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Síndrome de Shulman
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Síndrome de Shulman B. Bouvard, C. Masson, M. Audran En 1974, L. E. Shulman describió el síndrome que lleva su nombre, también llamado fascitis difusa con eosinofilia o fascitis con eosinófilos. Más de 30 años después, este síndrome sigue planteando preguntas en cuanto a su etiopatogenia y su tratamiento. La forma típica presenta una induración más o menos extensa de los tejidos subcutáneos con limitación del juego articular y, de manera inconstante, eosinofilia e hipergammaglobulinemia. El diagnóstico sólo puede establecerse por análisis anatomopatológico de una biopsia cutaneofasciomuscular, que revela un engrosamiento y una inflamación de la fascia. Sólo por excepción existen manifestaciones viscerales. El pronóstico suele ser favorable, aunque pueden aparecer complicaciones hematológicas que en algunos casos llegan a ser mortales. El tratamiento de referencia es la corticoterapia, de eficacia variable. En el presente artículo no se aborda la cuestión de la fibrosis sistémica nefrogénica. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Síndrome de Shulman; Fascitis; Eosinofilia; Hipergammaglobulinemia
Plan ¶ Introducción
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¶ Epidemiología
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¶ Manifestaciones clínicas Manifestaciones en la piel y las faneras Manifestaciones articulares Otras manifestaciones clínicas frecuentes Manifestaciones clínicas infrecuentes Asociaciones entre el síndrome de Shulman y enfermedades autoinmunitarias o sistémicas Manifestaciones hematológicas Síndrome paraneoplásico Manifestaciones pediátricas
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¶ Exploraciones complementarias Laboratorio Anatomía patológica Resonancia magnética (RM) Capilaroscopia
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¶ Factores etiológicos
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¶ Fisiopatología Papel del factor de crecimiento transformante b (TGFb) en la acumulación de colágeno Respuesta inmunitaria excesiva y papel de la interleucina 5 Papel de los mastocitos
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¶ Factores genéticos
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¶ Diagnósticos diferenciales Esclerodermia sistémica Síndrome mialgias-eosinofilia o intoxicación por L-triptófano Síndrome tóxico por aceite adulterado
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Aparato locomotor
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¶ Evolución
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¶ Tratamiento Corticoterapia Otros tratamientos farmacológicos Tratamientos no farmacológicos
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¶ Conclusión
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■ Introducción En 1974, Lawrence E. Shulman describió [1] los dos primeros casos del síndrome que lleva su nombre, en el que se asocian una induración de los tejidos subcutáneos y una limitación de las movilidades articulares después de esfuerzos físicos inusuales, con eosinofilia e hipergammaglobulinemia. En el par de casos prínceps, la biopsia cutaneomuscular reveló un engrosamiento de la fascia muscular, infiltrada por linfocitos y plasmocitos, sin eosinofilia. Al principio, Shulman denominó a esta nueva entidad «fascitis difusa con eosinofilia». En 1975, Rodnan et al [2] refirieron seis nuevos casos con la misma presentación clínica que los descritos por Shulman, pero con una infiltración eosinofílica de la fascia en el examen histológico, lo que les indujo a cambiar el nombre del síndrome por el de «fascitis con eosinófilos». El síndrome de Shulman, la fascitis difusa con eosinofilia y la fascitis con eosinófilos son, pues, tres denominaciones de un mismo síndrome, poco frecuente y de etiopatogenia incierta.
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■ Epidemiología El síndrome de Shulman es una entidad rara, más frecuente en el adulto pero que puede aparecer a cualquier edad [3], sin predominio de sexo. En la población infantil parece afectar más a menudo a las niñas [4]. Se describen más casos en la población caucásica.
■ Manifestaciones clínicas Manifestaciones en la piel y las faneras [5] Son las manifestaciones más tempranas. De manera a menudo súbita aparece un edema con o sin el signo de la fóvea [6], que puede ser doloroso e inflamatorio. Este edema afecta de manera selectiva y simétrica a las extremidades distales de los miembros, y evoluciona en sentido centrípeto. Suele asociarse a prurito y erupción urticariforme. Luego, el edema va sustituyéndose por una induración subcutánea esclerodermiforme. La piel se vuelve gruesa, acartonada, y ya no es posible desplazarla sobre los planos subyacentes ni pellizcarla. A causa de esta induración, el paciente experimenta una sensación de ceñimiento, de tensión interna o de caparazón. Se afectan principalmente las extremidades, el cuello y el tronco, mientras que los dedos, los pies y la cara suelen quedar indemnes. La adherencia irregular a los planos profundos crea un efecto de fruncido («piel de naranja» o «dunas de arena»), especialmente visible en la cara anterior de los brazos y los muslos (Fig. 1). Las retracciones aponeuróticas hacen que las venas de los miembros superiores, en lugar de sobresalir, dibujen su recorrido en forma de depresión (signo del valle) (Fig. 2). En raras ocasiones la induración se percibe más profundamente, y la piel, ni engrosada ni atrófica, se desplaza bien sobre los planos profundos [5]. Algunas veces el síndrome de Shulman se manifiesta por un edema recidivante en una extremidad [7]. Pueden observarse otras manifestaciones tegumentarias: trastornos de la pigmentación, trastornos de las faneras (alopecia, ausencia de vello en los miembros, hipertricosis), ulceraciones cutáneas, nódulos subcutáneos y lesiones semejantes a morfeas en placa sin anillo azulado [3, 8] o a un livedo reticular [8].
Manifestaciones articulares Las artralgias son frecuentes durante la fase inaugural y persisten durante la fase de estado. Con menor frecuencia se observan auténticas artritis.
Figura 2. En los miembros superiores, por efecto de las retracciones aponeuróticas, los trayectos venosos no se inscriben en relieve sino como depresiones de la piel (signo del valle).
Figura 3. Entre los trastornos articulares destaca la rigidez, consecuencia del compromiso escleroso tegumentario que afecta sobre todo las manos y los dedos, lo cual proporciona el característico signo de la plegaria.
Las inflamaciones mono, oligo o poliarticulares se sitúan principalmente en manos, muñecas y rodillas, y pueden imitar los rasgos de una poliartritis reumatoide. La radiografía no muestra imágenes de destrucción articular, aun cuando Lakhanpal et al [3]han descrito un caso de síndrome de Shulman que se manifestaba como un cuadro de poliartritis reumatoide con artritis de las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales y erosiones osteoarticulares. El trastorno articular consiste principalmente en rigidez, consecuencia de la esclerosis tegumentaria, que se observa sobre todo en manos y dedos y que configura el típico signo de la plegaria (Fig. 3). También suele afectar a rodillas, codos y muñecas y, con menor frecuencia, a pies y hombros.
Otras manifestaciones clínicas frecuentes Figura 1. La adherencia irregular de los tejidos subcutáneos a los planos profundos crea una superficie en «piel de naranja» o «dunas de arena», especialmente visible en la cara anterior de los brazos.
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Las mialgias son un signo precoz del síndrome de Shulman; a veces son graves e invalidantes, con predominio en antebrazos y pantorrillas. Raras veces se observa un aumento de las enzimas musculares. El Aparato locomotor
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electromiograma puede poner de manifiesto un síndrome miógeno moderado. Un 20% de los pacientes con síndrome de Shulman presenta un síndrome del túnel carpiano, en ocasiones antes de que hayan aparecido los signos cutáneos. El síndrome de Shulman puede acompañarse de una alteración del estado general, con pérdida de peso, febrícula o fiebre.
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Punto importante
Un 10% de los síndromes de Shulman presenta complicaciones hematológicas que confieren toda la gravedad al cuadro y obligan a controlar regularmente el hemograma.
Manifestaciones clínicas infrecuentes El síndrome de Shulman se caracteriza, además, por algunos signos negativos (ausencia de síndrome de Raynaud, esclerodactilia, calcinosis o compromiso visceral) que sirven para establecer el diagnóstico diferencial, en especial respecto a la esclerodermia. Sin embargo, todas esas características clínicas pueden aparecer, de manera excepcional, en el síndrome de Shulman. Song et al [9] han referido una gangrena de un dedo en un síndrome de Raynaud grave con fascitis con eosinófilos. Algunas publicaciones han mencionado lesiones esofágicas con disfagia [10] y lesiones respiratorias con trastorno ventilatorio restrictivo [11], lesiones hepáticas [12, 13] y lesiones renales [14] con diferentes anomalías histológicas en la muestra obtenida por punción-biopsia renal (glomerulonefritis segmentaria y focal, nefropatía con inmunoglobulinas A [IgA], nefritis tubulointersticial). Se han publicado casos de pericarditis [15], colitis con eosinófilos [16] y esplenomegalia [12, 13] y, también, casos de neuropatía periférica [17, 18], neuropatía óptica isquémica posterior [19] o crisis convulsivas [20] que podrían explicarse por el efecto neurotóxico de la eosinofilia.
Asociaciones entre el síndrome de Shulman y enfermedades autoinmunitarias o sistémicas Se han descrito numerosas enfermedades autoinmunitarias o sistémicas asociadas con el síndrome de Shulman: varios casos de lupus eritematoso diseminado [21] y síndrome de Sjögren [22], un caso de déficit común variable [23], dos de agammaglobulinemia ligada al cromosoma X [24] , dos de sarcoidosis [25] , uno de psoriasis [26] y varios de tiroiditis de Hashimoto o enfermedad de Basedow [27].
Manifestaciones hematológicas La gravedad del síndrome de Shulman radica en el compromiso hematológico [28-35]. Las complicaciones hematológicas pueden aparecer al mismo tiempo que el cuadro, durante el mes siguiente o durante la fase de remisión. Se observan con una frecuencia cercana al 10%. La mayoría de las veces se trata de una aplasia medular con pronóstico desfavorable, citopenias periféricas, trombocitopenia o anemia autoinmunitaria. Se han descrito otras afecciones hematológicas asociadas al síndrome de Shulman: leucemia mielomonocítica, leucemia linfoide crónica, mielodisplasia, enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin, síndrome mieloproliferativo, púrpura trombocitopénica amegacariocítica adquirida, gammapatía monoclonal y mieloma múltiple. No se ha establecido con claridad el vínculo entre las hemopatías y el síndrome de Shulman. En algunos casos se detecta un origen disinmunitario.
Síndrome paraneoplásico El síndrome de Shulman asociado a hemopatías puede ser mortal o experimentar una regresión con el tratamiento de éstas [35]. Por otra parte, se han referido casos de síndrome de Shulman asociados a cánceres sólidos, como un cáncer mamario [3] o un adenocarcinoma gástrico [36], en los que el tratamiento del tumor provocó la remisión del síndrome. El síndrome de Shulman de estas observaciones, pues, se comporta como un síndrome paraneoplásico. Aparato locomotor
Manifestaciones pediátricas Farrington et al [4] estudiaron las manifestaciones del síndrome de Shulman en 21 niños. Llegaron a la conclusión de que este síndrome es más frecuente entre las niñas y compromete más a menudo las manos que las articulaciones. El 67% de los casos progresa hacia una fibrosis cutánea residual, sobre todo en los menores de 7 años y en los que presentan una forma extensa de la enfermedad. Ninguno evoluciona hacia la esclerodermia sistémica. Se han descrito algunas presentaciones clínicas específicas del niño: contracturas dolorosas sin compromiso cutáneo que pueden confundirse con una miopatía [37, 38] y formas localizadas [39]. En los casos pediátricos no se han observado hemopatías. QuinteroDel-Rio et al [40] han descrito dos casos de niños aquejados de síndrome de Shulman con síndrome de Raynaud y el de un bebé de 20 meses con hepatoesplenomegalia. Ching et al [41] han descrito tres casos de niños en quienes el síndrome de Shulman estaba asociado a una deficiencia selectiva de IgA.
■ Exploraciones complementarias Laboratorio Desde la fase aguda suele existir una eosinofilia muy sensible a los corticoides. Lakhanpal et al [3] la encontraron en el 63% de una serie de 52 pacientes (considerando como eosinofilia a niveles superiores a 760/mm3). En alrededor de un 33% de los casos se encuentra una hipergammaglobulinemia policlonal por aumento de IgG o IgM. La velocidad de sedimentación puede estar levemente aumentada. Los factores reumatoides y los anticuerpos antinucleares por lo general resultan negativos. Rutter et al [28] han referido un caso de hipercalcemia idiopática asociada a síndrome de Shulman. El tratamiento normaliza los niveles elevados de aldolasa detectados en el diagnóstico, lo que lleva a suponer que la aldolasa sérica podría ser un indicador de la actividad de la enfermedad [42]. Cuando existe una artritis, el líquido articular presenta características inflamatorias, con predominio de linfocitos y sin eosinofilia.
Anatomía patológica La fascitis de Shulman se diagnostica con certeza mediante la exploración histológica [43-45]. Debe obtenerse una muestra biópsica cutaneofasciomuscular profunda, en un solo bloque. La fascitis, que es constante e imprescindible para el diagnóstico, presenta un considerable engrosamiento de la fascia superficial por proliferación e hipertrofia de las fibras colágenas e infiltración de dicha fascia por células mononucleares, como linfocitos, plasmocitos e histiocitos, que tienden a agruparse alrededor de los vasos. Aunque en el seno de este infiltrado suele haber polimorfonucleares eosinófilos, éstos no son absolutamente necesarios para el diagnóstico. Parece existir una correlación entre la concentración de eosinofilia sanguínea y el número de eosinófilos en la fascia. La inflamación también puede
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alcanzar por contigüidad el panículo adiposo de la hipodermis, así como el músculo y el tejido conjuntivo perimisial. Sólo en casos excepcionales se observa una necrosis de las fibras musculares. La fascia se distingue nítidamente, pero está muy adherida al epimisio del músculo subyacente, mientras que la frontera entre la fascia y el tejido subcutáneo suele ser irregular y mucho menos precisa. En la dermis reticular a menudo se produce una infiltración mononuclear precoz y, luego, una fibrosis. Esta transformación esclerofibrosa de la dermis, de aspecto esclerodérmico, también puede acompañarse de una atrofia de las glándulas sudoríparas y sebáceas. En cambio, la epidermis está indemne o, en algunos casos, atrófica. Se han encontrado depósitos inmunitarios de C3, IgG e IgM en la fascia e, incluso, en el tejido intersticial muscular de algunos pacientes, lo que induce a sospechar un mecanismo inmunológico.
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Punto importante
El diagnóstico se basa en el estudio anatomopatológico de una biopsia cutaneofasciomuscular.
Resonancia magnética (RM) Normalmente la fascia aparece negra en todas las secuencias de RM. La fascitis con eosinófilos, que se caracteriza, desde el punto de vista histológico, por el engrosamiento y la inflamación de la fascia, muestra un engrosamiento de la fascia superficial y, menos a menudo, de la fascia profunda, con una hiperseñal potenciada en T2 o secuencia de inversión-recuperación (STIR) y una impregnación de contraste tras la inyección de gadolinio. Existe una correlación entre la intensidad de la señal de la fascia en la RM y el grado de inflamación de la fascia en los cortes histológicos. Después de tratar la fascitis con corticoides se observa una franca reducción de la intensidad de la señal en la RM. Este método, pues, brinda un elemento diagnóstico complementario y, además, sirve como guía para la toma de la biopsia y como medio de control de la respuesta al tratamiento [46].
Capilaroscopia Cuando no se llega a resolver el diagnóstico diferencial respecto a una esclerodermia sistémica, la capilaroscopia puede suministrar informaciones interesantes. En la fascitis con eosinófilos resulta normal o, al menos, no muestra los megacapilares casi constantes de la esclerodermia [47].
■ Factores etiológicos Los factores que favorecen la aparición del síndrome de Shulman siguen siendo objeto de debate. En cerca del 50% de los casos, la fascitis con eosinófilos aparece después de un esfuerzo físico intenso e inhabitual, como en los dos primeros casos de Shulman, o bien como consecuencia de un traumatismo, una intervención quirúrgica o un parto [48]. Se ha implicado a algunos fármacos, como las estatinas (atorvastatina, simvastatina) [49] , los inhibidores de la enzima convertidora (fosinopril) [50], la fenitoína o la heparina [51]. Los casos de síndrome de Shulman en enfermos sometidos a trasplante de células madre o de médula ósea [52-55] inducen a considerarlo como una forma crónica de la enfermedad de injerto contra huésped [55]. Florell et al [56] describieron un síndrome de Shulman 4 semanas después del comienzo de una hemodiálisis.
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Se ha pensado que podría existir una relación entre la infección por Borrelia burgdorferi y el síndrome de Shulman [57, 58]. Granter et al [59, 60] han supuesto que la fascitis con eosinófilos podría ser una de las manifestaciones de la borreliosis de Lyme y la han denominado fascitis borreliana, pero en realidad se trata de una entidad muy discutida [61]. Brown et al [62] han referido un caso de fascitis con eosinófilos tras la ruptura de un implante mamario de gel de silicona.
■ Fisiopatología Se ignora el mecanismo fisiopatológico exacto de la fascitis con eosinófilos. Desde hace 30 años se han elaborado diferentes hipótesis. Shulman ha sugerido que el esfuerzo físico, al ocasionar microlesiones de la fascia, dejaría expuestos algunos componentes antigénicos del tejido conjuntivo, cuyo poder inmunogénico desencadenaría una reacción autoinmunitaria local. Luego se produciría una liberación de factores de crecimiento como el factor de crecimiento transformante b (TGFb) y la interleucina 1 (IL1), capaces de estimular la producción de colágeno por los fibroblastos.
Papel del factor de crecimiento transformante b (TGFb) en la acumulación de colágeno Para esclarecer el mecanismo de la acumulación de colágeno en la fascitis con eosinófilos, Kähäri et al [63] cultivaron fibroblastos a partir de la piel de dos pacientes aquejados de síndrome de Shulman y los compararon con cultivos controles de fibroblastos de la piel adyacente indemne de los mismos pacientes. Demostraron un aumento de la producción de procolágeno en los fibroblastos de la fascia afectada, en asociación con un aumento de las concentraciones de ácido ribonucleico (ARN) mensajero de la fibronectina y de la cadena a del procolágeno I. Emitieron la siguiente hipótesis: las células inflamatorias presentes en la piel y los tejidos subcutáneos de estos pacientes podrían segregar TGFb e IL1, que activarían a los fibroblastos adyacentes para producir concentraciones elevadas de colágeno tipo I. La acumulación del colágeno en estos tejidos determina las manifestaciones clínicas de la fascitis con eosinófilos. La acción del TGFb sobre los fibroblastos podría ejercerse a través de los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP). Los TIMP controlan el volumen de la matriz extracelular inactivando las metaloproteinasas de la matriz (MMP) como las colagenasas, gelatinasas y estromelisinas. Además de su actividad inhibitoria enzimática, los TIMP cumplen una función de factor de crecimiento celular. Entre los cuatro TIMP descritos en la actualidad (TIMP-1, 2, 3 y 4), los TIMP1 y 2, que son los mejor caracterizados, desempeñan una función importante en la regulación de la matriz extracelular. Se han demostrado sus anomalías en numerosos trastornos, como las enfermedades hepáticas fibrosantes. En un estudio sobre 11 casos de síndrome de Shulman, Jinnin et al [64] han demostrado que la fascia de los pacientes se hallaba marcada sólo por el TIMP-1, el cual podría ser entonces uno de los factores de la fibrosis de la fascia, puesto que las concentraciones séricas de TIMP-1 (y no las de TIMP-2) son significativamente más altas en los pacientes aquejados por el síndrome de Shulman que en los controles. En la esclerodermia sistémica, los niveles séricos de ambos están más elevados. Aunque la distribución y el funcionamiento celular de los TIMP-1 y 2 son semejantes, la regulación parece ser diferente: por ejemplo, el TGFb aumenta la expresión del TIMP-1, pero no la del TIMP-2. Estas diferencias de regulación podrían estar implicadas en la diferencia entre el síndrome de Shulman y la esclerodermia sistémica. Las concentraciones Aparato locomotor
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séricas de TIMP-1 y 2 no están significativamente correlacionadas. En cambio, se ha demostrado que existe una correlación entre las concentraciones séricas de TIMP-1 y los niveles de c-globulinas e IgG en los pacientes con síndrome de Shulman. Por otra parte, los resultados de este estudio sugieren que el TIMP-1 es un buen marcador de la actividad de la enfermedad y refleja los efectos de los tratamientos. Mori et al [65] han destacado la probable influencia de la proteína básica principal (MBP) en la fibrosis. Los eosinófilos son ricos en proteínas catiónicas potencialmente tóxicas, como la MBP. Por efecto de la activación y la desgranulación, liberan MBP y otras proteínas catiónicas en los tejidos diana. Además de inducir efectos tóxicos en el tejido huésped, la MBP puede, por sí misma o en sinergia con el TGFß, inducir la producción de IL6 por los fibroblastos. La IL6 estimula la producción de colágeno y, por tanto, la fibrosis.
Respuesta inmunitaria excesiva y papel de la interleucina 5 Algunos autores piensan que se produciría una respuesta inmunitaria aberrante como consecuencia de la frecuente hipergammaglobulinemia sérica, de los complejos inmunitarios circulantes y del depósito de IgG y C3 en la fascia de algunos pacientes. Toquet et al [66] han demostrado que el infiltrado inflamatorio presente en la fascia de los pacientes con síndrome de Shulman se compone principalmente de macrófagos y linfocitos CD8+, y que la mayoría de las veces la proporción CD4/CD8 es inferior a 1. Las propiedades citotóxicas de los CD8 se confirman por la presencia de granzimas B en un 14% de los CD8+. La granzima B es una poderosa enzima proapoptósica que sugiere una respuesta citotóxica, que puede desencadenarse por infecciones o por agentes ambientales. El aumento de los linfocitos CD8 estaría relacionado con el de las concentraciones de IL2 e interferón c (IFNc). Estos resultados corroboran los del estudio de Viallard et al [67] en cuatro pacientes con síndrome de Shulman, que demostró un aumento de la producción de las citocinas IL2, 5 y 10 y del IFNc por las células monocíticas tras una estimulación con fitohemaglutinina. La IL5, producida principalmente por las células T, desempeña una importante función en la diferenciación, producción, reclutamiento y activación de los eosinófilos. El incremento de la producción de IL5 podría explicar la eosinofilia y la producción excesiva de inmunoglobulinas. También están elevadas las citocinas de tipo 1. El IFNc, inhibidor de la síntesis de colágeno que actúa a nivel de la transcripción, reprime la respuesta Th2. Puesto que la elevación de las citocinas de tipo 1 (IL2 e IFNc) limita la respuesta de tipo 2, es posible que el alto nivel del IFNc liberado por las células T desencadene un retrocontrol negativo. Otros autores destacan la importancia de la IL5 en el síndrome de Shulman. Dziadzio et al [68] midieron las concentraciones séricas de IL5, TGFb, IL8 e IFNc de un niño de 3 años con síndrome de Shulman y las compararon con las de 11 controles adultos con cuadros de atopia. En el individuo prínceps encontraron una concentración de TGFb dos veces superior a la de los controles y una concentración de IL5 elevada, pero comparable a los de éstos; las concentraciones de IL8 e IFNc fueron las mismas que las de los controles. Administrando corticoides en dosis de 0,5 mg/kg/día, las concentraciones de TGFß se normalizan por completo y las de IL5 se mantienen moderadamente elevadas. Nishiya et al [69] midieron la concentración de IL5 en la sangre y el líquido sinovial de una rodilla de una paciente de 31 años con síndrome de Shulman. Al contrario que en la observación de Dziadzio et al, la concentración sérica de IL5 resultó indetectable antes y después del tratamiento con corticoides, mientras que la concentración de IL5 en el líquido sinovial fue elevada Aparato locomotor
antes del tratamiento y no se determinó después de éste. Como control, se midieron las concentraciones de IL5 del líquido sinovial de la rodilla en tres pacientes con poliartritis reumatoide y en otros tres con gonartrosis; todas resultaron indetectables.
Papel de los mastocitos Shakoory et al [70] han descrito la interacción entre mastocitos y eosinófilos. Las citocinas y quemocinas de los mastocitos tisulares regulan la hematopoyesis, la activación y la supervivencia de los eosinófilos los cuales, además, influyen sobre la función de los mastocitos según una modalidad paracrina, por secreción de factores de crecimiento.
■ Factores genéticos Rosenfeld et al [71] refirieron un síndrome de Shulman familiar que afectó a padre e hijo con 19 años de intervalo. Por su parte, Thomson et al [72] publicaron el caso de dos hermanos, mujer y varón, aquejados de un síndrome de Shulman con 6 meses de intervalo. Lynch et al [73] han estudiado el papel del antígeno leucocítico humano (HLA). Comparando 22 casos de síndrome de Shulman con 22 controles, no detectaron concentraciones significativas de ningún antígeno HLA-A o B asociado a dicho síndrome.
■ Diagnósticos diferenciales Desde su descripción inicial, el síndrome de Shulman aparece situado nosológicamente cerca de la esclerodermia (Cuadro I), sin que se haya conseguido resolver si constituye una simple forma clínica de ésta o una entidad verdaderamente nueva [74, 75]. Los estados esclerodermiformes [75], caracterizados por una fibrosis cutánea crónica con acumulación local excesiva de colágeno, son los que plantean más problemas de diagnóstico diferencial, sobre todo respecto a la esclerodermia sistémica, las formas localizadas de esclerodermia, como las morfeas profundas, y el síndrome eosinofilia-mialgia. Cuadro I. Marco nosológico de los estados esclerodermiformes. Esclerodermia sistémica Esclerodermia localizada - lineal - morfea - en gota - en sablazo - morfea panesclerótica Escleredema de Buschke Escleromixedema Escleromixedema asociado a diálisis Síndrome eosinofilia-mialgias Fascitis con eosinófilos Reacción de injerto contra huésped Porfiria cutánea tardía Fenilcetonuria Síndrome de Werner Síndrome carcinoide Seudoesclerodermia (por inyección de vitamina K, bleomicina, pentazocina) Enfermedad de Dupuytren POEMS Cicatrices queloides Paquidermoperiostitis idiopática o secundaria Fibrosis postirradiación POEMS: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal, anomalías cutáneas.
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En lugar de los términos «estados esclerodermiformes» o «variantes de la esclerodermia» Naschitz et al [76] , en 1996, propusieron denominar «síndrome fascitis-paniculitis» a un conjunto de trastornos con rasgos comunes (inflamación crónica y engrosamiento fibroso de los tabiques subcutáneos, la fascia y el perimisio) que incluye la fascitis de Shulman, la morfea profunda, la paniculitis lúpica, el síndrome del aceite tóxico, el síndrome mialgia-eosinofilia, la reacción de injerto contra huésped, las reacciones postirradiación, el linfedema y la lipodermatosclerosis de la insuficiencia venosa crónica.
Esclerodermia sistémica El síndrome de Shulman se diferencia de la esclerodermia sistémica por la ausencia de síndrome de Raynaud, esclerodactilia, compromiso visceral y anticuerpos antinucleares. La capilaroscopia nunca detecta megacapilares en este síndrome. En la esclerodermia, la fascia puede engrosarse, pero nunca alberga un infiltrado inflamatorio.
Síndrome mialgias-eosinofilia o intoxicación por L-triptófano [77-79] El síndrome de mialgias-eosinofilia se describió en octubre de 1989, en Nuevo México, en personas que habían ingerido L-triptófano contenido en somníferos, antidepresivos y complementos alimentarios recomendados contra la obesidad y el síndrome premenstrual. Los síntomas podían aparecer después de haberse interrumpido el consumo. A menudo aparecían de modo súbito e intenso, con eosinofilia, síndrome gripal, astenia, mialgias intensas e invalidantes, calambres musculares, edema de las extremidades, disestesias y manifestaciones cutáneas variadas como las del síndrome de Shulman. Luego seguía una fase crónica, con un compromiso multisistémico grave (cardíaco, neurológico y pulmonar) durante la cual las lesiones cutáneas cobraban un carácter francamente esclerodermiforme. En el estudio anatomopatológico de lesiones cutáneas de este síndrome se encontró una inflamación cutánea y subcutánea, por lo general con infiltración de eosinófilos. Los contaminantes del L-triptófano que, según hoy se sabe, estuvieron en el origen del síndrome mialgiaseosinofilia, son: el 1,1'-etilideno bis (L-triptófano) o EBT y la 3-(fenilamino)-L-alanina transformada por el hígado en 3-(fenilamino)-1,2-propanodiol o PAP. El EBT activa la proliferación de los fibroblastos y la expresión del gen del colágeno in vitro. En las ratas, la inyección de EBT provoca una inflamación de la dermis, la fascia y el perimisio.
Síndrome tóxico por aceite adulterado [80, 81] Entre abril y junio de 1981, en la región de Madrid (España), se produjo una epidemia de neumopatía atípica como consecuencia del consumo de aceite de colza desnaturalizado con anilina, que contenía ésteres de ácido graso de 3-(N-fenilamino)-1,2-propanodiol (PAP). En el término de unos meses esta enfermedad afectó a unas 20.000 personas y provocó cientos de muertes. Según Alonso-Ruiz, la evolución presentó cuatro fases: • una fase aguda, durante los dos primeros meses, con edema pulmonar lesional, erupción cutánea, eosinofilia y mialgias; • una fase intermedia, durante los meses 3.° y 4.°, en que las mialgias se intensificaban, con aparición de un edema subcutáneo (en especial en pantorrillas y antebrazos), hepatopatía, artritis e hipertensión arterial pulmonar; • una fase crónica precoz, del 4.° mes a los 2 años, con aparición de piel esclerodermiforme, polineuropatía, un síndrome seco y contracturas articulares;
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• una fase crónica tardía, después del 2.° año, con calambres musculares, dolores articulares crónicos, síndrome de Raynaud, síndrome del túnel carpiano y enfermedad pulmonar crónica. La causa de muerte más frecuente fue una complicación de la insuficiencia respiratoria restrictiva. Al principio, el cuadro histológico se asemejaba al síndrome de Shulman, con fascitis e infiltrado linfoplasmocítico, y después se aproximaba más a la esclerodermia, con una fibrosis densa más o menos extensa. Conviene destacar que se ha incriminado al PAP como causa del síndrome mialgias-eosinofilia y del síndrome del aceite tóxico español, lo cual lleva a sospechar que ambas epidemias, separadas por un intervalo de más de 10 años y situadas en dos continentes distintos, hayan podido compartir el mismo agente etiológico.
■ Evolución El síndrome de Shulman tiene buen pronóstico. Suele remitir por efecto del tratamiento, salvo cuando sobrevienen complicaciones hematológicas. También se han observado mejorías espontáneas [3] . Sin embargo, la regresión de la induración subcutánea es inconstante y pueden observarse recaídas. Volviendo a estudiar 88 casos, Endo et al [82] han descrito varios factores de mala respuesta al tratamiento, entre los que se encuentran la edad de comienzo inferior a 12 años, el compromiso del tronco y las lesiones de tipo morfea.
■ Tratamiento Corticoterapia No existe ningún consenso terapéutico. El tratamiento de base es la corticoterapia. Con una dosis de ataque variable, que por lo general se sitúa entre 0,52 mg/kg/día, se normalizan rápidamente los parámetros de laboratorio y desaparecen las artralgias y las mialgias. La regresión de la induración subcutánea es muy variable y necesita una corticoterapia prolongada, con efectos secundarios. En una serie de 52 casos, Lakhanpal et al [3] han referido 34 tratamientos por corticoides (dosis iniciales de 40-60 mg/día) con cinco remisiones completas, veinte respuestas parciales y nueve fracasos. Según estos autores, el mayor o menor tiempo de evolución de la enfermedad antes de introducir la corticoterapia no supone una diferencia en la respuesta. Desde el punto de vista histológico, el componente inflamatorio es muy corticosensible, mientras que el componente fibroso se estabiliza e, incluso, progresa. La eficacia inconstante de la corticoterapia ha llevado a intentar otros tratamientos. Sin embargo, puesto que el síndrome de Shulman es infrecuente, no se ha realizado ninguna prueba terapéutica aleatorizada.
Otros tratamientos farmacológicos La cimetidina ha dado resultados variables. En 1982, Solomon et al [83] describieron el caso de un paciente que, tras 1 año de tratamiento por corticoides y con una corticodepedencia de 10 mg/día, empezó a recibir cimetidina (400 mg × 4/día) por una sospecha de úlcera gástrica. Días después desaparecieron por completo las manifestaciones clínicas del síndrome de Shulman y se suspendieron los corticoides. Se siguió administrando cimetidina durante un año, en dosis decrecientes, hasta suspenderla. Tres semanas después de haber dejado de recibir cimetidina, el paciente empezó a presentar dolores en las pantorrillas y claudicación durante la marcha, con induración cutánea de los miembros inferiores. Estas manifestaciones cedieron 48 horas después de la restitución de la cimetidina. Cabe deducir que este fármaco, al impedir la desgranulación de los mastocitos, ejerce un efecto terapéutico específico en la Aparato locomotor
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fascitis de Shulman. Por el contrario, Herson et al [84] describieron seis casos tratados con 1.600 mg/día de cimetidina en cuatro tomas, uno de ellos en tratamiento primitivo y los otros cinco en tratamientos secundarios tras el fracaso de la corticoterapia. Tras una media de 6 meses de tratamiento no se observó ninguna mejoría cutánea. Las lesiones se estabilizaron en tres pacientes y en los otros tres se agravó la infiltración subcutánea. Partiendo de la idea de que los mastocitos desempeñen un papel central en el síndrome de Shulman, Ching et al [85] utilizaron con éxito el ketotifeno como tratamiento único en una recidiva de dicho síndrome. Herson et al [84] han descrito el caso de dos pacientes que, tras una corticoterapia inicial de 1 año, recibieron 1 mg/día de colchicina durante 6-9 meses como tratamiento secundario, con mejoría de la infiltración esclerosa. Se ha referido la eficacia del metotrexato [86]. Pouplin et al [87] describieron el caso de un paciente que, después de haber obtenido un alivio parcial con una corticoterapia de 85 mg/día que se complicó con una diabetes, recibió metotrexato en dosis de 15 mg/semana. La eficacia clínica fue buena, y se logró disminuir la corticoterapia. A una paciente de 69 años previamente tratada con prednisona, ciclosporina, metotrexato y micofenolato mofetilo, Drosou et al [88] le prescribieron una inyección de 5 mg/kg de infliximab en asociación con 2 g de micofenolato mofetilo y 20 mg/día de prednisona. Scheinberg et al [89] trataron con rituximab a una paciente de 20 años, pero no existe información acerca de los tratamientos previos. También se ha referido el uso de antiinflamatorios no esteroideos [6], aspirina [90], ciclofosfamida [91], paraaminobenzoato [90], azatioprina [91], ciclosporina [35, 92, 93], griseofulvina [94] , salazopirina [95] , Ig intravenosas polivalentes, D-penicilamina [3, 85], hidroxicloroquina [90] y factor XIII [84]. French et al [96] han demostrado in vitro la eficacia posible de un tratamiento con IFNa, capaz de inhibir la formación de los eosinófilos y la producción de IL5. El empleo de un anticuerpo anti-IL5 en el tratamiento del síndrome de Shulman podría ser una nueva vía terapéutica.
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• El síndrome de Shulman es una entidad rara. • Puede presentarse en personas de cualquier edad y en ambos sexos por igual. • Se observa con cierta frecuencia después de un esfuerzo físico intenso e inhabitual. • Sus principales características son: induración más o menos extensa de los tejidos subcutáneos, limitación de las movilidades articulares y eosinofilia inconstante. • Pueden producirse regresiones espontáneas. Sin embargo, a menudo es necesario administrar corticoides, aunque éstos, en algunos casos, resultan insuficientes. .
■ Bibliografía [1] [2] [3] [4]
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Tratamientos no farmacológicos Se han publicado casos de tratamientos relativamente exitosos con puvaterapia [97] o fotoquimioterapia extracorpórea [98]. Cetkovsky et al [99] describieron el caso de un paciente aquejado de un síndrome de Shulman grave, complicado con una aplasia medular que se trató con trasplante alogénico de médula ósea. Se observó la regresión de los signos del síndrome de Shulman y de la aplasia. La reeducación funcional podría limitar la incapacidad funcional resultante de la fascitis con eosinófilos [100].
■ Conclusión El diagnóstico del síndrome de Shulman se formula con relativa facilidad gracias a la combinación de sus manifestaciones clínicas, de laboratorio e histológicas. Lo más difícil es pensar en él, ya que se presenta raras veces. La fisiopatología sigue siendo incierta: parece probable que el TGFb desempeñe un papel preponderante en la acumulación del colágeno y que la IL5 haga lo mismo respecto a la eosinofilia. La corticoterapia, que se utiliza como tratamiento de base, tiene una eficacia inconstante. Se han prescrito otros tratamientos con mayor o menor éxito, pero, dada la rareza del síndrome, no se han podido efectuar pruebas terapéuticas. Aparato locomotor
Puntos importantes
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B. Bouvard, Chef de clinique des universités, assistant des hôpitaux ([email protected]). C. Masson, Praticien hospitalier. M. Audran, Professeur des universités, praticien hospitalier. Service de rhumatologie et pôle ostéoarticulaire, Centre hospitalier universitaire d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Bouvard B., Masson C., Audran M. Syndrome de Shulman. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Appareil locomoteur, 14-245-B-10, 2008.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
Aparato locomotor
Ilustraciones complementarias
Vídeos / Animaciones
Aspectos legales
Información al paciente
Informaciones complementarias
Autoevaluación
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Síndrome de Shulman B. Bouvard, C. Masson, M. Audran En 1974, L. E. Shulman describió el síndrome que lleva su nombre, también llamado fascitis difusa con eosinofilia o fascitis con eosinófilos. Más de 30 años después, este síndrome sigue planteando preguntas en cuanto a su etiopatogenia y su tratamiento. La forma típica presenta una induración más o menos extensa de los tejidos subcutáneos con limitación del juego articular y, de manera inconstante, eosinofilia e hipergammaglobulinemia. El diagnóstico sólo puede establecerse por análisis anatomopatológico de una biopsia cutaneofasciomuscular, que revela un engrosamiento y una inflamación de la fascia. Sólo por excepción existen manifestaciones viscerales. El pronóstico suele ser favorable, aunque pueden aparecer complicaciones hematológicas que en algunos casos llegan a ser mortales. El tratamiento de referencia es la corticoterapia, de eficacia variable. En el presente artículo no se aborda la cuestión de la fibrosis sistémica nefrogénica. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Síndrome de Shulman; Fascitis; Eosinofilia; Hipergammaglobulinemia
Plan ¶ Introducción
1
¶ Epidemiología
2
¶ Manifestaciones clínicas Manifestaciones en la piel y las faneras Manifestaciones articulares Otras manifestaciones clínicas frecuentes Manifestaciones clínicas infrecuentes Asociaciones entre el síndrome de Shulman y enfermedades autoinmunitarias o sistémicas Manifestaciones hematológicas Síndrome paraneoplásico Manifestaciones pediátricas
2 2 2 2 3 3 3 3 3
¶ Exploraciones complementarias Laboratorio Anatomía patológica Resonancia magnética (RM) Capilaroscopia
3 3 3 4 4
¶ Factores etiológicos
4
¶ Fisiopatología Papel del factor de crecimiento transformante b (TGFb) en la acumulación de colágeno Respuesta inmunitaria excesiva y papel de la interleucina 5 Papel de los mastocitos
4
¶ Factores genéticos
5
¶ Diagnósticos diferenciales Esclerodermia sistémica Síndrome mialgias-eosinofilia o intoxicación por L-triptófano Síndrome tóxico por aceite adulterado
5 6
Aparato locomotor
4 5 5
6 6
¶ Evolución
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¶ Tratamiento Corticoterapia Otros tratamientos farmacológicos Tratamientos no farmacológicos
6 6 6 7
¶ Conclusión
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■ Introducción En 1974, Lawrence E. Shulman describió [1] los dos primeros casos del síndrome que lleva su nombre, en el que se asocian una induración de los tejidos subcutáneos y una limitación de las movilidades articulares después de esfuerzos físicos inusuales, con eosinofilia e hipergammaglobulinemia. En el par de casos prínceps, la biopsia cutaneomuscular reveló un engrosamiento de la fascia muscular, infiltrada por linfocitos y plasmocitos, sin eosinofilia. Al principio, Shulman denominó a esta nueva entidad «fascitis difusa con eosinofilia». En 1975, Rodnan et al [2] refirieron seis nuevos casos con la misma presentación clínica que los descritos por Shulman, pero con una infiltración eosinofílica de la fascia en el examen histológico, lo que les indujo a cambiar el nombre del síndrome por el de «fascitis con eosinófilos». El síndrome de Shulman, la fascitis difusa con eosinofilia y la fascitis con eosinófilos son, pues, tres denominaciones de un mismo síndrome, poco frecuente y de etiopatogenia incierta.
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■ Epidemiología El síndrome de Shulman es una entidad rara, más frecuente en el adulto pero que puede aparecer a cualquier edad [3], sin predominio de sexo. En la población infantil parece afectar más a menudo a las niñas [4]. Se describen más casos en la población caucásica.
■ Manifestaciones clínicas Manifestaciones en la piel y las faneras [5] Son las manifestaciones más tempranas. De manera a menudo súbita aparece un edema con o sin el signo de la fóvea [6], que puede ser doloroso e inflamatorio. Este edema afecta de manera selectiva y simétrica a las extremidades distales de los miembros, y evoluciona en sentido centrípeto. Suele asociarse a prurito y erupción urticariforme. Luego, el edema va sustituyéndose por una induración subcutánea esclerodermiforme. La piel se vuelve gruesa, acartonada, y ya no es posible desplazarla sobre los planos subyacentes ni pellizcarla. A causa de esta induración, el paciente experimenta una sensación de ceñimiento, de tensión interna o de caparazón. Se afectan principalmente las extremidades, el cuello y el tronco, mientras que los dedos, los pies y la cara suelen quedar indemnes. La adherencia irregular a los planos profundos crea un efecto de fruncido («piel de naranja» o «dunas de arena»), especialmente visible en la cara anterior de los brazos y los muslos (Fig. 1). Las retracciones aponeuróticas hacen que las venas de los miembros superiores, en lugar de sobresalir, dibujen su recorrido en forma de depresión (signo del valle) (Fig. 2). En raras ocasiones la induración se percibe más profundamente, y la piel, ni engrosada ni atrófica, se desplaza bien sobre los planos profundos [5]. Algunas veces el síndrome de Shulman se manifiesta por un edema recidivante en una extremidad [7]. Pueden observarse otras manifestaciones tegumentarias: trastornos de la pigmentación, trastornos de las faneras (alopecia, ausencia de vello en los miembros, hipertricosis), ulceraciones cutáneas, nódulos subcutáneos y lesiones semejantes a morfeas en placa sin anillo azulado [3, 8] o a un livedo reticular [8].
Manifestaciones articulares Las artralgias son frecuentes durante la fase inaugural y persisten durante la fase de estado. Con menor frecuencia se observan auténticas artritis.
Figura 2. En los miembros superiores, por efecto de las retracciones aponeuróticas, los trayectos venosos no se inscriben en relieve sino como depresiones de la piel (signo del valle).
Figura 3. Entre los trastornos articulares destaca la rigidez, consecuencia del compromiso escleroso tegumentario que afecta sobre todo las manos y los dedos, lo cual proporciona el característico signo de la plegaria.
Las inflamaciones mono, oligo o poliarticulares se sitúan principalmente en manos, muñecas y rodillas, y pueden imitar los rasgos de una poliartritis reumatoide. La radiografía no muestra imágenes de destrucción articular, aun cuando Lakhanpal et al [3]han descrito un caso de síndrome de Shulman que se manifestaba como un cuadro de poliartritis reumatoide con artritis de las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales y erosiones osteoarticulares. El trastorno articular consiste principalmente en rigidez, consecuencia de la esclerosis tegumentaria, que se observa sobre todo en manos y dedos y que configura el típico signo de la plegaria (Fig. 3). También suele afectar a rodillas, codos y muñecas y, con menor frecuencia, a pies y hombros.
Otras manifestaciones clínicas frecuentes Figura 1. La adherencia irregular de los tejidos subcutáneos a los planos profundos crea una superficie en «piel de naranja» o «dunas de arena», especialmente visible en la cara anterior de los brazos.
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Las mialgias son un signo precoz del síndrome de Shulman; a veces son graves e invalidantes, con predominio en antebrazos y pantorrillas. Raras veces se observa un aumento de las enzimas musculares. El Aparato locomotor
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electromiograma puede poner de manifiesto un síndrome miógeno moderado. Un 20% de los pacientes con síndrome de Shulman presenta un síndrome del túnel carpiano, en ocasiones antes de que hayan aparecido los signos cutáneos. El síndrome de Shulman puede acompañarse de una alteración del estado general, con pérdida de peso, febrícula o fiebre.
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Punto importante
Un 10% de los síndromes de Shulman presenta complicaciones hematológicas que confieren toda la gravedad al cuadro y obligan a controlar regularmente el hemograma.
Manifestaciones clínicas infrecuentes El síndrome de Shulman se caracteriza, además, por algunos signos negativos (ausencia de síndrome de Raynaud, esclerodactilia, calcinosis o compromiso visceral) que sirven para establecer el diagnóstico diferencial, en especial respecto a la esclerodermia. Sin embargo, todas esas características clínicas pueden aparecer, de manera excepcional, en el síndrome de Shulman. Song et al [9] han referido una gangrena de un dedo en un síndrome de Raynaud grave con fascitis con eosinófilos. Algunas publicaciones han mencionado lesiones esofágicas con disfagia [10] y lesiones respiratorias con trastorno ventilatorio restrictivo [11], lesiones hepáticas [12, 13] y lesiones renales [14] con diferentes anomalías histológicas en la muestra obtenida por punción-biopsia renal (glomerulonefritis segmentaria y focal, nefropatía con inmunoglobulinas A [IgA], nefritis tubulointersticial). Se han publicado casos de pericarditis [15], colitis con eosinófilos [16] y esplenomegalia [12, 13] y, también, casos de neuropatía periférica [17, 18], neuropatía óptica isquémica posterior [19] o crisis convulsivas [20] que podrían explicarse por el efecto neurotóxico de la eosinofilia.
Asociaciones entre el síndrome de Shulman y enfermedades autoinmunitarias o sistémicas Se han descrito numerosas enfermedades autoinmunitarias o sistémicas asociadas con el síndrome de Shulman: varios casos de lupus eritematoso diseminado [21] y síndrome de Sjögren [22], un caso de déficit común variable [23], dos de agammaglobulinemia ligada al cromosoma X [24] , dos de sarcoidosis [25] , uno de psoriasis [26] y varios de tiroiditis de Hashimoto o enfermedad de Basedow [27].
Manifestaciones hematológicas La gravedad del síndrome de Shulman radica en el compromiso hematológico [28-35]. Las complicaciones hematológicas pueden aparecer al mismo tiempo que el cuadro, durante el mes siguiente o durante la fase de remisión. Se observan con una frecuencia cercana al 10%. La mayoría de las veces se trata de una aplasia medular con pronóstico desfavorable, citopenias periféricas, trombocitopenia o anemia autoinmunitaria. Se han descrito otras afecciones hematológicas asociadas al síndrome de Shulman: leucemia mielomonocítica, leucemia linfoide crónica, mielodisplasia, enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin, síndrome mieloproliferativo, púrpura trombocitopénica amegacariocítica adquirida, gammapatía monoclonal y mieloma múltiple. No se ha establecido con claridad el vínculo entre las hemopatías y el síndrome de Shulman. En algunos casos se detecta un origen disinmunitario.
Síndrome paraneoplásico El síndrome de Shulman asociado a hemopatías puede ser mortal o experimentar una regresión con el tratamiento de éstas [35]. Por otra parte, se han referido casos de síndrome de Shulman asociados a cánceres sólidos, como un cáncer mamario [3] o un adenocarcinoma gástrico [36], en los que el tratamiento del tumor provocó la remisión del síndrome. El síndrome de Shulman de estas observaciones, pues, se comporta como un síndrome paraneoplásico. Aparato locomotor
Manifestaciones pediátricas Farrington et al [4] estudiaron las manifestaciones del síndrome de Shulman en 21 niños. Llegaron a la conclusión de que este síndrome es más frecuente entre las niñas y compromete más a menudo las manos que las articulaciones. El 67% de los casos progresa hacia una fibrosis cutánea residual, sobre todo en los menores de 7 años y en los que presentan una forma extensa de la enfermedad. Ninguno evoluciona hacia la esclerodermia sistémica. Se han descrito algunas presentaciones clínicas específicas del niño: contracturas dolorosas sin compromiso cutáneo que pueden confundirse con una miopatía [37, 38] y formas localizadas [39]. En los casos pediátricos no se han observado hemopatías. QuinteroDel-Rio et al [40] han descrito dos casos de niños aquejados de síndrome de Shulman con síndrome de Raynaud y el de un bebé de 20 meses con hepatoesplenomegalia. Ching et al [41] han descrito tres casos de niños en quienes el síndrome de Shulman estaba asociado a una deficiencia selectiva de IgA.
■ Exploraciones complementarias Laboratorio Desde la fase aguda suele existir una eosinofilia muy sensible a los corticoides. Lakhanpal et al [3] la encontraron en el 63% de una serie de 52 pacientes (considerando como eosinofilia a niveles superiores a 760/mm3). En alrededor de un 33% de los casos se encuentra una hipergammaglobulinemia policlonal por aumento de IgG o IgM. La velocidad de sedimentación puede estar levemente aumentada. Los factores reumatoides y los anticuerpos antinucleares por lo general resultan negativos. Rutter et al [28] han referido un caso de hipercalcemia idiopática asociada a síndrome de Shulman. El tratamiento normaliza los niveles elevados de aldolasa detectados en el diagnóstico, lo que lleva a suponer que la aldolasa sérica podría ser un indicador de la actividad de la enfermedad [42]. Cuando existe una artritis, el líquido articular presenta características inflamatorias, con predominio de linfocitos y sin eosinofilia.
Anatomía patológica La fascitis de Shulman se diagnostica con certeza mediante la exploración histológica [43-45]. Debe obtenerse una muestra biópsica cutaneofasciomuscular profunda, en un solo bloque. La fascitis, que es constante e imprescindible para el diagnóstico, presenta un considerable engrosamiento de la fascia superficial por proliferación e hipertrofia de las fibras colágenas e infiltración de dicha fascia por células mononucleares, como linfocitos, plasmocitos e histiocitos, que tienden a agruparse alrededor de los vasos. Aunque en el seno de este infiltrado suele haber polimorfonucleares eosinófilos, éstos no son absolutamente necesarios para el diagnóstico. Parece existir una correlación entre la concentración de eosinofilia sanguínea y el número de eosinófilos en la fascia. La inflamación también puede
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alcanzar por contigüidad el panículo adiposo de la hipodermis, así como el músculo y el tejido conjuntivo perimisial. Sólo en casos excepcionales se observa una necrosis de las fibras musculares. La fascia se distingue nítidamente, pero está muy adherida al epimisio del músculo subyacente, mientras que la frontera entre la fascia y el tejido subcutáneo suele ser irregular y mucho menos precisa. En la dermis reticular a menudo se produce una infiltración mononuclear precoz y, luego, una fibrosis. Esta transformación esclerofibrosa de la dermis, de aspecto esclerodérmico, también puede acompañarse de una atrofia de las glándulas sudoríparas y sebáceas. En cambio, la epidermis está indemne o, en algunos casos, atrófica. Se han encontrado depósitos inmunitarios de C3, IgG e IgM en la fascia e, incluso, en el tejido intersticial muscular de algunos pacientes, lo que induce a sospechar un mecanismo inmunológico.
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Punto importante
El diagnóstico se basa en el estudio anatomopatológico de una biopsia cutaneofasciomuscular.
Resonancia magnética (RM) Normalmente la fascia aparece negra en todas las secuencias de RM. La fascitis con eosinófilos, que se caracteriza, desde el punto de vista histológico, por el engrosamiento y la inflamación de la fascia, muestra un engrosamiento de la fascia superficial y, menos a menudo, de la fascia profunda, con una hiperseñal potenciada en T2 o secuencia de inversión-recuperación (STIR) y una impregnación de contraste tras la inyección de gadolinio. Existe una correlación entre la intensidad de la señal de la fascia en la RM y el grado de inflamación de la fascia en los cortes histológicos. Después de tratar la fascitis con corticoides se observa una franca reducción de la intensidad de la señal en la RM. Este método, pues, brinda un elemento diagnóstico complementario y, además, sirve como guía para la toma de la biopsia y como medio de control de la respuesta al tratamiento [46].
Capilaroscopia Cuando no se llega a resolver el diagnóstico diferencial respecto a una esclerodermia sistémica, la capilaroscopia puede suministrar informaciones interesantes. En la fascitis con eosinófilos resulta normal o, al menos, no muestra los megacapilares casi constantes de la esclerodermia [47].
■ Factores etiológicos Los factores que favorecen la aparición del síndrome de Shulman siguen siendo objeto de debate. En cerca del 50% de los casos, la fascitis con eosinófilos aparece después de un esfuerzo físico intenso e inhabitual, como en los dos primeros casos de Shulman, o bien como consecuencia de un traumatismo, una intervención quirúrgica o un parto [48]. Se ha implicado a algunos fármacos, como las estatinas (atorvastatina, simvastatina) [49] , los inhibidores de la enzima convertidora (fosinopril) [50], la fenitoína o la heparina [51]. Los casos de síndrome de Shulman en enfermos sometidos a trasplante de células madre o de médula ósea [52-55] inducen a considerarlo como una forma crónica de la enfermedad de injerto contra huésped [55]. Florell et al [56] describieron un síndrome de Shulman 4 semanas después del comienzo de una hemodiálisis.
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Se ha pensado que podría existir una relación entre la infección por Borrelia burgdorferi y el síndrome de Shulman [57, 58]. Granter et al [59, 60] han supuesto que la fascitis con eosinófilos podría ser una de las manifestaciones de la borreliosis de Lyme y la han denominado fascitis borreliana, pero en realidad se trata de una entidad muy discutida [61]. Brown et al [62] han referido un caso de fascitis con eosinófilos tras la ruptura de un implante mamario de gel de silicona.
■ Fisiopatología Se ignora el mecanismo fisiopatológico exacto de la fascitis con eosinófilos. Desde hace 30 años se han elaborado diferentes hipótesis. Shulman ha sugerido que el esfuerzo físico, al ocasionar microlesiones de la fascia, dejaría expuestos algunos componentes antigénicos del tejido conjuntivo, cuyo poder inmunogénico desencadenaría una reacción autoinmunitaria local. Luego se produciría una liberación de factores de crecimiento como el factor de crecimiento transformante b (TGFb) y la interleucina 1 (IL1), capaces de estimular la producción de colágeno por los fibroblastos.
Papel del factor de crecimiento transformante b (TGFb) en la acumulación de colágeno Para esclarecer el mecanismo de la acumulación de colágeno en la fascitis con eosinófilos, Kähäri et al [63] cultivaron fibroblastos a partir de la piel de dos pacientes aquejados de síndrome de Shulman y los compararon con cultivos controles de fibroblastos de la piel adyacente indemne de los mismos pacientes. Demostraron un aumento de la producción de procolágeno en los fibroblastos de la fascia afectada, en asociación con un aumento de las concentraciones de ácido ribonucleico (ARN) mensajero de la fibronectina y de la cadena a del procolágeno I. Emitieron la siguiente hipótesis: las células inflamatorias presentes en la piel y los tejidos subcutáneos de estos pacientes podrían segregar TGFb e IL1, que activarían a los fibroblastos adyacentes para producir concentraciones elevadas de colágeno tipo I. La acumulación del colágeno en estos tejidos determina las manifestaciones clínicas de la fascitis con eosinófilos. La acción del TGFb sobre los fibroblastos podría ejercerse a través de los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP). Los TIMP controlan el volumen de la matriz extracelular inactivando las metaloproteinasas de la matriz (MMP) como las colagenasas, gelatinasas y estromelisinas. Además de su actividad inhibitoria enzimática, los TIMP cumplen una función de factor de crecimiento celular. Entre los cuatro TIMP descritos en la actualidad (TIMP-1, 2, 3 y 4), los TIMP1 y 2, que son los mejor caracterizados, desempeñan una función importante en la regulación de la matriz extracelular. Se han demostrado sus anomalías en numerosos trastornos, como las enfermedades hepáticas fibrosantes. En un estudio sobre 11 casos de síndrome de Shulman, Jinnin et al [64] han demostrado que la fascia de los pacientes se hallaba marcada sólo por el TIMP-1, el cual podría ser entonces uno de los factores de la fibrosis de la fascia, puesto que las concentraciones séricas de TIMP-1 (y no las de TIMP-2) son significativamente más altas en los pacientes aquejados por el síndrome de Shulman que en los controles. En la esclerodermia sistémica, los niveles séricos de ambos están más elevados. Aunque la distribución y el funcionamiento celular de los TIMP-1 y 2 son semejantes, la regulación parece ser diferente: por ejemplo, el TGFb aumenta la expresión del TIMP-1, pero no la del TIMP-2. Estas diferencias de regulación podrían estar implicadas en la diferencia entre el síndrome de Shulman y la esclerodermia sistémica. Las concentraciones Aparato locomotor
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séricas de TIMP-1 y 2 no están significativamente correlacionadas. En cambio, se ha demostrado que existe una correlación entre las concentraciones séricas de TIMP-1 y los niveles de c-globulinas e IgG en los pacientes con síndrome de Shulman. Por otra parte, los resultados de este estudio sugieren que el TIMP-1 es un buen marcador de la actividad de la enfermedad y refleja los efectos de los tratamientos. Mori et al [65] han destacado la probable influencia de la proteína básica principal (MBP) en la fibrosis. Los eosinófilos son ricos en proteínas catiónicas potencialmente tóxicas, como la MBP. Por efecto de la activación y la desgranulación, liberan MBP y otras proteínas catiónicas en los tejidos diana. Además de inducir efectos tóxicos en el tejido huésped, la MBP puede, por sí misma o en sinergia con el TGFß, inducir la producción de IL6 por los fibroblastos. La IL6 estimula la producción de colágeno y, por tanto, la fibrosis.
Respuesta inmunitaria excesiva y papel de la interleucina 5 Algunos autores piensan que se produciría una respuesta inmunitaria aberrante como consecuencia de la frecuente hipergammaglobulinemia sérica, de los complejos inmunitarios circulantes y del depósito de IgG y C3 en la fascia de algunos pacientes. Toquet et al [66] han demostrado que el infiltrado inflamatorio presente en la fascia de los pacientes con síndrome de Shulman se compone principalmente de macrófagos y linfocitos CD8+, y que la mayoría de las veces la proporción CD4/CD8 es inferior a 1. Las propiedades citotóxicas de los CD8 se confirman por la presencia de granzimas B en un 14% de los CD8+. La granzima B es una poderosa enzima proapoptósica que sugiere una respuesta citotóxica, que puede desencadenarse por infecciones o por agentes ambientales. El aumento de los linfocitos CD8 estaría relacionado con el de las concentraciones de IL2 e interferón c (IFNc). Estos resultados corroboran los del estudio de Viallard et al [67] en cuatro pacientes con síndrome de Shulman, que demostró un aumento de la producción de las citocinas IL2, 5 y 10 y del IFNc por las células monocíticas tras una estimulación con fitohemaglutinina. La IL5, producida principalmente por las células T, desempeña una importante función en la diferenciación, producción, reclutamiento y activación de los eosinófilos. El incremento de la producción de IL5 podría explicar la eosinofilia y la producción excesiva de inmunoglobulinas. También están elevadas las citocinas de tipo 1. El IFNc, inhibidor de la síntesis de colágeno que actúa a nivel de la transcripción, reprime la respuesta Th2. Puesto que la elevación de las citocinas de tipo 1 (IL2 e IFNc) limita la respuesta de tipo 2, es posible que el alto nivel del IFNc liberado por las células T desencadene un retrocontrol negativo. Otros autores destacan la importancia de la IL5 en el síndrome de Shulman. Dziadzio et al [68] midieron las concentraciones séricas de IL5, TGFb, IL8 e IFNc de un niño de 3 años con síndrome de Shulman y las compararon con las de 11 controles adultos con cuadros de atopia. En el individuo prínceps encontraron una concentración de TGFb dos veces superior a la de los controles y una concentración de IL5 elevada, pero comparable a los de éstos; las concentraciones de IL8 e IFNc fueron las mismas que las de los controles. Administrando corticoides en dosis de 0,5 mg/kg/día, las concentraciones de TGFß se normalizan por completo y las de IL5 se mantienen moderadamente elevadas. Nishiya et al [69] midieron la concentración de IL5 en la sangre y el líquido sinovial de una rodilla de una paciente de 31 años con síndrome de Shulman. Al contrario que en la observación de Dziadzio et al, la concentración sérica de IL5 resultó indetectable antes y después del tratamiento con corticoides, mientras que la concentración de IL5 en el líquido sinovial fue elevada Aparato locomotor
antes del tratamiento y no se determinó después de éste. Como control, se midieron las concentraciones de IL5 del líquido sinovial de la rodilla en tres pacientes con poliartritis reumatoide y en otros tres con gonartrosis; todas resultaron indetectables.
Papel de los mastocitos Shakoory et al [70] han descrito la interacción entre mastocitos y eosinófilos. Las citocinas y quemocinas de los mastocitos tisulares regulan la hematopoyesis, la activación y la supervivencia de los eosinófilos los cuales, además, influyen sobre la función de los mastocitos según una modalidad paracrina, por secreción de factores de crecimiento.
■ Factores genéticos Rosenfeld et al [71] refirieron un síndrome de Shulman familiar que afectó a padre e hijo con 19 años de intervalo. Por su parte, Thomson et al [72] publicaron el caso de dos hermanos, mujer y varón, aquejados de un síndrome de Shulman con 6 meses de intervalo. Lynch et al [73] han estudiado el papel del antígeno leucocítico humano (HLA). Comparando 22 casos de síndrome de Shulman con 22 controles, no detectaron concentraciones significativas de ningún antígeno HLA-A o B asociado a dicho síndrome.
■ Diagnósticos diferenciales Desde su descripción inicial, el síndrome de Shulman aparece situado nosológicamente cerca de la esclerodermia (Cuadro I), sin que se haya conseguido resolver si constituye una simple forma clínica de ésta o una entidad verdaderamente nueva [74, 75]. Los estados esclerodermiformes [75], caracterizados por una fibrosis cutánea crónica con acumulación local excesiva de colágeno, son los que plantean más problemas de diagnóstico diferencial, sobre todo respecto a la esclerodermia sistémica, las formas localizadas de esclerodermia, como las morfeas profundas, y el síndrome eosinofilia-mialgia. Cuadro I. Marco nosológico de los estados esclerodermiformes. Esclerodermia sistémica Esclerodermia localizada - lineal - morfea - en gota - en sablazo - morfea panesclerótica Escleredema de Buschke Escleromixedema Escleromixedema asociado a diálisis Síndrome eosinofilia-mialgias Fascitis con eosinófilos Reacción de injerto contra huésped Porfiria cutánea tardía Fenilcetonuria Síndrome de Werner Síndrome carcinoide Seudoesclerodermia (por inyección de vitamina K, bleomicina, pentazocina) Enfermedad de Dupuytren POEMS Cicatrices queloides Paquidermoperiostitis idiopática o secundaria Fibrosis postirradiación POEMS: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal, anomalías cutáneas.
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En lugar de los términos «estados esclerodermiformes» o «variantes de la esclerodermia» Naschitz et al [76] , en 1996, propusieron denominar «síndrome fascitis-paniculitis» a un conjunto de trastornos con rasgos comunes (inflamación crónica y engrosamiento fibroso de los tabiques subcutáneos, la fascia y el perimisio) que incluye la fascitis de Shulman, la morfea profunda, la paniculitis lúpica, el síndrome del aceite tóxico, el síndrome mialgia-eosinofilia, la reacción de injerto contra huésped, las reacciones postirradiación, el linfedema y la lipodermatosclerosis de la insuficiencia venosa crónica.
Esclerodermia sistémica El síndrome de Shulman se diferencia de la esclerodermia sistémica por la ausencia de síndrome de Raynaud, esclerodactilia, compromiso visceral y anticuerpos antinucleares. La capilaroscopia nunca detecta megacapilares en este síndrome. En la esclerodermia, la fascia puede engrosarse, pero nunca alberga un infiltrado inflamatorio.
Síndrome mialgias-eosinofilia o intoxicación por L-triptófano [77-79] El síndrome de mialgias-eosinofilia se describió en octubre de 1989, en Nuevo México, en personas que habían ingerido L-triptófano contenido en somníferos, antidepresivos y complementos alimentarios recomendados contra la obesidad y el síndrome premenstrual. Los síntomas podían aparecer después de haberse interrumpido el consumo. A menudo aparecían de modo súbito e intenso, con eosinofilia, síndrome gripal, astenia, mialgias intensas e invalidantes, calambres musculares, edema de las extremidades, disestesias y manifestaciones cutáneas variadas como las del síndrome de Shulman. Luego seguía una fase crónica, con un compromiso multisistémico grave (cardíaco, neurológico y pulmonar) durante la cual las lesiones cutáneas cobraban un carácter francamente esclerodermiforme. En el estudio anatomopatológico de lesiones cutáneas de este síndrome se encontró una inflamación cutánea y subcutánea, por lo general con infiltración de eosinófilos. Los contaminantes del L-triptófano que, según hoy se sabe, estuvieron en el origen del síndrome mialgiaseosinofilia, son: el 1,1'-etilideno bis (L-triptófano) o EBT y la 3-(fenilamino)-L-alanina transformada por el hígado en 3-(fenilamino)-1,2-propanodiol o PAP. El EBT activa la proliferación de los fibroblastos y la expresión del gen del colágeno in vitro. En las ratas, la inyección de EBT provoca una inflamación de la dermis, la fascia y el perimisio.
Síndrome tóxico por aceite adulterado [80, 81] Entre abril y junio de 1981, en la región de Madrid (España), se produjo una epidemia de neumopatía atípica como consecuencia del consumo de aceite de colza desnaturalizado con anilina, que contenía ésteres de ácido graso de 3-(N-fenilamino)-1,2-propanodiol (PAP). En el término de unos meses esta enfermedad afectó a unas 20.000 personas y provocó cientos de muertes. Según Alonso-Ruiz, la evolución presentó cuatro fases: • una fase aguda, durante los dos primeros meses, con edema pulmonar lesional, erupción cutánea, eosinofilia y mialgias; • una fase intermedia, durante los meses 3.° y 4.°, en que las mialgias se intensificaban, con aparición de un edema subcutáneo (en especial en pantorrillas y antebrazos), hepatopatía, artritis e hipertensión arterial pulmonar; • una fase crónica precoz, del 4.° mes a los 2 años, con aparición de piel esclerodermiforme, polineuropatía, un síndrome seco y contracturas articulares;
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• una fase crónica tardía, después del 2.° año, con calambres musculares, dolores articulares crónicos, síndrome de Raynaud, síndrome del túnel carpiano y enfermedad pulmonar crónica. La causa de muerte más frecuente fue una complicación de la insuficiencia respiratoria restrictiva. Al principio, el cuadro histológico se asemejaba al síndrome de Shulman, con fascitis e infiltrado linfoplasmocítico, y después se aproximaba más a la esclerodermia, con una fibrosis densa más o menos extensa. Conviene destacar que se ha incriminado al PAP como causa del síndrome mialgias-eosinofilia y del síndrome del aceite tóxico español, lo cual lleva a sospechar que ambas epidemias, separadas por un intervalo de más de 10 años y situadas en dos continentes distintos, hayan podido compartir el mismo agente etiológico.
■ Evolución El síndrome de Shulman tiene buen pronóstico. Suele remitir por efecto del tratamiento, salvo cuando sobrevienen complicaciones hematológicas. También se han observado mejorías espontáneas [3] . Sin embargo, la regresión de la induración subcutánea es inconstante y pueden observarse recaídas. Volviendo a estudiar 88 casos, Endo et al [82] han descrito varios factores de mala respuesta al tratamiento, entre los que se encuentran la edad de comienzo inferior a 12 años, el compromiso del tronco y las lesiones de tipo morfea.
■ Tratamiento Corticoterapia No existe ningún consenso terapéutico. El tratamiento de base es la corticoterapia. Con una dosis de ataque variable, que por lo general se sitúa entre 0,52 mg/kg/día, se normalizan rápidamente los parámetros de laboratorio y desaparecen las artralgias y las mialgias. La regresión de la induración subcutánea es muy variable y necesita una corticoterapia prolongada, con efectos secundarios. En una serie de 52 casos, Lakhanpal et al [3] han referido 34 tratamientos por corticoides (dosis iniciales de 40-60 mg/día) con cinco remisiones completas, veinte respuestas parciales y nueve fracasos. Según estos autores, el mayor o menor tiempo de evolución de la enfermedad antes de introducir la corticoterapia no supone una diferencia en la respuesta. Desde el punto de vista histológico, el componente inflamatorio es muy corticosensible, mientras que el componente fibroso se estabiliza e, incluso, progresa. La eficacia inconstante de la corticoterapia ha llevado a intentar otros tratamientos. Sin embargo, puesto que el síndrome de Shulman es infrecuente, no se ha realizado ninguna prueba terapéutica aleatorizada.
Otros tratamientos farmacológicos La cimetidina ha dado resultados variables. En 1982, Solomon et al [83] describieron el caso de un paciente que, tras 1 año de tratamiento por corticoides y con una corticodepedencia de 10 mg/día, empezó a recibir cimetidina (400 mg × 4/día) por una sospecha de úlcera gástrica. Días después desaparecieron por completo las manifestaciones clínicas del síndrome de Shulman y se suspendieron los corticoides. Se siguió administrando cimetidina durante un año, en dosis decrecientes, hasta suspenderla. Tres semanas después de haber dejado de recibir cimetidina, el paciente empezó a presentar dolores en las pantorrillas y claudicación durante la marcha, con induración cutánea de los miembros inferiores. Estas manifestaciones cedieron 48 horas después de la restitución de la cimetidina. Cabe deducir que este fármaco, al impedir la desgranulación de los mastocitos, ejerce un efecto terapéutico específico en la Aparato locomotor
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fascitis de Shulman. Por el contrario, Herson et al [84] describieron seis casos tratados con 1.600 mg/día de cimetidina en cuatro tomas, uno de ellos en tratamiento primitivo y los otros cinco en tratamientos secundarios tras el fracaso de la corticoterapia. Tras una media de 6 meses de tratamiento no se observó ninguna mejoría cutánea. Las lesiones se estabilizaron en tres pacientes y en los otros tres se agravó la infiltración subcutánea. Partiendo de la idea de que los mastocitos desempeñen un papel central en el síndrome de Shulman, Ching et al [85] utilizaron con éxito el ketotifeno como tratamiento único en una recidiva de dicho síndrome. Herson et al [84] han descrito el caso de dos pacientes que, tras una corticoterapia inicial de 1 año, recibieron 1 mg/día de colchicina durante 6-9 meses como tratamiento secundario, con mejoría de la infiltración esclerosa. Se ha referido la eficacia del metotrexato [86]. Pouplin et al [87] describieron el caso de un paciente que, después de haber obtenido un alivio parcial con una corticoterapia de 85 mg/día que se complicó con una diabetes, recibió metotrexato en dosis de 15 mg/semana. La eficacia clínica fue buena, y se logró disminuir la corticoterapia. A una paciente de 69 años previamente tratada con prednisona, ciclosporina, metotrexato y micofenolato mofetilo, Drosou et al [88] le prescribieron una inyección de 5 mg/kg de infliximab en asociación con 2 g de micofenolato mofetilo y 20 mg/día de prednisona. Scheinberg et al [89] trataron con rituximab a una paciente de 20 años, pero no existe información acerca de los tratamientos previos. También se ha referido el uso de antiinflamatorios no esteroideos [6], aspirina [90], ciclofosfamida [91], paraaminobenzoato [90], azatioprina [91], ciclosporina [35, 92, 93], griseofulvina [94] , salazopirina [95] , Ig intravenosas polivalentes, D-penicilamina [3, 85], hidroxicloroquina [90] y factor XIII [84]. French et al [96] han demostrado in vitro la eficacia posible de un tratamiento con IFNa, capaz de inhibir la formación de los eosinófilos y la producción de IL5. El empleo de un anticuerpo anti-IL5 en el tratamiento del síndrome de Shulman podría ser una nueva vía terapéutica.
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• El síndrome de Shulman es una entidad rara. • Puede presentarse en personas de cualquier edad y en ambos sexos por igual. • Se observa con cierta frecuencia después de un esfuerzo físico intenso e inhabitual. • Sus principales características son: induración más o menos extensa de los tejidos subcutáneos, limitación de las movilidades articulares y eosinofilia inconstante. • Pueden producirse regresiones espontáneas. Sin embargo, a menudo es necesario administrar corticoides, aunque éstos, en algunos casos, resultan insuficientes. .
■ Bibliografía [1] [2] [3] [4]
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Tratamientos no farmacológicos Se han publicado casos de tratamientos relativamente exitosos con puvaterapia [97] o fotoquimioterapia extracorpórea [98]. Cetkovsky et al [99] describieron el caso de un paciente aquejado de un síndrome de Shulman grave, complicado con una aplasia medular que se trató con trasplante alogénico de médula ósea. Se observó la regresión de los signos del síndrome de Shulman y de la aplasia. La reeducación funcional podría limitar la incapacidad funcional resultante de la fascitis con eosinófilos [100].
■ Conclusión El diagnóstico del síndrome de Shulman se formula con relativa facilidad gracias a la combinación de sus manifestaciones clínicas, de laboratorio e histológicas. Lo más difícil es pensar en él, ya que se presenta raras veces. La fisiopatología sigue siendo incierta: parece probable que el TGFb desempeñe un papel preponderante en la acumulación del colágeno y que la IL5 haga lo mismo respecto a la eosinofilia. La corticoterapia, que se utiliza como tratamiento de base, tiene una eficacia inconstante. Se han prescrito otros tratamientos con mayor o menor éxito, pero, dada la rareza del síndrome, no se han podido efectuar pruebas terapéuticas. Aparato locomotor
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B. Bouvard, Chef de clinique des universités, assistant des hôpitaux ([email protected]). C. Masson, Praticien hospitalier. M. Audran, Professeur des universités, praticien hospitalier. Service de rhumatologie et pôle ostéoarticulaire, Centre hospitalier universitaire d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Bouvard B., Masson C., Audran M. Syndrome de Shulman. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Appareil locomoteur, 14-245-B-10, 2008.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
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