- Email: [email protected]
Stwardnienie guzowate – charakterystyka radiologiczno-kliniczna chorych leczonych w Szpitalu Wojewódzkim Nr 2 w Rzeszowie
pediatria polska 88 (2013) 426–433
Dostępne online www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Artykuł oryginalny/Original research article
Stwardnienie guzowate – charakterystyka radiologiczno-kliniczna chorych leczonych w Szpitalu Wojewódzkim Nr 2 w Rzeszowie Tuberous sclerosis complex – Radiological and clinical characteristic of patients treated in Provincial Hospital No. 2 in Rzeszów Ewa Dziurzyńska-Białek 1,*, Anna Solińska 1, Wiesław Guz 1,3, Witold Krupski 2, Agnieszka Grudzińska-Raczek 1, Agnieszka Kostkiewicz 1, Iwona Kucharska-Miąsik 1, Joanna Stopa 1, Monika Zając-Mnich 1 1
Zakład Radiologii i Diagnostyki Obrazowej, Szpital Wojewódzki Nr 2 im Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie, Polska II Zakład Radiologii Lekarskiej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, Polska 3 Instytut Fizjoterapii, Uniwersytet Rzeszowski, Rzeszów, Polska 2
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Background: Tuberous sclerosis complex is a genetic disorder in which multiple hamar-
Otrzymano: 11.06.2013
tomas develop in the central nervous system and skin, as well as in internal organs such
Zaakceptowano: 04.08.2013
as kidneys, heart, eye bulb and lungs. Epilepsy and mental retardation are characteristic
Dostępne online: 11.08.2013
clinical manifestations. The aim of this work is to summarize types of lesions present in diagnostic imaging examinations of patients hospitalized in Provincial Hospital No. 2 in
Słowa kluczowe: stwardnienia guzowate guzki podwyściółkowe
Rzeszów. Material/Methods: In retrospective analysis we examined children who were diagnosed in Department of Radiology in Provincial Hospital No. 2 in Rzeszów in the period from 2004 to 2012. The clinical material consists of 14 children – 7 girls and 7 boys, aged 6 months–16 years. We interpreted the results of CT, MRI, US and DSA examination
guz korowy naczyniakomięśniakotłuszczak
and evaluated abnormalities typical for TSC in different localizations. Results: In the
mięśniak prążkowanokomórkowy
central nervous system we found: subependymal nodules and white matter abnormalities in 13 out of 14 children (93%), cortical tubers in 8 patients (57%), and subependymal giant
Keywords: Tuberous sclerosis complex Subependymal nodule Cortical tumor
cell astrocytomas in 2 boys (14%). Two types of lesions were found in kidneys, i.e. angiomyolipomas (AML) in 7 children and cysts in 5 patients. In the heart tubers (rhabdomyomas) were diagnosed with echocardiography in 6 patients. Lesions (retinal nodular hamartomas – phakomas) were also found in the eye bulb in 4 boys.
* Adres do korespondencji: Zakład Radiologii i Diagnostyki Obrazowej Szpitala Wojewódzkiego Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie, ul. Lwowska 60, 35-301 Rzeszów, Polska. Tel.: +48 509304892. Adres email: [email protected] (E. Dziurzyńska-Białek). 0031-3939/$ – see front matter © 2013 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2013.08.002
427
pediatria polska 88 (2013) 426–433
Angiomyolipoma Rhabdomyoma
Conclusions: 1. In order to confirm the diagnosis of Bourneville–Pringle disease, brain MRI, CT and US of other organs need to be performed. 2. The confirmation of existence of calcified subependymal nodules within supratentorial ventricular system in CT examination is typical for tuberous sclerosis complex. 3. Detecting the presence of numerous angiomyolipomas in kidneys should implicate further diagnostic with brain imaging examination to diagnose TSC. © 2013 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
Wstęp Stwardnienie guzowate (TSC; tuberous sclerosis complex, choroba Bourneville'a i Pringle'a) jest chorobą uwarunkowaną genetycznie. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, ale w większości przypadków w patogenezie odgrywają rolę nowe, spontaniczne mutacje w obrębie dwóch genów: TSC1 zlokalizowanego na chromosomie 9q34, kodującego białko hamartynę, oraz TSC2 zlokalizowanego na chromosomie 16p13, kodującego białko tuberynę [1– 9]. Obecnie wykorzystywane prenatalne badania genetyczne umożliwiają ustalenie niektórych typów mutacji prowadzących do choroby, a także umożliwiają ocenę, czy choroba ma charakter spontaniczny, czy jest dziedziczona. Dzięki ich zastosowaniu możliwe jest ustalenie rozpoznania już w życiu płodowym w przypadkach rodzin, w których ta choroba już występuje [9]. Stwardnienie guzowate jest chorobą wielonarządową, w której typowe jest występowanie zmian, zwłaszcza w mózgowiu, nerkach, płucach, sercu, a także na skórze, w obrębie gałek ocznych oraz w kośćcu [1–9]. Już w prenatalnym badaniu USG płodu istnieje możliwość uwidocznienia w sercu guzków, najczęściej rhabdomyoma, które wskazują z dużym prawdopodobieństwem na TSC i obligują do wykonania badania MR mózgowia płodu [10–12]. Wśród objawów klinicznych choroby najczęstsze są: upośledzenie umysłowe, padaczka, autyzm i ataksja [1–3]. Celem pracy jest analiza rodzaju zmian morfologicznych występujących w różnych narządach w przebiegu stwardnienia guzowatego u dzieci hospitalizowanych w okresie 01.01.2004–31.12.2012 w Szpitalu Wojewódzkim Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie.
Materiał i metoda Retrospektywnej analizie poddano dokumentację dzieci, u których wykonywano badania obrazowe w Pracowni Tomografii Komputerowej i Rezonansu Magnetycznego Zakładu Radiologii i Diagnostyki Obrazowej Szpitala Wojewódzkiego Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie z powodu podejrzenia stwardnienia guzowatego lub celem kontroli wcześniej rozpoznanej choroby. Dalszej ocenie poddano tylko pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem TSC, co stanowiło 14 dzieci – 7 dziewcząt i 7 chłopców, w wieku od 6 miesięcy do 16 lat. Przeanalizowano zmiany zlokalizowane zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i poza nim, typowe dla TSC oraz rodzaj wykonywanych wysokospecjalistycznych badań
obrazowych. U wszystkich pacjentów wykonywano badania tomografii komputerowej (TK), tomografii rezonansu magnetycznego (MR) oraz badania echokardiograficzne (ECHO) i ultrasonograficzne jamy brzusznej. Ponadto u dwóch pacjentów wykonano badanie MR jamy brzusznej, u trzech TK jamy brzusznej, u jednego TK klatki piersiowej, u trzech badania ultrasonograficzne gałek ocznych, u jednego badanie ultrasonograficzne OUN oraz u jednego badanie dopplerowskie tętnic nerkowych (Tab. I). Badania TK wykonywane były aparatem 8-rzędowym, natomiast badania MR aparatem 1,5 T.
Wyniki U wszystkich pacjentów w badaniach TK, MR oraz w badaniach USG stwierdzono zmiany charakterystyczne dla choroby Bourneville'a i Pringle'a (Tab. II). W mózgowiu niemal u wszystkich badanych dzieci (z wyjątkiem jednego) wykryto obecność guzków podwyściółkowych oraz nieprawidłowości istoty białej. Rzadziej (u 8 dzieci – 4 dziewczęta i 4 chłopców) stwierdzono obecność guzów korowych (Ryc. 1). U 2 chłopców uwidoczniono podwyściółkowe gwiaździaki olbrzymiokomórkowe, leczone neurochirurgicznie z usunięciem guzków okolic otworów Monro. U pierwszego z tych chłopców ten rodzaj guza występował obustronnie, a po zabiegu operacyjnym wystąpiło powikłanie w postaci wodogłowia, wymagające założenia zastawki komorowo-otrzewnowej (Ryc. 2). U drugiego z chłopców przebieg pooperacyjny był niepowikłany. Oprócz zmian w ośrodkowym układzie nerwowym wykryto także zmiany patologiczne w innych narządach. U 7 dzieci (2 dziewcząt i 5 chłopców) wykazano w nerkach obecność mnogich zmian o charakterze angiomyolipoma (AML), natomiast u 5 dzieci (3 dziewcząt i 2 chłopców) uwidoczniono torbiele. U 4 dzieci (2 dziewcząt i 2 chłopców) stwierdzono współwystępowanie w nerkach ww. zmian (Ryc. 3). U 1 dziewczynki zdiagnozowano zwyrodnienie wielotorbielowate nerek, skutkujące ich schyłkową niewydolnością kwalifikującą pacjentkę do przeszczepu nerki. W postępowaniu przygotowawczym przed przeszczepem usunięto dziewczynce prawą nerkę (Ryc. 4). Z kolei u 1 chłopca wystąpiło krwawienie z dużego guza nerki prawej o typie AML z przebiciem do układu kielichowo-miedniczkowego oraz następowym obfitym krwawieniem z dróg moczowych, wymagającym transfuzji uzupełniającej krwi. U tego chłopca wykonano selektywną angiografię subtrakcyjną (DSA) prawej tętnicy nerkowej, a następnie embolizację patologicznych naczyń guza.
428
pediatria polska 88 (2013) 426–433
Tabela I – Dane epidemiologiczne pacjentów oraz rodzaj wykonanych badań diagnostycznych Table I – Patients' epidemiology data and type of performed examinations Pacjent Płeć
Badania obrazowe
Wiek (pierwsze badanie) MR głowy
M.Ł. M.S. P.C. A.H. P.S. B.A.
M K M M K M
16 lat 6 lat 6 lat 8 lat 7 lat 10 lat
+ + + + + +
J.K. J.J. Z.B. M.O. P.K. W.N. M.Z. K.B.
K M K K K K M M
10 lat 5 lat 15 m-cy 14 lat 12 lat 6 m-cy 10 lat 9 lat
+ + + + + + + +
MR inne
nerki
brzuch
TK głowy
USG gałek Inne badania ECHO USG j. serca brzusznej ocznych
TK inne
+ + + + + + + + + + + + + +
brzuch
klp, brzuch brzuch
U 6 dzieci (1 dziewczynka i 5 chłopców) w badaniach ECHO serca wykryto guzki w przegrodzie międzykomorowej (u 4 dzieci), guzki w ścianie prawej komory (u 2 dzieci), guzek w przegrodzie międzyprzedsionkowej (u 1 dziecka). U 2 z tych pacjentów guzki obecne były wielomiejscowo zarówno w przegrodzie międzyprzedsionkowej, jak i w ścianie prawej lub lewej komory (Ryc. 5). U 4 pacjentów – wyłącznie u chłopców – wykryto śródgałkowo ,,kalafiorowate’’ białe masy o charakterze gwiaździaków siatkówki (Ryc. 6). Ponadto u 1 dziewczynki i 1 chłopca w wątrobie znaleziono zmiany o typie angiomyolipoma.
Badanie okulistyczne
+ + + + + +
+ + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + +
+
Doppler tt. nerkowych + USG OUN
DSA t. nerkowej
+ + + + + + + + +
Omówienie wyników Choroba Bourneville'a i Pringle'a została po raz pierwszy opisana przez Recklinghausena w 1862 r. Wcześniej w 1835 r. pojawiły się pierwsze wzmianki o charakterystycznych dla tej choroby zmianach skórnych. Jednak dopiero w 1900 r. Bourneville określił ją jako ,,stwardnienie guzowate’’. Bourneville wraz z Brissardem opisali współistnienie zmian nerkowych [13, 14]. Stwardnienie guzowate występuje w populacji z częstością 1:10 000–25 000. Istotą choroby są zaburzenia migracji, proliferacji i różnicowania komórek w różnych narządach, takich
Ryc. 1 – (A) TK głowy; uwapnione guzki podwyściółkowe, guz korowy; (B) Obraz T2-zależny, płaszczyzna poprzeczna; częściowo uwapniony guz korowy, nieprawidłowości istoty białej; (C) obraz T2-zależny, płaszczyzna poprzeczna; nieprawidłowości istoty białej, guzy korowe, guzki podwyściółkowe Fig. 1 – (A) Head CT; calcified subependymal nodules, cortical tuber; (B) T2-weighted image, transverse plane; partially calcified cortical tuber, white matter abnormalities; (C) T2-weighted image, transverse plane; white matter abnormalities, cortical tubers, subependymal nodules
+ + + + + +
+ +
+ + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+
M.Ł. M.S. P.C. A.H. P.S. B.A. J.K. J.J. Z.B. M.O. P.K. W.N. M.Z. K.B.
+
+
+ + +
+ +
+
+
+ + +
+ ++
+ +
+
+
+ + + +
+
++
+
+
+
+
moszna
torbiel dermoidalna AML gwiaździak siatkówki rhabdomyoma torbiele nieprawidłowości istoty białej guzki podwyściółkowe
guzy korowe
OUN Pacjent
Tabela II – Rodzaj stwierdzonych nieprawidłowości Table II – Types of diagnosed abnormalities
gwiaździaki
Nerki
AML
Serce
Gałka oczna
Wątroba
Inne narządy
pediatria polska 88 (2013) 426–433
429
jak: mózg, skóra, nerki, serce, płuca, gałki oczne. W narządach tych powstają guzy o typie hamartoma, prowadzące do ich uszkodzenia. Klasycznie choroba objawia się triadą objawów zwaną triadą Vogta: obecnością zmian skórnych (znamię Pringle'a, plamy szagrynowe), padaczką oraz upośledzeniem umysłowym. Rokowanie w stwardnieniu guzowatym jest niekorzystne, gdyż ok. 25% pacjentów umiera przed ukończeniem 10. roku życia, a ok. 50% chorych przed ukończeniem 25. roku życia, najczęściej z powodu powikłań neurologicznych, nefrologicznych, a rzadziej sercowych i płucnych [1, 3, 14–18]. W rozpoznaniu stwardnienia guzowatego pomocne są kryteria Desch (Tab. III). O pewnym rozpoznaniu choroby decyduje spełnienie 2 dużych kryteriów lub 1 dużego i dwóch małych. Rozpoznanie choroby jest prawdopodobne, gdy spełnione jest 1 duże i 1 małe kryterium, oraz możliwe, jeśli występuje tylko 1 duże kryterium lub 2 małe [1, 3, 14]. W przebiegu TSC zmiany najczęściej lokalizują się w mózgowiu. Zalicza się do nich guzki podwyściółkowe, które zazwyczaj wapnieją i mają charakterystyczny wygląd – objaw ,,kapiącej świecy’’. Nieuwapnione guzki w obrazach TK są hyperdensyjne, w MR w obrazach T1-zależnych są hyper- lub izointensywne, natomiast w obrazach T2-zależnych są hyperintensywne. Zwapnienia w guzkach mają typowy obraz, w badaniach TK są silnie hyperdensyjne, w obrazach MR hypointensywne we wszystkich sekwencjach. Ulegają one silnemu, jednorodnemu wzmocnieniu kontrastowemu w badaniach TK i MR. Guzki te wywodzą się ze ścian komór bocznych i wrastają do ich światła, często umiejscawiając się również w okolicach otworów międzykomorowych Monro. Guzki te, powiększając się, mogą uciskać otwory Monro, co prowadzi do wodogłowia i konieczności interwencji neurochirurgicznej. Wg piśmiennictwa, guzki te występują u 95–98% pacjentów, co jest zgodne z naszymi wynikami (obserwowano guzki podwyściółkowe u 93% pacjentów) [2, 3, 14, 16, 19]. Kolejną nieprawidłowością występującą w mózgowiu są nienowotworowe guzy korowe i podkorowe (hamartoma). W obrazach TK guzy te widoczne są jako nieostro odgraniczone ogniska o obniżonej gęstości. W badaniu MR w obrazach T1-zależnych ich sygnał jest obniżony, w obrazach T2-zależnych podwyższony. Guzy korowe i podkorowe wyjątkowo rzadko (wg danych z piśmiennictwa jedynie ok. 5–12%) ulegają wzmocnieniu kontrastowemu [2, 3, 16, 19]. W naszym materiale guzy korowe stwierdzono u 57% pacjentów i nie zaobserwowano wzmocnienia kontrastowego żadnego z uwidocznionych guzów. W mózgowiu występują również różnego rodzaju nieprawidłowości istoty białej. W badaniu TK zmiany te są słabo widoczne, mogą przedstawiać się jako izodensyjne, rzadko zaś hipodensyjne ogniska. W badaniu MR w obrazach T1-zależnych cechują się nieco obniżonym sygnałem, a w obrazach T2-zależnych ich sygnał jest podwyższony. Występują one zwykle w postaci pasmowatych obszarów rozchodzących się promieniście od ścian komór bocznych w kierunku kory mózgu (wzdłuż linii migracji neuronalnej). Ponadto mogą występować także w postaci zmian guzkowych oraz zmian torbielowatych lokalizujących się zazwyczaj w strukturach głębokich mózgowia, okołokomorowo. Rzadko (wg piśmiennictwa w ok. 12%) ulegają wzmocnieniu kontrastowemu.
430
pediatria polska 88 (2013) 426–433
Tabela III – Kryteria rozpoznania stwardnienia guzowatego wg Desch Table III – Desch diagnostic criteria for tuberous sclerosis complex Kryteria większe
Angiofibromata twarzy lub płaskie włókniaki okolicy czoła Niepourazowe, okołopaznokciowe włókniaki (guzki Koenena) Plamy hipomelanotyczne Plamy szagrynowe (znamiona łączące) Guzy korowe mózgu Guzki podwyściółkowe mózgu Podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy Liczne guzkowate zmiany hamartomatyczne siatkówki Rhabdomyoma serca Limfangioleiomiomatoza Naczyniomięśniakotłuszczak nerki (angiomyolipoma)
Kryteria mniejsze
Liczne losowo rozmieszczone dołki w szkliwie Hamartomatyczne polipy odbytnicy Torbiele kości Ogniska migracji istoty białej mózgu Włókniaki dziąseł Hamartoma (pozanerkowe) Obszar siatkówki pozbawiony barwnika Ogniskowe zmiany skórne typu ,,confetti’’ Liczne torbiele nerki
W naszej grupie pacjentów nieprawidłowości istoty białej występowały bardzo często, w 93% przypadków i nie ulegały wzmocnieniu po podaniu kontrastu [2, 3, 16, 19]. Najrzadziej w mózgowiu występują podwyściółkowe wielkokomórkowe gwiaździaki. Ich obecność podejrzewać należy, jeśli guzki podwyściółkowe zlokalizowane w sąsiedztwie otworów Monro szybko się powiększają, co prowadzi do wodogłowia, są niejednorodne, mają mnogie zwapnienia oraz ulegają silnemu wzmocnieniu po dożylnym podaniu środka kontrastowego. Kryteria te spełniały zmiany u 2 naszych pacjentów (14%), co jest zgodne z danymi z piśmiennictwa, gdzie zmiany te znajdowano w 15% przypadków [2, 16, 19]. Inną częstą lokalizacją zmian w stwardnieniu guzowatym są nerki. Już w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie pojawiają się zmiany, których liczba i wielkość wzrasta wraz z wiekiem pacjenta. Wynikające z ich obecności powikłania nefrologiczne mogą wyprzedzić wystąpienie innych cech klinicznych TSC i ostatecznie prowadzą do schyłkowej niewydolności nerek zazwyczaj w dorosłym wieku, a wyjątkowo wcześniej. W naszym materiale u jednej dziewczynki z wielotorbielowatym zwyrodnieniem nerek już w wieku 11 lat wystąpiła schyłkowa niewydolność nerek z koniecznością dializoterapii i leczenia erytropoetyną. W dalszym przebiegu choroby usunięto prawą nerkę i zakwalifikowano chorą do przeszczepu nerki [4, 14]. Naczyniakomięśniakotłuszczaki (AML) są najczęstszą łagodną zmianą występującą w nerkach (u ok.75–80% pacjentów). Nowotwór może występować w formie pojedynczej lub wieloogniskowo, jedno- lub obustronnie i wykazuje tendencję do powiększania się. W badaniu USG guz przedstawia się jako hyperechogeniczna okrągła lub owalna, dobrze odgraniczona struktura w miąższu nerki, zaś po
osiągnięciu dużych rozmiarów może mieć niejednorodną echogeniczność. Cechą patognomoniczną dla AML w badaniach TK i MR jest obecność tkanki tłuszczowej. Guz zazwyczaj jest bezobjawowy, rzadko może prowadzić do wystąpienia takich objawów, jak dolegliwości bólowe w okolicy lędźwiowej, krwiomocz, nadciśnienie tętnicze i niewydolność nerek. W naszej grupie pacjentów występował w 50% przypadków, co różni się dość znacznie od danych z piśmiennictwa (wg różnych autorów występowanie AML szacuje się na 80%). U jednego z chłopców wystąpiło krwawienie z dużego guza o typie AML z przebiciem do układu kielichowo-miedniczkowego nerki [1, 4, 14]. Kolejną co do częstości występowania zmianą w nerkach w TSC są torbiele (wg piśmiennictwa u ok. 17% pacjentów). Podobnie jak AML często są one liczne i obustronne, niekiedy stwierdza się wielotorbielowate zwyrodnienie nerek. Z biegiem choroby torbiele mogą ulegać powiększeniu, jak również może zwiększyć się ich liczba. Wśród naszych pacjentów torbiele występowały u 37% dzieci, czyli częściej niż w piśmiennictwie [2, 4, 14]. Najrzadszym powikłaniem nefrologicznym choroby Bourneville'a i Pringle'a jest rak jasnokomórkowy, który występuje w 2,5–4% przypadków, nieco częściej niż w populacji ogólnej (1,6–2,7%) i stosunkowo często (w 43% przypadków) jest obustronny. W naszej grupie pacjentów nie obserwowaliśmy tego typu zmian, gdyż analizie poddaliśmy jedynie dzieci w wieku do 16 lat [4, 14, 20]. W przebiegu TSC obserwuje się także guzki w sercu o typie mięśniaka prążkowanokomórkowego (rhabdomyoma) rozpoznawane w badaniu echokardiograficznym. Guzki te mogą występować wielomiejscowo w ścianach komór oraz w przegrodach i wykazują tendencję do samoistnego ustępowania. U noworodków mogą być pierwszym objawem choroby. Rzadko prowadzą do powikłań, a w przypadku wystąpienia komplikacji zagrażających życiu usuwa się je operacyjnie. Według różnych autorów, częstość ich występowania ocenia się na 50–80%, w naszym materiale obserwowaliśmy je w 43% przypadków [1, 3, 4]. Zmiany w przebiegu TSC mogą także lokalizować się w obrębie gałek ocznych w postaci guzków hamartomatycznych siatkówki ( phakoma). W naszym materiale tego typu zmiany występowały u 28% dzieci, wyłącznie u chłopców, co stanowi mniejszy odsetek niż spotykany w piśmiennictwie (40–50%) [3, 4, 16]. Nieprawidłowości występować mogą także w płucach w postaci limfangioleiomiomatozy (TSC-LAM). Typowo pojawia się ona niemal wyłącznie u kobiet w wieku rozrodczym, tj. ok. 30.–35. roku życia, z tego też powodu w badanej grupie dzieci nie obserwowano tego typu zmian [1, 3, 4, 16]. Rzadziej pojawiają się zmiany w wątrobie, śledzionie, trzustce (adenoma, leyomyoma) oraz w kościach (w postaci ognisk sklerotycznych oraz torbieli) [3, 16]. W diagnostyce obrazowej TSC nie ustalono do tej pory powszechnie obowiązującego algorytmu diagnostycznego. Według nas, wyjściowymi badaniami przy klinicznym podejrzeniu stwardnienia guzowatego powinny być KT lub MR głowy. Badanie MR zdecydowanie lepiej uwidacznia obecność guzów korowych i podkorowych oraz ich lokalizację, natomiast w obrazowaniu zwapnień w guzkach podwyściółkowych przewagę ma badanie TK. W większości przypadków nie ma
pediatria polska 88 (2013) 426–433
431
Ryc. 3 – TK brzucha; obraz po wzmocnieniu kontrastowym, faza żylna; W obu nerkach zmiany o typie angiomyolipoma Fig. 3 – Abdominal CT; contrast enhanced image, venous phase; multiple AMLs in kidneys
konieczności przeprowadzenia obu tych badań w ocenie wyjściowej, wykonywane są one jednak u niektórych pacjentów w celu wyjaśnienia wątpliwości powstałych w badaniu jedną z tych metod. Zaleca się powtarzanie tych badań co ok. 1–3 lat w zależności od stanu klinicznego pacjenta, głównie celem
Ryc. 2 – TK głowy; (A) wzmocnienie kontrastowe częściowo uwapnionych guzków okolicy otworów Monro; (B) kontrola pooperacyjna – wodogłowie, wodniak przymózgowy lewostronny Fig. 2 – Head CT; (A) contrast enhancement of partially calcified tumors located near foramina of Monro; (B) follow-up after surgery – hydrocephalus, left paracerebral hygroma
Ryc. 4 – Obraz T2-zależny, płaszczyzna czołowa; zwyrodnienie wielotorbielowate nerek, część torbieli ukrwotoczniona Fig. 4 – T2-weighted image, frontal plane; polycystic kidney disease, cysts partially haemorrhagic
432
pediatria polska 88 (2013) 426–433
Ryc. 5 – ECHO serca; shyperechogenny guzek o typie rhabdomyoma w przegrodzie międzykomorowej (od strony prawej komory) Fig. 5 – Echocardiography; hyperechoic nodule representing rhabdomyoma in the interventricular septum (from the right ventricle side)
Ryc. 6 – Badanie USG; konsultacja okulistyczna: zmiana przy tarczy nerwu wzrokowego wziernikowo wyglądająca jak gwiaździak siatkówki Fig. 6 – US examination; ophthalmology consultation: lesion by optic disc suggestive of retinal astrocytoma in ophthalmoscopy
wczesnego wykrycia podwyściółkowych wielkokomórkowych gwiaździaków. Kolejnym badaniem koniecznym we wstępnej diagnostyce jest USG jamy brzusznej, ze szczególnym uwzględnieniem nerek, ze względu na często występujące w stwardnieniu guzowatym zmiany o charakterze AML, a także wielotorbielowate zwyrodnienie nerek. Badanie to powinno być powtarzane co ok. 1–3 lat celem monitorowania wielkości AML, które, osiągając duże wymiary (zwykle powyżej średnicy 4 cm), mogą powodować krwawienia. Ponadto umożliwia ono wczesne wykrycie raka nerki. Zaistniałe wątpliwości mogą zostać rozstrzygnięte w badaniu TK lub MR jamy brzusznej. Wg Rouviere i wsp. [22], u wszystkich pacjentów w wieku ok. 20 lat, u których uprzednio nie wykonano TK lub MR nerek, badania te powinny być przeprowadzone. Według Roacha i wsp. [21], u wszystkich osób w wyjściowej diagnostyce TSC badanie dna oka powinno być wykonywane standardowo, natomiast badanie ECHO serca wykonuje się tylko u pacjentów z objawami kardiologicznymi. Jedynie w przypadku wskazań klinicznych zasadne jest wykonywanie tego typu kontrolnych badań. U kobiet po ukończeniu 18. roku życia, ze względu na częstsze niż w populacji ogólnej występowanie TSC-LAM, Rouviere i wsp. [22] zalecają wykonanie TK klatki piersiowej, a w przypadku prawidłowego wyniku powtórzenie tego badania w wieku około 30–40 lat. W diagnostyce prenatalnej najistotniejsze znaczenie ma badanie USG płodu. W badaniu wykonywanym w drugim trymestrze sporadycznie mogą być wykryte guzki w sercu, odpowiadające najczęściej rhabdomyoma [11]. Wykrycie tego typu zmian obliguje do wykonania badania MR płodu, w którym szczególną uwagę zwrócić należy na ocenę mózgowia celem wykrycia ewentualnej obecności guzków podwyściółkowych czy guzów korowych, typowych dla TSC. Wykazano, że TSC rozpoznawane jest w większości przypadków obecności rhabdomyoma w sercu płodu. Według piśmiennictwa, jeden guzek w sercu wiąże się z mniejszym prawdopodobieństwem TSC (do 30%), natomiast przy obecności dwóch lub więcej zmian prawdopodobieństwo choroby rośnie do ok. 80–87% [10, 12, 23]. W diagnostyce różnicowej stwardnienia guzowatego należy uwzględnić podwyściółkową heterotopię istoty szarej sprzężoną z chromosomem X, której ogniska są izointensywne z sygnałem istoty szarej w obrazach T1- i T2-zależnych i w odróżnieniu od guzków podwyściółkowych w TSC nie ulegają wzmocnieniu kontrastowemu oraz nie są uwapnione. Ponadto należy wziąć pod uwagę zmiany w OUN powstające w wyniku zespołu (S)TORCH, a zwłaszcza w zakażeniu CMV, w którym występują zwapnienia okołokomorowe i nieprawidłowości w istocie białej, a w przeciwieństwie do TSC, także zwapnienia w miąższu, deformacja układu komorowego, polimikrogyria oraz mikrocefalia. Należy także uwzględnić możliwość występowania podobnych morfologicznie zmian w przebiegu krwiopochodnego rozsiewu zakażeń grzybiczych oraz w neurocysticerkozie i nowotworach mózgowia o lokalizacji wewnątrz- i okołokomorowej oraz podkorowej. Szczególną postacią TSC uważaną za formę poronną jest dysplazja korowa Taylora, w której występuje zmiana o charakterze guza korowego/podkorowego jak w TSC, ale jest ona pojedyncza [19, 24–25].
pediatria polska 88 (2013) 426–433
Wnioski 1. Badania obrazowe, szczególnie MR mózgowia oraz TK i USG w zakresie pozostałych narządów, grają istotną rolę w potwierdzeniu rozpoznania stwardnienia guzowatego. 2. Potwierdzenie w badaniu TK obecności uwapnionych guzków podwyściółkowych w obrębie układu komorowego mózgowia jest patognomoniczne dla stwardnienia guzowatego. 3. Stwierdzenie obecności mnogich AML w nerkach winno być wskazaniem do poszerzenia diagnostyki o badanie obrazowe mózgowia.
Wkład autorów/Authors' contributions ED-B, AS – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, analiza statystyczna, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury. WG, WK – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. JS – zebranie i interpretacja danych. IK-M – zebranie danych, przygotowanie literatury. AK – analiza statystyczna. MZ-M – analiza statystyczna, interpretacja danych. AG-R – akceptacja ostatecznej wersji. AK – przygotowanie literatury.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s
[1] Walecka A, Marciniak H, Brodkiewicz A, Żakowska A, Peregud-Pogorzelski J, Sawicki M. Badania obrazowe u 17-letniego chłopca z chorobą Bourneville'a-Pringle'a – opis przypadku. Pol J Radiol 2009;74(2):57–62. [2] Jurkiewicz E, Pakuła-Kościesza I, Nowak K, Walecki J, Jóźwiak S. Analysis of MRI spectrum of brain abnormalities in tuberous sclerosis complex – data from one institution. Pol J Radiol 2007;72(2):56–64. [3] Chrzan R, Urbanik A, Wyrobek-Renczyńska M. Zmiany kostne kręgosłupa w stwardnieniu guzowatym (chorobie Bournevillea) – opis przypadku. Pol J Radiol 2004;69(4): 112–114. [4] Napolioni V, Curatolo P. Genetics and molecular biology of tuberous sclerosis complex. Curr Genomics 2008;9(7):475–487.
433
[5] Leung AK, Robson WL. Tuberous sclerosis complex:a review. J Pediatr Care 2007;21(2):108–114. [6] Brandt-Hansen P, Solhoff R. Tuberous sclerosis complex. Tidsskr Nor Laegeforen 2007;127(7):870–873. [7] Riquet A, Ciuset JM, Cuvellier JC, Joriot S, Petit F, Vallee L. Characteristics of tuberous sclerosis in children. Arch Pediatr 2010;17(9):1338–1345. [8] Baskin Jr HJ. The pathogenesis and imaging of the tuberous sclerosis complex. Pediatr Radiol 2008;38(9):936–952. [9] Jóźwiak S, Dudzisz-Śledź M. Stwardnienie guzowate – możliwości diagnostyczne i terapeutyczne. Medycyna Rodzinna 2010;3:11–15. [10] Gusman M, Servaes S, Feygin T, Degenhardt K, Epelman M. Multimodal imaging in the prenatal diagnosis of tuberous sclerosis complex. Case Rep Pediatr 2012;2013:925646-. [11] Bader RS, Chitayat D, Kelly E, Ryan G, Smallhorn JF, Toi A, et al. Fetal rhabdomyoma: prenatal diagnosis, clinical outcome, and incidence of associated tuberous sclerosis complex. J Pediatr 2003;143(5):620–624. [12] Levine D, Barnes P, Korf B, Edelman R. Tuberous sclerosis in the fetus: second-trimester diagnosis of subependymal tubers with ultrafast MR imaging. AJR Am J Roentgenol 2000;175(4):1067–1069. [13] Jansen FE, van Nieuwenhuizen O, van Huffelen AC. Tuberous sclerosis complex and its founders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(5):770. [14] Szczepańska M, Szprynger K, Winiarski G, Głowacki J, Zajęcki W. Powikłania nefrologiczne w zespole stwardnienia guzowatego. Wiad Lek 2007;60:483–488. [15] Farfał S, Marchelek M, Dutkiewicz G, Różański J, Ciechanowski K, Maleszka R. Tuberous sclerosis – symptoms, diagnosis and treatment. Pol Merkur Lekarski 2004;16(96):589–591. [16] Sikorska J, Kluczewska E. Zaburzenia rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego. W: Walecki J, red. Postępy neuroradiologii.. Warszawa: Polska Fundacja Upowszechniania Nauki; 2007. p. 208–209. [17] Farfał S, Marchelek M, Rózański J, Ciechanowski K, Maleszka R. Calssic form of Bourneville-Pringle disease in a daughter and appearance of hypopigmented macules of her father's skin. Pol Arch Med Wewn 2003;110(2): 877–884. [18] Mimura S, Kikura M, Itagaki T, Inokuma M, Iwamato T, Kawakubo A, et al. A case of a pediatric patient with tuberous sclerosis (Bourneville-Pringle disease) and frequent epileptic seizure for intensive dental treatment under general anesthesia. Masui 2006;55(4):471–474. [19] Barkovich AJ, Moore KR, Grant E, Jones BV, Vezina G, Koch BL, et al. Diagnostic Imaging – Pediatric Neuroradiology. Amirsys 2007;part I 8:10–13. [20] Ljungberg B, Cowan NC, Hanbury DC, Hora M, Kuczyk MA, Mersenburger AS, et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology 2010;6–10. [21] Roach ES, DiMario FJ, Kandt RS, Northrup H. Tuberous Sclerosis Consensus Conference: recommendations for diagnostic evaluation National Tuberous Sclerosis Association. J Child Neurol 1999;14(6):401–407. [22] Kothur K, Ray M. Antenatal MRI in the diagnosis of tuberous sclerosis. Indian Pediatr 2006;43(11):1007–1008. [23] Rouviere O, Nivet H, Grenier N, Zini L, Lechevallier E. Guidelines for the management of tuberous sclerosis complex renal disease. Prog Urol 2012;22(7):367–379. [24] Donelly LF, Jones B, O'Hara S, Anton CG, Benton C, Westra S, et al. Diagnostic Imaging – Pediatrics. Amirsys 2005. 7.50–53. [25] Osborn AG, Ross JS, Salzman KL, Crim J, Borg B, Moore KR, et al. Expert ddx – Brain and Spine. Amirsys 2009;part I 3; 6:55–57. 65–67.
Dostępne online www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Artykuł oryginalny/Original research article
Stwardnienie guzowate – charakterystyka radiologiczno-kliniczna chorych leczonych w Szpitalu Wojewódzkim Nr 2 w Rzeszowie Tuberous sclerosis complex – Radiological and clinical characteristic of patients treated in Provincial Hospital No. 2 in Rzeszów Ewa Dziurzyńska-Białek 1,*, Anna Solińska 1, Wiesław Guz 1,3, Witold Krupski 2, Agnieszka Grudzińska-Raczek 1, Agnieszka Kostkiewicz 1, Iwona Kucharska-Miąsik 1, Joanna Stopa 1, Monika Zając-Mnich 1 1
Zakład Radiologii i Diagnostyki Obrazowej, Szpital Wojewódzki Nr 2 im Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie, Polska II Zakład Radiologii Lekarskiej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, Polska 3 Instytut Fizjoterapii, Uniwersytet Rzeszowski, Rzeszów, Polska 2
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Background: Tuberous sclerosis complex is a genetic disorder in which multiple hamar-
Otrzymano: 11.06.2013
tomas develop in the central nervous system and skin, as well as in internal organs such
Zaakceptowano: 04.08.2013
as kidneys, heart, eye bulb and lungs. Epilepsy and mental retardation are characteristic
Dostępne online: 11.08.2013
clinical manifestations. The aim of this work is to summarize types of lesions present in diagnostic imaging examinations of patients hospitalized in Provincial Hospital No. 2 in
Słowa kluczowe: stwardnienia guzowate guzki podwyściółkowe
Rzeszów. Material/Methods: In retrospective analysis we examined children who were diagnosed in Department of Radiology in Provincial Hospital No. 2 in Rzeszów in the period from 2004 to 2012. The clinical material consists of 14 children – 7 girls and 7 boys, aged 6 months–16 years. We interpreted the results of CT, MRI, US and DSA examination
guz korowy naczyniakomięśniakotłuszczak
and evaluated abnormalities typical for TSC in different localizations. Results: In the
mięśniak prążkowanokomórkowy
central nervous system we found: subependymal nodules and white matter abnormalities in 13 out of 14 children (93%), cortical tubers in 8 patients (57%), and subependymal giant
Keywords: Tuberous sclerosis complex Subependymal nodule Cortical tumor
cell astrocytomas in 2 boys (14%). Two types of lesions were found in kidneys, i.e. angiomyolipomas (AML) in 7 children and cysts in 5 patients. In the heart tubers (rhabdomyomas) were diagnosed with echocardiography in 6 patients. Lesions (retinal nodular hamartomas – phakomas) were also found in the eye bulb in 4 boys.
* Adres do korespondencji: Zakład Radiologii i Diagnostyki Obrazowej Szpitala Wojewódzkiego Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie, ul. Lwowska 60, 35-301 Rzeszów, Polska. Tel.: +48 509304892. Adres email: [email protected] (E. Dziurzyńska-Białek). 0031-3939/$ – see front matter © 2013 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2013.08.002
427
pediatria polska 88 (2013) 426–433
Angiomyolipoma Rhabdomyoma
Conclusions: 1. In order to confirm the diagnosis of Bourneville–Pringle disease, brain MRI, CT and US of other organs need to be performed. 2. The confirmation of existence of calcified subependymal nodules within supratentorial ventricular system in CT examination is typical for tuberous sclerosis complex. 3. Detecting the presence of numerous angiomyolipomas in kidneys should implicate further diagnostic with brain imaging examination to diagnose TSC. © 2013 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
Wstęp Stwardnienie guzowate (TSC; tuberous sclerosis complex, choroba Bourneville'a i Pringle'a) jest chorobą uwarunkowaną genetycznie. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, ale w większości przypadków w patogenezie odgrywają rolę nowe, spontaniczne mutacje w obrębie dwóch genów: TSC1 zlokalizowanego na chromosomie 9q34, kodującego białko hamartynę, oraz TSC2 zlokalizowanego na chromosomie 16p13, kodującego białko tuberynę [1– 9]. Obecnie wykorzystywane prenatalne badania genetyczne umożliwiają ustalenie niektórych typów mutacji prowadzących do choroby, a także umożliwiają ocenę, czy choroba ma charakter spontaniczny, czy jest dziedziczona. Dzięki ich zastosowaniu możliwe jest ustalenie rozpoznania już w życiu płodowym w przypadkach rodzin, w których ta choroba już występuje [9]. Stwardnienie guzowate jest chorobą wielonarządową, w której typowe jest występowanie zmian, zwłaszcza w mózgowiu, nerkach, płucach, sercu, a także na skórze, w obrębie gałek ocznych oraz w kośćcu [1–9]. Już w prenatalnym badaniu USG płodu istnieje możliwość uwidocznienia w sercu guzków, najczęściej rhabdomyoma, które wskazują z dużym prawdopodobieństwem na TSC i obligują do wykonania badania MR mózgowia płodu [10–12]. Wśród objawów klinicznych choroby najczęstsze są: upośledzenie umysłowe, padaczka, autyzm i ataksja [1–3]. Celem pracy jest analiza rodzaju zmian morfologicznych występujących w różnych narządach w przebiegu stwardnienia guzowatego u dzieci hospitalizowanych w okresie 01.01.2004–31.12.2012 w Szpitalu Wojewódzkim Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie.
Materiał i metoda Retrospektywnej analizie poddano dokumentację dzieci, u których wykonywano badania obrazowe w Pracowni Tomografii Komputerowej i Rezonansu Magnetycznego Zakładu Radiologii i Diagnostyki Obrazowej Szpitala Wojewódzkiego Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie z powodu podejrzenia stwardnienia guzowatego lub celem kontroli wcześniej rozpoznanej choroby. Dalszej ocenie poddano tylko pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem TSC, co stanowiło 14 dzieci – 7 dziewcząt i 7 chłopców, w wieku od 6 miesięcy do 16 lat. Przeanalizowano zmiany zlokalizowane zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i poza nim, typowe dla TSC oraz rodzaj wykonywanych wysokospecjalistycznych badań
obrazowych. U wszystkich pacjentów wykonywano badania tomografii komputerowej (TK), tomografii rezonansu magnetycznego (MR) oraz badania echokardiograficzne (ECHO) i ultrasonograficzne jamy brzusznej. Ponadto u dwóch pacjentów wykonano badanie MR jamy brzusznej, u trzech TK jamy brzusznej, u jednego TK klatki piersiowej, u trzech badania ultrasonograficzne gałek ocznych, u jednego badanie ultrasonograficzne OUN oraz u jednego badanie dopplerowskie tętnic nerkowych (Tab. I). Badania TK wykonywane były aparatem 8-rzędowym, natomiast badania MR aparatem 1,5 T.
Wyniki U wszystkich pacjentów w badaniach TK, MR oraz w badaniach USG stwierdzono zmiany charakterystyczne dla choroby Bourneville'a i Pringle'a (Tab. II). W mózgowiu niemal u wszystkich badanych dzieci (z wyjątkiem jednego) wykryto obecność guzków podwyściółkowych oraz nieprawidłowości istoty białej. Rzadziej (u 8 dzieci – 4 dziewczęta i 4 chłopców) stwierdzono obecność guzów korowych (Ryc. 1). U 2 chłopców uwidoczniono podwyściółkowe gwiaździaki olbrzymiokomórkowe, leczone neurochirurgicznie z usunięciem guzków okolic otworów Monro. U pierwszego z tych chłopców ten rodzaj guza występował obustronnie, a po zabiegu operacyjnym wystąpiło powikłanie w postaci wodogłowia, wymagające założenia zastawki komorowo-otrzewnowej (Ryc. 2). U drugiego z chłopców przebieg pooperacyjny był niepowikłany. Oprócz zmian w ośrodkowym układzie nerwowym wykryto także zmiany patologiczne w innych narządach. U 7 dzieci (2 dziewcząt i 5 chłopców) wykazano w nerkach obecność mnogich zmian o charakterze angiomyolipoma (AML), natomiast u 5 dzieci (3 dziewcząt i 2 chłopców) uwidoczniono torbiele. U 4 dzieci (2 dziewcząt i 2 chłopców) stwierdzono współwystępowanie w nerkach ww. zmian (Ryc. 3). U 1 dziewczynki zdiagnozowano zwyrodnienie wielotorbielowate nerek, skutkujące ich schyłkową niewydolnością kwalifikującą pacjentkę do przeszczepu nerki. W postępowaniu przygotowawczym przed przeszczepem usunięto dziewczynce prawą nerkę (Ryc. 4). Z kolei u 1 chłopca wystąpiło krwawienie z dużego guza nerki prawej o typie AML z przebiciem do układu kielichowo-miedniczkowego oraz następowym obfitym krwawieniem z dróg moczowych, wymagającym transfuzji uzupełniającej krwi. U tego chłopca wykonano selektywną angiografię subtrakcyjną (DSA) prawej tętnicy nerkowej, a następnie embolizację patologicznych naczyń guza.
428
pediatria polska 88 (2013) 426–433
Tabela I – Dane epidemiologiczne pacjentów oraz rodzaj wykonanych badań diagnostycznych Table I – Patients' epidemiology data and type of performed examinations Pacjent Płeć
Badania obrazowe
Wiek (pierwsze badanie) MR głowy
M.Ł. M.S. P.C. A.H. P.S. B.A.
M K M M K M
16 lat 6 lat 6 lat 8 lat 7 lat 10 lat
+ + + + + +
J.K. J.J. Z.B. M.O. P.K. W.N. M.Z. K.B.
K M K K K K M M
10 lat 5 lat 15 m-cy 14 lat 12 lat 6 m-cy 10 lat 9 lat
+ + + + + + + +
MR inne
nerki
brzuch
TK głowy
USG gałek Inne badania ECHO USG j. serca brzusznej ocznych
TK inne
+ + + + + + + + + + + + + +
brzuch
klp, brzuch brzuch
U 6 dzieci (1 dziewczynka i 5 chłopców) w badaniach ECHO serca wykryto guzki w przegrodzie międzykomorowej (u 4 dzieci), guzki w ścianie prawej komory (u 2 dzieci), guzek w przegrodzie międzyprzedsionkowej (u 1 dziecka). U 2 z tych pacjentów guzki obecne były wielomiejscowo zarówno w przegrodzie międzyprzedsionkowej, jak i w ścianie prawej lub lewej komory (Ryc. 5). U 4 pacjentów – wyłącznie u chłopców – wykryto śródgałkowo ,,kalafiorowate’’ białe masy o charakterze gwiaździaków siatkówki (Ryc. 6). Ponadto u 1 dziewczynki i 1 chłopca w wątrobie znaleziono zmiany o typie angiomyolipoma.
Badanie okulistyczne
+ + + + + +
+ + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + +
+
Doppler tt. nerkowych + USG OUN
DSA t. nerkowej
+ + + + + + + + +
Omówienie wyników Choroba Bourneville'a i Pringle'a została po raz pierwszy opisana przez Recklinghausena w 1862 r. Wcześniej w 1835 r. pojawiły się pierwsze wzmianki o charakterystycznych dla tej choroby zmianach skórnych. Jednak dopiero w 1900 r. Bourneville określił ją jako ,,stwardnienie guzowate’’. Bourneville wraz z Brissardem opisali współistnienie zmian nerkowych [13, 14]. Stwardnienie guzowate występuje w populacji z częstością 1:10 000–25 000. Istotą choroby są zaburzenia migracji, proliferacji i różnicowania komórek w różnych narządach, takich
Ryc. 1 – (A) TK głowy; uwapnione guzki podwyściółkowe, guz korowy; (B) Obraz T2-zależny, płaszczyzna poprzeczna; częściowo uwapniony guz korowy, nieprawidłowości istoty białej; (C) obraz T2-zależny, płaszczyzna poprzeczna; nieprawidłowości istoty białej, guzy korowe, guzki podwyściółkowe Fig. 1 – (A) Head CT; calcified subependymal nodules, cortical tuber; (B) T2-weighted image, transverse plane; partially calcified cortical tuber, white matter abnormalities; (C) T2-weighted image, transverse plane; white matter abnormalities, cortical tubers, subependymal nodules
+ + + + + +
+ +
+ + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + +
+
M.Ł. M.S. P.C. A.H. P.S. B.A. J.K. J.J. Z.B. M.O. P.K. W.N. M.Z. K.B.
+
+
+ + +
+ +
+
+
+ + +
+ ++
+ +
+
+
+ + + +
+
++
+
+
+
+
moszna
torbiel dermoidalna AML gwiaździak siatkówki rhabdomyoma torbiele nieprawidłowości istoty białej guzki podwyściółkowe
guzy korowe
OUN Pacjent
Tabela II – Rodzaj stwierdzonych nieprawidłowości Table II – Types of diagnosed abnormalities
gwiaździaki
Nerki
AML
Serce
Gałka oczna
Wątroba
Inne narządy
pediatria polska 88 (2013) 426–433
429
jak: mózg, skóra, nerki, serce, płuca, gałki oczne. W narządach tych powstają guzy o typie hamartoma, prowadzące do ich uszkodzenia. Klasycznie choroba objawia się triadą objawów zwaną triadą Vogta: obecnością zmian skórnych (znamię Pringle'a, plamy szagrynowe), padaczką oraz upośledzeniem umysłowym. Rokowanie w stwardnieniu guzowatym jest niekorzystne, gdyż ok. 25% pacjentów umiera przed ukończeniem 10. roku życia, a ok. 50% chorych przed ukończeniem 25. roku życia, najczęściej z powodu powikłań neurologicznych, nefrologicznych, a rzadziej sercowych i płucnych [1, 3, 14–18]. W rozpoznaniu stwardnienia guzowatego pomocne są kryteria Desch (Tab. III). O pewnym rozpoznaniu choroby decyduje spełnienie 2 dużych kryteriów lub 1 dużego i dwóch małych. Rozpoznanie choroby jest prawdopodobne, gdy spełnione jest 1 duże i 1 małe kryterium, oraz możliwe, jeśli występuje tylko 1 duże kryterium lub 2 małe [1, 3, 14]. W przebiegu TSC zmiany najczęściej lokalizują się w mózgowiu. Zalicza się do nich guzki podwyściółkowe, które zazwyczaj wapnieją i mają charakterystyczny wygląd – objaw ,,kapiącej świecy’’. Nieuwapnione guzki w obrazach TK są hyperdensyjne, w MR w obrazach T1-zależnych są hyper- lub izointensywne, natomiast w obrazach T2-zależnych są hyperintensywne. Zwapnienia w guzkach mają typowy obraz, w badaniach TK są silnie hyperdensyjne, w obrazach MR hypointensywne we wszystkich sekwencjach. Ulegają one silnemu, jednorodnemu wzmocnieniu kontrastowemu w badaniach TK i MR. Guzki te wywodzą się ze ścian komór bocznych i wrastają do ich światła, często umiejscawiając się również w okolicach otworów międzykomorowych Monro. Guzki te, powiększając się, mogą uciskać otwory Monro, co prowadzi do wodogłowia i konieczności interwencji neurochirurgicznej. Wg piśmiennictwa, guzki te występują u 95–98% pacjentów, co jest zgodne z naszymi wynikami (obserwowano guzki podwyściółkowe u 93% pacjentów) [2, 3, 14, 16, 19]. Kolejną nieprawidłowością występującą w mózgowiu są nienowotworowe guzy korowe i podkorowe (hamartoma). W obrazach TK guzy te widoczne są jako nieostro odgraniczone ogniska o obniżonej gęstości. W badaniu MR w obrazach T1-zależnych ich sygnał jest obniżony, w obrazach T2-zależnych podwyższony. Guzy korowe i podkorowe wyjątkowo rzadko (wg danych z piśmiennictwa jedynie ok. 5–12%) ulegają wzmocnieniu kontrastowemu [2, 3, 16, 19]. W naszym materiale guzy korowe stwierdzono u 57% pacjentów i nie zaobserwowano wzmocnienia kontrastowego żadnego z uwidocznionych guzów. W mózgowiu występują również różnego rodzaju nieprawidłowości istoty białej. W badaniu TK zmiany te są słabo widoczne, mogą przedstawiać się jako izodensyjne, rzadko zaś hipodensyjne ogniska. W badaniu MR w obrazach T1-zależnych cechują się nieco obniżonym sygnałem, a w obrazach T2-zależnych ich sygnał jest podwyższony. Występują one zwykle w postaci pasmowatych obszarów rozchodzących się promieniście od ścian komór bocznych w kierunku kory mózgu (wzdłuż linii migracji neuronalnej). Ponadto mogą występować także w postaci zmian guzkowych oraz zmian torbielowatych lokalizujących się zazwyczaj w strukturach głębokich mózgowia, okołokomorowo. Rzadko (wg piśmiennictwa w ok. 12%) ulegają wzmocnieniu kontrastowemu.
430
pediatria polska 88 (2013) 426–433
Tabela III – Kryteria rozpoznania stwardnienia guzowatego wg Desch Table III – Desch diagnostic criteria for tuberous sclerosis complex Kryteria większe
Angiofibromata twarzy lub płaskie włókniaki okolicy czoła Niepourazowe, okołopaznokciowe włókniaki (guzki Koenena) Plamy hipomelanotyczne Plamy szagrynowe (znamiona łączące) Guzy korowe mózgu Guzki podwyściółkowe mózgu Podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy Liczne guzkowate zmiany hamartomatyczne siatkówki Rhabdomyoma serca Limfangioleiomiomatoza Naczyniomięśniakotłuszczak nerki (angiomyolipoma)
Kryteria mniejsze
Liczne losowo rozmieszczone dołki w szkliwie Hamartomatyczne polipy odbytnicy Torbiele kości Ogniska migracji istoty białej mózgu Włókniaki dziąseł Hamartoma (pozanerkowe) Obszar siatkówki pozbawiony barwnika Ogniskowe zmiany skórne typu ,,confetti’’ Liczne torbiele nerki
W naszej grupie pacjentów nieprawidłowości istoty białej występowały bardzo często, w 93% przypadków i nie ulegały wzmocnieniu po podaniu kontrastu [2, 3, 16, 19]. Najrzadziej w mózgowiu występują podwyściółkowe wielkokomórkowe gwiaździaki. Ich obecność podejrzewać należy, jeśli guzki podwyściółkowe zlokalizowane w sąsiedztwie otworów Monro szybko się powiększają, co prowadzi do wodogłowia, są niejednorodne, mają mnogie zwapnienia oraz ulegają silnemu wzmocnieniu po dożylnym podaniu środka kontrastowego. Kryteria te spełniały zmiany u 2 naszych pacjentów (14%), co jest zgodne z danymi z piśmiennictwa, gdzie zmiany te znajdowano w 15% przypadków [2, 16, 19]. Inną częstą lokalizacją zmian w stwardnieniu guzowatym są nerki. Już w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie pojawiają się zmiany, których liczba i wielkość wzrasta wraz z wiekiem pacjenta. Wynikające z ich obecności powikłania nefrologiczne mogą wyprzedzić wystąpienie innych cech klinicznych TSC i ostatecznie prowadzą do schyłkowej niewydolności nerek zazwyczaj w dorosłym wieku, a wyjątkowo wcześniej. W naszym materiale u jednej dziewczynki z wielotorbielowatym zwyrodnieniem nerek już w wieku 11 lat wystąpiła schyłkowa niewydolność nerek z koniecznością dializoterapii i leczenia erytropoetyną. W dalszym przebiegu choroby usunięto prawą nerkę i zakwalifikowano chorą do przeszczepu nerki [4, 14]. Naczyniakomięśniakotłuszczaki (AML) są najczęstszą łagodną zmianą występującą w nerkach (u ok.75–80% pacjentów). Nowotwór może występować w formie pojedynczej lub wieloogniskowo, jedno- lub obustronnie i wykazuje tendencję do powiększania się. W badaniu USG guz przedstawia się jako hyperechogeniczna okrągła lub owalna, dobrze odgraniczona struktura w miąższu nerki, zaś po
osiągnięciu dużych rozmiarów może mieć niejednorodną echogeniczność. Cechą patognomoniczną dla AML w badaniach TK i MR jest obecność tkanki tłuszczowej. Guz zazwyczaj jest bezobjawowy, rzadko może prowadzić do wystąpienia takich objawów, jak dolegliwości bólowe w okolicy lędźwiowej, krwiomocz, nadciśnienie tętnicze i niewydolność nerek. W naszej grupie pacjentów występował w 50% przypadków, co różni się dość znacznie od danych z piśmiennictwa (wg różnych autorów występowanie AML szacuje się na 80%). U jednego z chłopców wystąpiło krwawienie z dużego guza o typie AML z przebiciem do układu kielichowo-miedniczkowego nerki [1, 4, 14]. Kolejną co do częstości występowania zmianą w nerkach w TSC są torbiele (wg piśmiennictwa u ok. 17% pacjentów). Podobnie jak AML często są one liczne i obustronne, niekiedy stwierdza się wielotorbielowate zwyrodnienie nerek. Z biegiem choroby torbiele mogą ulegać powiększeniu, jak również może zwiększyć się ich liczba. Wśród naszych pacjentów torbiele występowały u 37% dzieci, czyli częściej niż w piśmiennictwie [2, 4, 14]. Najrzadszym powikłaniem nefrologicznym choroby Bourneville'a i Pringle'a jest rak jasnokomórkowy, który występuje w 2,5–4% przypadków, nieco częściej niż w populacji ogólnej (1,6–2,7%) i stosunkowo często (w 43% przypadków) jest obustronny. W naszej grupie pacjentów nie obserwowaliśmy tego typu zmian, gdyż analizie poddaliśmy jedynie dzieci w wieku do 16 lat [4, 14, 20]. W przebiegu TSC obserwuje się także guzki w sercu o typie mięśniaka prążkowanokomórkowego (rhabdomyoma) rozpoznawane w badaniu echokardiograficznym. Guzki te mogą występować wielomiejscowo w ścianach komór oraz w przegrodach i wykazują tendencję do samoistnego ustępowania. U noworodków mogą być pierwszym objawem choroby. Rzadko prowadzą do powikłań, a w przypadku wystąpienia komplikacji zagrażających życiu usuwa się je operacyjnie. Według różnych autorów, częstość ich występowania ocenia się na 50–80%, w naszym materiale obserwowaliśmy je w 43% przypadków [1, 3, 4]. Zmiany w przebiegu TSC mogą także lokalizować się w obrębie gałek ocznych w postaci guzków hamartomatycznych siatkówki ( phakoma). W naszym materiale tego typu zmiany występowały u 28% dzieci, wyłącznie u chłopców, co stanowi mniejszy odsetek niż spotykany w piśmiennictwie (40–50%) [3, 4, 16]. Nieprawidłowości występować mogą także w płucach w postaci limfangioleiomiomatozy (TSC-LAM). Typowo pojawia się ona niemal wyłącznie u kobiet w wieku rozrodczym, tj. ok. 30.–35. roku życia, z tego też powodu w badanej grupie dzieci nie obserwowano tego typu zmian [1, 3, 4, 16]. Rzadziej pojawiają się zmiany w wątrobie, śledzionie, trzustce (adenoma, leyomyoma) oraz w kościach (w postaci ognisk sklerotycznych oraz torbieli) [3, 16]. W diagnostyce obrazowej TSC nie ustalono do tej pory powszechnie obowiązującego algorytmu diagnostycznego. Według nas, wyjściowymi badaniami przy klinicznym podejrzeniu stwardnienia guzowatego powinny być KT lub MR głowy. Badanie MR zdecydowanie lepiej uwidacznia obecność guzów korowych i podkorowych oraz ich lokalizację, natomiast w obrazowaniu zwapnień w guzkach podwyściółkowych przewagę ma badanie TK. W większości przypadków nie ma
pediatria polska 88 (2013) 426–433
431
Ryc. 3 – TK brzucha; obraz po wzmocnieniu kontrastowym, faza żylna; W obu nerkach zmiany o typie angiomyolipoma Fig. 3 – Abdominal CT; contrast enhanced image, venous phase; multiple AMLs in kidneys
konieczności przeprowadzenia obu tych badań w ocenie wyjściowej, wykonywane są one jednak u niektórych pacjentów w celu wyjaśnienia wątpliwości powstałych w badaniu jedną z tych metod. Zaleca się powtarzanie tych badań co ok. 1–3 lat w zależności od stanu klinicznego pacjenta, głównie celem
Ryc. 2 – TK głowy; (A) wzmocnienie kontrastowe częściowo uwapnionych guzków okolicy otworów Monro; (B) kontrola pooperacyjna – wodogłowie, wodniak przymózgowy lewostronny Fig. 2 – Head CT; (A) contrast enhancement of partially calcified tumors located near foramina of Monro; (B) follow-up after surgery – hydrocephalus, left paracerebral hygroma
Ryc. 4 – Obraz T2-zależny, płaszczyzna czołowa; zwyrodnienie wielotorbielowate nerek, część torbieli ukrwotoczniona Fig. 4 – T2-weighted image, frontal plane; polycystic kidney disease, cysts partially haemorrhagic
432
pediatria polska 88 (2013) 426–433
Ryc. 5 – ECHO serca; shyperechogenny guzek o typie rhabdomyoma w przegrodzie międzykomorowej (od strony prawej komory) Fig. 5 – Echocardiography; hyperechoic nodule representing rhabdomyoma in the interventricular septum (from the right ventricle side)
Ryc. 6 – Badanie USG; konsultacja okulistyczna: zmiana przy tarczy nerwu wzrokowego wziernikowo wyglądająca jak gwiaździak siatkówki Fig. 6 – US examination; ophthalmology consultation: lesion by optic disc suggestive of retinal astrocytoma in ophthalmoscopy
wczesnego wykrycia podwyściółkowych wielkokomórkowych gwiaździaków. Kolejnym badaniem koniecznym we wstępnej diagnostyce jest USG jamy brzusznej, ze szczególnym uwzględnieniem nerek, ze względu na często występujące w stwardnieniu guzowatym zmiany o charakterze AML, a także wielotorbielowate zwyrodnienie nerek. Badanie to powinno być powtarzane co ok. 1–3 lat celem monitorowania wielkości AML, które, osiągając duże wymiary (zwykle powyżej średnicy 4 cm), mogą powodować krwawienia. Ponadto umożliwia ono wczesne wykrycie raka nerki. Zaistniałe wątpliwości mogą zostać rozstrzygnięte w badaniu TK lub MR jamy brzusznej. Wg Rouviere i wsp. [22], u wszystkich pacjentów w wieku ok. 20 lat, u których uprzednio nie wykonano TK lub MR nerek, badania te powinny być przeprowadzone. Według Roacha i wsp. [21], u wszystkich osób w wyjściowej diagnostyce TSC badanie dna oka powinno być wykonywane standardowo, natomiast badanie ECHO serca wykonuje się tylko u pacjentów z objawami kardiologicznymi. Jedynie w przypadku wskazań klinicznych zasadne jest wykonywanie tego typu kontrolnych badań. U kobiet po ukończeniu 18. roku życia, ze względu na częstsze niż w populacji ogólnej występowanie TSC-LAM, Rouviere i wsp. [22] zalecają wykonanie TK klatki piersiowej, a w przypadku prawidłowego wyniku powtórzenie tego badania w wieku około 30–40 lat. W diagnostyce prenatalnej najistotniejsze znaczenie ma badanie USG płodu. W badaniu wykonywanym w drugim trymestrze sporadycznie mogą być wykryte guzki w sercu, odpowiadające najczęściej rhabdomyoma [11]. Wykrycie tego typu zmian obliguje do wykonania badania MR płodu, w którym szczególną uwagę zwrócić należy na ocenę mózgowia celem wykrycia ewentualnej obecności guzków podwyściółkowych czy guzów korowych, typowych dla TSC. Wykazano, że TSC rozpoznawane jest w większości przypadków obecności rhabdomyoma w sercu płodu. Według piśmiennictwa, jeden guzek w sercu wiąże się z mniejszym prawdopodobieństwem TSC (do 30%), natomiast przy obecności dwóch lub więcej zmian prawdopodobieństwo choroby rośnie do ok. 80–87% [10, 12, 23]. W diagnostyce różnicowej stwardnienia guzowatego należy uwzględnić podwyściółkową heterotopię istoty szarej sprzężoną z chromosomem X, której ogniska są izointensywne z sygnałem istoty szarej w obrazach T1- i T2-zależnych i w odróżnieniu od guzków podwyściółkowych w TSC nie ulegają wzmocnieniu kontrastowemu oraz nie są uwapnione. Ponadto należy wziąć pod uwagę zmiany w OUN powstające w wyniku zespołu (S)TORCH, a zwłaszcza w zakażeniu CMV, w którym występują zwapnienia okołokomorowe i nieprawidłowości w istocie białej, a w przeciwieństwie do TSC, także zwapnienia w miąższu, deformacja układu komorowego, polimikrogyria oraz mikrocefalia. Należy także uwzględnić możliwość występowania podobnych morfologicznie zmian w przebiegu krwiopochodnego rozsiewu zakażeń grzybiczych oraz w neurocysticerkozie i nowotworach mózgowia o lokalizacji wewnątrz- i okołokomorowej oraz podkorowej. Szczególną postacią TSC uważaną za formę poronną jest dysplazja korowa Taylora, w której występuje zmiana o charakterze guza korowego/podkorowego jak w TSC, ale jest ona pojedyncza [19, 24–25].
pediatria polska 88 (2013) 426–433
Wnioski 1. Badania obrazowe, szczególnie MR mózgowia oraz TK i USG w zakresie pozostałych narządów, grają istotną rolę w potwierdzeniu rozpoznania stwardnienia guzowatego. 2. Potwierdzenie w badaniu TK obecności uwapnionych guzków podwyściółkowych w obrębie układu komorowego mózgowia jest patognomoniczne dla stwardnienia guzowatego. 3. Stwierdzenie obecności mnogich AML w nerkach winno być wskazaniem do poszerzenia diagnostyki o badanie obrazowe mózgowia.
Wkład autorów/Authors' contributions ED-B, AS – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, analiza statystyczna, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury. WG, WK – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. JS – zebranie i interpretacja danych. IK-M – zebranie danych, przygotowanie literatury. AK – analiza statystyczna. MZ-M – analiza statystyczna, interpretacja danych. AG-R – akceptacja ostatecznej wersji. AK – przygotowanie literatury.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s
[1] Walecka A, Marciniak H, Brodkiewicz A, Żakowska A, Peregud-Pogorzelski J, Sawicki M. Badania obrazowe u 17-letniego chłopca z chorobą Bourneville'a-Pringle'a – opis przypadku. Pol J Radiol 2009;74(2):57–62. [2] Jurkiewicz E, Pakuła-Kościesza I, Nowak K, Walecki J, Jóźwiak S. Analysis of MRI spectrum of brain abnormalities in tuberous sclerosis complex – data from one institution. Pol J Radiol 2007;72(2):56–64. [3] Chrzan R, Urbanik A, Wyrobek-Renczyńska M. Zmiany kostne kręgosłupa w stwardnieniu guzowatym (chorobie Bournevillea) – opis przypadku. Pol J Radiol 2004;69(4): 112–114. [4] Napolioni V, Curatolo P. Genetics and molecular biology of tuberous sclerosis complex. Curr Genomics 2008;9(7):475–487.
433
[5] Leung AK, Robson WL. Tuberous sclerosis complex:a review. J Pediatr Care 2007;21(2):108–114. [6] Brandt-Hansen P, Solhoff R. Tuberous sclerosis complex. Tidsskr Nor Laegeforen 2007;127(7):870–873. [7] Riquet A, Ciuset JM, Cuvellier JC, Joriot S, Petit F, Vallee L. Characteristics of tuberous sclerosis in children. Arch Pediatr 2010;17(9):1338–1345. [8] Baskin Jr HJ. The pathogenesis and imaging of the tuberous sclerosis complex. Pediatr Radiol 2008;38(9):936–952. [9] Jóźwiak S, Dudzisz-Śledź M. Stwardnienie guzowate – możliwości diagnostyczne i terapeutyczne. Medycyna Rodzinna 2010;3:11–15. [10] Gusman M, Servaes S, Feygin T, Degenhardt K, Epelman M. Multimodal imaging in the prenatal diagnosis of tuberous sclerosis complex. Case Rep Pediatr 2012;2013:925646-. [11] Bader RS, Chitayat D, Kelly E, Ryan G, Smallhorn JF, Toi A, et al. Fetal rhabdomyoma: prenatal diagnosis, clinical outcome, and incidence of associated tuberous sclerosis complex. J Pediatr 2003;143(5):620–624. [12] Levine D, Barnes P, Korf B, Edelman R. Tuberous sclerosis in the fetus: second-trimester diagnosis of subependymal tubers with ultrafast MR imaging. AJR Am J Roentgenol 2000;175(4):1067–1069. [13] Jansen FE, van Nieuwenhuizen O, van Huffelen AC. Tuberous sclerosis complex and its founders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(5):770. [14] Szczepańska M, Szprynger K, Winiarski G, Głowacki J, Zajęcki W. Powikłania nefrologiczne w zespole stwardnienia guzowatego. Wiad Lek 2007;60:483–488. [15] Farfał S, Marchelek M, Dutkiewicz G, Różański J, Ciechanowski K, Maleszka R. Tuberous sclerosis – symptoms, diagnosis and treatment. Pol Merkur Lekarski 2004;16(96):589–591. [16] Sikorska J, Kluczewska E. Zaburzenia rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego. W: Walecki J, red. Postępy neuroradiologii.. Warszawa: Polska Fundacja Upowszechniania Nauki; 2007. p. 208–209. [17] Farfał S, Marchelek M, Rózański J, Ciechanowski K, Maleszka R. Calssic form of Bourneville-Pringle disease in a daughter and appearance of hypopigmented macules of her father's skin. Pol Arch Med Wewn 2003;110(2): 877–884. [18] Mimura S, Kikura M, Itagaki T, Inokuma M, Iwamato T, Kawakubo A, et al. A case of a pediatric patient with tuberous sclerosis (Bourneville-Pringle disease) and frequent epileptic seizure for intensive dental treatment under general anesthesia. Masui 2006;55(4):471–474. [19] Barkovich AJ, Moore KR, Grant E, Jones BV, Vezina G, Koch BL, et al. Diagnostic Imaging – Pediatric Neuroradiology. Amirsys 2007;part I 8:10–13. [20] Ljungberg B, Cowan NC, Hanbury DC, Hora M, Kuczyk MA, Mersenburger AS, et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology 2010;6–10. [21] Roach ES, DiMario FJ, Kandt RS, Northrup H. Tuberous Sclerosis Consensus Conference: recommendations for diagnostic evaluation National Tuberous Sclerosis Association. J Child Neurol 1999;14(6):401–407. [22] Kothur K, Ray M. Antenatal MRI in the diagnosis of tuberous sclerosis. Indian Pediatr 2006;43(11):1007–1008. [23] Rouviere O, Nivet H, Grenier N, Zini L, Lechevallier E. Guidelines for the management of tuberous sclerosis complex renal disease. Prog Urol 2012;22(7):367–379. [24] Donelly LF, Jones B, O'Hara S, Anton CG, Benton C, Westra S, et al. Diagnostic Imaging – Pediatrics. Amirsys 2005. 7.50–53. [25] Osborn AG, Ross JS, Salzman KL, Crim J, Borg B, Moore KR, et al. Expert ddx – Brain and Spine. Amirsys 2009;part I 3; 6:55–57. 65–67.