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Syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l’X fragile
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Neurologie
Mise au point
Presse Med. 2010; 39: 187–195 ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l’X fragile Magali Sallansonnet-Froment, Thierry De Greslan, Xavier Roux, Pierre Bounolleau, Madani Ouologuem, Hervé Taillia, Damien Ricard, Jean-Luc Renard
Hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, Service de neurologie, F-75230 Paris Cedex 05, B.P.1-00446 Armées, France
Correspondance :
Key points Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome The FXTAS syndrome (Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome) is a specific neurodegenerative syndrome affecting subjects carrying a premutation of the FMR1 (fragile X mental retardation 1) gene. It affects mainly men with the premutation and aged more than 50 years. This syndrome is separate and distinct from the fragile X syndrome. The FXTAS syndrome remains underestimated today. It should be considered in patients older than 50 years with tremors and cerebellar ataxia, especially when Parkinson disease or cognitive disorders are present or when there is a family history of infertility, early menopause, or mental retardation. In these patients, hyperintense signals of mid-cerebellar peduncle images on T2 and FLAIR MRI justify genetic testing for the FMR1 premutation.
L
e syndrome de l’X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire. Il touche un garçon sur 4 000 et une
tome 39 > n82 > février 2010 doi: 10.1016/j.lpm.2008.12.035
Points essentiels Le syndrome FXTAS (Fragile X associated Tremor Ataxia Syndrome) est un syndrome neurodégénératif spécifique des sujets porteurs d’une prémutation du gène FMR1 (fragile X mental retardation 1). Il touche essentiellement les hommes prémutés âgés de plus de 50 ans. Ce syndrome est distinct du syndrome de l’X fragile. Le syndrome FXTAS reste encore sous estimé. Il devrait être évoqué chez un patient de plus de 50 ans qui présente un tremblement d’action avec une ataxie cérébelleuse, d’autant plus qu’il existe un parkinsonisme et/ou des troubles cognitifs, des antécédents familiaux d’infertilité, de ménopause précoce ou de retard mental. La présence d’hypersignaux T2 et FLAIR des pédoncules cérébelleux moyens en IRM justifie, dans ce contexte, la recherche de la prémutation FMR1.
fille sur 7 000. La transmission est dominante liée à l’X : elle est verticale et il n’y a pas de transmission père-fils. L’anomalie moléculaire consiste en une expansion instable de la répétition
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Disponible sur internet le : 5 mai 2009
Magali Sallansonnet-Froment, Service de neurologie, Hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74 boulevard de Port-Royal, F-75230 Paris Cedex 05, B.P.1-00446 Armées, France. [email protected]
M Sallansonnet-Froment, T De Greslan, X Roux, P Bounolleau, M Ouologuem, H Taillia et al.
de trinucléotides CGG dans le gène fragile X mental retardation 1 (FMR1) en Xq27.3. Classiquement, seuls les sujets porteurs d’une mutation complète (plus de 200 répétitions CGG) sont symptomatiques ; ils ont la triade caractéristique associant un
retard mental, un visage allongé et une macro-orchidie (syndrome de Martin et Bell). Les sujets porteurs d’une prémutation (de 55 à 200 répétitions CGG) étaient considérés comme asymptomatiques jusqu’en 2001 date de l’identification du syndrome
Encadre´ 1 Cas clinique
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Un homme âgé de 55 ans, écrivain public, droitier, marié, a été adressé pour un tremblement d’aggravation progressive depuis plusieurs années. Dans ses antécédents, on notait essentiellement une stérilité primaire avec azoospermie totale diagnostiquée vers l’âge de 25 ans l’ayant conduit à adopter 4 enfants. Il n’avait pas de facteur de risque cardiovasculaire. Vers l’âge de 35 ans, il eu un tremblement d’attitude des membres supérieurs d’apparition progressive. Il était augmenté par l’émotion. Il n’était pas sensible à la prise d’alcool et il n’y avait aucun antécédent familial de tremblement. Le diagnostic de « tremblement essentiel » avait été fait. Aucun traitement n’avait été proposé du fait du peu de gêne occasionnée. Le tremblement s’était aggravé progressivement pendant 20 ans, avec l’apparition vers l’âge de 53 ans d’un tremblement d’intention prédominant à droite, avec une gêne à l’écriture. Ceci l’obligeait à rendre son courrier tapé sur l’ordinateur, alors qu’il y avait encore 2 ans, il le rendait manuscrit. De plus, il entraînait des difficultés pour effectuer des gestes précis comme manger ou visser. Par ailleurs, il décrivait de discrets troubles de l’équilibre à la marche, notamment aux changements de direction ou de position. L’examen clinique mettait en évidence un tremblement fin et distal des membres supérieurs prédominant à droite dans le maintien des attitudes. Il existait également un discret tremblement à la manoeuvre doigt-nez à l’approche du but. Il n’y avait pas de tremblement de repos. Le tremblement persistait à l’écriture, sans dystonie associée (figure 1). La marche de funambule était réussie. Il avait des signes cérébelleux statiques très modérés. En effet, il existait un léger déséquilibre lors de l’accroupissement et une discrète danse des tendons des jambiers antérieurs ; lors du passage du décubitus dorsal à la position assise les bras croisés, les talons s’élevaient du plan du lit mais sans véritable flexion des cuisses sur le bassin, en faveur d’une asynergie discrète. Le reste de l’examen neurologique était normal, en particulier, pas de syndrome akinétohypertonique, de troubles oculomoteurs, de signes neurologiques périphériques, de dysautonomie, ni de plainte cognitive. Il n’y avait pas de dysmorphie. La recherche d’hypotension orthostatique était négative. Du fait de la présence de signes cérébelleux et d’atypies cliniques pour le diagnostic de tremblement essentiel, à savoir la non-amélioration du tremblement par la prise d’alcool, l’absence de tremblement de la voix et de la tête et l’absence d’antécédents familiaux de tremblement, une imagerie par résonance magnétique (IRM) encéphalique a été réalisée (figures 2a, 2b et 2c). Elle mit en évidence des hypersignaux T2 et FLAIR des pédoncules cérébelleux moyens avec une atrophie vermienne. Il existait une atrophie cortico-sous-corticale diffuse et des hypersignaux T2 et FLAIR non rehaussés par le gadolinium de la substance blanche sus-tentorielle, confluents et périventriculaires.L’hypothèse d’un FXTAS fut évoquée sur les arguments cliniques et remnographiques suivants : patient de 55 ans, tremblement d’attitude et d’intention, ataxie cérébelleuse, hypersignaux des pédoncules cérébelleux moyens et de la substance blanche sus-tentorielle avec une atrophie diffuse. Cette hypothèse fut confirmée par l’étude du gène FMR1 en biologie moléculaire sur les leucocytes sanguins qui retrouva la présence d’une prémutation comportant 88 répétitions CGG au niveau du site FRAXA en Xq27.3. Différents examens complémentaires furent réalisés. L’exploration neurophysiologique (stimulodétection) des 4 membres était normale. Le Holter tensionnel des 24 heures ne trouvait pas d’argument pour une hypertension artérielle nocturne qui aurait évoqué une dysautonomie. L’enregistrement des mouvements oculaires (S. Rivaud-Pechoux, INSERM U 679, Hôpital de la Salpêtrière) mit en évidence une dysmétrie dans les saccades verticales, un « gaze evoked nystagmus » et des ondes carrées, en faveur d’un dysfonctionnement pontocérébelleux. Le bilan neuropsychologique (V. Jego) trouva des troubles dysexécutifs bien qu’il n’y ait aucune plainte cognitive mentionnée par le patient ou par son entourage. En effet, il avait un manque de flexibilité mentale à l’origine de 8 erreurs et 4 persévérations lors du Wisconsin card sorting test (WCST). Les fluences verbales étaient diminuées, avec citation de 22 noms d’animaux en 2 minutes (moyenne : 31,85 6,93) et 19 noms en « p » en 2 minutes (moyenne : 22,71 7,24). Il existait une discrète sensibilité à l’interférence lors du test de Stroop signifiant un léger défaut d’inhibition. Les capacités de raisonnement non verbal étaient légèrement déficitaires lors du progressive matrix (PM) 38 avec un score sur la série D à 8/12 (p < 9/12). Il existait des troubles de l’attention soutenue avec un score au PASAT situé entre le 10e et le 25e percentile. Aucun déficit n’était noté pour la mémoire de travail, la mémoire rétrograde (sémantique et biographique) ou la mémoire antérograde épisodique. L’échelle d’appréciation de l’anxiété d’Hamilton était à 2/4 (manifestations anxieuses d’intensité moyenne). L’échelle de dépression MADRS était à 4/60 (pas de dépression). Un traitement symptomatique du tremblement par propranolol 40 mg fut instauré progressivement jusqu’à comprimé 2 fois par jour. Il permit une amélioration spectaculaire chiffrée à environ 70 % par le patient (figure 3) au point que celui-ci n’avait pas souhaité interrompre son traitement en vue de l’enregistrement électrophysiologique du tremblement. Le tremblement enregistré (E. Apartis, Service de physiologie, Explorations fonctionnelles en neurophysiologie, Hôpital Saint-Antoine) était très voisin de celui observé dans un tremblement essentiel distal modéré. En effet, aucun tremblement n’était enregistré au repos ; il s’agissait d’un tremblement postural essentiellement mis en évidence lors de l’épreuve du miroir, visible uniquement sur l’oscillation de l’accéléromètre, à la fréquence de 5 hertz (figure 4). Il n’était pas majoré pendant l’épreuve doigt nez. La faible amplitude du tremblement pouvait être expliquée par la prise de propranolol. Le patient fut orienté vers une consultation de conseil génétique afin de dépister les membres de la famille susceptibles d’être prémutés.
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Syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l’X fragile
Mutation du gène fragile mental retardation 1 (FMR1) : du génotype au phénotype
Figure 1 Tremblement à l’écriture
fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS) par Hagerman et al. en 2001 [1]. Il s’agit d’un syndrome neurodégénératif spécifique des sujets porteurs d’une prémutation du gène FMR1. Il touche essentiellement les hommes prémutés âgés de plus de 50 ans. Ce syndrome est distinct du syndrome de l’X fragile. Nous présentons un cas clinique original dans l’encadré 1.
Le syndrome de l’X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire. Il est lié à une mutation complète du gène FMR1. Ce gène, localisé au locus FRAXA en Xq27.3, est formé de plusieurs exons dont le premier contient une répétition de triplets CGG. Ce gène est précédé en 5’ par un « ilôt CPG » normalement non méthylé sur le chromosome X de l’homme et méthylé uniquement sur l’X inactivé de la femme. En fonction du nombre de répétitions de triplets CGG, 3 situations peuvent être décrites. si le nombre de triplets CGG est supe ´ rieur a` 200, la mutation est comple`te : le sujet a la triade caracte´ristique associant un retard mental, un visage allonge´ et une macro-orchidie (syndrome de Martin et Bell) s’il s’agit d’un garçon ; un retard psychomoteur le´ger a` mode´re´ avec parfois des troubles du comportement ou de la relation sont observe´s dans environ 60 % des cas s’il s’agit d’une fille. L’expansion s’associe a` une me´thylation de l’iloˆt CPG conduisant a` une absence de transcription du ge`ne FMR1 en ARN messager (ARNm) et donc absence de production de la fragile X mental retardation protein (FMRP). si le nombre de triplets CGG est compris entre 55 et 200, on parle de pre´mutation qui peut eˆtre a` l’origine du syndrome clinique FXTAS [1], syndrome neurode´ge´ne´ratif spe´cifique des sujets porteurs d’une pre´mutation du ge`ne FMR1. Celle-ci aboutit alors a` un gain de fonction avec un effet neurotoxique a` l’origine d’une perturbation de la fonction des prote´ines
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Figure 2 Imagerie par résonance magnétique encéphalique
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Hypersignal des pédoncules cérébelleux moyens en séquences pondérées en T2 (2a) et les séquences FLAIR (2b) en coupes axiales ; hypersignaux périventriculaires de la substance blanche sus-tentorielle, en séquences FLAIR (2c).
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re´pe´titions CGG [3]. Cette re´pe´tition est instable au cours des ge´ne´rations lorsqu’elle est transmise par la me`re : l’expansion augmente de taille. Le pe`re transmet la pre´mutation de manie`re stable, sans modification notable de la taille de l’expansion ; si le nombre de triplets CGG est infe´rieur a` 45, le sujet est sain : l’alle`le le plus re´pandu dans la population ge´ne´rale e´tant de 30 re´pe´titions. Cette re´pe´tition est stable au cours des ge´ne´rations. De façon physiologique ce ge`ne est transcrit en ARNm qui code pour la prote´ine FMRP. Le roˆle de cette prote´ine cytoplasmique abondante dans les neurones, les testicules, les lymphocytes, les fibroblastes et les cellules e´pithe´liales reste peu pre´cis. Elle agirait sur la plasticite´ synaptique en re´gulant la synthe`se des dendrites en re´ponse a` une activation glutamaergique [4,5] ;
Epidémiologie du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS)
Figure 3 Amélioration du tremblement lors de l’écriture 6 mois après l’introduction de propranolol 40 mg
nucle´aires : l’ARNm s’accumule alors dans les neurones et les astrocytes ce´re´braux et me´dullaires constituant des inclusions intranucle´aires e´osinophiles [2]. La fre´quence des inclusions nucle´aires serait corre´le´e au nombre de
La prévalence de la prémutation FMR1 en population générale est de 1/813 chez les hommes et de 1/259 chez les femmes [6,7]. La pénétrance du syndrome FXTAS est variable au sein des sujets prémutés : le syndrome FXTAS concerne environ 40 % des hommes prémutés âgés de plus de 50 ans ; elle augmente avec l’âge et est estimée à 75 % chez les hommes prémutés de plus de 80 ans ; elle varie aussi avec le sexe puisque moins de 10 % des femmes prémutées âgées de plus de 50 ans ont le syndrome FXTAS [8]. Vingt à 30 % des femmes prémutées ont une ménopause précoce [9]. Ces données sont précisées dans la figure 5.
Figure 4
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Enregistrement polygraphique du tremblement
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Figure 5 Mutation du gène fragile mental retardation 1 (FMR1) du génotype au phénotype *la transmission du syndrome de l’X fragile est dominante liée à l’X : à la différence de la transmission récessive liée à l’X (dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker, hémophilie A et B) où seuls les hommes sont atteints, ici les femmes peuvent être atteintes. **la pénétrance du fragile Xassociated tremor ataxia syndrome (FXTAS) dépend de l’âge et de la taille de la prémutation. ***dès l’enfance si la taille de la prémutation est proche de 200.
Le phénotype clinique du syndrome FXTAS est différent de celui du syndrome de l’X fragile. Il débute classiquement à la cinquantaine avec l’apparition d’un tremblement d’intention ou postural des membres supérieurs, le plus souvent symétrique. Il concerne rarement le repos avec parfois un parkinsonisme, rarement au premier plan. L’ataxie cérébelleuse survient progressivement. La gêne fonctionnelle est souvent plus importante que les anomalies trouvées à l’examen clinique. Des neuropathies périphériques non spécifiques ont été décrites dans quelques observations isolées [1,8,10–12].
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Il s’agit de neuropathies le plus souvent axonales motrices et/ou sensitives atteignant essentiellement les grosses fibres ; leur sévérité serait corrélée à la taille de l’expansion de triplets. Tout comme l’atteinte neurologique centrale, l’atteinte du système nerveux périphérique pourrait être expliquée par la toxicité liée à l’accumulation d’ARNm issu de la transcription du gène FMR1 prémuté [10]. Une dysautonomie avec hypotension orthostatique et troubles sphinctériens a été décrite [13]. Des troubles cognitifs sont trouvés ; leur fréquence parmi des individus de 70 ans porteurs d’une prémutation importante (90 CGG), d’une prémutation de petite taille (60 CGG) et parmi des sujets témoins était respectivement de 40 %, 15 % et 4 %.
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Phénotype clinique du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS)
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À l’âge de 60 ans, ces fréquences étaient de 5 %, 0 % et 0 % respectivement, dans l’étude de Sevin et al. [14]. Il s’agit d’une part de troubles dysexécutifs avec altération de la capacité d’inhibition, diminution de la vitesse du traitement de l’information et troubles attentionnels, et d’autre part d’un déficit de la mémoire de travail [15–18]. Il existe également des comorbidités neuropsychiatriques : anxiété, troubles de l’humeur [19]. Des anomalies non spécifiques des mouvements oculaires sont rapportées [20]. Une paraparésie spastique a été décrite [21,22] ou a minima un signe de Babinski bilatéral [23]. Il n’y a pas de dysmorphie. Il existe une variabilité intra et interfamiliale du phénotype [20,24]. La sévérité des symptômes serait corrélée au nombre de répétition CGG.
Imagerie cérébrale du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS) L’IRM encéphalique des patients atteints de FXTAS associe classiquement des hypersignaux T2 symétriques des pédoncules cérébelleux moyens, de la substance blanche cérébelleuse adjacente aux noyaux dentelés, une atrophie du pont, du mésencéphale, du cervelet, du cortex cérébral, du corps calleux et des hypersignaux T2 confluents de la substance blanche sus tentorielle [25,26]. Les hypersignaux T2 des pédoncules cérébelleux moyens sont des anomalies très évocatrices de FXTAS mais non spécifiques [27] déjà décrites dans les pathologies suivantes : l’atrophie olivo-ponto-cérébelleuse [28,29], l’atrophie spino-cérébelleuse de type 6 [30], la maladie de Wilson dans laquelle les hypersignaux T2 des putamens restent plus évocateurs et plus précoces, et l’atrophie multi-systématisée (AMS) où l’hyposignal T2 des putamens et l’atrophie du mésencéphale et du cervelet sont plus fréquentes. La sévérité de l’atrophie cérébrale et des hypersignaux de la substance blanche serait corrélée à l’intensité du tremblement et de l’ataxie et au nombre de répétitions CGG [31].
Critères diagnostiques du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS) Compte tenu de ces données cliniques et radiologiques, des critères diagnostiques ont été établis par Jacquemont et al. en 2003 [25] (encadré 2).
Diagnostics différentiels du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS)
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Différents diagnostics différentiels peuvent être proposés : AMS de type cérébelleux, maladie de Parkinson idiopathique et tremblement essentiel. La clinique du FXTAS pourrait faire évoquer le diagnostic d’AMS de type cérébelleux. En effet, l’ataxie cérébelleuse, le tremblement d’intention, la dysautonomie et le parkinsonisme sont des symptômes communs à ces
Encadre´ 2 Crite`res et cate´gories diagnostiques du syndrome fragile X-associated tremor ataxia syndrome (FXTAS) (Jacquemont et al., 2003)
Crite`res diagnostiques du syndrome FXTAS Moléculaires 55 à 200 répétitions CGG* Cliniques Majeurs
- Tremblement d’intention* - Ataxie cérébelleuse*
Mineurs - Parkinsonisme - Déficit modéré à sévère de la mémoire de travail
- Déficit des fonctions exécutives* Radiologiques Majeurs - Lésions IRM de la substance blanche atteignant les pédoncules cérébelleux moyens*
Mineurs - Lésions IRM de la substance blanche cérébrale* - Atrophie cérébrale modérée à sévère
Cate´gories diagnostiques du syndrome FXTAS Défini*
1 critère majeur clinique et 1 critère majeur radiologique
ou présence d’inclusions neuronales et astrocytaires à l’examen
neuropathologique Probable 2 critères cliniques majeurs ou 1 critère clinique mineur et 1 critère radiologique majeur Possible 1 critère clinique majeur et 1 critère radiologique mineur
*critères remplis par notre patient
FXTAS : Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome
2 entités [32]. Cependant, parmi une série de 55 patients répondant aux critères diagnostiques d’AMS de type cérébelleux, seule une patiente était porteuse de la prémutation FMR1 avec 135 répétitions CGG [33]. De même, dans la série de Kamm et al. [34], seuls 4 patients étaient porteurs de la prémutation FMR1 parmi 426 patients pour lesquels le diagnostic clinique d’AMS était porté ; parmi le sous-groupe des 76 patients avec une AMS probable de type cérébelleux, seuls 3 patients étaient porteurs de la prémutation. Ces derniers étaient encore ambulatoires 10 ans après le début des symptômes ; ce qui permettait a posteriori de remettre en tome 39 > n82 > février 2010
Syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l’X fragile
cause de diagnostic d’AMS. Dans l’étude de Toft et al. [35], parmi 414 hommes atteints de maladie de Parkinson, aucun n’était porteur de la prémutation FMR1. De même, aucun des 81 patients (40 hommes et 41 femmes) avec un tremblement essentiel n’était porteur de la prémutation FMR1 [36]. Ainsi, la recherche de la prémutation FMR1 n’est pas recommandée en pratique courante quand les critères diagnostiques d’AMS sont remplis ou que le diagnostic de maladie de Parkinson ou de tremblement essentiel est porté d’autant plus que le patient a moins de 50 ans [33].
81 ans) ; après les premiers symptômes, le délai moyen de survenue de l’ataxie cérébelleuse, des chutes et d’une aide à la marche était respectivement de 2 ans, 6 ans et 15 ans. Le décès survenait en moyenne 21 ans après les premiers symptômes avec une perte d’autonomie, une dysarthrie, une dysphagie, une incontinence sphinctérienne et un parkinsonisme sévère. L’espérance de vie variait dans cette série entre 5 et 25 ans. L’âge du décès était inversement corrélé au nombre de répétitions CGG. L’âge du début du tremblement et de l’ataxie serait inversement corrélé au nombre de répétitions CGG [38].
Evolution clinique du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS)
Traitement du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS)
L’évolution clinique de FXTAS est rapportée par Leehey et al. [37] dans une étude rétrospective multicentrique d’une cohorte de 55 hommes prémutés : 5 FXTAS possibles, 25 probables et 25 définis selon les critères de Jacquemont et al. [25]. L’âge moyen d’apparition du tremblement était de 60 ans (38 à
Le traitement est symptomatique. Hall et al. [39] proposent les bêta-bloquants pour le tremblement, la L-dopa ou les agonistes dopaminergiques pour le syndrome parkinsonien, les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase pour les troubles cognitifs, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les
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Figure 6
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Arbre généalogique de la famille de notre patient
M Sallansonnet-Froment, T De Greslan, X Roux, P Bounolleau, M Ouologuem, H Taillia et al.
benzodiazépines pour les troubles thymiques et anxieux, et la gabapentine pour les douleurs neuropathiques. Ces auteurs présentent une série de 56 patients porteurs de FXTAS dont 22 suivaient un traitement symptomatique ayant amélioré un ou plusieurs symptômes.
Conseil génétique Le conseil génétique est une étape essentielle une fois le diagnostic de FXTAS posé chez un patient [40]. Il n’y a pas de néomutation dans ce syndrome. La transmission est dominante liée à l’X : elle est verticale et il n’y a pas de transmission père-fils. La mère de notre patient est obligatoirement prémutée et a pu transmettre l’anomalie une fois sur deux à ses enfants (garçons ou filles) sous forme d’une prémutation ou d’une mutation complète (figure 5). Dans notre observation (figure 6), la mère (II,2) de notre patient a pu transmettre l’anomalie sous forme de prémutation à son fils (III,2) qui a pu la transmettre de manière stable à sa fille (IV,4) ; celle-ci présente le risque d’avoir un garçon atteint du syndrome de l’X fragile. De même, la soeur (III,4) de notre patient risque d’être prémutée et donc de transmettre l’anomalie sous forme de prémutation à sa fille (IV,7). Cette dernière enceinte risque d’avoir un garçon (V,1) atteint du syndrome de l’X fragile. Le diagnostic prénatal peut être proposé aux femmes ayant une
prémutation ou une mutation complète après une consultation de conseil génétique. Il est effectué habituellement à la 12e semaine d’aménorrhée à partir de l’étude d’une biopsie de villosités choriales, ou à partir de 16 à 17 semaines d’aménorrhée à partir de cellules foetales prélevées par amniocenthèse. Les nièces (IV,10 et IV,11) de notre patient avaient un retard mental possiblement lié à la mutation complète transmise de manière instable par leur mère (III,4) possiblement prémutée.
Conclusion Trois situations cliniques chez un homme âgé de plus de 50 ans devraient conduire à évoquer le FXTAS : le tremblement d’action avec parkinsonisme et/ou troubles cognitifs, l’ataxie cérébelleuse, le diagnostic d’AMS de type cérébelleux douteux (évolution trop lente et/ou tremblante), et ce d’autant plus que la gêne fonctionnelle ressentie par le patient est disproportionnée par rapport à la pauvreté de l’examen clinique, et qu’il existe des antécédents familiaux d’infertilité, de ménopause précoce ou de retard mental. La présence d’hypersignaux des pédoncules cérébelleux moyens à l’IRM justifie, dans ce contexte, la recherche de la prémutation FMR1. Conflits d’intérêts : aucun.
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Neurologie
Neurologie
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Presse Med. 2010; 39: 187–195 ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l’X fragile Magali Sallansonnet-Froment, Thierry De Greslan, Xavier Roux, Pierre Bounolleau, Madani Ouologuem, Hervé Taillia, Damien Ricard, Jean-Luc Renard
Hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, Service de neurologie, F-75230 Paris Cedex 05, B.P.1-00446 Armées, France
Correspondance :
Key points Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome The FXTAS syndrome (Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome) is a specific neurodegenerative syndrome affecting subjects carrying a premutation of the FMR1 (fragile X mental retardation 1) gene. It affects mainly men with the premutation and aged more than 50 years. This syndrome is separate and distinct from the fragile X syndrome. The FXTAS syndrome remains underestimated today. It should be considered in patients older than 50 years with tremors and cerebellar ataxia, especially when Parkinson disease or cognitive disorders are present or when there is a family history of infertility, early menopause, or mental retardation. In these patients, hyperintense signals of mid-cerebellar peduncle images on T2 and FLAIR MRI justify genetic testing for the FMR1 premutation.
L
e syndrome de l’X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire. Il touche un garçon sur 4 000 et une
tome 39 > n82 > février 2010 doi: 10.1016/j.lpm.2008.12.035
Points essentiels Le syndrome FXTAS (Fragile X associated Tremor Ataxia Syndrome) est un syndrome neurodégénératif spécifique des sujets porteurs d’une prémutation du gène FMR1 (fragile X mental retardation 1). Il touche essentiellement les hommes prémutés âgés de plus de 50 ans. Ce syndrome est distinct du syndrome de l’X fragile. Le syndrome FXTAS reste encore sous estimé. Il devrait être évoqué chez un patient de plus de 50 ans qui présente un tremblement d’action avec une ataxie cérébelleuse, d’autant plus qu’il existe un parkinsonisme et/ou des troubles cognitifs, des antécédents familiaux d’infertilité, de ménopause précoce ou de retard mental. La présence d’hypersignaux T2 et FLAIR des pédoncules cérébelleux moyens en IRM justifie, dans ce contexte, la recherche de la prémutation FMR1.
fille sur 7 000. La transmission est dominante liée à l’X : elle est verticale et il n’y a pas de transmission père-fils. L’anomalie moléculaire consiste en une expansion instable de la répétition
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Disponible sur internet le : 5 mai 2009
Magali Sallansonnet-Froment, Service de neurologie, Hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74 boulevard de Port-Royal, F-75230 Paris Cedex 05, B.P.1-00446 Armées, France. [email protected]
M Sallansonnet-Froment, T De Greslan, X Roux, P Bounolleau, M Ouologuem, H Taillia et al.
de trinucléotides CGG dans le gène fragile X mental retardation 1 (FMR1) en Xq27.3. Classiquement, seuls les sujets porteurs d’une mutation complète (plus de 200 répétitions CGG) sont symptomatiques ; ils ont la triade caractéristique associant un
retard mental, un visage allongé et une macro-orchidie (syndrome de Martin et Bell). Les sujets porteurs d’une prémutation (de 55 à 200 répétitions CGG) étaient considérés comme asymptomatiques jusqu’en 2001 date de l’identification du syndrome
Encadre´ 1 Cas clinique
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Un homme âgé de 55 ans, écrivain public, droitier, marié, a été adressé pour un tremblement d’aggravation progressive depuis plusieurs années. Dans ses antécédents, on notait essentiellement une stérilité primaire avec azoospermie totale diagnostiquée vers l’âge de 25 ans l’ayant conduit à adopter 4 enfants. Il n’avait pas de facteur de risque cardiovasculaire. Vers l’âge de 35 ans, il eu un tremblement d’attitude des membres supérieurs d’apparition progressive. Il était augmenté par l’émotion. Il n’était pas sensible à la prise d’alcool et il n’y avait aucun antécédent familial de tremblement. Le diagnostic de « tremblement essentiel » avait été fait. Aucun traitement n’avait été proposé du fait du peu de gêne occasionnée. Le tremblement s’était aggravé progressivement pendant 20 ans, avec l’apparition vers l’âge de 53 ans d’un tremblement d’intention prédominant à droite, avec une gêne à l’écriture. Ceci l’obligeait à rendre son courrier tapé sur l’ordinateur, alors qu’il y avait encore 2 ans, il le rendait manuscrit. De plus, il entraînait des difficultés pour effectuer des gestes précis comme manger ou visser. Par ailleurs, il décrivait de discrets troubles de l’équilibre à la marche, notamment aux changements de direction ou de position. L’examen clinique mettait en évidence un tremblement fin et distal des membres supérieurs prédominant à droite dans le maintien des attitudes. Il existait également un discret tremblement à la manoeuvre doigt-nez à l’approche du but. Il n’y avait pas de tremblement de repos. Le tremblement persistait à l’écriture, sans dystonie associée (figure 1). La marche de funambule était réussie. Il avait des signes cérébelleux statiques très modérés. En effet, il existait un léger déséquilibre lors de l’accroupissement et une discrète danse des tendons des jambiers antérieurs ; lors du passage du décubitus dorsal à la position assise les bras croisés, les talons s’élevaient du plan du lit mais sans véritable flexion des cuisses sur le bassin, en faveur d’une asynergie discrète. Le reste de l’examen neurologique était normal, en particulier, pas de syndrome akinétohypertonique, de troubles oculomoteurs, de signes neurologiques périphériques, de dysautonomie, ni de plainte cognitive. Il n’y avait pas de dysmorphie. La recherche d’hypotension orthostatique était négative. Du fait de la présence de signes cérébelleux et d’atypies cliniques pour le diagnostic de tremblement essentiel, à savoir la non-amélioration du tremblement par la prise d’alcool, l’absence de tremblement de la voix et de la tête et l’absence d’antécédents familiaux de tremblement, une imagerie par résonance magnétique (IRM) encéphalique a été réalisée (figures 2a, 2b et 2c). Elle mit en évidence des hypersignaux T2 et FLAIR des pédoncules cérébelleux moyens avec une atrophie vermienne. Il existait une atrophie cortico-sous-corticale diffuse et des hypersignaux T2 et FLAIR non rehaussés par le gadolinium de la substance blanche sus-tentorielle, confluents et périventriculaires.L’hypothèse d’un FXTAS fut évoquée sur les arguments cliniques et remnographiques suivants : patient de 55 ans, tremblement d’attitude et d’intention, ataxie cérébelleuse, hypersignaux des pédoncules cérébelleux moyens et de la substance blanche sus-tentorielle avec une atrophie diffuse. Cette hypothèse fut confirmée par l’étude du gène FMR1 en biologie moléculaire sur les leucocytes sanguins qui retrouva la présence d’une prémutation comportant 88 répétitions CGG au niveau du site FRAXA en Xq27.3. Différents examens complémentaires furent réalisés. L’exploration neurophysiologique (stimulodétection) des 4 membres était normale. Le Holter tensionnel des 24 heures ne trouvait pas d’argument pour une hypertension artérielle nocturne qui aurait évoqué une dysautonomie. L’enregistrement des mouvements oculaires (S. Rivaud-Pechoux, INSERM U 679, Hôpital de la Salpêtrière) mit en évidence une dysmétrie dans les saccades verticales, un « gaze evoked nystagmus » et des ondes carrées, en faveur d’un dysfonctionnement pontocérébelleux. Le bilan neuropsychologique (V. Jego) trouva des troubles dysexécutifs bien qu’il n’y ait aucune plainte cognitive mentionnée par le patient ou par son entourage. En effet, il avait un manque de flexibilité mentale à l’origine de 8 erreurs et 4 persévérations lors du Wisconsin card sorting test (WCST). Les fluences verbales étaient diminuées, avec citation de 22 noms d’animaux en 2 minutes (moyenne : 31,85 6,93) et 19 noms en « p » en 2 minutes (moyenne : 22,71 7,24). Il existait une discrète sensibilité à l’interférence lors du test de Stroop signifiant un léger défaut d’inhibition. Les capacités de raisonnement non verbal étaient légèrement déficitaires lors du progressive matrix (PM) 38 avec un score sur la série D à 8/12 (p < 9/12). Il existait des troubles de l’attention soutenue avec un score au PASAT situé entre le 10e et le 25e percentile. Aucun déficit n’était noté pour la mémoire de travail, la mémoire rétrograde (sémantique et biographique) ou la mémoire antérograde épisodique. L’échelle d’appréciation de l’anxiété d’Hamilton était à 2/4 (manifestations anxieuses d’intensité moyenne). L’échelle de dépression MADRS était à 4/60 (pas de dépression). Un traitement symptomatique du tremblement par propranolol 40 mg fut instauré progressivement jusqu’à comprimé 2 fois par jour. Il permit une amélioration spectaculaire chiffrée à environ 70 % par le patient (figure 3) au point que celui-ci n’avait pas souhaité interrompre son traitement en vue de l’enregistrement électrophysiologique du tremblement. Le tremblement enregistré (E. Apartis, Service de physiologie, Explorations fonctionnelles en neurophysiologie, Hôpital Saint-Antoine) était très voisin de celui observé dans un tremblement essentiel distal modéré. En effet, aucun tremblement n’était enregistré au repos ; il s’agissait d’un tremblement postural essentiellement mis en évidence lors de l’épreuve du miroir, visible uniquement sur l’oscillation de l’accéléromètre, à la fréquence de 5 hertz (figure 4). Il n’était pas majoré pendant l’épreuve doigt nez. La faible amplitude du tremblement pouvait être expliquée par la prise de propranolol. Le patient fut orienté vers une consultation de conseil génétique afin de dépister les membres de la famille susceptibles d’être prémutés.
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Syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l’X fragile
Mutation du gène fragile mental retardation 1 (FMR1) : du génotype au phénotype
Figure 1 Tremblement à l’écriture
fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS) par Hagerman et al. en 2001 [1]. Il s’agit d’un syndrome neurodégénératif spécifique des sujets porteurs d’une prémutation du gène FMR1. Il touche essentiellement les hommes prémutés âgés de plus de 50 ans. Ce syndrome est distinct du syndrome de l’X fragile. Nous présentons un cas clinique original dans l’encadré 1.
Le syndrome de l’X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire. Il est lié à une mutation complète du gène FMR1. Ce gène, localisé au locus FRAXA en Xq27.3, est formé de plusieurs exons dont le premier contient une répétition de triplets CGG. Ce gène est précédé en 5’ par un « ilôt CPG » normalement non méthylé sur le chromosome X de l’homme et méthylé uniquement sur l’X inactivé de la femme. En fonction du nombre de répétitions de triplets CGG, 3 situations peuvent être décrites. si le nombre de triplets CGG est supe ´ rieur a` 200, la mutation est comple`te : le sujet a la triade caracte´ristique associant un retard mental, un visage allonge´ et une macro-orchidie (syndrome de Martin et Bell) s’il s’agit d’un garçon ; un retard psychomoteur le´ger a` mode´re´ avec parfois des troubles du comportement ou de la relation sont observe´s dans environ 60 % des cas s’il s’agit d’une fille. L’expansion s’associe a` une me´thylation de l’iloˆt CPG conduisant a` une absence de transcription du ge`ne FMR1 en ARN messager (ARNm) et donc absence de production de la fragile X mental retardation protein (FMRP). si le nombre de triplets CGG est compris entre 55 et 200, on parle de pre´mutation qui peut eˆtre a` l’origine du syndrome clinique FXTAS [1], syndrome neurode´ge´ne´ratif spe´cifique des sujets porteurs d’une pre´mutation du ge`ne FMR1. Celle-ci aboutit alors a` un gain de fonction avec un effet neurotoxique a` l’origine d’une perturbation de la fonction des prote´ines
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Figure 2 Imagerie par résonance magnétique encéphalique
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Hypersignal des pédoncules cérébelleux moyens en séquences pondérées en T2 (2a) et les séquences FLAIR (2b) en coupes axiales ; hypersignaux périventriculaires de la substance blanche sus-tentorielle, en séquences FLAIR (2c).
M Sallansonnet-Froment, T De Greslan, X Roux, P Bounolleau, M Ouologuem, H Taillia et al.
re´pe´titions CGG [3]. Cette re´pe´tition est instable au cours des ge´ne´rations lorsqu’elle est transmise par la me`re : l’expansion augmente de taille. Le pe`re transmet la pre´mutation de manie`re stable, sans modification notable de la taille de l’expansion ; si le nombre de triplets CGG est infe´rieur a` 45, le sujet est sain : l’alle`le le plus re´pandu dans la population ge´ne´rale e´tant de 30 re´pe´titions. Cette re´pe´tition est stable au cours des ge´ne´rations. De façon physiologique ce ge`ne est transcrit en ARNm qui code pour la prote´ine FMRP. Le roˆle de cette prote´ine cytoplasmique abondante dans les neurones, les testicules, les lymphocytes, les fibroblastes et les cellules e´pithe´liales reste peu pre´cis. Elle agirait sur la plasticite´ synaptique en re´gulant la synthe`se des dendrites en re´ponse a` une activation glutamaergique [4,5] ;
Epidémiologie du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS)
Figure 3 Amélioration du tremblement lors de l’écriture 6 mois après l’introduction de propranolol 40 mg
nucle´aires : l’ARNm s’accumule alors dans les neurones et les astrocytes ce´re´braux et me´dullaires constituant des inclusions intranucle´aires e´osinophiles [2]. La fre´quence des inclusions nucle´aires serait corre´le´e au nombre de
La prévalence de la prémutation FMR1 en population générale est de 1/813 chez les hommes et de 1/259 chez les femmes [6,7]. La pénétrance du syndrome FXTAS est variable au sein des sujets prémutés : le syndrome FXTAS concerne environ 40 % des hommes prémutés âgés de plus de 50 ans ; elle augmente avec l’âge et est estimée à 75 % chez les hommes prémutés de plus de 80 ans ; elle varie aussi avec le sexe puisque moins de 10 % des femmes prémutées âgées de plus de 50 ans ont le syndrome FXTAS [8]. Vingt à 30 % des femmes prémutées ont une ménopause précoce [9]. Ces données sont précisées dans la figure 5.
Figure 4
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Enregistrement polygraphique du tremblement
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Syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l’X fragile
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Figure 5 Mutation du gène fragile mental retardation 1 (FMR1) du génotype au phénotype *la transmission du syndrome de l’X fragile est dominante liée à l’X : à la différence de la transmission récessive liée à l’X (dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker, hémophilie A et B) où seuls les hommes sont atteints, ici les femmes peuvent être atteintes. **la pénétrance du fragile Xassociated tremor ataxia syndrome (FXTAS) dépend de l’âge et de la taille de la prémutation. ***dès l’enfance si la taille de la prémutation est proche de 200.
Le phénotype clinique du syndrome FXTAS est différent de celui du syndrome de l’X fragile. Il débute classiquement à la cinquantaine avec l’apparition d’un tremblement d’intention ou postural des membres supérieurs, le plus souvent symétrique. Il concerne rarement le repos avec parfois un parkinsonisme, rarement au premier plan. L’ataxie cérébelleuse survient progressivement. La gêne fonctionnelle est souvent plus importante que les anomalies trouvées à l’examen clinique. Des neuropathies périphériques non spécifiques ont été décrites dans quelques observations isolées [1,8,10–12].
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Il s’agit de neuropathies le plus souvent axonales motrices et/ou sensitives atteignant essentiellement les grosses fibres ; leur sévérité serait corrélée à la taille de l’expansion de triplets. Tout comme l’atteinte neurologique centrale, l’atteinte du système nerveux périphérique pourrait être expliquée par la toxicité liée à l’accumulation d’ARNm issu de la transcription du gène FMR1 prémuté [10]. Une dysautonomie avec hypotension orthostatique et troubles sphinctériens a été décrite [13]. Des troubles cognitifs sont trouvés ; leur fréquence parmi des individus de 70 ans porteurs d’une prémutation importante (90 CGG), d’une prémutation de petite taille (60 CGG) et parmi des sujets témoins était respectivement de 40 %, 15 % et 4 %.
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Phénotype clinique du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS)
M Sallansonnet-Froment, T De Greslan, X Roux, P Bounolleau, M Ouologuem, H Taillia et al.
À l’âge de 60 ans, ces fréquences étaient de 5 %, 0 % et 0 % respectivement, dans l’étude de Sevin et al. [14]. Il s’agit d’une part de troubles dysexécutifs avec altération de la capacité d’inhibition, diminution de la vitesse du traitement de l’information et troubles attentionnels, et d’autre part d’un déficit de la mémoire de travail [15–18]. Il existe également des comorbidités neuropsychiatriques : anxiété, troubles de l’humeur [19]. Des anomalies non spécifiques des mouvements oculaires sont rapportées [20]. Une paraparésie spastique a été décrite [21,22] ou a minima un signe de Babinski bilatéral [23]. Il n’y a pas de dysmorphie. Il existe une variabilité intra et interfamiliale du phénotype [20,24]. La sévérité des symptômes serait corrélée au nombre de répétition CGG.
Imagerie cérébrale du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS) L’IRM encéphalique des patients atteints de FXTAS associe classiquement des hypersignaux T2 symétriques des pédoncules cérébelleux moyens, de la substance blanche cérébelleuse adjacente aux noyaux dentelés, une atrophie du pont, du mésencéphale, du cervelet, du cortex cérébral, du corps calleux et des hypersignaux T2 confluents de la substance blanche sus tentorielle [25,26]. Les hypersignaux T2 des pédoncules cérébelleux moyens sont des anomalies très évocatrices de FXTAS mais non spécifiques [27] déjà décrites dans les pathologies suivantes : l’atrophie olivo-ponto-cérébelleuse [28,29], l’atrophie spino-cérébelleuse de type 6 [30], la maladie de Wilson dans laquelle les hypersignaux T2 des putamens restent plus évocateurs et plus précoces, et l’atrophie multi-systématisée (AMS) où l’hyposignal T2 des putamens et l’atrophie du mésencéphale et du cervelet sont plus fréquentes. La sévérité de l’atrophie cérébrale et des hypersignaux de la substance blanche serait corrélée à l’intensité du tremblement et de l’ataxie et au nombre de répétitions CGG [31].
Critères diagnostiques du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS) Compte tenu de ces données cliniques et radiologiques, des critères diagnostiques ont été établis par Jacquemont et al. en 2003 [25] (encadré 2).
Diagnostics différentiels du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS)
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Différents diagnostics différentiels peuvent être proposés : AMS de type cérébelleux, maladie de Parkinson idiopathique et tremblement essentiel. La clinique du FXTAS pourrait faire évoquer le diagnostic d’AMS de type cérébelleux. En effet, l’ataxie cérébelleuse, le tremblement d’intention, la dysautonomie et le parkinsonisme sont des symptômes communs à ces
Encadre´ 2 Crite`res et cate´gories diagnostiques du syndrome fragile X-associated tremor ataxia syndrome (FXTAS) (Jacquemont et al., 2003)
Crite`res diagnostiques du syndrome FXTAS Moléculaires 55 à 200 répétitions CGG* Cliniques Majeurs
- Tremblement d’intention* - Ataxie cérébelleuse*
Mineurs - Parkinsonisme - Déficit modéré à sévère de la mémoire de travail
- Déficit des fonctions exécutives* Radiologiques Majeurs - Lésions IRM de la substance blanche atteignant les pédoncules cérébelleux moyens*
Mineurs - Lésions IRM de la substance blanche cérébrale* - Atrophie cérébrale modérée à sévère
Cate´gories diagnostiques du syndrome FXTAS Défini*
1 critère majeur clinique et 1 critère majeur radiologique
ou présence d’inclusions neuronales et astrocytaires à l’examen
neuropathologique Probable 2 critères cliniques majeurs ou 1 critère clinique mineur et 1 critère radiologique majeur Possible 1 critère clinique majeur et 1 critère radiologique mineur
*critères remplis par notre patient
FXTAS : Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome
2 entités [32]. Cependant, parmi une série de 55 patients répondant aux critères diagnostiques d’AMS de type cérébelleux, seule une patiente était porteuse de la prémutation FMR1 avec 135 répétitions CGG [33]. De même, dans la série de Kamm et al. [34], seuls 4 patients étaient porteurs de la prémutation FMR1 parmi 426 patients pour lesquels le diagnostic clinique d’AMS était porté ; parmi le sous-groupe des 76 patients avec une AMS probable de type cérébelleux, seuls 3 patients étaient porteurs de la prémutation. Ces derniers étaient encore ambulatoires 10 ans après le début des symptômes ; ce qui permettait a posteriori de remettre en tome 39 > n82 > février 2010
Syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l’X fragile
cause de diagnostic d’AMS. Dans l’étude de Toft et al. [35], parmi 414 hommes atteints de maladie de Parkinson, aucun n’était porteur de la prémutation FMR1. De même, aucun des 81 patients (40 hommes et 41 femmes) avec un tremblement essentiel n’était porteur de la prémutation FMR1 [36]. Ainsi, la recherche de la prémutation FMR1 n’est pas recommandée en pratique courante quand les critères diagnostiques d’AMS sont remplis ou que le diagnostic de maladie de Parkinson ou de tremblement essentiel est porté d’autant plus que le patient a moins de 50 ans [33].
81 ans) ; après les premiers symptômes, le délai moyen de survenue de l’ataxie cérébelleuse, des chutes et d’une aide à la marche était respectivement de 2 ans, 6 ans et 15 ans. Le décès survenait en moyenne 21 ans après les premiers symptômes avec une perte d’autonomie, une dysarthrie, une dysphagie, une incontinence sphinctérienne et un parkinsonisme sévère. L’espérance de vie variait dans cette série entre 5 et 25 ans. L’âge du décès était inversement corrélé au nombre de répétitions CGG. L’âge du début du tremblement et de l’ataxie serait inversement corrélé au nombre de répétitions CGG [38].
Evolution clinique du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS)
Traitement du syndrome fragile X associated tremor ataxia syndrome (FXTAS)
L’évolution clinique de FXTAS est rapportée par Leehey et al. [37] dans une étude rétrospective multicentrique d’une cohorte de 55 hommes prémutés : 5 FXTAS possibles, 25 probables et 25 définis selon les critères de Jacquemont et al. [25]. L’âge moyen d’apparition du tremblement était de 60 ans (38 à
Le traitement est symptomatique. Hall et al. [39] proposent les bêta-bloquants pour le tremblement, la L-dopa ou les agonistes dopaminergiques pour le syndrome parkinsonien, les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase pour les troubles cognitifs, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les
Mise au point
Neurologie
Figure 6
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Arbre généalogique de la famille de notre patient
M Sallansonnet-Froment, T De Greslan, X Roux, P Bounolleau, M Ouologuem, H Taillia et al.
benzodiazépines pour les troubles thymiques et anxieux, et la gabapentine pour les douleurs neuropathiques. Ces auteurs présentent une série de 56 patients porteurs de FXTAS dont 22 suivaient un traitement symptomatique ayant amélioré un ou plusieurs symptômes.
Conseil génétique Le conseil génétique est une étape essentielle une fois le diagnostic de FXTAS posé chez un patient [40]. Il n’y a pas de néomutation dans ce syndrome. La transmission est dominante liée à l’X : elle est verticale et il n’y a pas de transmission père-fils. La mère de notre patient est obligatoirement prémutée et a pu transmettre l’anomalie une fois sur deux à ses enfants (garçons ou filles) sous forme d’une prémutation ou d’une mutation complète (figure 5). Dans notre observation (figure 6), la mère (II,2) de notre patient a pu transmettre l’anomalie sous forme de prémutation à son fils (III,2) qui a pu la transmettre de manière stable à sa fille (IV,4) ; celle-ci présente le risque d’avoir un garçon atteint du syndrome de l’X fragile. De même, la soeur (III,4) de notre patient risque d’être prémutée et donc de transmettre l’anomalie sous forme de prémutation à sa fille (IV,7). Cette dernière enceinte risque d’avoir un garçon (V,1) atteint du syndrome de l’X fragile. Le diagnostic prénatal peut être proposé aux femmes ayant une
prémutation ou une mutation complète après une consultation de conseil génétique. Il est effectué habituellement à la 12e semaine d’aménorrhée à partir de l’étude d’une biopsie de villosités choriales, ou à partir de 16 à 17 semaines d’aménorrhée à partir de cellules foetales prélevées par amniocenthèse. Les nièces (IV,10 et IV,11) de notre patient avaient un retard mental possiblement lié à la mutation complète transmise de manière instable par leur mère (III,4) possiblement prémutée.
Conclusion Trois situations cliniques chez un homme âgé de plus de 50 ans devraient conduire à évoquer le FXTAS : le tremblement d’action avec parkinsonisme et/ou troubles cognitifs, l’ataxie cérébelleuse, le diagnostic d’AMS de type cérébelleux douteux (évolution trop lente et/ou tremblante), et ce d’autant plus que la gêne fonctionnelle ressentie par le patient est disproportionnée par rapport à la pauvreté de l’examen clinique, et qu’il existe des antécédents familiaux d’infertilité, de ménopause précoce ou de retard mental. La présence d’hypersignaux des pédoncules cérébelleux moyens à l’IRM justifie, dans ce contexte, la recherche de la prémutation FMR1. Conflits d’intérêts : aucun.
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Syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l’X fragile
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