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Streptococcus pneumoniae : état actuel de la sensibilité aux béta-lactamines en France Mise au point du Centre National de Référence
M ~ d M a l I n f e c t . 1991 ; 2I, Hors s6rie ; 3-1i
Streptococcus pneumon!ae, : etat actuel de la senslblhte aux beta-lactamines en France. Mise au point du Centre National de Ref6rence P. G E S L I N * , A. F R E M A U X * ,
G. SISSIA*
RESUME
Depuis 1987, l'emergence dans notre pays de souches de "pneumocoques r e s i s t a n t s a la penicilline", le p l u s s o u v e n t m u l t i r e s i s t a n t e s , s a n s att e i n d r e les taux de certains pays, Afrique du Sud, E s p a g n e , Hongrie, n o u s oblige ~ surveiller e t r o i t e m e n t la sensibilit6 des p n e u m o c o q u e s . Cette resistance a la penicilline G t o u c h e l'ensemble d e s b~ta-lactamines, leurs CMI a u g m e n t e n t , plus ou moins, suivant les m o l e c u l e s . Les plus actives r e s t e n t i m i p e n S m e , amoxicilline, c e p h a l o s p o r i n e s inj e c t a b l e s de 3&me g e n e r a t i o n et p6nicilline G : ces m o l e c u l e s sont b a c t 6 r i c i d e s ~ d e s c o n c e n t r a t i o n s e g a l e s a 2 ou 4 fois l e u r s CMI. P o u r l ' e n s e m b l e d e s c e p h a l o s p o r i n e s orales de 1&re, 2&me et 3&me g6neration, les CMI s'elevent a d e s niveaux q u e les taux s e r i q u e s o b t e n u s n e p e r m e t t e n t p a s de "couvrir"; seuls les t a u x s e r i q u e s o b t e n u s avec c6furoxime axetil et cefpodoxime proxetil p a r v i e n n e n t tout juste au niveau de leur CMI. Sur d e s crit&res b a c t e r i o l o g i q u e s et p h a r m a c o c i n e t i q u e s , les m o l e c u l e s a p p a r a i s s a n t les plus actives sont : imipen&me, amoxicilline et c e p h a l o s p o r i n e s injectables de 3&me gen6ration puis la penicilline G et rampicilline. Pour les s o u c h e s h a u t e m e n t resistantes (CMI d e la p e n i c i l l i n e G >_ 4 mg/1), la v a n c o m y c i n e s e m b l e e t r e la m o l e c u l e r e c o m mandee. M o t s - c l e s : P n e u m o c o q u e s r e s i s t a n t s ~ la p e n i c i l l i n e - B 6 t a - l a c t a m i n e s - Antibiotherapie.
INTRODUCTION En 1977, les p r e m i e r e s o b s e r v a t i o n s d e p n e u m o nies et de m e n i n g i t e s d u e s a d e s p n e u m o c o q u e s "multiresistants", avec CMI de la penicilline G elev e e (4 - 8 mg/1), s o n t p u b l i e e s e n Afrique du" Sud (2, 3, 12). Depuis, dans de n o m b r e u x pays notam* C e n t r e National d e R ~ f 6 r e n c e d e s P n e u m o c o q u e s , GEEP, Service de Microbiologie, Centre Hospitalier Intercommunal, 40 a v e n u e de Verdun - 94000 Cr6teil.
m e n t en E s p a g n e (17, 15), en Israel (14), en Hongrie (13), l'emergence de ce type de s o u c h e s a ete r a p p o r t e e (10). De t e l l e s s o u c h e s , i n i t i a l e m e n t o b s e r v e e s e n F r a n c e e n 1979 (7, 16), s o n t r e s t 6 e s r a r e s d a n s n o t r e p a y s j u s q u ' e n 1987. Depuis, on a s s i s t e u n e a u g m e n t a t i o n de la fr~Iuence de ces souches d e s e n s i b i l i t 6 a n o r m a l e a la p e n i c i l l i n e G : s o u c h e s r e s i s t a n t e s et s o u c h e s de r e s i s t a n c e int e r m e d i a i r e (9, 11). P l u s i e u r s q u e s t i o n s se po-
s e n t : on sait q u e les p n e u m o c o q u e s ont u n e res i s t a n c e m a r q u e e depuis plusieurs a n n e e s pour deux familles d'antibiotiques, tetracyclines et macrolides; quelle place p r e n n e n t les souches resistantes ~ la penicilline G parmi celles qui resistent ces d e u x familles ? Les differentes r e s i s t a n c e s sont-elles liees ? Les s o u c h e s r e s i s t a n t e s sontelles particulieres ? Nous comparons pour t e n t e r d e t r o u v e r u n e r e p o n s e & c e s q u e s t i o n s , les q u a t r e d e r n i e r s bilans a n n u e l s 1987-1990 du Centre National de Reference des Pneumocoques. De plus, on sait que la r e s i s t a n c e A la penicilline G e n t r a i n e u n e m o d i f i c a t i o n d e la sensibilit6 t o u t e s les beta-lactamines, les CMI a u g m e n t a n t s i g n i f i c a t i v e m e n t . T o u t e s les b e t a 4 a c t a m i n e s sont-elles t o u c h e e s de la m e m e mani@re ? Quelles sont celles qui r e s t e n t "actives" ? N o u s a v o n s c o m p a r e p o u r r e p o n d r e a ces q u e s t i o n s ractivite de 17 antibiotiques (dont 12 beta-lactamines) sur 75 s o u c h e s d e p n e u m o c o q u e s resistants a la p~nicilline G ou de sensibilit6 reduite (8). Enfin sur 3 s o u c h e s p r o v e n a n t de liquide c e p h a l o - r a c h i dien, u n e e t u d e de la cinetique de bactericidie a ete realisee avec 4 antibiotiques.
MATERIELS ET METHODES Souches bacteriennes
- Les s o u c h e s ~tudiees ont et6 a d r e s s e e s par les c o r r e s p o n d a n t s du R e s e a u N a t i o n a l d e Surveillance des Infections Pneumococciques (Centre National d e Reference et GEEP). - Le diagnostic de p n e u m o c o q u e est confirm6 par l'aspect d e s colonies sur gelose au sang, l'hemolyse a, la sensibilite ~ roptochine et ridentification du p o l y s a c c h a r i d e capsulaire. - Les s o u c h e s sont s e r o t y p e e s par agglutination de particules d e latex sensibilisees (reactifs prep a r e s d a n s n o t r e laboratoire A r a i d e d e s antiserums du Statens Seruminstitut, Copenhague, Danemark). Les souches sont conservees a -80°C en bouillon cceur-cervelle additionne de 15 % de glycerol. - Les 75 s o u c h e s de sensibilite a n o r m a l e a la peniciUine G ont ete depistees parmi 1.474 souches r e g u e s a u C e n t r e d e R e f e r e n c e de janvier & dec e m b r e 1988. Elles r e p r e s e n t e n t 5,08% d e l'ensemble des s o u c h e s et font robjet d'une e t u d e de leurs CMI. Leur repartition est i n d i q u e e d a n s le t a b l e a u I. - Trois s o u c h e s d e m e n i n g i t e i s o l e e s du LCR, (CMI d e la p e n i c i l l i n e G : 0,25; 0,5 e t 2 mg/l) ont ete e t u d i e e s en cinetique de bactericidie.
Detection des p n e u m o c o q u e s de moindre s e n s i b i l i t e ou r ~ s i s t a n t s a la p~nicilline G
Detection par d e p i s t a g e de t o u t e s les souches en p r e s e n c e de d e u x c o n c e n t r a t i o n s d e penicilline G : 0,064 et 0,120 mg/1, par la m e t h o d e de dilution e n gelose. Les s o u c h e s n e cultivant pas e n pres e n c e de 0,064 mg/1 d e penicilline G, sont considerees c o m m e sensibles.
Determination des CMI Les CMI d e s a n t i b i o t i q u e s s o n t e t u d i e e s par la t e c h n i q u e d e dilution en milieu Mueller-Hinton, additionne de 5% de s a n g de cheval. Une g a m m e c r o i s s a n t e d e c o n c e n t r a t i o n s d'antibiotiques (0,008 ~ 256 mg/1.) est utilisee Les s o u c h e s sont cultivees en bouillon Mueller-Hinton supplemente de 10% d'ascite, a g i t e e s au bain-marie a 37°C p e n d a n t 3 h e u r e s . Un i n o c u l u m final d e 104-10 ~ UFC par spot est delivre a v e c u n r e p l i c a t e u r de STEERS sur u n e gelose au s a n g et incube a 37°C toute u n e nuit e n a t m o s p h e r e enrichie en CO2. La CMI est definie c o m m e la plus petite concent r a t i o n d e r a n t i b i o t i q u e i n h i b a n t la c r o i s s a n c e apres 18 h e u r e s d'incubation. Une souche temoin de S. a u r e u s ATCC 25923 e s t i n c l u s e c o m m e contr~le. Les p n e u m o c o q u e s s o n t c o n s i d e r e s c o m m e s e n s i b l e s a la penicilline G si la CMI est inferieure & 0, I rag/l, de sensibilite intermediaire si la CMI e s t c o m p r i s e e n t r e 0,I et I rag/l, enfin r e s i s t a n t s a la penicilline G si la CMI est superieure a I mg/l. Les s o u c h e s de sensibiUte intermediaire et les s o u c h e s r e s i s t a n t e s s o n t regroup e e s sous la d e n o m i n a t i o n : "souches d e sensibilite a n o r m a l e ~ la penicilline G".
C i n e t i q u e de b a c t 6 r i c i d i e La c i n e t i q u e d e b a c t e r i c i d i e e s t e t u d i e e e n b o u i l l o n M u e l l e r - H i n t o n ~ 37°C e n a t m o s p h e r e e n r i c h i e e n CO2. L ' i n o c u l u m t i t r a n t 105-106 UFC est p r e p a r e ~ partir d'une culture en p h a s e exponentielle. L'antibiotique est ajoute a raison de c o n c e n t r a t i o n s ~gales ~ : lxCMI, 2xCMI, 4xCMI. Les a n t i b i o t i q u e s e t u d i e s s o n t : p e n i c i l l i n e G, amoxicilline, imip6n&me et cefotaxime. A 0, 2, 4, 6 et 24 h e u r e s d ' i n c u b a t i o n , u n e c h a n t i l l o n d e 50 ~l e s t e n s e m e n c 6 p a r la m e t h o d e e n spirale (SPIRAL Syst&me I n t e r s c i e n c e ) s u r g e l o s e Muell e r - H i n t o n au s a n g . Les b a c t e r i e s s u r v i v a n t e s s o n t n u m e r e e s apr&s 18 h e u r e s d'incubation.
Antibiotiques Les a n t i b i o t i q u e s s u i v a n t s s o n t e t u d i e s : • penicilline G (Specia), amoxicilline (Beecham), oxacilline (Bristol), cefaclor (Lilly), c e f t r i a x o n e (Roche), cefotaxime (Roussel), cefuroxime (Glaxo), c e f o t e t a n (ICI Pharma), cefoperazone (Pfizer), cefixime (Pharmuka), pip6racilline (Lederle), vancom y c i n e (Lilly), t e i c o p l a n i n e (Merrel), ofloxacine (Diamant), t e m a f l o x a c i n e (Abbott), i m i p 6 n e m e (MSD Chibret), rifampicine (Merrel).Ces antibiot i q u e s s o n t fournis e n p o u d r e s t i t r e e s p a r les fabricants. RESULTATS
Evolution d e la sensibilit~ a u c o u r s d e s 4 derni&res a n n e e s A.- ENSEMBLE DES PR~,LEVEMENTS Le p o u r c e n t a g e d e s s o u c h e s de sensibilite anorm a l e e s t en p r o g r e s s i o n d e p u i s 4 a n s (3,8% e n
1987, 4,9% e n 1988, 6,6% e n 1989, 11,9% e n 1990); le p o u r c e n t a g e de s o u c h e s r e s i s t a n t e s est e n l~g~re a u g m e n t a t i o n ~ p a r t i r de 1988 p o u r les t e t r a c y c l i n e s (.1988 : 16,7%; 1990 : 20,4%), et r6guli~rement croissant pour l'6rythromycine (1987 : 22,1%; 1990 : 26,2%), (tableau II). • P n e u m o c o q u e de sensibilit6 anormale ~ la p6nicilline G. Le m e c a n i s m e de resistance aux beta-lactamines, d~ & d e s modifications des p r o t e i n e s cibles de la membrane cytoplasmique du pneumocoque (PLP), fait a c q u e r i r ~ la s o u c h e p o r t e u s e d e ces modifications u n c o m p o r t e m e n t anormal vis-a-vis de l ' e n s e m b l e d e s b e t a - l a c t a m i n e s : les CMI de celles-ci d e v i e n n e n t p l u s e l e v e e s q u e p o u r les s o u c h e s sensibles. L e s CMI d e s s o u c h e s i s o l e e s de 1984 ~ 1990 s ' e c h e l o n n e n t d e 0,125 ~ 8 mg/1 p o u r la penicilline G. Parmi ces s o u c h e s de sensibilite anormale, la proportion de s o u c h e s r6sistantes (CMI Peni G > 1 mg/1) e s t e n p r o g r e s s i o n d e 1987 a 1990 : 25,6%, 12,9%, 34,3%, 48,2%. La p r o p o r t i o n d e s s o u c h e s i n v a s i v e s (1984-1989) e s t de 22,3% (CMI : 0,125-4 mg/1), La r~partition des s6rotypes ou s e r o g r o u p e s e s t t r e s s e l e c t i v e : s u r 20 serot y p e s d i f f e r e n t s r e t r o u v e s , 4 t y p e s ou g r o u p e s (23, 19, 6 et 14) r a s s e m b l e n t 79,5% de l ' e n s e m b l e et le >serotype 23F a lui seul : 48,7% d e s s o u c h e s de sensibilite a n o r m a l e ~ la penicilline G. Le s e r o t y p e 23F e s t e n r e l a t i o n e t r o i t e a v e c le n i v e a u d e la CMI : CMI = 0,125 --~ 23F (23,7%), CMI = 4 ~ 23F (92,8%). La r6sistance a u x b6tal a c t a m i n e s est le p l u s s o u v e n t a s s o c i e e s u r u n e m e m e s o u c h e a la r e s i s t a n c e ~ d ' a u t r e s antibiot i q u e s : 24,5% d e s s o u c h e s p o r t e n t i s o l e m e n t la resistance aux beta-lactamines, les autres portent de 2 ~ 5 r e s i s t a n c e s et les d e u x tiers de celles-ci sont d e s 23F. Ce s 6 r o t y p e 23F e s t 6 g a l e m e n t l e s 6 r o t y p e le plus fr6quent des pneumocoques r6sistants en Espagne, alors qu'en Afrique du Sud, il s'agit surt o u t d e s 19A et 6B. A u x USA, le 19A pr6domine, mais le 23F fait e g a l e m e n t son apparition. B - SENSIBILITY. DES SOUCHES ISOL~,ES DE : M~,NINGITES, PNEUMONIES ET OTITES Les p o u r c e n t a g e s de souches r6sistantes sont differents e n fonction de l'origine d e s souches. • M 6 n i n g i t e s : s u r 375 s o u c h e s i s o l 6 e s de m6n i n g i t e s de 1987 a 1990, 22 d'entre-elles s o n t de sensibilit6 anormale ~ la p6nicilline G : 5 en 1987,
6
7 e n 1988, 6 e n 1989 et 4 e n 1990; les CMI de la penicilline G p o u r ces s o u c h e s s ' e c h e l o n n e n t d e 0,125 & 4 mg/1; 8/22 s o n t r e s i s t a n t e s (CMI _>2 rag/l); le s e r o t y p e 23F e s t majoritaire (15/22); 14 s o n t m u l t i r e s i s t a n t e s d o n t 8 p o r t e n t la double res i s t a n c e , p e n i c i l l i n e et c h l o r a m p h 6 n i c o l ; 13/22 p r o v i e n n e n t de m e n i n g i t e s de renfant. • P n e u m o n i e s (tableau III): les s o u c h e s isolees par h e m o c u l t u r e au cours de p n e u m o n i e s sont rar e m e n t r e s i s t a n t e s h la p6nicilline : 16/602, CMI e x t r e m e s (0,125-4 rag/l), p a r r a p p o r t ~ l e u r freq u e n c e de resistance aux tetracyclines et macrolides. • O t i t e s (tableau IV) : d a n s cette pathologie, les t a u x d e r e s i s t a n c e s o n t les p l u s e l e v 6 s : t o u t e s les familles d'antibiotiques utilises d a n s le traitem e n t de l'otite m o y e n n e de renfant sont t o u c h e e s p a r la r e s i s t a n c e , b e t a - l a c t a m i n e s , m a c r o l i d e s ainsi q u e les associations cotrimoxazole, 6rythrom y c i n e + s u l f a m i d e s . L e s s o u c h e s p o r t a n t la triple r e s i s t a n c e P+E+SXT, m u l t i r e s i s t a n c e limit a n t c o n s i d e r a b l e m e n t le choix t h e r a p e u t i q u e , rep r e s e n t e n t 11,3% de l'ensemble. Les s o u c h e s port a n t la resistance aux b~eta-lactamines, de plus en plus n o m b r e u s e s p o r t e n t e g a l e m e n t la resistance l'erythromycine d a n s 59,6% d e s cas et au cotrimoxazole dans 78,7% d e s cas au cours de r a n n e e 1990.
Activit~ in vitro d e s 17 a n t i b i o t i q u e s 75 s o u c h e s de p n e u m o c o q u e s d e sensibilit~ a n o r m a l e a la p e n i c i l l i n e s u r
A - CMI DE 17 ANTIBIOTIQUES SUR 75 SOUCHES DE PNEUMOCOQUES L e s 75 s o u c h e s 6 t u d i e e s s e r e p a r t i s s e n t en : 63 s o u c h e s d e s e n s i b i l i t e i n t e r m e d i a i r e : CMI penicilline G en mg/l (Nbre), 0,125 (25), 0,250 (19), 0,500 (15), 1 (4). 12 s o u c h e s r e s i s t a n t e s : CMI p e n i c i l l i n e G e n mg/1 (Nbre), 2 (12). -
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Les r e s u l t a t s o b t e n u s p o u r les d i f f e r e n t e s betalactamines m o n t r e n t u n e activite exprimee par la CMI, s u p e r i e u r e ou i n f e r i e u r e & celle d e la penicilline G s u r les p n e u m o c o q u e s d e s e n s i b i l i t e a n o r m a l e ~ la penicilline G (tableau V). 1) G r o u p e d e s b e t a - l a c t a m i n e s p l u s a c t i v e s q u e la p e n i c i l l i n e G Ce g r o u p e e s t r e p r e s e n t 6 p a r les a n t i b i o t i q u e s a p p a r t e n a n t aux : c a r b a p e n e m , aminop6nicilline et c e p h a l o s p o r i n e s i n j e c t a b l e s de 3 e m e g e n e r a -
tion. Si l ' i m i p e n e m e s e d e t a c h e n e t t e m e n t d e s autres m o l e c u l e s p o u r occuper la 1ere place, l'activite des trois molecules amoxicilline, cefotaxime et ceftriaxone est voisine. Darts u n travail recent, n o n publie, n o u s a v o n s c o m p a r e les CMI50 et CMI90 d e la p e n i c i l l i n e G, de l'amoxicilline, de rampicilline, d u c e f o t a x i m e et d e la ceftriaxone, p o u r 100 s o u c h e s de p n e u m o c o q u e s de sensibilite a n o r m a l e ~ la penicilline G [47 s o u c h e s resist a n t e s - i n t e r m e d i a i r e s (R-I) et 53 s o u c h e s resist a n t e s (R) CMI -- 0,125-4 mg/1] d o n t la repartition p a r c l a s s e d e CMI c o r r e s p o n d a l ' e p i d e m i o l o g i e du R e s e a u National p o u r le l e r t r i m e s t r e 1991. - P o u r l e s s o u c h e s R I: les CMI90 s o n t t o u t e s 1 mg/1, s a u f p o u r l'ampiciUine (CMI90 = 2 mg/1). - Pour l e s s o u c h e s R : penicilline G e t ampicilline ont d e s CMI50-CMI90 h 2-4 rag/1 alors q u e p o u r amoxicilline, c e f o t a x i m e et c e f t r i a x o n e , les CMI50-CMI90 sont ~ 1-2 mg/1. E n c o n c l u s i o n , les r e s u l t a t s r 6 v e l e n t u n e differ e n c e d ' a c t i v i t e d e c e s m o l e c u l e s e n t r e les s o u c h e s R-I et R, elles auraient u n e activit6 ident i q u e s u r les s o u c h e s R-I et u n e activit6 legerem e n t diff6rente sur les souches R, pour lesquelles penicilline G e t ampicilline seraient moins actives q u e amoxicilline-cefotaxime-ceftriaxone. Ainsi, au s e i n d e s a m i n o p e n i c i l l i n e s , l'amoxicilline parait plus active q u e rampicilline, en t e r m e de CMI50CMI90 calculees sur l'ensemble d e s 100 souches. C e t t e d i f f e r e n c e a p p a r a i t n e t t e m e n t e n examin a n t p o u r les d e u x m o l e c u l e s , les CMI50 et CMI90 calculees s u r c h a q u e classe de CMI (CMI de la peniciltine G). C'est ~ partir de la classe CMI 1 mg/1 q u e les d e u x molecules different. 2) G r o u p e d e s b d t a - l a c t a m i n e s m o i n s a c t i v e s que la p e n i c i l l i n e G : - D a n s l ' e n s e m b l e d e s b e t a - l a c t a m i n e s , les cephalosporines, h o r m i s cefotaxime et ceftriaxone, se revelent les m o i n s actives. - D a n s l ' e n s e m b l e d e s c e p h a l o s p o r i n e s ~tudi~es, h o r m i s les c e p h a l o s p o r i n e s injectables de 3 e m e g e n e r a t i o n , le c e f u r o x i m e e s t p l u s actif q u e cefixime et cefaclor. Nous avons confirme ce c l a s s e m e n t par u n e etude recente n o n publiee, portant sur les molecules 6 t u d i e e s d a n s le t a b l e a u V a u x q u e l l e s s'ajoutait le cefpodoxime. Le cefpodoxime, c e p h a l o s p o r i n e orale de 3 e m e generation, s'est revel6 d a n s cette e t u d e plus actif q u e le cefuroxime, se plaGant au m e m e n i v e a u d'activit6 q u e la penicilline G. 3) E n c o n c l u s i o n , l'activite d e s b e t a - l a c t a m i n e s p e u t se differencier en 3 g r o u p e s (tableau VI).
4) Toutes Ies s o u c h e s ~tudi~es sont sensibles la v a n c o m y c i n e et la teicoplanine. Deux s o u c h e s sont r6sistantes & la rifampicine (CMI = 16 mg/1). La t e m a f l o x a c i n e est plus active q u e l'ofloxacine qui est inefficace sur le pneumocoque. B - CINETIQUE DE BACTERICIDIE Une activite bactericide (reduction d e s bacteries v i a b l e s > 4 log10 UFC/ml) a 6te observ&e a la 6&me h e u r e : avec lxCMI pour l'imip6n&me, avec 2xCMI p o u r l'amoxicilline et ~ 4xCMI p o u r la p6nicilline G e t le c6fotaxime (tableau VII).
DISCUSSION L'emergence de s o u c h e s de p n e u m o c o q u e s multir6sistants e n F r a n c e d e p u i s q u e l q u e s ann6es, i m p o s e d e s u r v e i l l e r la sensibilit~ aux antibiotiques d ' u s a g e c o u r a n t de r o u t e s les s o u c h e s de p n e u m o c o q u e s isolees. Faisant suite a l'apparition s u c c e s s i v e d'un pourcentage croissant de souches r~sistantes aux sulfamides d'abord, puis aux t6tracyclines,-l'observation avec u n e plus grande fr6quence ~ partir de
1982 d e s o u c h e s r e s i s t a n t e s aux m a c r o l i d e s devait r e m e t t r e e n c a u s e le p r i n c i p e du t r a i t e m e n t de p r e m i e r e intention d e s p n e u m o p a t h i e s aigues p r i m i t i v e s p a r les m a c r o l i d e s . Les "penicillines" restaient donc rantibiotique de p r e m i e r choix devant u n e infection r e c o n n u e ou p r e s u m e e ~ pneum o c o q u e . Mais l'apparition d a n s n o t r e p a y s d'un n o m b r e c r o i s s a n t d e s o u c h e s d e m o i n d r e sensibilite a la p e n i c i U i n e G d e p u i s 1987 p o u r r a i t n o u v e a u r e m e t t r e e n c a u s e ce t r a i t e m e n t si ces souches resistantes etaient plus frequemment isolees au cours d e s p n e u m o n i e s . Cette situation initialement o b s e r v e e chez l'enfant hospitalise se r e n c o n t r e chez l'adulte p o r t e u r d'une p n e u m o n i e acquise e n ville (15) : avec d e s s o u c h e s de "moind r e sensibilite", les b e t a - l a c t a m i n e s les plus actives s o n t efficaces. Par c o n t r e p o u r les s o u c h e s avec d e s CMI de la penicilline G > 2 mg/1, l'echec est possible, u n e alternative s'impose, b a s e e sur l~tilisation d'une molecule e v e n t u e l l e m e n t active (macrolides, chloramphenicol, cotrimoxazole) ou d e s m o l e c u l e s g e n e r a l e m e n t actives : v a n c o m y , cine, rifampicine ou l'imipeneme. En pathologie respiratoire haute, rotite m o y e n n e de l'enfant r e p r e s e n t e a c t u e l l e m e n t u n e pathologie q u i r i s q u e d'etre c o n f r o n t e e & d e s difficultes t h e r a p e u t i q u e s : t o u t e s les f a m i l l e s d'antibiotiques utilises sont t o u c h e e s par la resistance (tableau IV), Pour les meningites, n o t a m m e n t celle de renfant, les a u t e u r s a m e r i c a i n s sugg&rent r e m p l o i d'une c e p h a l o s p o r i n e de 3 e m e g e n e r a t i o n (C3G) injectable (cefotaxime, 200 m g / k g / 2 4 h ) j u s q u ' a u resultat de r a n t i b i o g r a m m e , avec r e t o u r ~ u n e aminop e n i c i l l i n e e n cas d e s e n s i b i l i t e d e la s o u c h e . Mais l'absence d'activite d e s C3G s u r L. monocy-
t o g e n e s p e u t faire d i s c u t e r r a s s o c i a t i o n C3G + a m i n o p e n i c i l l i n e a v a n t r i s o l e m e n t d u g e r m e . En cas de p n e u m o c o q u e tr&s r e s i s t a n t (CMI _> 4 mg/1), la v a n c o m y c i n e s e m b l e le t r a i t e m e n t d e choix (17) car si l e s CMI d e la r i f a m p i c i n e s o n t basses, l'emergence rapide de m u t a n t s resistants e n m o n o t h e r a p i e e n limite l ' u s a g e (12); q u a n t l'imipen&me, p e u d e d o n n e e s s o n t a c t u e l l e m e n t disponibles. N o u s a v o n s vu q u e l'activite, e x p r i m e e p a r la CMI, d e s d i f f e r e n t e s b e t a 4 a c t a m i n e s s u r les p n e u m o c o q u e s de sensibilite a n o r m a l e ~ la penicilline G, p e r m e t t a i t d e differencier 3 g r o u p e s de b e t a - l a c t a m i n e s p a r r a p p o r t a la p e n i c i l l i n e G : i m i p e n e m e , amoxicilline, cefotaxime et ceftriaxone c o n s t i t u e n t le g r o u p e dit des "beta-lactamines p l u s actives" ( t a b l e a u VI). Ces m o l e c u l e s admin i s t r e e s p a r voie i n j e c t a b l e aux d o s e s u s u e l l e s , sont actives s u r l ' e n s e m b l e d e s s o u c h e s "de sensibilite a n o r m a l e " ( t a b l e a u VIII). A s i g n a l e r la p r e s e n c e d a n s ce g r o u p e de r a m o x i c i l l i n e , qui s'individualise au sein des aminopenicillines, l'ampicflline ayant u n e activite en t e r m e de CMI inferieure ~ celle de l'amoxiciUine. Par c o n t r e le g r o u p e dit d e s " b e t a - l a c t a m i n e s m o i n s actives" q u e la penicilline G, r e n f e r m e les c e p h a l o s p o r i n e s d e 1&re et 2 e m e g e n e r a t i o n et les c e p h a l o s p o r i n e s orales, q u e l l e q u e soit leur g e n e r a t i o n , a l ' e x c e p t i o n du c e f p o d o x i m e (C3G orale) d o n t l'activite e n t e r m e d e CMI le p l a c e e g a l i t e a v e c la p e n i c i l l i n e G, le d i f f e r e n c i a n t ainsi d,une a u t r e c e p h a l o s p o r i n e orale de 3 e m e generation, le cefixime, moins actif (5). Si l°on compare l'activite des differentes molecules orales d i s p o n i b l e s e n ville q u e n o u s a v o n s tes-
8 fois la CMI90, donc la CMI des souches les plus r~sistantes. Rappelons que l'amoxicilline est bactericide a : 2xCMI (tableau VII).
t6es, a v e c les t a u x s 6 r i q u e s o b t e n u s aux pics pour celles-ci (tableau IX), on note que l'ensemble de ces mol6cules est moins actif q u e l'amoxicilline (tableau X). En effet les taux seriques obtenus sont, soit tr&s inf6rieurs aux CMI, soit juste a haut e u r d e celles-ci ( c e f p o d o x i m e proxetil et c6furoxime ax6til). Par contre, p o u r l'amoxicilline, le taux s6rique obtenu avec u n e dose de 1 g, atteint
En conclusion, d a n s c e s conditions, a v e c les souches r e s i s t a n t e s (CMI90), l'utilisation des c&phalosporines orales sans d i s c e r n e m e n t fait courir un risque d'echec. 10
SUMMARY
PENICILLIN RESISTANT PNEUMOCOCCI I N F R A N C E AND B E T A - L A C T A M AGENTS.
Since 1987, penicillin-resistant pneumococci are isolated with increasing frequency in France without reaching a n y w a y the percentage reported in South Africa, Spain, Hungary. Those strains are often multiply resistant pneumococci. Thus detection of these strains appears to be n o w necessary. Penicillin and all beta-lactam antibiotics s h o w higher MICs against these strains, h o w e v e r a m o n g beta-lactam antibiotics different degrees of resistance can b e observed. Imipenem, amoxicillin and injectable thrid generation cephalosporins remain the most active. These molecules have bactericidal activity at 2xMIC or 4xMIC. MrCs of first, second and third oral cephalosporins against these strains are over their blood levels. Blood level with cefuroxime axetil and cefpodoxime proxetil just reach the MICs of resistant strains. According to the bacteriological and pharmacocinetic data, m o s t active b e t a - l a c t a m antibiotics are i m i p e n e m , amoxicillin, c e f o t a x i m e and ceftriaxone and then penicillin and ampicillin. A g a i n s t resistant strains (MICs >_4 mg/1) vancomycin s e e m s to b e the b e s t choice. K e y - w o r d s : Penicillin resistant pneumococci - Beta-lactam agents - Treatment. BIBLIOGRAPHIE
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11
Streptococcus pneumon!ae, : etat actuel de la senslblhte aux beta-lactamines en France. Mise au point du Centre National de Ref6rence P. G E S L I N * , A. F R E M A U X * ,
G. SISSIA*
RESUME
Depuis 1987, l'emergence dans notre pays de souches de "pneumocoques r e s i s t a n t s a la penicilline", le p l u s s o u v e n t m u l t i r e s i s t a n t e s , s a n s att e i n d r e les taux de certains pays, Afrique du Sud, E s p a g n e , Hongrie, n o u s oblige ~ surveiller e t r o i t e m e n t la sensibilit6 des p n e u m o c o q u e s . Cette resistance a la penicilline G t o u c h e l'ensemble d e s b~ta-lactamines, leurs CMI a u g m e n t e n t , plus ou moins, suivant les m o l e c u l e s . Les plus actives r e s t e n t i m i p e n S m e , amoxicilline, c e p h a l o s p o r i n e s inj e c t a b l e s de 3&me g e n e r a t i o n et p6nicilline G : ces m o l e c u l e s sont b a c t 6 r i c i d e s ~ d e s c o n c e n t r a t i o n s e g a l e s a 2 ou 4 fois l e u r s CMI. P o u r l ' e n s e m b l e d e s c e p h a l o s p o r i n e s orales de 1&re, 2&me et 3&me g6neration, les CMI s'elevent a d e s niveaux q u e les taux s e r i q u e s o b t e n u s n e p e r m e t t e n t p a s de "couvrir"; seuls les t a u x s e r i q u e s o b t e n u s avec c6furoxime axetil et cefpodoxime proxetil p a r v i e n n e n t tout juste au niveau de leur CMI. Sur d e s crit&res b a c t e r i o l o g i q u e s et p h a r m a c o c i n e t i q u e s , les m o l e c u l e s a p p a r a i s s a n t les plus actives sont : imipen&me, amoxicilline et c e p h a l o s p o r i n e s injectables de 3&me gen6ration puis la penicilline G et rampicilline. Pour les s o u c h e s h a u t e m e n t resistantes (CMI d e la p e n i c i l l i n e G >_ 4 mg/1), la v a n c o m y c i n e s e m b l e e t r e la m o l e c u l e r e c o m mandee. M o t s - c l e s : P n e u m o c o q u e s r e s i s t a n t s ~ la p e n i c i l l i n e - B 6 t a - l a c t a m i n e s - Antibiotherapie.
INTRODUCTION En 1977, les p r e m i e r e s o b s e r v a t i o n s d e p n e u m o nies et de m e n i n g i t e s d u e s a d e s p n e u m o c o q u e s "multiresistants", avec CMI de la penicilline G elev e e (4 - 8 mg/1), s o n t p u b l i e e s e n Afrique du" Sud (2, 3, 12). Depuis, dans de n o m b r e u x pays notam* C e n t r e National d e R ~ f 6 r e n c e d e s P n e u m o c o q u e s , GEEP, Service de Microbiologie, Centre Hospitalier Intercommunal, 40 a v e n u e de Verdun - 94000 Cr6teil.
m e n t en E s p a g n e (17, 15), en Israel (14), en Hongrie (13), l'emergence de ce type de s o u c h e s a ete r a p p o r t e e (10). De t e l l e s s o u c h e s , i n i t i a l e m e n t o b s e r v e e s e n F r a n c e e n 1979 (7, 16), s o n t r e s t 6 e s r a r e s d a n s n o t r e p a y s j u s q u ' e n 1987. Depuis, on a s s i s t e u n e a u g m e n t a t i o n de la fr~Iuence de ces souches d e s e n s i b i l i t 6 a n o r m a l e a la p e n i c i l l i n e G : s o u c h e s r e s i s t a n t e s et s o u c h e s de r e s i s t a n c e int e r m e d i a i r e (9, 11). P l u s i e u r s q u e s t i o n s se po-
s e n t : on sait q u e les p n e u m o c o q u e s ont u n e res i s t a n c e m a r q u e e depuis plusieurs a n n e e s pour deux familles d'antibiotiques, tetracyclines et macrolides; quelle place p r e n n e n t les souches resistantes ~ la penicilline G parmi celles qui resistent ces d e u x familles ? Les differentes r e s i s t a n c e s sont-elles liees ? Les s o u c h e s r e s i s t a n t e s sontelles particulieres ? Nous comparons pour t e n t e r d e t r o u v e r u n e r e p o n s e & c e s q u e s t i o n s , les q u a t r e d e r n i e r s bilans a n n u e l s 1987-1990 du Centre National de Reference des Pneumocoques. De plus, on sait que la r e s i s t a n c e A la penicilline G e n t r a i n e u n e m o d i f i c a t i o n d e la sensibilit6 t o u t e s les beta-lactamines, les CMI a u g m e n t a n t s i g n i f i c a t i v e m e n t . T o u t e s les b e t a 4 a c t a m i n e s sont-elles t o u c h e e s de la m e m e mani@re ? Quelles sont celles qui r e s t e n t "actives" ? N o u s a v o n s c o m p a r e p o u r r e p o n d r e a ces q u e s t i o n s ractivite de 17 antibiotiques (dont 12 beta-lactamines) sur 75 s o u c h e s d e p n e u m o c o q u e s resistants a la p~nicilline G ou de sensibilit6 reduite (8). Enfin sur 3 s o u c h e s p r o v e n a n t de liquide c e p h a l o - r a c h i dien, u n e e t u d e de la cinetique de bactericidie a ete realisee avec 4 antibiotiques.
MATERIELS ET METHODES Souches bacteriennes
- Les s o u c h e s ~tudiees ont et6 a d r e s s e e s par les c o r r e s p o n d a n t s du R e s e a u N a t i o n a l d e Surveillance des Infections Pneumococciques (Centre National d e Reference et GEEP). - Le diagnostic de p n e u m o c o q u e est confirm6 par l'aspect d e s colonies sur gelose au sang, l'hemolyse a, la sensibilite ~ roptochine et ridentification du p o l y s a c c h a r i d e capsulaire. - Les s o u c h e s sont s e r o t y p e e s par agglutination de particules d e latex sensibilisees (reactifs prep a r e s d a n s n o t r e laboratoire A r a i d e d e s antiserums du Statens Seruminstitut, Copenhague, Danemark). Les souches sont conservees a -80°C en bouillon cceur-cervelle additionne de 15 % de glycerol. - Les 75 s o u c h e s de sensibilite a n o r m a l e a la peniciUine G ont ete depistees parmi 1.474 souches r e g u e s a u C e n t r e d e R e f e r e n c e de janvier & dec e m b r e 1988. Elles r e p r e s e n t e n t 5,08% d e l'ensemble des s o u c h e s et font robjet d'une e t u d e de leurs CMI. Leur repartition est i n d i q u e e d a n s le t a b l e a u I. - Trois s o u c h e s d e m e n i n g i t e i s o l e e s du LCR, (CMI d e la p e n i c i l l i n e G : 0,25; 0,5 e t 2 mg/l) ont ete e t u d i e e s en cinetique de bactericidie.
Detection des p n e u m o c o q u e s de moindre s e n s i b i l i t e ou r ~ s i s t a n t s a la p~nicilline G
Detection par d e p i s t a g e de t o u t e s les souches en p r e s e n c e de d e u x c o n c e n t r a t i o n s d e penicilline G : 0,064 et 0,120 mg/1, par la m e t h o d e de dilution e n gelose. Les s o u c h e s n e cultivant pas e n pres e n c e de 0,064 mg/1 d e penicilline G, sont considerees c o m m e sensibles.
Determination des CMI Les CMI d e s a n t i b i o t i q u e s s o n t e t u d i e e s par la t e c h n i q u e d e dilution en milieu Mueller-Hinton, additionne de 5% de s a n g de cheval. Une g a m m e c r o i s s a n t e d e c o n c e n t r a t i o n s d'antibiotiques (0,008 ~ 256 mg/1.) est utilisee Les s o u c h e s sont cultivees en bouillon Mueller-Hinton supplemente de 10% d'ascite, a g i t e e s au bain-marie a 37°C p e n d a n t 3 h e u r e s . Un i n o c u l u m final d e 104-10 ~ UFC par spot est delivre a v e c u n r e p l i c a t e u r de STEERS sur u n e gelose au s a n g et incube a 37°C toute u n e nuit e n a t m o s p h e r e enrichie en CO2. La CMI est definie c o m m e la plus petite concent r a t i o n d e r a n t i b i o t i q u e i n h i b a n t la c r o i s s a n c e apres 18 h e u r e s d'incubation. Une souche temoin de S. a u r e u s ATCC 25923 e s t i n c l u s e c o m m e contr~le. Les p n e u m o c o q u e s s o n t c o n s i d e r e s c o m m e s e n s i b l e s a la penicilline G si la CMI est inferieure & 0, I rag/l, de sensibilite intermediaire si la CMI e s t c o m p r i s e e n t r e 0,I et I rag/l, enfin r e s i s t a n t s a la penicilline G si la CMI est superieure a I mg/l. Les s o u c h e s de sensibiUte intermediaire et les s o u c h e s r e s i s t a n t e s s o n t regroup e e s sous la d e n o m i n a t i o n : "souches d e sensibilite a n o r m a l e ~ la penicilline G".
C i n e t i q u e de b a c t 6 r i c i d i e La c i n e t i q u e d e b a c t e r i c i d i e e s t e t u d i e e e n b o u i l l o n M u e l l e r - H i n t o n ~ 37°C e n a t m o s p h e r e e n r i c h i e e n CO2. L ' i n o c u l u m t i t r a n t 105-106 UFC est p r e p a r e ~ partir d'une culture en p h a s e exponentielle. L'antibiotique est ajoute a raison de c o n c e n t r a t i o n s ~gales ~ : lxCMI, 2xCMI, 4xCMI. Les a n t i b i o t i q u e s e t u d i e s s o n t : p e n i c i l l i n e G, amoxicilline, imip6n&me et cefotaxime. A 0, 2, 4, 6 et 24 h e u r e s d ' i n c u b a t i o n , u n e c h a n t i l l o n d e 50 ~l e s t e n s e m e n c 6 p a r la m e t h o d e e n spirale (SPIRAL Syst&me I n t e r s c i e n c e ) s u r g e l o s e Muell e r - H i n t o n au s a n g . Les b a c t e r i e s s u r v i v a n t e s s o n t n u m e r e e s apr&s 18 h e u r e s d'incubation.
Antibiotiques Les a n t i b i o t i q u e s s u i v a n t s s o n t e t u d i e s : • penicilline G (Specia), amoxicilline (Beecham), oxacilline (Bristol), cefaclor (Lilly), c e f t r i a x o n e (Roche), cefotaxime (Roussel), cefuroxime (Glaxo), c e f o t e t a n (ICI Pharma), cefoperazone (Pfizer), cefixime (Pharmuka), pip6racilline (Lederle), vancom y c i n e (Lilly), t e i c o p l a n i n e (Merrel), ofloxacine (Diamant), t e m a f l o x a c i n e (Abbott), i m i p 6 n e m e (MSD Chibret), rifampicine (Merrel).Ces antibiot i q u e s s o n t fournis e n p o u d r e s t i t r e e s p a r les fabricants. RESULTATS
Evolution d e la sensibilit~ a u c o u r s d e s 4 derni&res a n n e e s A.- ENSEMBLE DES PR~,LEVEMENTS Le p o u r c e n t a g e d e s s o u c h e s de sensibilite anorm a l e e s t en p r o g r e s s i o n d e p u i s 4 a n s (3,8% e n
1987, 4,9% e n 1988, 6,6% e n 1989, 11,9% e n 1990); le p o u r c e n t a g e de s o u c h e s r e s i s t a n t e s est e n l~g~re a u g m e n t a t i o n ~ p a r t i r de 1988 p o u r les t e t r a c y c l i n e s (.1988 : 16,7%; 1990 : 20,4%), et r6guli~rement croissant pour l'6rythromycine (1987 : 22,1%; 1990 : 26,2%), (tableau II). • P n e u m o c o q u e de sensibilit6 anormale ~ la p6nicilline G. Le m e c a n i s m e de resistance aux beta-lactamines, d~ & d e s modifications des p r o t e i n e s cibles de la membrane cytoplasmique du pneumocoque (PLP), fait a c q u e r i r ~ la s o u c h e p o r t e u s e d e ces modifications u n c o m p o r t e m e n t anormal vis-a-vis de l ' e n s e m b l e d e s b e t a - l a c t a m i n e s : les CMI de celles-ci d e v i e n n e n t p l u s e l e v e e s q u e p o u r les s o u c h e s sensibles. L e s CMI d e s s o u c h e s i s o l e e s de 1984 ~ 1990 s ' e c h e l o n n e n t d e 0,125 ~ 8 mg/1 p o u r la penicilline G. Parmi ces s o u c h e s de sensibilite anormale, la proportion de s o u c h e s r6sistantes (CMI Peni G > 1 mg/1) e s t e n p r o g r e s s i o n d e 1987 a 1990 : 25,6%, 12,9%, 34,3%, 48,2%. La p r o p o r t i o n d e s s o u c h e s i n v a s i v e s (1984-1989) e s t de 22,3% (CMI : 0,125-4 mg/1), La r~partition des s6rotypes ou s e r o g r o u p e s e s t t r e s s e l e c t i v e : s u r 20 serot y p e s d i f f e r e n t s r e t r o u v e s , 4 t y p e s ou g r o u p e s (23, 19, 6 et 14) r a s s e m b l e n t 79,5% de l ' e n s e m b l e et le >serotype 23F a lui seul : 48,7% d e s s o u c h e s de sensibilite a n o r m a l e ~ la penicilline G. Le s e r o t y p e 23F e s t e n r e l a t i o n e t r o i t e a v e c le n i v e a u d e la CMI : CMI = 0,125 --~ 23F (23,7%), CMI = 4 ~ 23F (92,8%). La r6sistance a u x b6tal a c t a m i n e s est le p l u s s o u v e n t a s s o c i e e s u r u n e m e m e s o u c h e a la r e s i s t a n c e ~ d ' a u t r e s antibiot i q u e s : 24,5% d e s s o u c h e s p o r t e n t i s o l e m e n t la resistance aux beta-lactamines, les autres portent de 2 ~ 5 r e s i s t a n c e s et les d e u x tiers de celles-ci sont d e s 23F. Ce s 6 r o t y p e 23F e s t 6 g a l e m e n t l e s 6 r o t y p e le plus fr6quent des pneumocoques r6sistants en Espagne, alors qu'en Afrique du Sud, il s'agit surt o u t d e s 19A et 6B. A u x USA, le 19A pr6domine, mais le 23F fait e g a l e m e n t son apparition. B - SENSIBILITY. DES SOUCHES ISOL~,ES DE : M~,NINGITES, PNEUMONIES ET OTITES Les p o u r c e n t a g e s de souches r6sistantes sont differents e n fonction de l'origine d e s souches. • M 6 n i n g i t e s : s u r 375 s o u c h e s i s o l 6 e s de m6n i n g i t e s de 1987 a 1990, 22 d'entre-elles s o n t de sensibilit6 anormale ~ la p6nicilline G : 5 en 1987,
6
7 e n 1988, 6 e n 1989 et 4 e n 1990; les CMI de la penicilline G p o u r ces s o u c h e s s ' e c h e l o n n e n t d e 0,125 & 4 mg/1; 8/22 s o n t r e s i s t a n t e s (CMI _>2 rag/l); le s e r o t y p e 23F e s t majoritaire (15/22); 14 s o n t m u l t i r e s i s t a n t e s d o n t 8 p o r t e n t la double res i s t a n c e , p e n i c i l l i n e et c h l o r a m p h 6 n i c o l ; 13/22 p r o v i e n n e n t de m e n i n g i t e s de renfant. • P n e u m o n i e s (tableau III): les s o u c h e s isolees par h e m o c u l t u r e au cours de p n e u m o n i e s sont rar e m e n t r e s i s t a n t e s h la p6nicilline : 16/602, CMI e x t r e m e s (0,125-4 rag/l), p a r r a p p o r t ~ l e u r freq u e n c e de resistance aux tetracyclines et macrolides. • O t i t e s (tableau IV) : d a n s cette pathologie, les t a u x d e r e s i s t a n c e s o n t les p l u s e l e v 6 s : t o u t e s les familles d'antibiotiques utilises d a n s le traitem e n t de l'otite m o y e n n e de renfant sont t o u c h e e s p a r la r e s i s t a n c e , b e t a - l a c t a m i n e s , m a c r o l i d e s ainsi q u e les associations cotrimoxazole, 6rythrom y c i n e + s u l f a m i d e s . L e s s o u c h e s p o r t a n t la triple r e s i s t a n c e P+E+SXT, m u l t i r e s i s t a n c e limit a n t c o n s i d e r a b l e m e n t le choix t h e r a p e u t i q u e , rep r e s e n t e n t 11,3% de l'ensemble. Les s o u c h e s port a n t la resistance aux b~eta-lactamines, de plus en plus n o m b r e u s e s p o r t e n t e g a l e m e n t la resistance l'erythromycine d a n s 59,6% d e s cas et au cotrimoxazole dans 78,7% d e s cas au cours de r a n n e e 1990.
Activit~ in vitro d e s 17 a n t i b i o t i q u e s 75 s o u c h e s de p n e u m o c o q u e s d e sensibilit~ a n o r m a l e a la p e n i c i l l i n e s u r
A - CMI DE 17 ANTIBIOTIQUES SUR 75 SOUCHES DE PNEUMOCOQUES L e s 75 s o u c h e s 6 t u d i e e s s e r e p a r t i s s e n t en : 63 s o u c h e s d e s e n s i b i l i t e i n t e r m e d i a i r e : CMI penicilline G en mg/l (Nbre), 0,125 (25), 0,250 (19), 0,500 (15), 1 (4). 12 s o u c h e s r e s i s t a n t e s : CMI p e n i c i l l i n e G e n mg/1 (Nbre), 2 (12). -
-
Les r e s u l t a t s o b t e n u s p o u r les d i f f e r e n t e s betalactamines m o n t r e n t u n e activite exprimee par la CMI, s u p e r i e u r e ou i n f e r i e u r e & celle d e la penicilline G s u r les p n e u m o c o q u e s d e s e n s i b i l i t e a n o r m a l e ~ la penicilline G (tableau V). 1) G r o u p e d e s b e t a - l a c t a m i n e s p l u s a c t i v e s q u e la p e n i c i l l i n e G Ce g r o u p e e s t r e p r e s e n t 6 p a r les a n t i b i o t i q u e s a p p a r t e n a n t aux : c a r b a p e n e m , aminop6nicilline et c e p h a l o s p o r i n e s i n j e c t a b l e s de 3 e m e g e n e r a -
tion. Si l ' i m i p e n e m e s e d e t a c h e n e t t e m e n t d e s autres m o l e c u l e s p o u r occuper la 1ere place, l'activite des trois molecules amoxicilline, cefotaxime et ceftriaxone est voisine. Darts u n travail recent, n o n publie, n o u s a v o n s c o m p a r e les CMI50 et CMI90 d e la p e n i c i l l i n e G, de l'amoxicilline, de rampicilline, d u c e f o t a x i m e et d e la ceftriaxone, p o u r 100 s o u c h e s de p n e u m o c o q u e s de sensibilite a n o r m a l e ~ la penicilline G [47 s o u c h e s resist a n t e s - i n t e r m e d i a i r e s (R-I) et 53 s o u c h e s resist a n t e s (R) CMI -- 0,125-4 mg/1] d o n t la repartition p a r c l a s s e d e CMI c o r r e s p o n d a l ' e p i d e m i o l o g i e du R e s e a u National p o u r le l e r t r i m e s t r e 1991. - P o u r l e s s o u c h e s R I: les CMI90 s o n t t o u t e s 1 mg/1, s a u f p o u r l'ampiciUine (CMI90 = 2 mg/1). - Pour l e s s o u c h e s R : penicilline G e t ampicilline ont d e s CMI50-CMI90 h 2-4 rag/1 alors q u e p o u r amoxicilline, c e f o t a x i m e et c e f t r i a x o n e , les CMI50-CMI90 sont ~ 1-2 mg/1. E n c o n c l u s i o n , les r e s u l t a t s r 6 v e l e n t u n e differ e n c e d ' a c t i v i t e d e c e s m o l e c u l e s e n t r e les s o u c h e s R-I et R, elles auraient u n e activit6 ident i q u e s u r les s o u c h e s R-I et u n e activit6 legerem e n t diff6rente sur les souches R, pour lesquelles penicilline G e t ampicilline seraient moins actives q u e amoxicilline-cefotaxime-ceftriaxone. Ainsi, au s e i n d e s a m i n o p e n i c i l l i n e s , l'amoxicilline parait plus active q u e rampicilline, en t e r m e de CMI50CMI90 calculees sur l'ensemble d e s 100 souches. C e t t e d i f f e r e n c e a p p a r a i t n e t t e m e n t e n examin a n t p o u r les d e u x m o l e c u l e s , les CMI50 et CMI90 calculees s u r c h a q u e classe de CMI (CMI de la peniciltine G). C'est ~ partir de la classe CMI 1 mg/1 q u e les d e u x molecules different. 2) G r o u p e d e s b d t a - l a c t a m i n e s m o i n s a c t i v e s que la p e n i c i l l i n e G : - D a n s l ' e n s e m b l e d e s b e t a - l a c t a m i n e s , les cephalosporines, h o r m i s cefotaxime et ceftriaxone, se revelent les m o i n s actives. - D a n s l ' e n s e m b l e d e s c e p h a l o s p o r i n e s ~tudi~es, h o r m i s les c e p h a l o s p o r i n e s injectables de 3 e m e g e n e r a t i o n , le c e f u r o x i m e e s t p l u s actif q u e cefixime et cefaclor. Nous avons confirme ce c l a s s e m e n t par u n e etude recente n o n publiee, portant sur les molecules 6 t u d i e e s d a n s le t a b l e a u V a u x q u e l l e s s'ajoutait le cefpodoxime. Le cefpodoxime, c e p h a l o s p o r i n e orale de 3 e m e generation, s'est revel6 d a n s cette e t u d e plus actif q u e le cefuroxime, se plaGant au m e m e n i v e a u d'activit6 q u e la penicilline G. 3) E n c o n c l u s i o n , l'activite d e s b e t a - l a c t a m i n e s p e u t se differencier en 3 g r o u p e s (tableau VI).
4) Toutes Ies s o u c h e s ~tudi~es sont sensibles la v a n c o m y c i n e et la teicoplanine. Deux s o u c h e s sont r6sistantes & la rifampicine (CMI = 16 mg/1). La t e m a f l o x a c i n e est plus active q u e l'ofloxacine qui est inefficace sur le pneumocoque. B - CINETIQUE DE BACTERICIDIE Une activite bactericide (reduction d e s bacteries v i a b l e s > 4 log10 UFC/ml) a 6te observ&e a la 6&me h e u r e : avec lxCMI pour l'imip6n&me, avec 2xCMI p o u r l'amoxicilline et ~ 4xCMI p o u r la p6nicilline G e t le c6fotaxime (tableau VII).
DISCUSSION L'emergence de s o u c h e s de p n e u m o c o q u e s multir6sistants e n F r a n c e d e p u i s q u e l q u e s ann6es, i m p o s e d e s u r v e i l l e r la sensibilit~ aux antibiotiques d ' u s a g e c o u r a n t de r o u t e s les s o u c h e s de p n e u m o c o q u e s isolees. Faisant suite a l'apparition s u c c e s s i v e d'un pourcentage croissant de souches r~sistantes aux sulfamides d'abord, puis aux t6tracyclines,-l'observation avec u n e plus grande fr6quence ~ partir de
1982 d e s o u c h e s r e s i s t a n t e s aux m a c r o l i d e s devait r e m e t t r e e n c a u s e le p r i n c i p e du t r a i t e m e n t de p r e m i e r e intention d e s p n e u m o p a t h i e s aigues p r i m i t i v e s p a r les m a c r o l i d e s . Les "penicillines" restaient donc rantibiotique de p r e m i e r choix devant u n e infection r e c o n n u e ou p r e s u m e e ~ pneum o c o q u e . Mais l'apparition d a n s n o t r e p a y s d'un n o m b r e c r o i s s a n t d e s o u c h e s d e m o i n d r e sensibilite a la p e n i c i U i n e G d e p u i s 1987 p o u r r a i t n o u v e a u r e m e t t r e e n c a u s e ce t r a i t e m e n t si ces souches resistantes etaient plus frequemment isolees au cours d e s p n e u m o n i e s . Cette situation initialement o b s e r v e e chez l'enfant hospitalise se r e n c o n t r e chez l'adulte p o r t e u r d'une p n e u m o n i e acquise e n ville (15) : avec d e s s o u c h e s de "moind r e sensibilite", les b e t a - l a c t a m i n e s les plus actives s o n t efficaces. Par c o n t r e p o u r les s o u c h e s avec d e s CMI de la penicilline G > 2 mg/1, l'echec est possible, u n e alternative s'impose, b a s e e sur l~tilisation d'une molecule e v e n t u e l l e m e n t active (macrolides, chloramphenicol, cotrimoxazole) ou d e s m o l e c u l e s g e n e r a l e m e n t actives : v a n c o m y , cine, rifampicine ou l'imipeneme. En pathologie respiratoire haute, rotite m o y e n n e de l'enfant r e p r e s e n t e a c t u e l l e m e n t u n e pathologie q u i r i s q u e d'etre c o n f r o n t e e & d e s difficultes t h e r a p e u t i q u e s : t o u t e s les f a m i l l e s d'antibiotiques utilises sont t o u c h e e s par la resistance (tableau IV), Pour les meningites, n o t a m m e n t celle de renfant, les a u t e u r s a m e r i c a i n s sugg&rent r e m p l o i d'une c e p h a l o s p o r i n e de 3 e m e g e n e r a t i o n (C3G) injectable (cefotaxime, 200 m g / k g / 2 4 h ) j u s q u ' a u resultat de r a n t i b i o g r a m m e , avec r e t o u r ~ u n e aminop e n i c i l l i n e e n cas d e s e n s i b i l i t e d e la s o u c h e . Mais l'absence d'activite d e s C3G s u r L. monocy-
t o g e n e s p e u t faire d i s c u t e r r a s s o c i a t i o n C3G + a m i n o p e n i c i l l i n e a v a n t r i s o l e m e n t d u g e r m e . En cas de p n e u m o c o q u e tr&s r e s i s t a n t (CMI _> 4 mg/1), la v a n c o m y c i n e s e m b l e le t r a i t e m e n t d e choix (17) car si l e s CMI d e la r i f a m p i c i n e s o n t basses, l'emergence rapide de m u t a n t s resistants e n m o n o t h e r a p i e e n limite l ' u s a g e (12); q u a n t l'imipen&me, p e u d e d o n n e e s s o n t a c t u e l l e m e n t disponibles. N o u s a v o n s vu q u e l'activite, e x p r i m e e p a r la CMI, d e s d i f f e r e n t e s b e t a 4 a c t a m i n e s s u r les p n e u m o c o q u e s de sensibilite a n o r m a l e ~ la penicilline G, p e r m e t t a i t d e differencier 3 g r o u p e s de b e t a - l a c t a m i n e s p a r r a p p o r t a la p e n i c i l l i n e G : i m i p e n e m e , amoxicilline, cefotaxime et ceftriaxone c o n s t i t u e n t le g r o u p e dit des "beta-lactamines p l u s actives" ( t a b l e a u VI). Ces m o l e c u l e s admin i s t r e e s p a r voie i n j e c t a b l e aux d o s e s u s u e l l e s , sont actives s u r l ' e n s e m b l e d e s s o u c h e s "de sensibilite a n o r m a l e " ( t a b l e a u VIII). A s i g n a l e r la p r e s e n c e d a n s ce g r o u p e de r a m o x i c i l l i n e , qui s'individualise au sein des aminopenicillines, l'ampicflline ayant u n e activite en t e r m e de CMI inferieure ~ celle de l'amoxiciUine. Par c o n t r e le g r o u p e dit d e s " b e t a - l a c t a m i n e s m o i n s actives" q u e la penicilline G, r e n f e r m e les c e p h a l o s p o r i n e s d e 1&re et 2 e m e g e n e r a t i o n et les c e p h a l o s p o r i n e s orales, q u e l l e q u e soit leur g e n e r a t i o n , a l ' e x c e p t i o n du c e f p o d o x i m e (C3G orale) d o n t l'activite e n t e r m e d e CMI le p l a c e e g a l i t e a v e c la p e n i c i l l i n e G, le d i f f e r e n c i a n t ainsi d,une a u t r e c e p h a l o s p o r i n e orale de 3 e m e generation, le cefixime, moins actif (5). Si l°on compare l'activite des differentes molecules orales d i s p o n i b l e s e n ville q u e n o u s a v o n s tes-
8 fois la CMI90, donc la CMI des souches les plus r~sistantes. Rappelons que l'amoxicilline est bactericide a : 2xCMI (tableau VII).
t6es, a v e c les t a u x s 6 r i q u e s o b t e n u s aux pics pour celles-ci (tableau IX), on note que l'ensemble de ces mol6cules est moins actif q u e l'amoxicilline (tableau X). En effet les taux seriques obtenus sont, soit tr&s inf6rieurs aux CMI, soit juste a haut e u r d e celles-ci ( c e f p o d o x i m e proxetil et c6furoxime ax6til). Par contre, p o u r l'amoxicilline, le taux s6rique obtenu avec u n e dose de 1 g, atteint
En conclusion, d a n s c e s conditions, a v e c les souches r e s i s t a n t e s (CMI90), l'utilisation des c&phalosporines orales sans d i s c e r n e m e n t fait courir un risque d'echec. 10
SUMMARY
PENICILLIN RESISTANT PNEUMOCOCCI I N F R A N C E AND B E T A - L A C T A M AGENTS.
Since 1987, penicillin-resistant pneumococci are isolated with increasing frequency in France without reaching a n y w a y the percentage reported in South Africa, Spain, Hungary. Those strains are often multiply resistant pneumococci. Thus detection of these strains appears to be n o w necessary. Penicillin and all beta-lactam antibiotics s h o w higher MICs against these strains, h o w e v e r a m o n g beta-lactam antibiotics different degrees of resistance can b e observed. Imipenem, amoxicillin and injectable thrid generation cephalosporins remain the most active. These molecules have bactericidal activity at 2xMIC or 4xMIC. MrCs of first, second and third oral cephalosporins against these strains are over their blood levels. Blood level with cefuroxime axetil and cefpodoxime proxetil just reach the MICs of resistant strains. According to the bacteriological and pharmacocinetic data, m o s t active b e t a - l a c t a m antibiotics are i m i p e n e m , amoxicillin, c e f o t a x i m e and ceftriaxone and then penicillin and ampicillin. A g a i n s t resistant strains (MICs >_4 mg/1) vancomycin s e e m s to b e the b e s t choice. K e y - w o r d s : Penicillin resistant pneumococci - Beta-lactam agents - Treatment. BIBLIOGRAPHIE
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