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Suplementos de vitamina D. Las dosis recomendadas son insuficientes
Med Clin (Barc). 2012;138(5):202–203
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
Suplementos de vitamina D. Las dosis recomendadas son insuficientes Vitamin D supplements. Recommended doses are not enough Adolfo Dı´ez Pe´rez Servicio de Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas, Hospital del Mar-IMIM, Universitat Auto`noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a
La vitamina D es una hormona esencial en la regulacio´n de mu´ltiples funciones orga´nicas. Se incorporo´ al panorama me´dico como tratamiento de los trastornos esquele´ticos que su carencia ocasionaba, fundamentalmente el raquitismo infantil, ya conocido desde el siglo XVI pero cuyo tratamiento no se relaciono´ con un nutriente o con la exposicio´n a la luz solar hasta principios del XX1. Posteriormente se fueron conociendo otros aspectos relacionados con enfermedades o´seas, como la osteomalacia o trastornos hereditarios del metabolismo, pero la deficiencia subclı´nica es el problema que ha alcanzado proporciones epide´micas en nuestra sociedad. Poblaciones ancianas2, con fractura3 o incluso poblaciones infantiles o adolescentes4 presentan una alta prevalencia de niveles insuficientes de vitamina D en un paı´s considerado tradicionalmente como de alto nivel de insolacio´n. La hormona se sintetiza en la piel bajo la accio´n de los rayos UV ˜ o´n, se convierte en la y, tras 2 hidroxilaciones, en hı´gado y rin hormona madura, el 1,25(OH)2 colecalciferol (1,25[OH]2D3). Esta actu´a a trave´s de un receptor, el receptor de la vitamina D, distribuido por todo el organismo, capaz de ser modulado por numerosos factores como glucocorticoides, estro´genos, retinoides o la velocidad de proliferacio´n celular5. Las variantes gene´ticas de este receptor se han demostrado condicionantes de la respuesta fenotı´pica en o´rganos diana de su accio´n, caracterı´sticamente el esqueleto6,7. La importancia sanitaria de este problema es alta. La salud o´sea se ve gravemente comprometida por la insuficiencia de vitamina D, esencial para los procesos de actividad celular del hueso, para la mineralizacio´n de la matriz osteoide o para la regulacio´n de los niveles plasma´ticos de calcio e, indirectamente, de la hormona paratiroidea. El de´ficit de vitamina D, adema´s de contribuir al desarrollo de osteoporosis, limita la eficacia de los fa´rmacos que la tratan8. Por lo tanto, su utilizacio´n sistema´tica en todo paciente diagnosticado o tratado de osteoporosis es pra´cticamente obligatoria. Se ha debatido la conveniencia de suplementar a toda la poblacio´n anciana dada la alta prevalencia de de´ficit que presenta. Pero, ma´s alla´ de la reconocida importancia de la vitamina D para el tejido o´seo, otros mu´ltiples efectos de la misma esta´n destacando su importancia en la fisiologı´a humana. Interviene en la
Ve´ase contenido relacionado en DOI: 10.1016/j.medcli.2011.07.024 Correo electro´nico: [email protected]
respuesta inmune innata a trave´s de mecanismos complejos como los receptores tipo Toll o la expresio´n de pe´ptidos bactericidas9. Su accio´n parece influir en la respuesta a las infecciones y, muy caracterı´sticamente, a la tuberculosis10 u otras. Su efecto inmunomodulador tambie´n ha implicado a esta hormona en trastornos hematopoye´ticos11 y en diversos tipos de ca´ncer, como los de pro´stata12, colorrectal13 o mama14. Su potencial efecto ha llevado incluso a proponer su uso como un elemento «nutrace´utico» (nutricional-terape´utico) para el tratamiento del ca´ncer15. Las enfermedades de base inmunitaria tambie´n esta´n influidas por la vitamina D. Trastornos tan diversos como la diabetes mellitus16 o la esclerosis mu´ltiple17 y una larga lista de procesos que se han asociado a la deficiencia de la hormona o cuyo curso parece influirse positivamente por su administracio´n. Sin embargo, y por su envergadura, la osteoporosis sigue siendo el problema ma´s generalizado y de mayor repercusio´n sanitaria. Las dosis de vitamina D que se aceptan generalmente como adecuadas para una buena suplementacio´n, entendiendo como tal un efecto detectable sobre la tasa de fracturas, esta´n entre las 800 y las 1.200 UI diarias de colecalciferol o del precursor 25-hidroxicolecalciferol. Ası´ lo avalan numerosos estudios y un potente metaana´lisis18. Sin embargo, los datos extrapolados de metaana´lisis siempre se refieren a medidas poblacionales sobre las que los diferentes individuos se pueden situar de forma ma´s o menos distante del para´metro centralizador de referencia. Esta´n sometidos a sesgos y adolecen de no tener en cuenta esta heterogeneidad individual al usar los datos de los estudios en su conjunto19. De hecho, un metaana´lisis ma´s reciente utilizando los datos de ma´s de 68.000 pacientes de 7 ensayos clı´nicos, lo que le dota de mayor potencia metodolo´gica, no ha demostrado esta eficacia antifracturaria20. Ello hace especialmente valiosos trabajos como el de Ivorra et al.21 que aparece en este nu´mero de Medicina Clı´nica. Conseguir niveles adecuados de vitamina D en cada una de las pacientes con osteoporosis que asistimos en nuestra pra´ctica clı´nica es absolutamente necesario para conseguir un sustrato fisiolo´gico adecuado. Y la dosificacio´n esta´ndar no asegura la consecucio´n de este objetivo en todos los casos, como bien demuestran Ivorra et al. Ya hemos apuntado que la accio´n de los fa´rmacos antiosteoporo´ticos precisa de niveles adecuados de vitamina D para una eficacia plena. Estos niveles adecuados, adema´s, son precisos para corregir el hiperparatiroidismo secun˜ a. Pero su efecto no se detiene en el propio dario que les acompan
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.10.015
A. Dı´ez Pe´rez / Med Clin (Barc). 2012;138(5):202–203
tejido o´seo y en su regulacio´n, ya que tambie´n tiene efectos positivos sobre el mu´sculo al estimular la masa y rendimiento musculares22. Por tanto, contribuyen a disminuir la incidencia de caı´das23, factor casi invariablemente desencadenante de la fractura en los pacientes con osteoporosis. La pregunta clı´nica que debemos hacernos es, por lo tanto, si precisamos monitorizar los niveles de vitamina D en nuestros pacientes con osteoporosis para asegurar que conseguimos este objetivo. Para contestarla necesitamos tener en cuenta 2 premisas. Por un lado, la determinacio´n tiene un coste no despreciable. Por otro, el margen de seguridad de la hormona es muy amplio por lo que podemos dosificar su administracio´n sin temor a producir efectos to´xicos. En conclusio´n, dosis de 1.600 UI diarias o equivalentes son seguras y consiguen niveles adecuados en la mayorı´a de pacientes, tal y como ya sugerı´a Heaney24. No hay que perder de vista que los efectos puramente o´seos de la hormona son solo un aspecto de su accio´n saludable cuya administracio´n reduce la mortalidad25 y que, para otros efectos clı´nicos, precisa niveles tan altos como 40 ng/ml26. Demos pues la bienvenida al trabajo de Ivorra et al. que subraya, una vez ma´s, que muy probablemente suplementamos de forma insuficiente a nuestros pacientes mayores, con valores entre bajos y extremadamente bajos de vitamina D, baja eficiencia cuta´nea en su sı´ntesis y, en muchos casos, insuficiente exposicio´n solar. Las dosis de 800 UI diarias deben ser criticadas y superadas.
Bibliografı´a 1. Goldblatt H, Soames KM. A study of rats on a normal diet irradiated daily by the mercury vapour quartz lamp or kept in darkness. Biochem J. 1923;17:294–7. 2. Quesada-Go´mez JM, Alonso J, Bouillon R. Vitamin D insufficiency as a determinant of hip fractures. Osteoporos Int. 1996;6 Suppl 3:42–7. 3. Martı´nez ME, del Campo MT, Garcı´a JA, Sa´nchez-Cabezudo MJ, Medina S, Garcia Cimbrelo E, et al. Niveles de vitamina D en pacientes con fractura de fe´mur en Madrid. Med Clin (Barc). 1996;106:41–4. 4. Docio S, Riancho JA, Pe´rez A, Olmos JM, Amado JA, Gonza´lez-Macı´as J. Seasonal deficiency of vitamin D in children: a potential target for osteoporosispreventing strategies? J Bone Miner Res. 1998;13:544–8. 5. Reichrath J. Vitamin D and the skin: an ancient friend, revisited. Experiment Dermatol. 2007;16:618–25. 6. Uitterlinden AG, Ralston SH, Brandi ML, Carey AH, Grinberg D, Langdahl BL, et al.; APOSS investigators; EPOS investigators; EPOLOS investigators; FAMOS investigators; LASA investigators; Rotterdam Study Investigators; GENOMOS Study. The association between common vitamin D receptor gene variations and osteoporosis: a participant-level meta-analysis. Ann Intern Med. 2006; 145:255–64.
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7. Bustamante M, Nogue´s X, Enjuanes A, Elosua R, Garcı´a-Giralt N, Pe´rez-Edo L, et al. COL1A1, ESR1, VDR and TGFB1 polymorphisms and haplotypes in relation to BMD in Spanish postmenopausal women. Osteoporos Int. 2007;18:235–43. 8. Adami S, Isaia G, Luisetto G, Minisola S, Sinigaglia L, Gentilella R, et al.; ICARO Study Group. Fracture incidence and characterization in patients on osteoporosis treatment: the ICARO study. J Bone Miner Res. 2006;21:1565–70. 9. Gu¨erri Fernandez RC, Dı´ez Pe´rez A, Mellibovsky Saidler L, Quesada Go´mez JM. La vitamina D como elemento inmunitario en las infecciones. Med Clin (Barc). 2009;133:344–8. 10. Nnoaham KE, Clarke A. Low serum vitamin D and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Epidemiol. 2008;37:113–9. 11. Mellibovsky L, Dı´ez A, Pe´rez-Vila E, Serrano S, Nacher M, Aubia J, et al. Vitamin D treatment in myelodisplastic syndromes. Br J Haematol. 1998;100:516–20. 12. Lou YR, Qiao S, Talonpoika R, Syva¨la¨ H, Tuohimaa P. The role of vitamin D3 metabolism in prostate cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;92:317–25. 13. Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, Assaf AR, Brunner RL, O’Sullivan MJ, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2006;354:684–96. 14. Sarkar FH, Li Y, Wang Z, Kong D. The role of nutraceuticals in the regulation of Wnt and Hedgehog signaling in cancer. Cancer Metastasis Rev. 2010;29: 383–94. 15. Chen P, Hu P, Xie D, Qin Y, Wang F, Wang H. Meta-analysis of vitamin D, calcium and the prevention of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010;121:469–77. 16. Bener A, Alsaied A, Al-Ali M, Al-Kubaisi A, Basha B, Abraham A, et al. High prevalence of vitamin D deficiency in type 1 diabetes mellitus and healthy children. Acta Diabetol. 2009;46:183–9. 17. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA. 2006;296:2832–7. 18. Bischoff-Ferrari HA, Willet WC, Wong WB, Stuck AE, Staehelin HB, Orav EJ, et al. Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2009;169: 551–61. 19. Lambert PC, Sutton AJ, Abrams KR, Jones DR. A comparison of summary patientlevel covariates in meta-regression with individual patient data meta-analysis. J Clin Epidemiol. 2002;55:86–94. 20. DIPART (Vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group. Patient level pooled analysis of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. BMJ. 2010;340:b5463. 21. Ivorra J, Valls E, Ferna´ndez-Llanio Comella N, Chalmeta Verdejo I, Oliver Oliver MJ, Roma´n Ivorra JA. Monitorizacio´n de los valores se´ricos de vitamina D en mujeres osteoporo´ticas posmenopa´usicas tratadas con dosis terape´uticas habituales de vitamina D. Med Clin (Barc). 2012;138:199–201. 22. Marantes I, Achenbach SJ, Atkinson EJ, Khosla S, Melton 3rd LJ, Amin S. Is vitamin D a determinant of muscle mass and strength? J Bone Miner Res. 2011 Sep 13, doi: 10.1002/jbmr.510. Epub ahead of print. 23. Broe KE, Chen TC, Weinberg J, Bischoff-Ferrari HA, Holick MF, Kiel DP. A higher dose of vitamin D reduces the risk of falls in nursing home residents: a randomized, multiple-dose study. J Am Geriatr Soc. 2007;55:234–9. 24. Heaney RP. The Vitamin D requeriments in health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;97:13–9. 25. Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality. Arch Intern Med. 2007;167:1730–7. 26. Prieto-Alhambra D, Javaid MK, Servitja S, Arden NK, Martinez-Garcı´a M, Diez-Perez A, et al. Vitamin D threshold to prevent aromatase inhibitor induced arthralgia: a prospective cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2011;125: 869–78.
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Editorial
Suplementos de vitamina D. Las dosis recomendadas son insuficientes Vitamin D supplements. Recommended doses are not enough Adolfo Dı´ez Pe´rez Servicio de Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas, Hospital del Mar-IMIM, Universitat Auto`noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a
La vitamina D es una hormona esencial en la regulacio´n de mu´ltiples funciones orga´nicas. Se incorporo´ al panorama me´dico como tratamiento de los trastornos esquele´ticos que su carencia ocasionaba, fundamentalmente el raquitismo infantil, ya conocido desde el siglo XVI pero cuyo tratamiento no se relaciono´ con un nutriente o con la exposicio´n a la luz solar hasta principios del XX1. Posteriormente se fueron conociendo otros aspectos relacionados con enfermedades o´seas, como la osteomalacia o trastornos hereditarios del metabolismo, pero la deficiencia subclı´nica es el problema que ha alcanzado proporciones epide´micas en nuestra sociedad. Poblaciones ancianas2, con fractura3 o incluso poblaciones infantiles o adolescentes4 presentan una alta prevalencia de niveles insuficientes de vitamina D en un paı´s considerado tradicionalmente como de alto nivel de insolacio´n. La hormona se sintetiza en la piel bajo la accio´n de los rayos UV ˜ o´n, se convierte en la y, tras 2 hidroxilaciones, en hı´gado y rin hormona madura, el 1,25(OH)2 colecalciferol (1,25[OH]2D3). Esta actu´a a trave´s de un receptor, el receptor de la vitamina D, distribuido por todo el organismo, capaz de ser modulado por numerosos factores como glucocorticoides, estro´genos, retinoides o la velocidad de proliferacio´n celular5. Las variantes gene´ticas de este receptor se han demostrado condicionantes de la respuesta fenotı´pica en o´rganos diana de su accio´n, caracterı´sticamente el esqueleto6,7. La importancia sanitaria de este problema es alta. La salud o´sea se ve gravemente comprometida por la insuficiencia de vitamina D, esencial para los procesos de actividad celular del hueso, para la mineralizacio´n de la matriz osteoide o para la regulacio´n de los niveles plasma´ticos de calcio e, indirectamente, de la hormona paratiroidea. El de´ficit de vitamina D, adema´s de contribuir al desarrollo de osteoporosis, limita la eficacia de los fa´rmacos que la tratan8. Por lo tanto, su utilizacio´n sistema´tica en todo paciente diagnosticado o tratado de osteoporosis es pra´cticamente obligatoria. Se ha debatido la conveniencia de suplementar a toda la poblacio´n anciana dada la alta prevalencia de de´ficit que presenta. Pero, ma´s alla´ de la reconocida importancia de la vitamina D para el tejido o´seo, otros mu´ltiples efectos de la misma esta´n destacando su importancia en la fisiologı´a humana. Interviene en la
Ve´ase contenido relacionado en DOI: 10.1016/j.medcli.2011.07.024 Correo electro´nico: [email protected]
respuesta inmune innata a trave´s de mecanismos complejos como los receptores tipo Toll o la expresio´n de pe´ptidos bactericidas9. Su accio´n parece influir en la respuesta a las infecciones y, muy caracterı´sticamente, a la tuberculosis10 u otras. Su efecto inmunomodulador tambie´n ha implicado a esta hormona en trastornos hematopoye´ticos11 y en diversos tipos de ca´ncer, como los de pro´stata12, colorrectal13 o mama14. Su potencial efecto ha llevado incluso a proponer su uso como un elemento «nutrace´utico» (nutricional-terape´utico) para el tratamiento del ca´ncer15. Las enfermedades de base inmunitaria tambie´n esta´n influidas por la vitamina D. Trastornos tan diversos como la diabetes mellitus16 o la esclerosis mu´ltiple17 y una larga lista de procesos que se han asociado a la deficiencia de la hormona o cuyo curso parece influirse positivamente por su administracio´n. Sin embargo, y por su envergadura, la osteoporosis sigue siendo el problema ma´s generalizado y de mayor repercusio´n sanitaria. Las dosis de vitamina D que se aceptan generalmente como adecuadas para una buena suplementacio´n, entendiendo como tal un efecto detectable sobre la tasa de fracturas, esta´n entre las 800 y las 1.200 UI diarias de colecalciferol o del precursor 25-hidroxicolecalciferol. Ası´ lo avalan numerosos estudios y un potente metaana´lisis18. Sin embargo, los datos extrapolados de metaana´lisis siempre se refieren a medidas poblacionales sobre las que los diferentes individuos se pueden situar de forma ma´s o menos distante del para´metro centralizador de referencia. Esta´n sometidos a sesgos y adolecen de no tener en cuenta esta heterogeneidad individual al usar los datos de los estudios en su conjunto19. De hecho, un metaana´lisis ma´s reciente utilizando los datos de ma´s de 68.000 pacientes de 7 ensayos clı´nicos, lo que le dota de mayor potencia metodolo´gica, no ha demostrado esta eficacia antifracturaria20. Ello hace especialmente valiosos trabajos como el de Ivorra et al.21 que aparece en este nu´mero de Medicina Clı´nica. Conseguir niveles adecuados de vitamina D en cada una de las pacientes con osteoporosis que asistimos en nuestra pra´ctica clı´nica es absolutamente necesario para conseguir un sustrato fisiolo´gico adecuado. Y la dosificacio´n esta´ndar no asegura la consecucio´n de este objetivo en todos los casos, como bien demuestran Ivorra et al. Ya hemos apuntado que la accio´n de los fa´rmacos antiosteoporo´ticos precisa de niveles adecuados de vitamina D para una eficacia plena. Estos niveles adecuados, adema´s, son precisos para corregir el hiperparatiroidismo secun˜ a. Pero su efecto no se detiene en el propio dario que les acompan
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.10.015
A. Dı´ez Pe´rez / Med Clin (Barc). 2012;138(5):202–203
tejido o´seo y en su regulacio´n, ya que tambie´n tiene efectos positivos sobre el mu´sculo al estimular la masa y rendimiento musculares22. Por tanto, contribuyen a disminuir la incidencia de caı´das23, factor casi invariablemente desencadenante de la fractura en los pacientes con osteoporosis. La pregunta clı´nica que debemos hacernos es, por lo tanto, si precisamos monitorizar los niveles de vitamina D en nuestros pacientes con osteoporosis para asegurar que conseguimos este objetivo. Para contestarla necesitamos tener en cuenta 2 premisas. Por un lado, la determinacio´n tiene un coste no despreciable. Por otro, el margen de seguridad de la hormona es muy amplio por lo que podemos dosificar su administracio´n sin temor a producir efectos to´xicos. En conclusio´n, dosis de 1.600 UI diarias o equivalentes son seguras y consiguen niveles adecuados en la mayorı´a de pacientes, tal y como ya sugerı´a Heaney24. No hay que perder de vista que los efectos puramente o´seos de la hormona son solo un aspecto de su accio´n saludable cuya administracio´n reduce la mortalidad25 y que, para otros efectos clı´nicos, precisa niveles tan altos como 40 ng/ml26. Demos pues la bienvenida al trabajo de Ivorra et al. que subraya, una vez ma´s, que muy probablemente suplementamos de forma insuficiente a nuestros pacientes mayores, con valores entre bajos y extremadamente bajos de vitamina D, baja eficiencia cuta´nea en su sı´ntesis y, en muchos casos, insuficiente exposicio´n solar. Las dosis de 800 UI diarias deben ser criticadas y superadas.
Bibliografı´a 1. Goldblatt H, Soames KM. A study of rats on a normal diet irradiated daily by the mercury vapour quartz lamp or kept in darkness. Biochem J. 1923;17:294–7. 2. Quesada-Go´mez JM, Alonso J, Bouillon R. Vitamin D insufficiency as a determinant of hip fractures. Osteoporos Int. 1996;6 Suppl 3:42–7. 3. Martı´nez ME, del Campo MT, Garcı´a JA, Sa´nchez-Cabezudo MJ, Medina S, Garcia Cimbrelo E, et al. Niveles de vitamina D en pacientes con fractura de fe´mur en Madrid. Med Clin (Barc). 1996;106:41–4. 4. Docio S, Riancho JA, Pe´rez A, Olmos JM, Amado JA, Gonza´lez-Macı´as J. Seasonal deficiency of vitamin D in children: a potential target for osteoporosispreventing strategies? J Bone Miner Res. 1998;13:544–8. 5. Reichrath J. Vitamin D and the skin: an ancient friend, revisited. Experiment Dermatol. 2007;16:618–25. 6. Uitterlinden AG, Ralston SH, Brandi ML, Carey AH, Grinberg D, Langdahl BL, et al.; APOSS investigators; EPOS investigators; EPOLOS investigators; FAMOS investigators; LASA investigators; Rotterdam Study Investigators; GENOMOS Study. The association between common vitamin D receptor gene variations and osteoporosis: a participant-level meta-analysis. Ann Intern Med. 2006; 145:255–64.
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7. Bustamante M, Nogue´s X, Enjuanes A, Elosua R, Garcı´a-Giralt N, Pe´rez-Edo L, et al. COL1A1, ESR1, VDR and TGFB1 polymorphisms and haplotypes in relation to BMD in Spanish postmenopausal women. Osteoporos Int. 2007;18:235–43. 8. Adami S, Isaia G, Luisetto G, Minisola S, Sinigaglia L, Gentilella R, et al.; ICARO Study Group. Fracture incidence and characterization in patients on osteoporosis treatment: the ICARO study. J Bone Miner Res. 2006;21:1565–70. 9. Gu¨erri Fernandez RC, Dı´ez Pe´rez A, Mellibovsky Saidler L, Quesada Go´mez JM. La vitamina D como elemento inmunitario en las infecciones. Med Clin (Barc). 2009;133:344–8. 10. Nnoaham KE, Clarke A. Low serum vitamin D and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Epidemiol. 2008;37:113–9. 11. Mellibovsky L, Dı´ez A, Pe´rez-Vila E, Serrano S, Nacher M, Aubia J, et al. Vitamin D treatment in myelodisplastic syndromes. Br J Haematol. 1998;100:516–20. 12. Lou YR, Qiao S, Talonpoika R, Syva¨la¨ H, Tuohimaa P. The role of vitamin D3 metabolism in prostate cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;92:317–25. 13. Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, Assaf AR, Brunner RL, O’Sullivan MJ, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2006;354:684–96. 14. Sarkar FH, Li Y, Wang Z, Kong D. The role of nutraceuticals in the regulation of Wnt and Hedgehog signaling in cancer. Cancer Metastasis Rev. 2010;29: 383–94. 15. Chen P, Hu P, Xie D, Qin Y, Wang F, Wang H. Meta-analysis of vitamin D, calcium and the prevention of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010;121:469–77. 16. Bener A, Alsaied A, Al-Ali M, Al-Kubaisi A, Basha B, Abraham A, et al. High prevalence of vitamin D deficiency in type 1 diabetes mellitus and healthy children. Acta Diabetol. 2009;46:183–9. 17. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA. 2006;296:2832–7. 18. Bischoff-Ferrari HA, Willet WC, Wong WB, Stuck AE, Staehelin HB, Orav EJ, et al. Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2009;169: 551–61. 19. Lambert PC, Sutton AJ, Abrams KR, Jones DR. A comparison of summary patientlevel covariates in meta-regression with individual patient data meta-analysis. J Clin Epidemiol. 2002;55:86–94. 20. DIPART (Vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group. Patient level pooled analysis of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. BMJ. 2010;340:b5463. 21. Ivorra J, Valls E, Ferna´ndez-Llanio Comella N, Chalmeta Verdejo I, Oliver Oliver MJ, Roma´n Ivorra JA. Monitorizacio´n de los valores se´ricos de vitamina D en mujeres osteoporo´ticas posmenopa´usicas tratadas con dosis terape´uticas habituales de vitamina D. Med Clin (Barc). 2012;138:199–201. 22. Marantes I, Achenbach SJ, Atkinson EJ, Khosla S, Melton 3rd LJ, Amin S. Is vitamin D a determinant of muscle mass and strength? J Bone Miner Res. 2011 Sep 13, doi: 10.1002/jbmr.510. Epub ahead of print. 23. Broe KE, Chen TC, Weinberg J, Bischoff-Ferrari HA, Holick MF, Kiel DP. A higher dose of vitamin D reduces the risk of falls in nursing home residents: a randomized, multiple-dose study. J Am Geriatr Soc. 2007;55:234–9. 24. Heaney RP. The Vitamin D requeriments in health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;97:13–9. 25. Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality. Arch Intern Med. 2007;167:1730–7. 26. Prieto-Alhambra D, Javaid MK, Servitja S, Arden NK, Martinez-Garcı´a M, Diez-Perez A, et al. Vitamin D threshold to prevent aromatase inhibitor induced arthralgia: a prospective cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2011;125: 869–78.