la famine des Herpesviridae : les Herpes simplex virus de type 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), le virus de la varicelle et du zona (VZV), le cytomegalovirus (CMV) responsable d'infections severes chez le nouveau-ne et I'immunodeprime, le virus d'Epstein-Barr (EBV), les Herpes virus humains de type 6 et 7, et I'Herpes virus de type 8, tres fortement lie au sarcome de Kaposi et & certains lymphomes malins. I 'herpes, de & I'Herpes simplex virus (HSV), la varicelle et le zona, dus & varicella-zoster virus (VZV) sont des infections virales frequentes, generalement benignes. L'HSV comporte deux sous-types de virus : HSVl essentiellement responsable de I'herp~s facial et HSV2 de I'herpes genital. Uapport des antiviraux est fondamental duns le traitement des formes severes, et autrefois mortelles de ces infections, frequentes chez les immunodeprimes. Ils front cependant qu'un effet suspensif, ils agissent sur la replication virale et ne permettent pus d'~liminer ces virus de I'organisme.
3. Uaciclovir, un <
Pharmacocinetique des medicaments anti-infectieux
Un autre inconvenient lie aux caracteristiques pharmacocinetiques est la frequence des prises orales imposee par la demi-vie relativement rapide de I'aciclovir, et le nombre de comprim¢s & avaler. Une forme orale, dosee & 800 mg, resout en partie ces difficultes. Une modification chimique de la molecule d'aciclovir a constitu6 un progres plus recent dans sa pharmacocinetique : le valaciclovir est un ester de la L-valine et de I'aciclovir. C'est une prodrogue, son efficacite therapeutique provient de sa conversion en acictovir. La biodisponibilite du valaciclovir (exprimee en aciclovir) est de 54 O/o,soit trois & cinq fois plus importante que celle de I'aciclovir administre par vole orale. un analogue nucleosidique de la deoxyguanosine qui est phosphoryle selectivement dans les cellules infectees par le virus herpetique par une thymidine kinase virale en ACV-monophosphate, puis par les kinases cellulaires en aciclovir-triphosphate (ACV-TP), forme active de I'antiviral. Comme la thymidine kinase cellulaire ne peut utiliser I'aciclovir comme substrat, tres peu d'ACV-TP est forme darts les cellules non infectees. UACV-TP entre en competition avec la deoxyguanosine-TP comme substrat de I'ADN-polymerase virale, bloquant ainsi la replication de I'ADN viral. 3.!
P h a r m a c o c i n e t i q u e de l'aciclovir
La fixation aux proteines est faible, 15 4" 4 %. Uaciclovir est etimine par vole renale sous forme inchangee. Par vole intraveineuse, sa pharmacocinetique est lineaire avec une elimination biphasique. Son elimination est dependante de la fonction renale : la clairance totale de I'aciclovir est correlee & la clairance de la creatinine [12]. Elle est egalement correlee avec I'&ge.
& 2 . Toxicite de ]'aciclovir Uaciclovir reste un produit, dans I'ensemble, bien toler& On note surtout un risque de toxicite renale par precipitation tubulaire, notamment chez l'insuffisant renal. Des troubles neuropsychiques sont egalement decrits en cas de surdosage, particulierement chez I'insuffisant renal. Les autres toxicites concernent des troubles gastre-intestinaux (nausees) et des effets cutanes dont la relation de causalit¢ reste cependant peu claire. [.'analyse de la litterature concernant la nephrotoxicite et la neurotoxicite indique qu'il s'agit de toxicites dose-dependantes et qu'elles concernent essentiellement les patients insuffisants renaux ayant regu des doses d'aciclovir non adaptees & la fonction renale. En raison d'une variabilit6 interindividuelle de la pharmacocinetique, les posologies recommandees par I'AMM peuvent egalement conduire & des surdosages.
3.2.1. La n~phrotoxicit~
Le faible poids moleculaire de I'aciclovir et une liaison proteique reduite permettent une ¢puration plasmatique par hemodialyse de I'ordre de 60 % au cours d'une seance de 6 h [22].
L'atteinte renale est liee dans la quasi-totalit6 des cas & une cristallisation intra-tubulaire d'aciclovir. La concentration tissulaire renale peut atteindre 10 feis les valeurs de concentration plasmatique. IJaciclovir est soluble dans I'eau et la cristallisation peut se produire dans les tubes collecteurs Iorsque sa concentration urinaire depasse sa concentration maximale de solubilite (1,3 mg/rnL). Ce phenomene peut induire une insuffisance renale de type obstructif. II est favoris6 par un pH urinaire alcalin et une reduction du debit urinaire [8, 26]. De rares cas peuvent relever d'un mecanisme d'hypersensibilit& La nephrotoxicite de I'aciclovir reste un effet rare qui se produit le plus souvent dans un contexte d'insuffisance renale pre-existante. La tres grande majorite des accidents renaux sont decrits apres administration intra-veineuse. Tr~s rarement, elle peut se manifester au decours d'une administration orale [20].
La biodisponibilite limitee de I'aciclovir par vole orale impose le recours & la voie veineuse dans les infections herpetiques severes, notamment chez le patient immunodeprime, darts les encephalites et les infections neonatales. De meme, la moindre sensibilit¢ du virus VZV necessite des posologies plus 6levees que dans les infections dues aux HSV.
La frequence de I'insuffisance renale est difficile & evaluer. Les cas sont pour la plupart des observations cliniques realisees sur des cohortes restreintes. IIs sont rarement associes & des resultats de dosages plasmatiques d'aciclovir et il n'existe pas d'etudes de correlation dose/toxicite [1 O, 19].
Une adaptation de la posologie est donc necessaire chez I'insuffisant renal. Uobjectif est d'obtenir des aires sous courbes de 24 h constantes. Le parametre modifie sera I'intervalle d'administration
(tableau I). La biodisponibilite de I'aciclovir par vole orale est relativement faible, de I'ordre de 15 & 20 % (apres administration de doses reiterees de 200 & 600 mg). Le pic plasmatique (Trnax) est atteint entre 1,5 et 2,5 h. La demi-vie d'elimination est de 3,3 _ 0,4 h. Les concentrations plasmatiques obtenues apr¢s administration par vole intraveineuse ou orale sont notees darts le tableau II [3, 12, 13].
54
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Pharmacocinetique des medicaments anti-infectieux
Un certain nombre d'arguments militent cependant en faveur d'une relation entre la survenue d'une n6phrotoxicitd et des concentrations plasmatiques d'aciclovir trop (Hev(~es, • La majorite des observations concerne des episodes d'insuffisance renale aigu~ avec une augmentation importante de la creatinine, chez des patients plutet &ges. La survenue de I'insuffisance renale est assez rap}de apres le debut d'un traitement par vole intraveineuse (1 a 2 jours apres le debut du traitement) & des doses variant de 7,5 & 15 mg/kg/ 8 h [5]. Des cas d'augmentation de la creatinine ont egalement ete decrits chez I'enfant [6]. La toxicite peut se limiter & une cristallurie (cristaux d'aciclovir) sans augmentation de ]a creatinine. • L'evolution est en principe favorable en quelques jours, avec normal}sat}on de la creatinine, apres reduction des doses administrees et augmentation des apports hydriques. Parmi les series les plus importantes, Brigden et el. [7] montrent une augmentation de la creatinine chez 58 patients dens un groupe de 354 sujets. L'etude de Bean et al. [4] est probablement la plus aboutie : une augmentation de la creatinine (variation superieure & 25 % de la valeur }nit}ale) est notee chez 48 % des patients d'un groupe de 23 sujets recevant une dose d'aciclovir de 500 mg/m2/8 h. L'incidence des effets indesirables, et notamment I'augmentation de creatinine, est significativement plus elevee dans le groupe de patients ayant un pic plasmatique d'aciclovir (Hev6, sup~rieur 25 mg/L. Sawyer et al. [30] decrivent quatre observations d'insuffisance renaie, sans parvenir b, montrer de correlation avec des valeurs de concentrations eJevees. La toxicite renale peut 6tre associee & des troubles neurologiques, notamment chez la personne &gee. • Les facteurs de risques de la nephrotoxicite sont bien identifies : doses elevees, insuffisance renale pre-existante, apports hydriques insuffisants, perfusion intraveineuse trop rap}de (susceptibles de conduire & des pics plasmatiques 61eves). Le respect des precautions d'emploi de I'aciclovir permet de reduire la frequence des complications renales. La solution pour perfusion doit etre suffisamment diluee et administree en perfusion lente sur 1 h. L'administration rapide en bolus est & eviter. Enfin, les apports hydriques do}vent 8tre suffisants. Ils sent estimes & 1 litre par gramme d'aciclovir pour eviter la cristallisation urinaire. En cas d'insuffisance renale pre-existante, les schemas posologiques do}vent etre adaptes : les doses unitaires sont reduites et les intervalles d'administration augmentes en fonction de la creatininemie. Dens le cas d'une neurotoxicite grave dens un contexte d'insuffisance renale aigue, I'hemodialyse permet une epuration plasmatique de I'acicIovir associee & une amelioration clinique [23]. Aciclovir oral et n6phrotoxicit6 Une seule etude retrospective compare une population de patients traites par acicIovir per os et une population temoin, et evalue la tolerance & moyen et long terme de I'aciclovir administre par vole orale sur une per}ode de 8 ans. Les resultats montrent une absence de difference significative pour I'ensemble des ev6nements cliniques indesirables rapportes, exceptes des effets cutanes [21].
3.2.2. La neurotoxicitd La toxicite neurologique de I'aciclovir est souvent associee & la toxic}t6 renale et s'observe preferentiellement chez les personnes &gees. Dans une serie de 356 cas publies jusqu'en 1993, les facteurs de risque identifies sont une insuffisance renale sous-jacente et }'association des medicaments neuro- et nephrotoxiques [28]. La symptomatologie clinique associe une encephalopathienon infectieuse, avec delire ou hallucinations, agitation, confusion, troubles de la conscience pouvant aller jusqu'& un coma. Les myoclonies sont rares. Le LCR est normal. Revue Frangaise des Laboratoires, septembre 2004, N° 365
Des arguments militent ~galement en faveur d'une relation entre une concentration 61ev(~e d'aciclovir et un risque accru de neurotoxicit& On peut retenir la survenue essentiellement apr~s des traitements par vole intraveineuse, la survenue rap}de apres equilibre du traitement ou une augmentation de la posologie, I'amelioration clinique apres arret du traitement ou une 6puration plasmatique. Neanmoins, il n'existe pas de correlation clairement etablie. La litterature rapporte essentiellement des observations, rarement associees a des resultats de concentrations plasmatiques [1, 20, 21,29]. On note alors des concentrations plasmatiques ala vallee superieures aux valeurs habituelles deorites dans la litterature. Da Conceigao et al. [10] decrivent le cas d'un patient de 65 ans traite par acicIovir intraveineux & la dose de 10 mg/kg/8h avec survenue d'une neurotoxicite et d'une insuffisance renale aigu~ au 6e jour, associees a une accumulation plasmatique importante d'aciclovir. Apres arr~t de I'aciclovir, une evolution favorable est constatee en 48 h sous h6mofiltration continue. Haefeli [18] et al. decrivent Ja survenue d'une toxicite cerebrale associee & des concentrations elevees d'aciclovir (de l'ordre de 51 mg/L), et une evolution favorable apres arret du traitement. Bardin et al, [2] ont etudie retrospectivement les concentrations d'ACV dans une population de 74 patients immunodeprimes ayant developpe une neurotoxicite ou insuffisants renaux (risque de survenue de neurotoxicite). Les concentrations moyennes & la vallee etaient de 4,9 mg/I _+3,1 et 2,0 mg/L _+ 1,86 (p < 0,01) dans les groupes de patients respectivement avec neurotoxicit¢ et sans neurotoxicit& ,/~ posologies identiques, la creatininemie est significativement plus elevee dans le groupe, neurotoxicite ,,, ce qui explique les concentrations plus elevees dens ce groupe. Uetude tend & demontrer qu'une concentration elevee d'aciclovir est un facteur de risque dens la survenue d'une neurotoxicit& Une concentration plasmatique elevee d'aciclovir dolt ¢tre davantage consideree comme un facteur de risque qu'une valeur situee en ,, zone toxique ,,. Cette nuance importante peut expliquer tes cas de neurotoxicite associes des concentrations ,, normales ,, d'aciclovir [11]. A, cet effet, des hypotheses peuvent ¢tre avancees : il faudrait parvenir & doser la forme triphosphatee intracellulaire, veritable forme active. Le dosage d'aciclovir dans le LCR pourrait ¢tre plus utile, notamment si I'on tient compte d'un delai d'equilibre relativement long entre concentration plasmatique et concentration dans le LCR & I'origine d'un temps de latence dans I'apparition de la toxicite. Ce decalage complique I'etablissement de correlation entre neurotoxicite et concentration plasmatique. 3.3. Faut-il doser I'aciclovir ? II n'existe aucun argument justifiant un dosage systematique d'aciclovir chez t o u s l e s patients. Cependant, le dosage plasmatique d'aciclovir peut et dolt ~tre recommande dans certaines situations, • En ~ pr~ventif ,~, chez des patients insuffisants renaux recevant de l'aciclovir intraveineux & doses elevee afin de verifier une absence d'accumulation. Un dosage au pic (5 min apres la fin de la perfusion) et en residuelle (avant la perfusion suivante) seront effectues. La valeur du pic est plutet predictive d'un risque de nephrotoxicit& Une concentration superieure 25 mg/L temoigne d'un risque accru de nephrotoxicit& La concentration & la vallee, reflet indirect de I'aire sous courbe et d'une eventuelle accumulation, est plutet predictive d'un risque de neurotoxicit& Les resultats seront confrontes aux valeurs de concentrations habitueliement decrites dans la litterature. • La deuxieme situation est celle qui permet de confirmer un diagnostic de nephrotoxicite ou de neurotoxicit& Chez des patients ,, polymediques ,,, et dans un contexte clinique Iourd, le diagnostic 55
Pharmacocinetique des m~dicaments anti-infectieux
d'une insuffisance renale Iiee & un surdosage en aciclovir peut s'averer difficile. Le recours au dosage peut s'averer particulierement utile, car il permet alors d'affirmer la surcharge toxique et d'arreter I'administration du produit ou d'adapter les doses [10]. De la meme fa?on, une neurotoxicite due & I'aciclovir peut ~tre difficile & differencier d'une encephalite herpetique. • Certaines equipes tres specialisees dans le domaine des greffes effectuent des dosages d'aciclovir pour s'assurer d'une effieacite antivirale optimale prophylactique ou curative. Les resultats doivent ~tre interpretes avec la plus grande prudence et confrontes aux donnees virologiques ou immunologiques. IIs ont notamment un inter¢t dans le cas des formes orales d'aciclovir, afin de verifier un eventuel defaut d'absorption. La technique de reference pour le dosage plasmatique d'aciclovir est la chromatographie liquide haute performance, avec une detection en spectrophotometrie UV. Elle garantit une specificite du dosage et un seuil de sensibilite adapte aux concentrations therapeutiques. Ces dosages sont effectues dans un nombre restreint de laboratoires hospitaliers specialises.
6. Ganciclovir [16] Le ganciclovir (GCV) est un inhibiteur puissant de la replication de tousles virus herpetiques HSV, EBV, VZV, et notamment la replication du CMV humain. 6.1. Pharmacocinc~,tique du G C V II exerce son activite antivirale en penetrant dans les cellules infectees par le virus. Au niveau intra-ceNulaire,il est phosphoryle pour aboutir & la formation de GCV triphosphate. Apres perfusion intraveineuse, le GCV se distribue avec une bonne diffusion tissulaire, y compris le LCR et le vitr& II est elimine sous forme inchangee par vole renale avec une demi-vie d'elimination d'environ 2,5 & 4 h. Son elimination depend etroitement de la fonction renale, d'o~ la necessite d'adaptations posologiques calculees en fonction de la clairance de la creatinine [17, 31 ]. Par voie orale, sa biodisponibilite est mediocre (environ 5 °/0), et les posologies doivent etre importantes, de I'ordre de 0,5 & 2 g/j pour garantir une activite antivirale. 6.2. Toxicite du G C V
4. Vaiaciclovir Du fait de sa faible biodisponibilite par voie orale, I'aciclovir necessite I'administration de doses orales elevees et multiples. Le valaciclovir (Zelitrex®) est un ester de la L-valine et de I'aciclovir. II ne presente pas d'activite en lui-meme : c'est une prodrogue, son efficacite therapeutique provient de sa conversion en aciclovir. Apres administration orale, le valaciclovir est rapidement absorbe et hydrolyse en aciclovir et L-valine. La biodisponibilitedu valaciclovir en aciclovir est de 54 %, soit trois & cinq fois plus importante que celle de I'aciclovir administre par voie orale. Le rnecanisme d'action et le profil de toxicite sont donc similaires & ceux de I'aciclovir. L'impregnation de I'organisme en aciclovir apres administrationorale de valaciclovirest comparable & celle obtenue apres une administration intraveineuse d'aciclovir [34]. Dans le cas d'un suivi therapeutique, c'est le dosage plasmatique de la forme active qui sera effectue, donc celui de I'aciclovir.Les concentrationsobtenues aux doses de 1 000 mg/8 h sont de 6,0 mg/L au pic et 1,5 mg/L A la vallee (exprimees en aciclovir). Les problemes de correlation entre concentrations plasmatiques et toxicite sont identiques aux resultats presentes pour I'aciclovir. Les etudes montrant des cas de neurotoxicite (de type meningite aseptique medicamenteuse) associes a un surdosage en aciclovir sont rares [25, 27]. Linssen et al. [24] decrivent un cas de neurotoxicite avec hallucination,desorientation, confusion chez un patient insuffisant renal chronique ayant regu 1 000 mg/8 h de valaciclovir. Les concentrations plasmatiques d'aciclovir confirment le surdosage, et les symptSmes regressent apres hemodialyse. Les recommandations d'un eventuel suivi therapeutique du valaciclovir sont identiques & celles formulees pour I'aciclovir.
5. Famciciovit Le famciclovir (Oravir ®) est indique darts la prevention etiologique des douleurs associees au zona et les complications oculaires du zona ophtalmique chez I'immunocompetent. Actif par voie orale, il est transforme rapidement in vivo en penciclovir actif sur les souches de VHS et VZV. Sa biodisponibilite est de ?7 0/o,et il est elimine par vole renale sous forme de penciclovir. Les effets indesirables sont rares, comparables & ceux de I'aciclovir et du valaciclovir. II n'existe pas d'etude de correlation entre concentrations plasmatiques et toxicite. 56
La toxicite la plus grave est une myelosuppression dose-dependante. La frequence de neutropenie est de I'ordre de 35 O/o par voie IV, 25 % par voie orale. Les thrombopenies varient de 5 & 20 %. Les anemies sont moins frequentes. On note egalement une neurotoxicite se manifestant essentiellement par des convulsions ou des troubles du comportement (3 °/0),des neuropathieschez 5 & 10 % des patients [32]. Par vole intraveineuse, le GCV est indique dans les infections severes & CMV (retinite, infections digestives, eventuellement encephalite, pneumopathie avec une efficacite inconstante) mettant en jeu la vision ou la vie des patients ayant un deficit severe de I'immunite cellulaire (patients atteints de sida, transplantations d'organes et greffes de moelle osseuse avec traitement immunosuppresseur). Pour un schema posologique d'attaque & la dose de 5 mg/kg/12 h, les concentrations ptasmatiques moyennes & la vallee et au pic, varient respectivement de 0,6 A 3 mg/L, et de 6,5 & 11,5 mg/L. 6.3. Correlation concentration/toxicite . La toxicite hematologiqueest dose-dependante, mais il n'existe pas d'etudes indiquant des fourchettes de concentrations associees b. un risque accru de neutropenie. * Les etudes de correlation concentration/activite se sont essentiellement orientees vers I'activite antivirale du traitement, en se basant notamment sur les valeurs de dose inhibitrice 50 (DI 50) des souches de CMV. Les etudes pharmacocliniques effectuees aux doses d'attaque ont montre que les traitements consideres comme efficaces etaient associes A des concentrations plasmatiques > 0,6 mg/L & la vallee, et > & 6,0 mg/L au pic. Deux etudes realisees chez les greffes de moelle et les patients transplantes & des doses de 5 mg/kg/12 h ont montre que ces objectifs de concentrations etaient, en tres grande majorite, atteints [15, 35]. Une etude chez 15 patients atteints de sida presentant d'une retinite b. CMV a montre que les concentrations & la vallee etaient inferieures & 0,6 mg/L chez 12 patients, dont la moitie etaient en echec therapeutique. Une augmentation de la posologie a permis une amelioration clinique chez quatre de ces patients [26]. Une des hypotheses tient #. la variabilite interindividuelle importante de la pharmacocinetique, notarnment des concentrations plasmatiques, selon les populations traitees.
Ces arguments sont en faveur d'un dosage plasmatique de GCV en cas d'echec thCrapeutique inexpliqud, Par voie orale, la forme ,, gelules >, est indiquee dans le traitement d'entretien des retinites & CMV stabilisees. Comme pour I'aciclovir, une RevueFran?aisedes Laboratoires,septembre2004,N° 365
Pharmacocin~tique des m~dicaments antHnfectieux
modification chimique de la molecule a permis d'ameliorer ses caracteristiques pharmacocin6tiques. Le valganciclovir (Rovalcyte ®) est une prodrogue du GCV. Dans le cas d'un dosage plasmatique, c'est le G C V qui sera dos~ [9].
Comme pour I'aciclovir, les techniques de dosages plasmatiques utilisent la chromatographie liquide haute performance associee & une detection spectrophotometrique UV. IIs sont effectues dans un nombre restreint de laboratoires hospitaliers sp6cialises.
6.4, Faut-il d o s e r le g a n c i c l o v i r
Dans le cas des autres anti-Herpes virus utilises par vole generale dans les infections A CMV, comme le foscamet (Foscavir ®) ou le cidofovir (Vistide®), aucune 6tude n'a montr6 I'int6r6t d'un dosage plasmatique.
?
• II n'existe aucun argument justifiant un dosage systematique du GCV chez tousles patients traites. • Le dosage plasmatique du GCV dolt 6tre limite et recommande & certaines situations cliniques, notamment en cas d'echec clinique oQ rhypothese pharmacocin6tique peut ~tre mise en avant. • Chez le patient insuffisant renal, m~me dans le cas d'une posologie adapt~e & la clairance de la cr~atinine, le dosage de GCV, notamment chez les patients instables, permet de s'assurer d'une absence d'accumulation.
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7, Conclusion e suivi therapeutique des anti-Herpes virus au moyen de dosages plasmatiques a ere peu etudi& II ne dolt pas 6tre effectue de maniere systematique. En revanche, il peut 6tre d'une grande utilite chez certaines categories de patients ou situations cliniques. II concourt & la prise de decision quant & d'6ventuelles modifications posologiques ou de strategie th~rapeutique. L
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Revue Fran£~aieedes Laboratoires,septembre 2004, N° 365
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