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Syndrome sec et infection par le virus C de l'hépatite: un pseudosyndrome de Gougerot-Sjögren?
Rev M&d Intrnzr
0 Elsevier.
1996:
17:375-W)
Paris
Article original
Syndrome set et infection un pseudosyndrome
par le virus C de l’hkpatite de Gougerot-SjSgren ?
A Boscagli’, PY Hatron’,V Canva-Delcambre’,
E Hachulla”,
:
A Janin’, C Paris’. B Devulder’
R&mm& - Ces dernikres nnnks. diffkents virus ont et6 incriminCs daw I’&iopathogCme du syndrome de Gougerot-Sj6gren (SGS) primitif et plus particulibrement le virus de I‘hepatite C. Nous awns men& une Ctude prospective portant sur 23 patient\ prkentant un SGS. j la recherche de signe d’infection par le virus de I’hepatite C. et hur 23 patients presentant une hCpatite chroniquc active C. a la recherche d’un SGS primitif. La prkvalence du virus C dans le groupe de Sjiigren est de 4.7 W, ce qui n’est pas signilicativemcnt plus eleve que notre population t&moin. Parallklement la recherche d’un SCS primitif dans le groupe hipatite chroniquc C met en evidence quatrc patients (sexe fkminin, Lge moyen : 18.5 ans) dont le tableau clinique est compatible avec ce diagnostic. II n’cst retrouk d’anticorps antmuclCaire5 chez aucun de ces 23 patients. Le typage lymphocytaire de l’infiltrat wr les biopsies des glandcs aalivaires accessoires a mia en evidence une prCdominancc des lymphocytes CD8 dans un rapport de 2/l g l’inverse de ce qui est habituellement retrouve dam le SGS primitif. Au terme de cette Ctude, le virus de I’hepatite C parait &tre plus h I’origine d’une sialadknite chronique lymphocytaire que d‘un authentique SGS. Gougerot-Sj6gren
Gougerot-Sj6gren’s
(syndrome
syndrome
de) primitif
/ virus
/ hepatitis
C virus
de 1’hCpatite
C
Le syndrome de Gougerot-Sjiigren (SGS) primitif est une maladie auto-immune caractCrisCe par une infiltration lymphocytaire des glandes salivaires et lacrymales responsable d’une skheresse buccale et oculaire et par la production d’autoanticorps. Comme pour toutes les connectivites, I’Ctiopathogknie de ce syndrome reste inconnue. L’hypothkse la plus retenue actuellement consiste en I’intervention d’un agent extkrieur sur un terrain g&nCtiquement prkdtter-
*Corrr.~po,?d~/rlc,t,
rf tirPs ii pwr : Erw Hachulla.
mkmc adresc
mink. Ce sont principalement les virus qui ont CtC incrimink comme possibles agents extkrieurs [I]. Aprks la mise en cause des herpks virus avec le cytomCgalovirus et I’Epstein-Barr virus. ce fut au tour des rktrovirus d’&tre impliquCs avec le virus de l’immunodk ficience humaine et le HTLV 1 [2]. C’est B Haddad et al [3] que reviennent le mCrite d’avoir les premiers mis en Cvidence une atteinte des glandes salivaires chez des malades porteurs d’une hCpatite chronique due au virus C. Depuis de nombreuses 6tudes ont CtC publikes, s’intkressant soit aux patients prkentant un SGS. soit aux patients porteurs d’une hkpatite chronique due au virus C.
376
A Boscagli
Le but de notre Ctude vise B prkiser la place du virus de I’hCpatite C comme facteur participant g la genese du SGS primitif. Pour cela nous avow rCalisC une Ctude prospective sur deux groupes de patients. Le premier groupe est compod de patients suivis pour un SGS primitif connu, nous y avons apprCciC la pkvalence du virus C. Dans
notre second groupe, constituk de patients prtkentant une htpatite chronique prouvke histologiquement due au virus C, nousavonsrecherchkla prksenced’un SGS
et al Tableau
1. Groupe hepatite C.
Putirnts
I 2
a,qe /tms)
Sew
53 49
F F
ET MfiTHODE
L’etude a porte sur des patients hospitalises ou suivis en consultation dans les services de medecine interne et des maladies de I’appareil digestif du I” mai au 31 octobre 1994.
Patients Groupe 1 Vingt-trois patients ont ttC suivis dans le service de medecine interne pour un SGS primitif. Les patients sent tous de sexe feminin et leur age est compris entre 24 et 76 ans (moyenne de 53,7 ans). Apres analyse retrospective, les patients repondent aux criteres diagnostiques de Gougerot-Sjogren du groupe d-etude europeenne [4] : deux patientes ont trois criteres diagnostiques et 21 patientes prtsentent quatre criteres ou plus.
Groupe 2 II est compose de 23 sujets ages de 19 a 79 ans (moyenne de 36 ans), comprenant sept femmes et I6 hommes. Le mode de contamination est variable : post-tranfusionnel dans six cas. par toxicomanie intraveineuse dans dix cas, indetermine dans six cas et dans un cas seule la notion de tatouage est retrouvee. Pour tous les patients la serologic du virus de I’immunodeficience humaine est negative. Ces patients presentent tous une hepatite chronique activse due au virus de I’hepatite C. Cette hepatite chronique est prouvee histologiquement dans tous les cas. sauf un. oti le tableau d’evolution cirrhogene avec thrombopenie severe et hypertension portale a rendu non souhaitable la ponction biopsie hepatique. L’activite histologique est calculee suivant le score de Knodell [5]. Les donnees histologiques et les modes de contamination sont presentes dans le tableau I.
Groupe 3 II est constitue d’une population temoin appariee a notre groupe de Gougerot-Sjogren. Ce groupe est forme de 44 sujets de sexe feminin, ages de 2 I a 8 I ans (moyenne de 5 I am). Cette population temoin a ete choisie soit parmi une population de temoins sains, soit parmi des malades presentant une
Knodell
9 (cirrhose) HCAactivite minime
Conruminutlon
Post-transfusionnelle ND
tableau clinique de cirrhose 3 4 5
46 44 79
F M M
6
34
1
25
F F
8 9 IO I1 12 13 l-l 15 I6 I7 18 19 20 21 23 23
29 26 19 29 24 34 19 23 28 24 32 I9 34 58 25 63
primitif.
MATtiRIEL
PBF
M M M M M F M M M M M M M F M M
?
Non mite thromboptnie 6
8 12 I2
8 8 HCA-cirrhogene IS 6 14-cirrhose
Post-transfurionnelle ND Post-transfusionnelle Post-transfusionnelle Tatouage Toxicomanie Toxicomanie Toxicomdnie Toxicomanie Toxicomanie ND Toxicomdnie Toxicomanie Post-transfusionnelle Toxicomanie Toxicomanie ND ND Post-tranfusionnelle Toxicomanie ND
ND : non determine
pathologie non auto-immune ou ne pouvant interferer apriori avec notre recherche.
MCthode Patients desgroupes 1 et 3 IIs ont beneficie d’une recherche de cryoglobulinemie et d’une serologic de l’hepatite C. Cette derniere s’est faite par methode Elisa associant deux tests de seconde generation. I’un des laboratoires Abbott (Abbott HCV EIA 2.0), l’autre des laboratoires Murex (Murex anti-HCV VK47/48). Si cette serologic par methode Elisa s’avere positive, elle est confirmee par un test Riba de seconde generation. Quelques patients ont beneficie d’une recherche d’ ARN viral du HCV par technique de PCR.
Patients du groupe 2 Nous avons cherche a mettre en evidence I’existence d’un SGS en nous basant sur les criteres du groupe d’etude de la communaute europeenne ]4].
Analyses statistiques Nous avons utilise le test de x’ pour la comparaison des pour-
Pseudosyndrome Tableau
Il. RCsultats du groupc hCpatite C.
III IV
198 I9
IV
I7
I I III
< IS < IS < 15
3 mL
I
62
+
4mL IS mL 3 mL 2 mL 2 mL 5mL 2mL IO mL 3mL 8mL 6 mL 8mL
+ +
0.5 mL I mL
II 0 I 0 II 0 I 0 0 0 0 I I 0 0
123 109 < IS III < IS < IS < IS < 1s 368 < I5 < IS < IS 151 I50 < IS
2SmL
II
25
I (F) 2 (F)
+
3 (F)
+
3(M)
+
5 (F) 6(F)
-
7(M)
-
8 mL
IO mL (sulfarlem) ImL 4 ml. 3 mL
8 CM) 9 CM)
IO (M) II(M) 12(M) 13(F) 11(M) IS(M) 16(M) 17(M) 18(M) 19(M) 20 (M) 21 (F) 22(M)
377
de Goujerot-Sjbgren
+
23(M)
-
RB = KPS BUT : 5”. Schirmer etBmmRB=KPS BUT : 7”
Schirmer 7 et 9 mm bilat&ale infbleur RB = KPS BUT : 9“ et 12” Schirmer : 12 mm et 8mm a 15mm~3mm Normale Normale Normale RB < 211) ct 319 Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale
Schirmer : S mm et 4 mm lSmm~3mm Schirmer : 3 mm et 3 mm
ANA : anticorps antinucl&ires : FR : facteur rhumatoide : BGSA : hiopsie der glandes sali\,aires cielle ; RB : rose bengale : hrwk q? rivw (BUT) : temps de rupture lacrymale.
centages, h partir d’un tableau de contingence 2 + 2. Lorsque nos effectifs ttaient infkrieurs 5 5, nous wons utilid un XL corrigC si besoin. Nous nous sommes servis du test de Spearman pour lex Ctudes de corrhtion.
RlhJLTATS RCsultats du groupe 1 Une cryoglobuline a CtCretrouvee positive chez trois des 23 patientespresentantun SGS primitif : l’une de type III B un taux faible de 0,08g/L. deux de type II a destaux respectivement de 0,5 g/L et de 0,42 g/L. Ceci representedone 13 % de cryoglobuline positive dans notre population de Gougerot-Sjogren primitif. La recherche du virus de l’hepatite C s’est revelee positive dansun cas par methode Elisa. confirmee par un test Riba de secondegenerationavec quatrebandes positives. La recherchede cryoglobuline etait negative. La recherched’ ARN viral par PCR n’a pu &treeffectuee
: (I mm
accessoires
4 4 1 2 0 2 2
I I 0 I I 0 0 0 I 0 0 I 1 4 3
Type III
Type III
+
Type III 0,(x3 g/L Type III (I,3 g/L
I
: KPS : kCratite ponctuee
superfi-
chez cette patiente qui ne presentaitaucuneautre manifestation de son Gougerot-Sjogren qu’un syndrome sec. Le bilan hepatique note 16 fois sur 23 est retrouve perturb6 dansdeux cas soit 8,7 % avec desanomalies portant essentiellementsur les gammaGT et les phosphatasesalcalines.Dansun casil s’y assdcieune cytolyse moderee. La positivite de la serologicde l’hepatite C dansnotre groupe est done de 4,3 9%. RCsultatsdu groupe 2 L’ensembledes differents r&hats est resumedansle tableau II.
Exploration de la xe’rophtalmie Sur la basedessignessubjectifs de xerophtalmie quatre patients seplaignaient d’un syndromeset oculaire (patients n”l.2.3.21) soit 17 c/c.
378
A Boscagli
Les tests objectifs d’evaluation de la xerophtalmie comprenaient le test de Schirmer, le break up times (BUT) et le test au rose bengale. Les patients 1, 2, 3 avaient destest perturb&. La patiente 2 1 n’a paseu de consultation ophtalmologique. Par ailleurs quatre patientsont present6un examenophtalmologiqueperturb& enl’absencedetout syndromeset (patients6,7,22 et 23). Exploration de la xtfrostomie Sept patients ont presentt des signessubjectifs essentiellement a type de bouches&he necessitantdesboissonsabondantes(patients 2, 3, 4, 12, 19, 21 et 22). A noter pour les patients4 et 22 l’utilisation de plusieurs medicamentspsychotropes pouvant &tre responsables de cessymptomes. Si on correlait le debit salivaire de cesseptpatientsa la symptomatologieclinique, seulsles patients4, 2 1 et 22 avaient un debit salivaire pathologique (inferieur a 15 mL sur 15 minutes) ; pour lespatients4 et 22 m&me restriction que prectdemment. Soit 13,4 % de nos patients avaient un debit salivaire pathologique. R&hats desbiopsiesdesglandes salivaires accessoires(BGSA) Quatre BGSA Ctaient de stadede Chisholm superieur ou Cgal51III (patients 1,2, 3 et 6), soit deux de stadeIII et deux de stadeIV. Ceci representait 17 % (quatre cas sur 23) de BGSA compatiblesavec un SGS. Les 19 autrespatientspresentaientpour neuf d’entre eux un stade0 ou structure normalede la glande, pour septun stadeI de Chisholm et pour trois un stadeII de Chisholm. 11est a noter que les quatre patients qui presentaient un stadesup&ieur ou Cgala III de ChisholmCtaientdes patients suivis dans le service de mtdecine interne. C’etait toutesdesfemmes,d’age moyen plus tlevt que celui despatientsrecrutesdansle service d’hepato-gastroenterologie (485 ansversus25,5 am). Un typage lymphocytaire a pu &tre realist sur ces quatre biopsies de stade superieur ou Cgal a III afin d’apprecier la repartition lymphocytaire au seinde l’infiltrat. Les premiersresultatssur lesquatre BGSA ont montre une predominance de CD8 sur les CD4 dans un rapport de 2/l. Ceci a l’inverse de ce qui est normalement retrouvt dansle casdu SGS [3].Des immunomarquagescomplementairessont en tours pour caracteriser les sous-populations lymphocytaires presentes, notamment les lymphocytes HO,Hl et H2 par mise en evidence des secretionsde differentes cytokines. Rhltats du bilan immunologique Pour les 23 patients la recherche d’anticorps antinu-
et al
cleaires,d’anti-SSA et d’anti-SSB (Immunoblot) a ttC negative. Une cryoglobuline Ctait positive chez cinq patients (8, 11 16, 20, et 21 soit une frequencede 21,7 %. Elle Ctait de type III chez tous les patients. Le facteur rhumatoi’deCtaitpresentchez huit patients notammentchez les cinq presentantune cryoglobuline positive (34,7 % despatients). Crithes de SGS Nousavons donepris commereferenceceux du groupe d’etude europeen [4], c’est-a-dire si trois criteres Ctaient presentsle diagnostic etait probable, si quatre criteres ou plus Ctaientdefinis le diagnostic Ctait certain. Cinq despatients du groupe 3 avaient trois ou quatre criteres de Gougerot-Sjbgren : un patient a presente trois criteres (patient 22) associantxerostomie, debit salivaire pathologique et un examen ophtalmologique retrouvant une hyposecretion lacrymale mais le plus vraisemblablementen rapport avec un traitement medicamenteux psychotrope.Quatre patientspresentaient quatre criteres de SGS : - patiente no 1 associantsignessubjectifs oculaires, BGSA stadeIII, facteur rhumatoi’depositif et keratite ponctute superficielle, le score de Knodell Ctait de 9 avec lesionsde cirrhose ; - patiente no 2 presentantun syndrome set buccal et oculaire, une BGSA de stadeIV et une alteration majeure des tests ophtalmologiques, signes d’hepatite chronique d’activite minime sarissignede cirrhose ; - patienteno3 associantun syndromeset clinique bucca1et oculaire, une BGSA de stadeIV et un test ophtalmologique perturb& le scorede Knodell Ctait de 2 ; - patiente no21 associantxerostomie avec xtrophtalmie, un debit salivaire effondre, associea un facteur rhumato’ideClevC. La BGSA objectivait des glandes salivaires de structure normale. Le score de Knodell ttait de 14 sanslesionsde cirrhose. La recherchedes anticorps antinucleaires,des antiSSA et des anti-SSB Ctait negative chez tous ces patients. Rkmltats du groupe 3 Dansce groupe temoin apparie,aucunepositivite n’est retrouvee pour la serologic de l’hepatite C. Nous rappelonsque la prevalence de l’infection par le virus de l’hepatite C est estimeea 1 % dansla population gentrale par le CRTS. La recherchede cryoglobuline s’est averee positive dansun caschez une patientede 8 1 ans,de type III a un faux de 0,36 g/L.
Pseudosyndrome
Nous avons effect& une etude comparative entre notre groupe Gougerot-Sjogren et notre population temoin. Nous ne trouvons pas de difference significative entre les deux groupes en ce qui conceme la positivite d’une cryoglobuline @ = 0,22). De m&me pour la serologic du virus de l’hepatite C il n’est pas Ctabli de difference significative (p = 0,7395) entre ces deux groupes. DISCUSSION Une origine virale intervenant sur un terrain genetique predetermine est une des hypotheses physiopathologiques du SGS primitif. Le role du virus de I’hepatite C (ou HCV) dans l’etiologie des cryoglobulinemies mixtes a tte un pas decisif. C’est tout d’abord Agnello et al [6] qui ont montre la presence d’anticorps anti-HCV et de ARN HCV au sein des cryoglobulinemies. L’association frequente HCV et cryoglobuline mixte essentielle a ensuite CtC confirmee 17, 81. Le SGS Ctait deja apparu comme une cause non moins frequente des cryoglobulinemies qui paraissent essentielles 19, lo]. L’ensemble de ces constatations a conduit a Cvoquer la possibilite d’un lien entre virus de l’hepatite C et SGS. La prevalence du HCV dans notre groupe SGS primitif est de 4,3 % avec une seule patiente positive en Elisa et en Riba II. Malheureusement la recherche d’ ARN viral et la PBH n’ont pu &tre realisees chez cette patiente. II n’est pas mis en evidence de difference significative avec notre groupe temoin pour la prevalence du HCV. Mais ces resultats sont a interpreter avec prudence du fait du faible effectif de notre groupe temoin. Comme dans la litterature [ll], nos patients avec un SGS primitif et une serologic HCV positive ne presentent habituellement pas de cryoglobuline circulante. La cryoglobulinemie ne semble pas etre le mecanisme reliant SGS et HCV. I1 n’est pas possible d’incriminer un facteur geographique puisque, paradoxalement, les Ctudes italiennes oti la prevalence du virus C est plus Clevee montrent une prevalence de 1’HCV dans la population de Gougerot-SjBgren plus faible que dans notre etude. D’autres auteurs ont recherche la frequence du HCV dans les SGS, elle varie selon les series de 0 a 10 % par technique de recherche Riba II [ 12- 191. Dans notre groupe <
de Goujerot-Sjiigren
379
Cependant si quatre criteres diagnostiques sont rassembles, il existe des atypies biologiques et histologiques. Afin de preciser la particularite des BGSA stades III et IV de nos patients, un phenotypage lymphocytaire a etC rtalise afin de preciser le rapport CD4/CD8 : nous avons retrouve. comme dans les syndromes sets rapport& au tours de l’infection par le VIH [20, 211, une inversion du rapport CD4/CD8 dans l’infiltrat cellulaire. Par ailleurs, chez ces patientes nous n’avons pas trouve d’anticorps antinucleaires ni d’anti-SSa ni d-anti-SSb. Nos resultats concordent avec les differentes etudes ou cette recherche est effect&e [2,22]. L’absence d’anticorps dans les syndromes sets associes aux hepatites C est 18 aussi comparable a ce qui a &tC decrit avec le VIH [20, 21). Haddad et al [2] avaient parfois retrouve un syndrome set chez des malades suivis pour hepatite chronique a virus C et parlaient de sialadenite lymphocytaire et non de SGS. D’autres auteurs ne retrouvent pas de syndrome set chez les malades avec hepatite chronique a virus C mais sur de petites series 1231. Guisset et al 1241, s’ils retrouvent un syndrome set clinique chez 50 % des patients ayant une hepatite chronique a virus C, seulement huit sur 50 ont une infiltration lymphocytaire a la BGSA mais uniquement de stade I de Chisholm. Loustaud-Raffi et al [25] retrouvent des anomalies sur 86 % des BGSA realisees chez 39 patients ayant une hepatite chronique C, mais seulement 26 % sont de stades III et IV de Chisholm. Tous ces resultats ne permettent en rien de prouver l’implication du virus C dans la pathogen&se du SGS. Certes 1’ARN HCV a CtC mis en evidence dans la salive par technique de PCR [26], mais cela ne prouve pas que le virus C ait une action cytotoxique sur les cellules epitheliales des glandes salivaires. Un titre eleve d’ARN HCV dans le serum represente le facteur de risque principal du depistage d’HCV dans la salive [27]. Des elements de reponse pourraient etre apportes par la mise en evidence in situ soit du genome soit des proteines virales dans les glandes salivaires, c’est ce que semble demontrer le travail de Jorgensen et al [ 14). En definitive, que ce soit dans notre etude comme dans la litterature, certains patients HCV positifs repondent aux criteres diagnostiques de SGS, mais leur profil immunologique est different. S’il peut exister un facteur rhumatdide, les anticorps anti-SSA et anti-SSB sont habituellement absents. II s’agirait alors plutot d’une sialadenite lymphocytaire comme on peut l’observer au tours de l’infection par le VIH [ 121. Nous n’avons pas retrouve de lien entre SGS primitif et HCV. Le terme de pseudosyndrome de Gougerot-Sjogren nous apparait pouvoir &tre retenu pour caracteriser les syndromes sets associes aux hepatites chroniques a virus C.
380
A Boscagli
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/ virus
/ hepatitis
C virus
de 1’hCpatite
C
Le syndrome de Gougerot-Sjiigren (SGS) primitif est une maladie auto-immune caractCrisCe par une infiltration lymphocytaire des glandes salivaires et lacrymales responsable d’une skheresse buccale et oculaire et par la production d’autoanticorps. Comme pour toutes les connectivites, I’Ctiopathogknie de ce syndrome reste inconnue. L’hypothkse la plus retenue actuellement consiste en I’intervention d’un agent extkrieur sur un terrain g&nCtiquement prkdtter-
*Corrr.~po,?d~/rlc,t,
rf tirPs ii pwr : Erw Hachulla.
mkmc adresc
mink. Ce sont principalement les virus qui ont CtC incrimink comme possibles agents extkrieurs [I]. Aprks la mise en cause des herpks virus avec le cytomCgalovirus et I’Epstein-Barr virus. ce fut au tour des rktrovirus d’&tre impliquCs avec le virus de l’immunodk ficience humaine et le HTLV 1 [2]. C’est B Haddad et al [3] que reviennent le mCrite d’avoir les premiers mis en Cvidence une atteinte des glandes salivaires chez des malades porteurs d’une hCpatite chronique due au virus C. Depuis de nombreuses 6tudes ont CtC publikes, s’intkressant soit aux patients prkentant un SGS. soit aux patients porteurs d’une hkpatite chronique due au virus C.
376
A Boscagli
Le but de notre Ctude vise B prkiser la place du virus de I’hCpatite C comme facteur participant g la genese du SGS primitif. Pour cela nous avow rCalisC une Ctude prospective sur deux groupes de patients. Le premier groupe est compod de patients suivis pour un SGS primitif connu, nous y avons apprCciC la pkvalence du virus C. Dans
notre second groupe, constituk de patients prtkentant une htpatite chronique prouvke histologiquement due au virus C, nousavonsrecherchkla prksenced’un SGS
et al Tableau
1. Groupe hepatite C.
Putirnts
I 2
a,qe /tms)
Sew
53 49
F F
ET MfiTHODE
L’etude a porte sur des patients hospitalises ou suivis en consultation dans les services de medecine interne et des maladies de I’appareil digestif du I” mai au 31 octobre 1994.
Patients Groupe 1 Vingt-trois patients ont ttC suivis dans le service de medecine interne pour un SGS primitif. Les patients sent tous de sexe feminin et leur age est compris entre 24 et 76 ans (moyenne de 53,7 ans). Apres analyse retrospective, les patients repondent aux criteres diagnostiques de Gougerot-Sjogren du groupe d-etude europeenne [4] : deux patientes ont trois criteres diagnostiques et 21 patientes prtsentent quatre criteres ou plus.
Groupe 2 II est compose de 23 sujets ages de 19 a 79 ans (moyenne de 36 ans), comprenant sept femmes et I6 hommes. Le mode de contamination est variable : post-tranfusionnel dans six cas. par toxicomanie intraveineuse dans dix cas, indetermine dans six cas et dans un cas seule la notion de tatouage est retrouvee. Pour tous les patients la serologic du virus de I’immunodeficience humaine est negative. Ces patients presentent tous une hepatite chronique activse due au virus de I’hepatite C. Cette hepatite chronique est prouvee histologiquement dans tous les cas. sauf un. oti le tableau d’evolution cirrhogene avec thrombopenie severe et hypertension portale a rendu non souhaitable la ponction biopsie hepatique. L’activite histologique est calculee suivant le score de Knodell [5]. Les donnees histologiques et les modes de contamination sont presentes dans le tableau I.
Groupe 3 II est constitue d’une population temoin appariee a notre groupe de Gougerot-Sjogren. Ce groupe est forme de 44 sujets de sexe feminin, ages de 2 I a 8 I ans (moyenne de 5 I am). Cette population temoin a ete choisie soit parmi une population de temoins sains, soit parmi des malades presentant une
Knodell
9 (cirrhose) HCAactivite minime
Conruminutlon
Post-transfusionnelle ND
tableau clinique de cirrhose 3 4 5
46 44 79
F M M
6
34
1
25
F F
8 9 IO I1 12 13 l-l 15 I6 I7 18 19 20 21 23 23
29 26 19 29 24 34 19 23 28 24 32 I9 34 58 25 63
primitif.
MATtiRIEL
PBF
M M M M M F M M M M M M M F M M
?
Non mite thromboptnie 6
8 12 I2
8 8 HCA-cirrhogene IS 6 14-cirrhose
Post-transfurionnelle ND Post-transfusionnelle Post-transfusionnelle Tatouage Toxicomanie Toxicomanie Toxicomdnie Toxicomanie Toxicomanie ND Toxicomdnie Toxicomanie Post-transfusionnelle Toxicomanie Toxicomanie ND ND Post-tranfusionnelle Toxicomanie ND
ND : non determine
pathologie non auto-immune ou ne pouvant interferer apriori avec notre recherche.
MCthode Patients desgroupes 1 et 3 IIs ont beneficie d’une recherche de cryoglobulinemie et d’une serologic de l’hepatite C. Cette derniere s’est faite par methode Elisa associant deux tests de seconde generation. I’un des laboratoires Abbott (Abbott HCV EIA 2.0), l’autre des laboratoires Murex (Murex anti-HCV VK47/48). Si cette serologic par methode Elisa s’avere positive, elle est confirmee par un test Riba de seconde generation. Quelques patients ont beneficie d’une recherche d’ ARN viral du HCV par technique de PCR.
Patients du groupe 2 Nous avons cherche a mettre en evidence I’existence d’un SGS en nous basant sur les criteres du groupe d’etude de la communaute europeenne ]4].
Analyses statistiques Nous avons utilise le test de x’ pour la comparaison des pour-
Pseudosyndrome Tableau
Il. RCsultats du groupc hCpatite C.
III IV
198 I9
IV
I7
I I III
< IS < IS < 15
3 mL
I
62
+
4mL IS mL 3 mL 2 mL 2 mL 5mL 2mL IO mL 3mL 8mL 6 mL 8mL
+ +
0.5 mL I mL
II 0 I 0 II 0 I 0 0 0 0 I I 0 0
123 109 < IS III < IS < IS < IS < 1s 368 < I5 < IS < IS 151 I50 < IS
2SmL
II
25
I (F) 2 (F)
+
3 (F)
+
3(M)
+
5 (F) 6(F)
-
7(M)
-
8 mL
IO mL (sulfarlem) ImL 4 ml. 3 mL
8 CM) 9 CM)
IO (M) II(M) 12(M) 13(F) 11(M) IS(M) 16(M) 17(M) 18(M) 19(M) 20 (M) 21 (F) 22(M)
377
de Goujerot-Sjbgren
+
23(M)
-
RB = KPS BUT : 5”. Schirmer etBmmRB=KPS BUT : 7”
Schirmer 7 et 9 mm bilat&ale infbleur RB = KPS BUT : 9“ et 12” Schirmer : 12 mm et 8mm a 15mm~3mm Normale Normale Normale RB < 211) ct 319 Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale
Schirmer : S mm et 4 mm lSmm~3mm Schirmer : 3 mm et 3 mm
ANA : anticorps antinucl&ires : FR : facteur rhumatoide : BGSA : hiopsie der glandes sali\,aires cielle ; RB : rose bengale : hrwk q? rivw (BUT) : temps de rupture lacrymale.
centages, h partir d’un tableau de contingence 2 + 2. Lorsque nos effectifs ttaient infkrieurs 5 5, nous wons utilid un XL corrigC si besoin. Nous nous sommes servis du test de Spearman pour lex Ctudes de corrhtion.
RlhJLTATS RCsultats du groupe 1 Une cryoglobuline a CtCretrouvee positive chez trois des 23 patientespresentantun SGS primitif : l’une de type III B un taux faible de 0,08g/L. deux de type II a destaux respectivement de 0,5 g/L et de 0,42 g/L. Ceci representedone 13 % de cryoglobuline positive dans notre population de Gougerot-Sjogren primitif. La recherche du virus de l’hepatite C s’est revelee positive dansun cas par methode Elisa. confirmee par un test Riba de secondegenerationavec quatrebandes positives. La recherchede cryoglobuline etait negative. La recherched’ ARN viral par PCR n’a pu &treeffectuee
: (I mm
accessoires
4 4 1 2 0 2 2
I I 0 I I 0 0 0 I 0 0 I 1 4 3
Type III
Type III
+
Type III 0,(x3 g/L Type III (I,3 g/L
I
: KPS : kCratite ponctuee
superfi-
chez cette patiente qui ne presentaitaucuneautre manifestation de son Gougerot-Sjogren qu’un syndrome sec. Le bilan hepatique note 16 fois sur 23 est retrouve perturb6 dansdeux cas soit 8,7 % avec desanomalies portant essentiellementsur les gammaGT et les phosphatasesalcalines.Dansun casil s’y assdcieune cytolyse moderee. La positivite de la serologicde l’hepatite C dansnotre groupe est done de 4,3 9%. RCsultatsdu groupe 2 L’ensembledes differents r&hats est resumedansle tableau II.
Exploration de la xe’rophtalmie Sur la basedessignessubjectifs de xerophtalmie quatre patients seplaignaient d’un syndromeset oculaire (patients n”l.2.3.21) soit 17 c/c.
378
A Boscagli
Les tests objectifs d’evaluation de la xerophtalmie comprenaient le test de Schirmer, le break up times (BUT) et le test au rose bengale. Les patients 1, 2, 3 avaient destest perturb&. La patiente 2 1 n’a paseu de consultation ophtalmologique. Par ailleurs quatre patientsont present6un examenophtalmologiqueperturb& enl’absencedetout syndromeset (patients6,7,22 et 23). Exploration de la xtfrostomie Sept patients ont presentt des signessubjectifs essentiellement a type de bouches&he necessitantdesboissonsabondantes(patients 2, 3, 4, 12, 19, 21 et 22). A noter pour les patients4 et 22 l’utilisation de plusieurs medicamentspsychotropes pouvant &tre responsables de cessymptomes. Si on correlait le debit salivaire de cesseptpatientsa la symptomatologieclinique, seulsles patients4, 2 1 et 22 avaient un debit salivaire pathologique (inferieur a 15 mL sur 15 minutes) ; pour lespatients4 et 22 m&me restriction que prectdemment. Soit 13,4 % de nos patients avaient un debit salivaire pathologique. R&hats desbiopsiesdesglandes salivaires accessoires(BGSA) Quatre BGSA Ctaient de stadede Chisholm superieur ou Cgal51III (patients 1,2, 3 et 6), soit deux de stadeIII et deux de stadeIV. Ceci representait 17 % (quatre cas sur 23) de BGSA compatiblesavec un SGS. Les 19 autrespatientspresentaientpour neuf d’entre eux un stade0 ou structure normalede la glande, pour septun stadeI de Chisholm et pour trois un stadeII de Chisholm. 11est a noter que les quatre patients qui presentaient un stadesup&ieur ou Cgala III de ChisholmCtaientdes patients suivis dans le service de mtdecine interne. C’etait toutesdesfemmes,d’age moyen plus tlevt que celui despatientsrecrutesdansle service d’hepato-gastroenterologie (485 ansversus25,5 am). Un typage lymphocytaire a pu &tre realist sur ces quatre biopsies de stade superieur ou Cgal a III afin d’apprecier la repartition lymphocytaire au seinde l’infiltrat. Les premiersresultatssur lesquatre BGSA ont montre une predominance de CD8 sur les CD4 dans un rapport de 2/l. Ceci a l’inverse de ce qui est normalement retrouvt dansle casdu SGS [3].Des immunomarquagescomplementairessont en tours pour caracteriser les sous-populations lymphocytaires presentes, notamment les lymphocytes HO,Hl et H2 par mise en evidence des secretionsde differentes cytokines. Rhltats du bilan immunologique Pour les 23 patients la recherche d’anticorps antinu-
et al
cleaires,d’anti-SSA et d’anti-SSB (Immunoblot) a ttC negative. Une cryoglobuline Ctait positive chez cinq patients (8, 11 16, 20, et 21 soit une frequencede 21,7 %. Elle Ctait de type III chez tous les patients. Le facteur rhumatoi’deCtaitpresentchez huit patients notammentchez les cinq presentantune cryoglobuline positive (34,7 % despatients). Crithes de SGS Nousavons donepris commereferenceceux du groupe d’etude europeen [4], c’est-a-dire si trois criteres Ctaient presentsle diagnostic etait probable, si quatre criteres ou plus Ctaientdefinis le diagnostic Ctait certain. Cinq despatients du groupe 3 avaient trois ou quatre criteres de Gougerot-Sjbgren : un patient a presente trois criteres (patient 22) associantxerostomie, debit salivaire pathologique et un examen ophtalmologique retrouvant une hyposecretion lacrymale mais le plus vraisemblablementen rapport avec un traitement medicamenteux psychotrope.Quatre patientspresentaient quatre criteres de SGS : - patiente no 1 associantsignessubjectifs oculaires, BGSA stadeIII, facteur rhumatoi’depositif et keratite ponctute superficielle, le score de Knodell Ctait de 9 avec lesionsde cirrhose ; - patiente no 2 presentantun syndrome set buccal et oculaire, une BGSA de stadeIV et une alteration majeure des tests ophtalmologiques, signes d’hepatite chronique d’activite minime sarissignede cirrhose ; - patienteno3 associantun syndromeset clinique bucca1et oculaire, une BGSA de stadeIV et un test ophtalmologique perturb& le scorede Knodell Ctait de 2 ; - patiente no21 associantxerostomie avec xtrophtalmie, un debit salivaire effondre, associea un facteur rhumato’ideClevC. La BGSA objectivait des glandes salivaires de structure normale. Le score de Knodell ttait de 14 sanslesionsde cirrhose. La recherchedes anticorps antinucleaires,des antiSSA et des anti-SSB Ctait negative chez tous ces patients. Rkmltats du groupe 3 Dansce groupe temoin apparie,aucunepositivite n’est retrouvee pour la serologic de l’hepatite C. Nous rappelonsque la prevalence de l’infection par le virus de l’hepatite C est estimeea 1 % dansla population gentrale par le CRTS. La recherchede cryoglobuline s’est averee positive dansun caschez une patientede 8 1 ans,de type III a un faux de 0,36 g/L.
Pseudosyndrome
Nous avons effect& une etude comparative entre notre groupe Gougerot-Sjogren et notre population temoin. Nous ne trouvons pas de difference significative entre les deux groupes en ce qui conceme la positivite d’une cryoglobuline @ = 0,22). De m&me pour la serologic du virus de l’hepatite C il n’est pas Ctabli de difference significative (p = 0,7395) entre ces deux groupes. DISCUSSION Une origine virale intervenant sur un terrain genetique predetermine est une des hypotheses physiopathologiques du SGS primitif. Le role du virus de I’hepatite C (ou HCV) dans l’etiologie des cryoglobulinemies mixtes a tte un pas decisif. C’est tout d’abord Agnello et al [6] qui ont montre la presence d’anticorps anti-HCV et de ARN HCV au sein des cryoglobulinemies. L’association frequente HCV et cryoglobuline mixte essentielle a ensuite CtC confirmee 17, 81. Le SGS Ctait deja apparu comme une cause non moins frequente des cryoglobulinemies qui paraissent essentielles 19, lo]. L’ensemble de ces constatations a conduit a Cvoquer la possibilite d’un lien entre virus de l’hepatite C et SGS. La prevalence du HCV dans notre groupe SGS primitif est de 4,3 % avec une seule patiente positive en Elisa et en Riba II. Malheureusement la recherche d’ ARN viral et la PBH n’ont pu &tre realisees chez cette patiente. II n’est pas mis en evidence de difference significative avec notre groupe temoin pour la prevalence du HCV. Mais ces resultats sont a interpreter avec prudence du fait du faible effectif de notre groupe temoin. Comme dans la litterature [ll], nos patients avec un SGS primitif et une serologic HCV positive ne presentent habituellement pas de cryoglobuline circulante. La cryoglobulinemie ne semble pas etre le mecanisme reliant SGS et HCV. I1 n’est pas possible d’incriminer un facteur geographique puisque, paradoxalement, les Ctudes italiennes oti la prevalence du virus C est plus Clevee montrent une prevalence de 1’HCV dans la population de Gougerot-SjBgren plus faible que dans notre etude. D’autres auteurs ont recherche la frequence du HCV dans les SGS, elle varie selon les series de 0 a 10 % par technique de recherche Riba II [ 12- 191. Dans notre groupe <
de Goujerot-Sjiigren
379
Cependant si quatre criteres diagnostiques sont rassembles, il existe des atypies biologiques et histologiques. Afin de preciser la particularite des BGSA stades III et IV de nos patients, un phenotypage lymphocytaire a etC rtalise afin de preciser le rapport CD4/CD8 : nous avons retrouve. comme dans les syndromes sets rapport& au tours de l’infection par le VIH [20, 211, une inversion du rapport CD4/CD8 dans l’infiltrat cellulaire. Par ailleurs, chez ces patientes nous n’avons pas trouve d’anticorps antinucleaires ni d’anti-SSa ni d-anti-SSb. Nos resultats concordent avec les differentes etudes ou cette recherche est effect&e [2,22]. L’absence d’anticorps dans les syndromes sets associes aux hepatites C est 18 aussi comparable a ce qui a &tC decrit avec le VIH [20, 21). Haddad et al [2] avaient parfois retrouve un syndrome set chez des malades suivis pour hepatite chronique a virus C et parlaient de sialadenite lymphocytaire et non de SGS. D’autres auteurs ne retrouvent pas de syndrome set chez les malades avec hepatite chronique a virus C mais sur de petites series 1231. Guisset et al 1241, s’ils retrouvent un syndrome set clinique chez 50 % des patients ayant une hepatite chronique a virus C, seulement huit sur 50 ont une infiltration lymphocytaire a la BGSA mais uniquement de stade I de Chisholm. Loustaud-Raffi et al [25] retrouvent des anomalies sur 86 % des BGSA realisees chez 39 patients ayant une hepatite chronique C, mais seulement 26 % sont de stades III et IV de Chisholm. Tous ces resultats ne permettent en rien de prouver l’implication du virus C dans la pathogen&se du SGS. Certes 1’ARN HCV a CtC mis en evidence dans la salive par technique de PCR [26], mais cela ne prouve pas que le virus C ait une action cytotoxique sur les cellules epitheliales des glandes salivaires. Un titre eleve d’ARN HCV dans le serum represente le facteur de risque principal du depistage d’HCV dans la salive [27]. Des elements de reponse pourraient etre apportes par la mise en evidence in situ soit du genome soit des proteines virales dans les glandes salivaires, c’est ce que semble demontrer le travail de Jorgensen et al [ 14). En definitive, que ce soit dans notre etude comme dans la litterature, certains patients HCV positifs repondent aux criteres diagnostiques de SGS, mais leur profil immunologique est different. S’il peut exister un facteur rhumatdide, les anticorps anti-SSA et anti-SSB sont habituellement absents. II s’agirait alors plutot d’une sialadenite lymphocytaire comme on peut l’observer au tours de l’infection par le VIH [ 121. Nous n’avons pas retrouve de lien entre SGS primitif et HCV. Le terme de pseudosyndrome de Gougerot-Sjogren nous apparait pouvoir &tre retenu pour caracteriser les syndromes sets associes aux hepatites chroniques a virus C.
380
A Boscagli
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