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Syndrome d’activation macrophagique révélant un lymphome anaplasique à grandes cellules de variante lymphohistiocytaire : à propos d’un cas
Annales de pathologie (2013) 33, 278—282
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
CAS ANATOMOCLINIQUE
Syndrome d’activation macrophagique révélant un lymphome anaplasique à grandes cellules de variante lymphohistiocytaire : à propos d’un cas Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with a lymphohistiocytic pattern anaplastic large cell lymphoma: A case report Damien Sizaret a,∗, Claire Lecointre a, Rémy Kerdraon a, Claire Bléchet a, Carole Bonneau a, ¸ois Camus a, Patrick Michenet a Magda Alexis b, Franc a
Service d’anatomie et de cytologie pathologiques, hôpital de la Source, CHR d’Orléans, 14, avenue de l’Hôpital, CS 86709, 45067 Orléans cedex 2, France b Service d’oncologie médicale et d’hématologie clinique, hôpital de la Source, CHR d’Orléans, 14, avenue de l’Hôpital, CS 86709, 45067 Orléans cedex 2, France Accepté pour publication le 27 juin 2013 Disponible sur Internet le 31 juillet 2013
MOTS CLÉS Syndrome d’activation macrophagique ; Lymphome anaplasique à grandes cellules ; Variante lymphohistiocytaire
∗
Résumé Nous rapportons le cas d’une patiente de 16 ans présentant un lymphome anaplasique à grandes cellules dans sa variante lymphohistiocytaire révélé par un syndrome d’activation macrophagique. Histologiquement, la population tumorale lymphomateuse était masquée par des amas d’histiocytes et seule l’étude immuno-histochimique a permis le diagnostic. L’association de ces deux entités est peu décrite et source d’errance ou de retard diagnostique pour une pathologie engageant le pronostic vital. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Sizaret).
0242-6498/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2013.06.007
Syndrome d’activation macrophagique et lymphome anaplasique lymphohistiocytaire
KEYWORDS Hemophagocytic lymphohistiocytosis; Anaplastic large cell lymphoma; Lymphohistiocytic pattern
279
Summary We report the case of a 16-year-old girl with an anaplastic large cell lymphoma of lymphohistiocytic pattern revealed by a hemophagocytic syndrome. Histologically, the lymphomatous population was concealed by clusters of histiocytes. Immunohistochemical study allowed the diagnosis. The combination of these two entities is rarely described and may be a source of delay in diagnosis of a life-threatening condition. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules représentent près de 3 % des lymphomes non hodgkiniens de l’adulte et de 10 à 20 % des lymphomes non hodgkiniens de l’enfant. Les circonstances de découverte sont variables avec habituellement un tableau de polyadénopathies et d’altération de l’état général. Ils sont rarement décrits en association avec un syndrome d’activation macrophagique. Nous présentons un cas de syndrome d’activation macrophagique révélateur d’un lymphome anaplasique à grandes cellules, dans sa variante lymphohistiocytaire, particulièrement trompeuse.
Cas clinique Une jeune fille de 16 ans, sans antécédent personnel ou familial notable, est hospitalisée pour le bilan d’une pancytopénie. Depuis trois mois, elle présente une altération de l’état général avec des infections ORL à répétition, sans fièvre. Elle présente à l’occasion d’une otite moyenne aiguë droite, un syndrome fébrile résistant à deux lignes d’antibiothérapie, conduisant à son hospitalisation pour hyperthermie persistante à 41,5 ◦ C. Cliniquement, il existe un écoulement séreux du conduit auditif droit, une hypertrophie amygdalienne, un syndrome tumoral associant une hépato-splénomégalie, deux adénopathies inguinales de 2 cm et des adénopathies sousdigastriques bilatérales sensibles. Les examens biologiques montrent une pancytopénie d’aggravation progressive avec une leucopénie à 1900/mm3 , dont une neutropénie à 1200/mm3 et une lymphopénie à 530/mm3 , une anémie normocytaire à 8,7 g/dL, une thrombopénie à 88 000/mm3 , une hyperferritinémie à 9023 g/L, une hypertriglycéridémie à 7,6 mmol/L, une cytolyse hépatique. Les différentes sérologies hépatites A, B et C, VIH, toxoplasmose, herpes, EBV, Parvovirus sont négatives. Les PCR EBV et CMV sont négatives. Le myélogramme montre la présence de nombreux macrophages avec des images d’hémophagocytose, sans infiltrat blastique ou lymphomateux. Ce tableau clinicobiologique fait porter le diagnostic de syndrome d’activation macrophagique. Sur le scanner corps entier, il existe une hépatosplénomégalie, des adénopathies médiastinales, abdominales et inguinales ainsi qu’un petit nodule pulmonaire latéro-basal gauche. Au niveau facial, il existe une otite moyenne droite avec des sinusites mastoïdienne et sphénoïdale. Le TEP scanner montre une hyperfixation des chaînes ganglionnaires sus- et sous-diaphragmatiques et une hyperfixation diffuse médiastinale. Nous recevons la biopsie chirurgicale d’une adénopathie inguinale. À l’examen histologique, l’architecture
ganglionnaire est en partie effacée par la présence de nombreux histiocytes, morphologiquement non atypiques, associés à quelques lymphocytes matures et sans aspect d’érythrophagocytose (Fig. 1 et 2). Les voies sinusales et les territoires lymphoïdes B en périphérie sont conservés. Il n’y a pas d’élément tumoral évident. L’examen immunohistochimique met en évidence une population tumorale exprimant CD30 (Ber H2, Dako) de fac ¸on membranaire et Golgienne, l’EMA (E29, Dako) et l’ALK-80 (clone 5a4, Cliniscience) avec un marquage cytoplasmique, nucléaire intense et nucléolaire (Fig. 1). Les cellules tumorales sont de phénotype T exprimant CD2 (MRQ11, Ventana), faiblement CD3 (2GV6, Ventana), CD5 (4C7, Novocastra), CD4 (SP35, Ventana) et CD43 (DFT1, Dako). L’anticorps anti-CD20 (L26, Dako) ne marque que les territoires B résiduels en périphérie du ganglion. La recherche de l’EBV par hybridation in situ à l’aide de la sonde EBER (Ventana rna-EBV probe) est négative. La biopsie ostéomédullaire (BOM), réalisée secondairement, est riche, infiltrée de nombreux macrophages avec des aspects d’érythrophagocytose et de lymphophagocytose (Fig. 2). Il n’y a pas de cellule tumorale formellement identifiable à l’HES ni sur l’immunomarquage avec les anticorps anti-CD30, anti-ALK-80 ou l’EMA. Une ponction biopsie hépatique retrouve également des images d’érythrophagocytose Küpfferienne avec de rares cellules exprimant le CD30 et l’ALK circulant dans les sinusoïdes (Fig. 2). Les résultats de biologie moléculaire (prélèvement sanguin) reviennent positifs pour la translocation t(2;5)(p23;q35). Le diagnostic retenu est donc celui d’un syndrome d’activation macrophagique révélateur d’un lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK-positif, dans sa variante lymphohistiocytaire. La patiente est inclue et traitée selon le protocole pédiatrique « ALCL 99 » stade IV, basé sur une polychimiothérapie intensive et courte. L’évolution est lentement favorable après trois semaines d’aplasie associée à une hyperthermie et à une importante toxicité cutanée de la chimiothérapie. La patiente est encore sous traitement.
Discussion Nous avons présenté le cas d’une association entre un syndrome d’activation macrophagique et un lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-positif dans sa variante lymphohistiocytaire. Cette association est rarement observée, notamment chez l’enfant et elle est source d’errance ou de retard diagnostique pour une pathologie rapidement létale sans prise en charge thérapeutique adéquate. Dans les cas rapportés, le diagnostic était rétabli assez aisément par l’analyse histologique d’une adénopathie, s’agissant des formes communes ou sans précision [1—6]. Cependant, très
280
D. Sizaret et al.
Figure 1. a : ganglion d’architecture partiellement conservée, mais focalement homogénéisée (HES × 25). b, c : immunomarquage avec l’anticorps anti-ALK : marquage cytoplasmique, nucléaire et nucléolaire × 12,5 — × 400. d : immunomarquage avec l’anticorps anti-EMA : marquage membranaire et Golgien × 1000. e : immunomarquage avec l’anticorps anti-CD30 : marquage membranaire et Golgien × 1000. a: lymph node with partially preserved architecture, focally homogenized (HES × 25). b, c: antibody anti-EMA immunostaining: cytoplasmic, nuclear and nucleolar staining × 12.5 — × 400. d: antibody anti-EMA immunostaining: membrane cell and Golgi region staining × 1000. e: antibody anti-CD30 immunostatining: membrane cell and Golgi region staining × 1000.
Tableau 1 Cas précédemment publiés associant un syndrome d’activation macrophagique (HPS) à un lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL). Previously published cases involving hemophagocytic syndrome (HPS) with anaplastic large cell lymphoma (ALCL).
Référence
Sexe
Âge (ans)
Délai début des symptômes / diagnostic
Diagnostic initial
Variante Histologique
BOM Traitement
Survie
Blatt et al., 2002 [1]
F
8
> 1 mois
IAHS
HPS
> 18 mois
Cho et al., 2005 [2]
H
25
15 jours
ALCL
F
17
1 mois
Hépatite
HPS ALCL HPS
> 60 mois
Krenova et al., 2007 [3]
> 30 mois
Sovinz et al., 2007 [6]
H
15
1 mois
IAHS
HPS
> 4 ans
Sevilla et al., 2007 [4]
F
16
1 mois
IAHS
HPS
Décès
Sevilla et al., 2007 [4]
F
5
1 mois
IAHS
HPS
> 3 ans
Shimada et al., 2008 [5]
H
3
—
ALCL
HPS
Décès
Khor et al., 2010 [7]
H
8 mois
3 mois
—
HPS
—
Peluso et al., 2012 [10]
H
20
3 mois
IAHS
ALCL—ALK+ Classique ALCL—ALK+ Classique ALCL—ALK+ Classique Lymphadenite avec T-immunoblastes activés puis ALCL—ALK− ALCL Sarcornatoïde ALCL—ALK+ Classique ALCL—ALK+ Classique ALCL Lymphohistiocytaire Nécrose ALCL sur autopsie
HPS
Décès
H : homme ; F : femme ; IAHS : syndrome d’activation macrophagique de cause infectieuse ; ALCL : lymphome anaplasique à grandes cellules ; HPS : syndrome d’activation macrophagique.
Syndrome d’activation macrophagique et lymphome anaplasique lymphohistiocytaire
281
Figure 2. a : ganglion avec zone homogénéisée : abondante population histiocytaire sans élément tumoral morphologiquement identifiable (HES × 200). b : rares cellules nucléolées dispersées (HES × 400). c : biopsie ostéomédullaire PAS (× 1000) : nombreux macrophages avec érythro- et lymphophagocytose, parfois au sein de sinus dilatés. d : biopsie hépatique : rares cellules positives dans les sinusoïdes, immunomarquage avec l’anti-ALK × 1000. a: lymph node with homogenized area: abundant histiocytic population without recognizable tumoral cells (HES × 200). b: rare nucleolated scattered cells (HES × 400). c: osteo-medullar biopsy PAS (× 1000): a lot of macrophages with erythro- and lymphophagocytosis, sometimes within dilated sinus. d: liver biopsy: few positive cells in sinusoids, ALK immunostaining × 1000.
peu de cas rapportent cette variante lymphohistiocytaire [7]. Le syndrome d’activation macrophagique englobe un groupe hétérogène de troubles clinico-biologiques caractérisés par une réponse exagérée « hyper-inflammatoire », résultant d’anomalies dans les voies de régulation de la réponse immunitaire. Il peut être primitif, correspondant entre autre à des mutations du gène de la Perforine, protéine intervenant dans les mécanismes de défense cytotoxique, des mutations du gène MUNC 13-4, codant une protéine intervenant dans l’exocytose des granules cytotoxiques. Les causes secondaires sont représentées principalement par des infections, des maladies auto-immunes ou diverses pathologies malignes notamment hématologiques, en particulier chez l’adulte [8]. Ce syndrome hémophagocytaire est défini selon les critères de l’Histiocyte Society soit par la détection d’une altération génétique : mutation du gène de la Perforine ou du gène MUNC13-4 (en cas d’atteinte primitive) ; soit par l’association de cinq des huit critères suivants : fièvre, splénomégalie, bicytopénie, hypertriglycéridémie ou hypofibrinogénémie, hémophagocytose, diminution de l’activité cytotoxique NK, hyperferritinémie, élévation du CD25 soluble [8]. La moelle osseuse, le foie, la rate et les ganglions lymphatiques peuvent être atteints. Histologiquement, il s’agit d’une prolifération histiocytaire associée à des images d’hémophagocytose. Ces aspects s’observent dans
de nombreuses circonstances étiologiques : les immunodéficiences congénitales ou acquises, les maladies dysimmunitaires systémiques comme le lupus, les maladies infectieuses (Herpes virus. . .), les néoplasies (en particulier les lymphomes) et la maladie de Rosai—Dorfman-Destombes. L’association entre certains lymphomes et un syndrome d’activation macrophagique est classique chez l’adulte mais reste beaucoup plus rarement décrite dans le cadre des lymphomes anaplasiques à grandes cellules chez l’enfant [1]. Les difficultés diagnostiques pour le pathologiste sont peu abordées dans la littérature. Le lymphome anaplasique à grandes cellules représente près de 3 % des lymphomes non hodgkiniens chez l’adulte et de 10 à 20 % des lymphomes de l’enfant. Il est caractérisé morphologiquement par des cellules tumorales de phénotype T, au cytoplasme abondant et pléomorphe et souvent la présence d’un noyau en fer à cheval (Hallmark cells) [9]. Ces cellules expriment le CD30, l’EMA, l’ALK, faiblement le CD3. L’altération génétique la plus fréquente est la translocation t(2;5)(p23;q35) entre le gène ALK et le gène NPM. On distingue les formes ALK-positives des formes ALK-négatives dont le pronostic est plus péjoratif. La détection de l’atteinte médullaire est de l’ordre de 10 % en histologie standard mais observée jusqu’à 30 % des cas après examen immuno-histochimique [9]. Il existe différentes variantes morphologiques en dehors de la forme classique : lymphohistiocytaire (10 %), à petites cellules (5—10 %), Hodgkin-like (3 %), composite (15 %),
282 sarcomatoïde. La forme lymphohistiocytaire est caractérisée par de nombreux histiocytes non atypiques effac ¸ant l’architecture ganglionnaire et masquant les cellules tumorales, qui sont souvent plus petites que dans la forme commune. Un examen immuno-histochimique à l’aide d’un large panel d’anticorps, notamment anti-CD30 et anti-ALK, est essentiel pour révéler la présence des cellules tumorales. Nous avons répertorié dans la littérature neuf cas distincts de lymphomes anaplasiques à grandes cellules associés à un syndrome d’activation macrophagique révélateur du diagnostic (Tableau 1) [1—7,10]. Il s’agit de lymphomes pédiatriques dans sept cas. Dans la majorité des cas (6 sur 9), le diagnostic d’une pathologie infectieuse était porté en premier lieu. Devant l’aggravation des symptômes sous traitement anti-infectieux et l’apparition d’adénopathies, le diagnostic était rétabli secondairement par l’examen histologique ganglionnaire. Il s’agissait essentiellement de formes communes ou sans précision, mais univoque pour le diagnostic sur les prélèvements ganglionnaires. Khor et al. [7] rapportent une variante lymphohistiocytaire chez un nourrisson de huit mois. Dans le cas décrit par Peluso et al. [10] le prélèvement ganglionnaire, massivement nécrotique, était non contributif et le diagnostic n’a été fait qu’à posteriori, après une évolution très rapide, lors de l’examen autopsique du patient. Dans l’article de Florena et al. [11] une série de 26 BOM dans le cadre d’un syndrome hémophagocytaire a été analysée. Quinze patients présentaient une hémopathie maligne associée. Chez quatre patients était retrouvé un lymphome anaplasique à grandes cellules, dont deux variantes classiques, une variante lymphohistiocytaire et une variante à petites cellules. Cet article suggérait qu’un syndrome hémophagocytaire masquait très souvent une pathologie hématologique maligne sous-jacente (58 % des cas).
Conclusion L’association entre un syndrome d’activation macrophagique et un lymphome anaplasique à grandes cellules est une source d’errance diagnostique retardant la prise en charge thérapeutique adéquate. Dans ce contexte d’hémophagocytose avec effacement de l’architecture ganglionnaire par des histiocytes, il est important de penser à un lymphome non hodgkinien, en particulier à un lymphome T anaplasique dans sa forme lymphohistiocytaire. Ce diagnostic doit être activement recherché en particulier chez l’enfant et ne pas être excessivement attribué à une cause infectieuse. La clé du diagnostic repose sur l’examen immuno-histochimique en particulier avec les anticorps anti-CD30 et anti-ALK.
D. Sizaret et al.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références [1] Blatt J, Weston B, Belhorn T, Hamrick H, Maia D. Childhood nonHodgkin lymphoma presenting as hemophagocytic syndrome. Pediatr Hematol Oncol 2002;19:45—9. [2] Cho SG, Koh YB, Chang HS, Park G, Kang CS, Park JW, et al. Successful treatment with splenectomy and interferon alpha against recurred hemophagocytic syndrome in remission state of anaplastic large cell lymphoma following high-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation. Eur J Haematol 2005;74:259—62. [3] Krenova Z, Sterba J, Blatny J, Kren L, Slany J. A case of anaplastic large cell lymphoma-induced hemophagocytic lymphohistiocytosis in an adolescent female. Pediatr Blood Cancer 2007;49:1056. [4] Sevilla DW, Choi JK, Gong JZ. Mediastinal adenopathy, lung infiltrates, and hemophagocytosis: unusual manifestation of pediatric anaplastic large cell lymphoma: report of two cases. Am J Clin Pathol 2007;127:458—64. [5] Shimada A, Kato M, Tamura K, Hirato J, Kanegane H, Takechi Y, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with uncontrolled inflammatory cytokinemia and chemokinemia was caused by systemic anaplastic large cell lymphoma: a case report and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30:785—7. [6] Sovinz P, Lackner H, Schwinger W, Benesch M, Urban C, Beham-Schmid C. Anaplastic large cell lymphoma presenting as hemophagocytic syndrome in an adolescent. Pediatr Blood Cancer 2007;49:1057. [7] Khor TS, Alessandri AJ, Jevon GP. Infant anaplastic large cell lymphoma with hemophagocytic syndrome. Pediatr Dev Pathol 2010;13:72—6. [8] Henter JI, Horne A, Arico M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124—31. [9] Delsol G, Falini B, Muller-Hermelink HK, Campo E, Jaffe ES, Gascoyne RD, et al. Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), ALK-positive. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., editors. World Health Organisation Classification of Tumors, Pathology and Genetics of Tumors Of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC press; 2008. [10] Peluso MJ, Chia D, Sheen W, Hutchinson C, Barakat L. Infectious mimicry complicates diagnosis in hemophagocytic syndrome caused by anaplastic large cell lymphoma. Case Rep Med 2012;2012:1—6. [11] Florena AM, Iannitto E, Quintini G, Franco V. Bone marrow biopsy in hemophagocytic syndrome. Virchows Arch 2002;441:335—44.
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CAS ANATOMOCLINIQUE
Syndrome d’activation macrophagique révélant un lymphome anaplasique à grandes cellules de variante lymphohistiocytaire : à propos d’un cas Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with a lymphohistiocytic pattern anaplastic large cell lymphoma: A case report Damien Sizaret a,∗, Claire Lecointre a, Rémy Kerdraon a, Claire Bléchet a, Carole Bonneau a, ¸ois Camus a, Patrick Michenet a Magda Alexis b, Franc a
Service d’anatomie et de cytologie pathologiques, hôpital de la Source, CHR d’Orléans, 14, avenue de l’Hôpital, CS 86709, 45067 Orléans cedex 2, France b Service d’oncologie médicale et d’hématologie clinique, hôpital de la Source, CHR d’Orléans, 14, avenue de l’Hôpital, CS 86709, 45067 Orléans cedex 2, France Accepté pour publication le 27 juin 2013 Disponible sur Internet le 31 juillet 2013
MOTS CLÉS Syndrome d’activation macrophagique ; Lymphome anaplasique à grandes cellules ; Variante lymphohistiocytaire
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Résumé Nous rapportons le cas d’une patiente de 16 ans présentant un lymphome anaplasique à grandes cellules dans sa variante lymphohistiocytaire révélé par un syndrome d’activation macrophagique. Histologiquement, la population tumorale lymphomateuse était masquée par des amas d’histiocytes et seule l’étude immuno-histochimique a permis le diagnostic. L’association de ces deux entités est peu décrite et source d’errance ou de retard diagnostique pour une pathologie engageant le pronostic vital. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Sizaret).
0242-6498/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2013.06.007
Syndrome d’activation macrophagique et lymphome anaplasique lymphohistiocytaire
KEYWORDS Hemophagocytic lymphohistiocytosis; Anaplastic large cell lymphoma; Lymphohistiocytic pattern
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Summary We report the case of a 16-year-old girl with an anaplastic large cell lymphoma of lymphohistiocytic pattern revealed by a hemophagocytic syndrome. Histologically, the lymphomatous population was concealed by clusters of histiocytes. Immunohistochemical study allowed the diagnosis. The combination of these two entities is rarely described and may be a source of delay in diagnosis of a life-threatening condition. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules représentent près de 3 % des lymphomes non hodgkiniens de l’adulte et de 10 à 20 % des lymphomes non hodgkiniens de l’enfant. Les circonstances de découverte sont variables avec habituellement un tableau de polyadénopathies et d’altération de l’état général. Ils sont rarement décrits en association avec un syndrome d’activation macrophagique. Nous présentons un cas de syndrome d’activation macrophagique révélateur d’un lymphome anaplasique à grandes cellules, dans sa variante lymphohistiocytaire, particulièrement trompeuse.
Cas clinique Une jeune fille de 16 ans, sans antécédent personnel ou familial notable, est hospitalisée pour le bilan d’une pancytopénie. Depuis trois mois, elle présente une altération de l’état général avec des infections ORL à répétition, sans fièvre. Elle présente à l’occasion d’une otite moyenne aiguë droite, un syndrome fébrile résistant à deux lignes d’antibiothérapie, conduisant à son hospitalisation pour hyperthermie persistante à 41,5 ◦ C. Cliniquement, il existe un écoulement séreux du conduit auditif droit, une hypertrophie amygdalienne, un syndrome tumoral associant une hépato-splénomégalie, deux adénopathies inguinales de 2 cm et des adénopathies sousdigastriques bilatérales sensibles. Les examens biologiques montrent une pancytopénie d’aggravation progressive avec une leucopénie à 1900/mm3 , dont une neutropénie à 1200/mm3 et une lymphopénie à 530/mm3 , une anémie normocytaire à 8,7 g/dL, une thrombopénie à 88 000/mm3 , une hyperferritinémie à 9023 g/L, une hypertriglycéridémie à 7,6 mmol/L, une cytolyse hépatique. Les différentes sérologies hépatites A, B et C, VIH, toxoplasmose, herpes, EBV, Parvovirus sont négatives. Les PCR EBV et CMV sont négatives. Le myélogramme montre la présence de nombreux macrophages avec des images d’hémophagocytose, sans infiltrat blastique ou lymphomateux. Ce tableau clinicobiologique fait porter le diagnostic de syndrome d’activation macrophagique. Sur le scanner corps entier, il existe une hépatosplénomégalie, des adénopathies médiastinales, abdominales et inguinales ainsi qu’un petit nodule pulmonaire latéro-basal gauche. Au niveau facial, il existe une otite moyenne droite avec des sinusites mastoïdienne et sphénoïdale. Le TEP scanner montre une hyperfixation des chaînes ganglionnaires sus- et sous-diaphragmatiques et une hyperfixation diffuse médiastinale. Nous recevons la biopsie chirurgicale d’une adénopathie inguinale. À l’examen histologique, l’architecture
ganglionnaire est en partie effacée par la présence de nombreux histiocytes, morphologiquement non atypiques, associés à quelques lymphocytes matures et sans aspect d’érythrophagocytose (Fig. 1 et 2). Les voies sinusales et les territoires lymphoïdes B en périphérie sont conservés. Il n’y a pas d’élément tumoral évident. L’examen immunohistochimique met en évidence une population tumorale exprimant CD30 (Ber H2, Dako) de fac ¸on membranaire et Golgienne, l’EMA (E29, Dako) et l’ALK-80 (clone 5a4, Cliniscience) avec un marquage cytoplasmique, nucléaire intense et nucléolaire (Fig. 1). Les cellules tumorales sont de phénotype T exprimant CD2 (MRQ11, Ventana), faiblement CD3 (2GV6, Ventana), CD5 (4C7, Novocastra), CD4 (SP35, Ventana) et CD43 (DFT1, Dako). L’anticorps anti-CD20 (L26, Dako) ne marque que les territoires B résiduels en périphérie du ganglion. La recherche de l’EBV par hybridation in situ à l’aide de la sonde EBER (Ventana rna-EBV probe) est négative. La biopsie ostéomédullaire (BOM), réalisée secondairement, est riche, infiltrée de nombreux macrophages avec des aspects d’érythrophagocytose et de lymphophagocytose (Fig. 2). Il n’y a pas de cellule tumorale formellement identifiable à l’HES ni sur l’immunomarquage avec les anticorps anti-CD30, anti-ALK-80 ou l’EMA. Une ponction biopsie hépatique retrouve également des images d’érythrophagocytose Küpfferienne avec de rares cellules exprimant le CD30 et l’ALK circulant dans les sinusoïdes (Fig. 2). Les résultats de biologie moléculaire (prélèvement sanguin) reviennent positifs pour la translocation t(2;5)(p23;q35). Le diagnostic retenu est donc celui d’un syndrome d’activation macrophagique révélateur d’un lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK-positif, dans sa variante lymphohistiocytaire. La patiente est inclue et traitée selon le protocole pédiatrique « ALCL 99 » stade IV, basé sur une polychimiothérapie intensive et courte. L’évolution est lentement favorable après trois semaines d’aplasie associée à une hyperthermie et à une importante toxicité cutanée de la chimiothérapie. La patiente est encore sous traitement.
Discussion Nous avons présenté le cas d’une association entre un syndrome d’activation macrophagique et un lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-positif dans sa variante lymphohistiocytaire. Cette association est rarement observée, notamment chez l’enfant et elle est source d’errance ou de retard diagnostique pour une pathologie rapidement létale sans prise en charge thérapeutique adéquate. Dans les cas rapportés, le diagnostic était rétabli assez aisément par l’analyse histologique d’une adénopathie, s’agissant des formes communes ou sans précision [1—6]. Cependant, très
280
D. Sizaret et al.
Figure 1. a : ganglion d’architecture partiellement conservée, mais focalement homogénéisée (HES × 25). b, c : immunomarquage avec l’anticorps anti-ALK : marquage cytoplasmique, nucléaire et nucléolaire × 12,5 — × 400. d : immunomarquage avec l’anticorps anti-EMA : marquage membranaire et Golgien × 1000. e : immunomarquage avec l’anticorps anti-CD30 : marquage membranaire et Golgien × 1000. a: lymph node with partially preserved architecture, focally homogenized (HES × 25). b, c: antibody anti-EMA immunostaining: cytoplasmic, nuclear and nucleolar staining × 12.5 — × 400. d: antibody anti-EMA immunostaining: membrane cell and Golgi region staining × 1000. e: antibody anti-CD30 immunostatining: membrane cell and Golgi region staining × 1000.
Tableau 1 Cas précédemment publiés associant un syndrome d’activation macrophagique (HPS) à un lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL). Previously published cases involving hemophagocytic syndrome (HPS) with anaplastic large cell lymphoma (ALCL).
Référence
Sexe
Âge (ans)
Délai début des symptômes / diagnostic
Diagnostic initial
Variante Histologique
BOM Traitement
Survie
Blatt et al., 2002 [1]
F
8
> 1 mois
IAHS
HPS
> 18 mois
Cho et al., 2005 [2]
H
25
15 jours
ALCL
F
17
1 mois
Hépatite
HPS ALCL HPS
> 60 mois
Krenova et al., 2007 [3]
> 30 mois
Sovinz et al., 2007 [6]
H
15
1 mois
IAHS
HPS
> 4 ans
Sevilla et al., 2007 [4]
F
16
1 mois
IAHS
HPS
Décès
Sevilla et al., 2007 [4]
F
5
1 mois
IAHS
HPS
> 3 ans
Shimada et al., 2008 [5]
H
3
—
ALCL
HPS
Décès
Khor et al., 2010 [7]
H
8 mois
3 mois
—
HPS
—
Peluso et al., 2012 [10]
H
20
3 mois
IAHS
ALCL—ALK+ Classique ALCL—ALK+ Classique ALCL—ALK+ Classique Lymphadenite avec T-immunoblastes activés puis ALCL—ALK− ALCL Sarcornatoïde ALCL—ALK+ Classique ALCL—ALK+ Classique ALCL Lymphohistiocytaire Nécrose ALCL sur autopsie
HPS
Décès
H : homme ; F : femme ; IAHS : syndrome d’activation macrophagique de cause infectieuse ; ALCL : lymphome anaplasique à grandes cellules ; HPS : syndrome d’activation macrophagique.
Syndrome d’activation macrophagique et lymphome anaplasique lymphohistiocytaire
281
Figure 2. a : ganglion avec zone homogénéisée : abondante population histiocytaire sans élément tumoral morphologiquement identifiable (HES × 200). b : rares cellules nucléolées dispersées (HES × 400). c : biopsie ostéomédullaire PAS (× 1000) : nombreux macrophages avec érythro- et lymphophagocytose, parfois au sein de sinus dilatés. d : biopsie hépatique : rares cellules positives dans les sinusoïdes, immunomarquage avec l’anti-ALK × 1000. a: lymph node with homogenized area: abundant histiocytic population without recognizable tumoral cells (HES × 200). b: rare nucleolated scattered cells (HES × 400). c: osteo-medullar biopsy PAS (× 1000): a lot of macrophages with erythro- and lymphophagocytosis, sometimes within dilated sinus. d: liver biopsy: few positive cells in sinusoids, ALK immunostaining × 1000.
peu de cas rapportent cette variante lymphohistiocytaire [7]. Le syndrome d’activation macrophagique englobe un groupe hétérogène de troubles clinico-biologiques caractérisés par une réponse exagérée « hyper-inflammatoire », résultant d’anomalies dans les voies de régulation de la réponse immunitaire. Il peut être primitif, correspondant entre autre à des mutations du gène de la Perforine, protéine intervenant dans les mécanismes de défense cytotoxique, des mutations du gène MUNC 13-4, codant une protéine intervenant dans l’exocytose des granules cytotoxiques. Les causes secondaires sont représentées principalement par des infections, des maladies auto-immunes ou diverses pathologies malignes notamment hématologiques, en particulier chez l’adulte [8]. Ce syndrome hémophagocytaire est défini selon les critères de l’Histiocyte Society soit par la détection d’une altération génétique : mutation du gène de la Perforine ou du gène MUNC13-4 (en cas d’atteinte primitive) ; soit par l’association de cinq des huit critères suivants : fièvre, splénomégalie, bicytopénie, hypertriglycéridémie ou hypofibrinogénémie, hémophagocytose, diminution de l’activité cytotoxique NK, hyperferritinémie, élévation du CD25 soluble [8]. La moelle osseuse, le foie, la rate et les ganglions lymphatiques peuvent être atteints. Histologiquement, il s’agit d’une prolifération histiocytaire associée à des images d’hémophagocytose. Ces aspects s’observent dans
de nombreuses circonstances étiologiques : les immunodéficiences congénitales ou acquises, les maladies dysimmunitaires systémiques comme le lupus, les maladies infectieuses (Herpes virus. . .), les néoplasies (en particulier les lymphomes) et la maladie de Rosai—Dorfman-Destombes. L’association entre certains lymphomes et un syndrome d’activation macrophagique est classique chez l’adulte mais reste beaucoup plus rarement décrite dans le cadre des lymphomes anaplasiques à grandes cellules chez l’enfant [1]. Les difficultés diagnostiques pour le pathologiste sont peu abordées dans la littérature. Le lymphome anaplasique à grandes cellules représente près de 3 % des lymphomes non hodgkiniens chez l’adulte et de 10 à 20 % des lymphomes de l’enfant. Il est caractérisé morphologiquement par des cellules tumorales de phénotype T, au cytoplasme abondant et pléomorphe et souvent la présence d’un noyau en fer à cheval (Hallmark cells) [9]. Ces cellules expriment le CD30, l’EMA, l’ALK, faiblement le CD3. L’altération génétique la plus fréquente est la translocation t(2;5)(p23;q35) entre le gène ALK et le gène NPM. On distingue les formes ALK-positives des formes ALK-négatives dont le pronostic est plus péjoratif. La détection de l’atteinte médullaire est de l’ordre de 10 % en histologie standard mais observée jusqu’à 30 % des cas après examen immuno-histochimique [9]. Il existe différentes variantes morphologiques en dehors de la forme classique : lymphohistiocytaire (10 %), à petites cellules (5—10 %), Hodgkin-like (3 %), composite (15 %),
282 sarcomatoïde. La forme lymphohistiocytaire est caractérisée par de nombreux histiocytes non atypiques effac ¸ant l’architecture ganglionnaire et masquant les cellules tumorales, qui sont souvent plus petites que dans la forme commune. Un examen immuno-histochimique à l’aide d’un large panel d’anticorps, notamment anti-CD30 et anti-ALK, est essentiel pour révéler la présence des cellules tumorales. Nous avons répertorié dans la littérature neuf cas distincts de lymphomes anaplasiques à grandes cellules associés à un syndrome d’activation macrophagique révélateur du diagnostic (Tableau 1) [1—7,10]. Il s’agit de lymphomes pédiatriques dans sept cas. Dans la majorité des cas (6 sur 9), le diagnostic d’une pathologie infectieuse était porté en premier lieu. Devant l’aggravation des symptômes sous traitement anti-infectieux et l’apparition d’adénopathies, le diagnostic était rétabli secondairement par l’examen histologique ganglionnaire. Il s’agissait essentiellement de formes communes ou sans précision, mais univoque pour le diagnostic sur les prélèvements ganglionnaires. Khor et al. [7] rapportent une variante lymphohistiocytaire chez un nourrisson de huit mois. Dans le cas décrit par Peluso et al. [10] le prélèvement ganglionnaire, massivement nécrotique, était non contributif et le diagnostic n’a été fait qu’à posteriori, après une évolution très rapide, lors de l’examen autopsique du patient. Dans l’article de Florena et al. [11] une série de 26 BOM dans le cadre d’un syndrome hémophagocytaire a été analysée. Quinze patients présentaient une hémopathie maligne associée. Chez quatre patients était retrouvé un lymphome anaplasique à grandes cellules, dont deux variantes classiques, une variante lymphohistiocytaire et une variante à petites cellules. Cet article suggérait qu’un syndrome hémophagocytaire masquait très souvent une pathologie hématologique maligne sous-jacente (58 % des cas).
Conclusion L’association entre un syndrome d’activation macrophagique et un lymphome anaplasique à grandes cellules est une source d’errance diagnostique retardant la prise en charge thérapeutique adéquate. Dans ce contexte d’hémophagocytose avec effacement de l’architecture ganglionnaire par des histiocytes, il est important de penser à un lymphome non hodgkinien, en particulier à un lymphome T anaplasique dans sa forme lymphohistiocytaire. Ce diagnostic doit être activement recherché en particulier chez l’enfant et ne pas être excessivement attribué à une cause infectieuse. La clé du diagnostic repose sur l’examen immuno-histochimique en particulier avec les anticorps anti-CD30 et anti-ALK.
D. Sizaret et al.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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