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Tigécycline : une molécule à réserver aux situations de « sauvetage »
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ARTICLE IN PRESS Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com Médecine et maladies infectieuses xxx (2016) xxx–xxx
Analyse de la littérature
Tigécycline : une molécule à réserver aux situations de « sauvetage » Tigecycline: A salvage therapy only Groupe bibliographique de la SPILF Rec¸u le 11 d´ecembre 2015 ; accepté le 17 d´ecembre 2015
䊏
Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of severe infectious diseases: an updated meta-analysis of RCTs Shen F, et al. Int J Infect Dis 2015;39:25–33.
Objectifs Évaluation de l’efficacité et de la tolérance de la tigécycline comparée à d’autres schémas thérapeutiques chez l’adulte dans le traitement des infections sévères. Population et méthodes Revue de la littérature (PubMed, Embase et Cochrane Library) réalisée indépendamment par deux investigateurs incluant l’ensemble des essais cliniques randomisés publiés jusqu’à janvier 2015 comparant la tigécycline à d’autres antibiotiques chez le patient de plus de 18 ans. Méta-analyse des 15 études incluses (7689 patients dont 3909 traités par tigécycline et 3780 par un comparateur) selon la méthodologie de la Cochrane évaluant : (i) le succès clinique (14 études) et microbiologique (8 études) (critères principaux de jugement) ; et (ii) la survenue d’effets indésirables et la mortalité de toute cause (critères secondaires). Principaux résultats La tigécycline était utilisée à la dose conventionnelle de 100 mg IV puis 50 mg IV/12 h dans 14 des 15 études, et à fortes doses (150 ou 200 mg puis 75 ou 100 mg/12 h) dans l’essai restant (seules les données issues des patients recevant les plus faibles doses en ont été extraites). Le taux de succès clinique était significativement inférieur chez les patients traités par tigécycline par rapport aux comparateurs (analyse en intention de traiter : OR = 0,83 ; p = 0,01). Aucune différence n’a été mise en évidence en termes de succès microbiologique, et ce quel que soit l’indication ou le germe, à l’exception des streptocoques (OR 1,54 en faveur de la tigécycline ; p = 0,03). L’utilisation de tigécycline était associée à un sur-risque d’effets indésirables (OR = 1,49 ; p < 10−5 ),
notamment digestifs (OR = 2,08 ; p < 10−5 ). La différence restait significative lorsque seuls les effets secondaires graves (OR = 1,18 ; p = 0,02) étaient considérés. Au final, la mortalité de toute cause était supérieure chez les patients traités par tigécycline (4,05 versus 3,07 % ; OR = 1,33 ; p = 0,03). Commentaires La tigécycline est un antibiotique parentéral à spectre large incluant de nombreux cocci à Gram positif et bacilles à Gram négatif y compris multi-résistants (à l’exception de Pseudomonas aeruginosa), et les anaérobies. Approuvée par la FDA en 2005 dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous et des infections intra-abdominales, et les infections à Staphylococcus aureus méti-R et à entérocoques résistants aux glycopeptides, la tigécycline a rapidement fait l’objet d’une alerte concernant un risque de moindre efficacité et de toxicité accrue par rapport à ses comparateurs, malgré des données contradictoires. Bien que présentant les inconvénients de toute méta-analyse, et notamment l’inclusion de patients et de pathologies très hétérogènes, ce travail tend à confirmer un sur-risque d’échec clinique, d’effets secondaires et de mortalité de toute cause chez les patients traités par tigécycline. Des données similaires avaient été fournies en 2011, incluant également des données non publiées [1]. Cette moindre efficacité pourrait s’expliquer par le caractère uniquement bactériostatique de la tigécycline et par sa faible diffusion tissulaire, notamment au niveau osseux. En effet, la seule étude montrant de manière indépendante une infériorité de la tigécycline portait sur le traitement d’infections de pied diabétique, avec une efficacité encore moindre en cas d’ostéite [2]. Il existe également des réserves quant à la diffusion de la tigécycline au niveau pulmonaire et urinaire, conduisant certains auteurs à augmenter les doses habituelles dans les infections sévères (patients de réanimation ou d’hématologie) [3,4]. Ces études n’ont pas mis en avant de risque
0399-077X/$ – see front matter http://dx.doi.org/10.1016/j.medmal.2015.12.011 MEDMAL-3696; No. of Pages 2
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de sur-toxicité. Certains travaux suggérant à l’inverse de ne pas recommander la tigécycline chez les patients les plus sévères [5], des séries plus importantes et des essais cliniques restent nécessaires pour pouvoir recommander cette attitude de manière formelle. Pour la pratique À posologie usuelle (100 mg en dose de charge puis 50 mg/12 h), le sur-risque d’échec clinique et de toxicité doit faire réserver la tigécycline aux situations de sauvetage (germes multi-résistants, intolérances multiples). Des posologies plus élevées pourraient permettre une meilleure efficacité dans certaines situations (sepsis sévère et infections ostéo-articulaires notamment), mais ne sont pas suffisamment évaluées.
Références [1] Tasina E, et al. Lancet Infect Dis 2011;11:834–44. [2] Lauf L, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2014;78:469–80. [3] Falagas ME, et al. Int J Antimicrob Agents 2014;44:1–7. [4] De Pascale G, et al. Crit Care 2014;18:R90. [5] Montravers P, et al. Int Care Med 2014;40:988–77. F. Valour Service des maladies infectieuses, hospices civils de Lyon, 69003 Lyon, France Adresse e-mail : [email protected].
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Tigécycline : une molécule à réserver aux situations de « sauvetage » Tigecycline: A salvage therapy only Groupe bibliographique de la SPILF Rec¸u le 11 d´ecembre 2015 ; accepté le 17 d´ecembre 2015
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Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of severe infectious diseases: an updated meta-analysis of RCTs Shen F, et al. Int J Infect Dis 2015;39:25–33.
Objectifs Évaluation de l’efficacité et de la tolérance de la tigécycline comparée à d’autres schémas thérapeutiques chez l’adulte dans le traitement des infections sévères. Population et méthodes Revue de la littérature (PubMed, Embase et Cochrane Library) réalisée indépendamment par deux investigateurs incluant l’ensemble des essais cliniques randomisés publiés jusqu’à janvier 2015 comparant la tigécycline à d’autres antibiotiques chez le patient de plus de 18 ans. Méta-analyse des 15 études incluses (7689 patients dont 3909 traités par tigécycline et 3780 par un comparateur) selon la méthodologie de la Cochrane évaluant : (i) le succès clinique (14 études) et microbiologique (8 études) (critères principaux de jugement) ; et (ii) la survenue d’effets indésirables et la mortalité de toute cause (critères secondaires). Principaux résultats La tigécycline était utilisée à la dose conventionnelle de 100 mg IV puis 50 mg IV/12 h dans 14 des 15 études, et à fortes doses (150 ou 200 mg puis 75 ou 100 mg/12 h) dans l’essai restant (seules les données issues des patients recevant les plus faibles doses en ont été extraites). Le taux de succès clinique était significativement inférieur chez les patients traités par tigécycline par rapport aux comparateurs (analyse en intention de traiter : OR = 0,83 ; p = 0,01). Aucune différence n’a été mise en évidence en termes de succès microbiologique, et ce quel que soit l’indication ou le germe, à l’exception des streptocoques (OR 1,54 en faveur de la tigécycline ; p = 0,03). L’utilisation de tigécycline était associée à un sur-risque d’effets indésirables (OR = 1,49 ; p < 10−5 ),
notamment digestifs (OR = 2,08 ; p < 10−5 ). La différence restait significative lorsque seuls les effets secondaires graves (OR = 1,18 ; p = 0,02) étaient considérés. Au final, la mortalité de toute cause était supérieure chez les patients traités par tigécycline (4,05 versus 3,07 % ; OR = 1,33 ; p = 0,03). Commentaires La tigécycline est un antibiotique parentéral à spectre large incluant de nombreux cocci à Gram positif et bacilles à Gram négatif y compris multi-résistants (à l’exception de Pseudomonas aeruginosa), et les anaérobies. Approuvée par la FDA en 2005 dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous et des infections intra-abdominales, et les infections à Staphylococcus aureus méti-R et à entérocoques résistants aux glycopeptides, la tigécycline a rapidement fait l’objet d’une alerte concernant un risque de moindre efficacité et de toxicité accrue par rapport à ses comparateurs, malgré des données contradictoires. Bien que présentant les inconvénients de toute méta-analyse, et notamment l’inclusion de patients et de pathologies très hétérogènes, ce travail tend à confirmer un sur-risque d’échec clinique, d’effets secondaires et de mortalité de toute cause chez les patients traités par tigécycline. Des données similaires avaient été fournies en 2011, incluant également des données non publiées [1]. Cette moindre efficacité pourrait s’expliquer par le caractère uniquement bactériostatique de la tigécycline et par sa faible diffusion tissulaire, notamment au niveau osseux. En effet, la seule étude montrant de manière indépendante une infériorité de la tigécycline portait sur le traitement d’infections de pied diabétique, avec une efficacité encore moindre en cas d’ostéite [2]. Il existe également des réserves quant à la diffusion de la tigécycline au niveau pulmonaire et urinaire, conduisant certains auteurs à augmenter les doses habituelles dans les infections sévères (patients de réanimation ou d’hématologie) [3,4]. Ces études n’ont pas mis en avant de risque
0399-077X/$ – see front matter http://dx.doi.org/10.1016/j.medmal.2015.12.011 MEDMAL-3696; No. of Pages 2
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de sur-toxicité. Certains travaux suggérant à l’inverse de ne pas recommander la tigécycline chez les patients les plus sévères [5], des séries plus importantes et des essais cliniques restent nécessaires pour pouvoir recommander cette attitude de manière formelle. Pour la pratique À posologie usuelle (100 mg en dose de charge puis 50 mg/12 h), le sur-risque d’échec clinique et de toxicité doit faire réserver la tigécycline aux situations de sauvetage (germes multi-résistants, intolérances multiples). Des posologies plus élevées pourraient permettre une meilleure efficacité dans certaines situations (sepsis sévère et infections ostéo-articulaires notamment), mais ne sont pas suffisamment évaluées.
Références [1] Tasina E, et al. Lancet Infect Dis 2011;11:834–44. [2] Lauf L, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2014;78:469–80. [3] Falagas ME, et al. Int J Antimicrob Agents 2014;44:1–7. [4] De Pascale G, et al. Crit Care 2014;18:R90. [5] Montravers P, et al. Int Care Med 2014;40:988–77. F. Valour Service des maladies infectieuses, hospices civils de Lyon, 69003 Lyon, France Adresse e-mail : [email protected].