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Tiroiditis. Tiroiditis aguda. Tiroiditis subaguda granulomatosa. Tiroiditis silente. Tiroiditis posparto. Tiroiditis de Hashimoto. Otras tiroiditis
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Tiroiditis. Tiroiditis aguda. Tiroiditis subaguda granulomatosa. Tiroiditis silente. Tiroiditis posparto. Tiroiditis de Hashimoto. Otras tiroiditis E. Jódar Gimeno, G. Martínez Díaz-Guerra, C. Rodríguez Jiménez y F. Hawkins Carranza Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario 12 de Octubre. Universidad Complutense. Madrid. España.
Definición, clasificación y estadios evolutivos El término tiroiditis engloba un diverso grupo de enfermedades que comparten un cierto grado de inflamación de la glándula tiroidea (tabla 1), con causas muy diferentes que originan desde enfermedades agudas con mucho dolor tiroideo (como la tiroiditis subaguda granulomatosa o las tiroiditis infecciosas), hasta situaciones en las que las manifestaciones clínicas sólo dependen de alteraciones morfológicas (bocio) o funcionales (tiroiditis fibrosa o tiroiditis indoloras) (tabla 2). La mayoría de las tiroiditis inflamatorias siguen un curso típico con una fase inicial de hipertiroidismo seguido de un periodo hipotiroideo, con recuperación completa posterior generalmente (fig. 1). El hipertiroidismo, cuando sucede, se debe al fenómeno inflamatorio que origina la lisis de las células foliculares tiroideas, lo que origina la liberación incontrolada de tiroxina (T4), triyodotironina (T3) y tiroglobulina generalmente fragmentada. Se trata, por tanto, de un hipertiroidismo por lisis celular sin aumento de la síntesis de hormonas tiroideas. Esto se traduce en una baja captación de radioyodo y la aparición de una gammagrafía tiroidea “blanca” (sin captación), a diferencia del hipertiroidismo asociado a la 898
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PUNTOS CLAVE Curso evolutivo. La mayoría sigue un curso típico con una fase inicial de hipertiroidismo por inflamación celular (con liberación incontrolada de hormonas tiroideas y tiroglobulina sin aumento de síntesis y con nula captación de yodo que dura 2-6 semanas) seguido de un periodo hipotiroideo (mientras se regenera el tejido tiroideo dañado, que dura 2-6 semanas) con, por lo general, recuperación completa posterior • Esta evolución es típica tanto en la tiroiditis subaguda granulomatosa (por infección vírica o posvírica que produce una gran afección del estado general, dolor en la zona tiroidea y elevación de la velocidad de sedimentación globular) como en las tiroiditis silentes (en las que no hay clínica relevante asociada) o en las tiroiditis posparto (variante de las anteriores que se producen durante los primeros 12 meses posparto). Tratamiento. El tratamiento de este tipo de tiroiditis es sintomático con bloqueadores beta en fase hipertiroidea (ya que los antitiroideos son inútiles) y en los casos de intenso hipotiroidismo de tiroxina libre de forma temporal, los salicilatos o antiinflamatorios no esteroideos suelen ser útiles si hay dolor. Clasificación. Desde un punto de vista clínico, son tiroiditis dolorosas, además de la tiroiditis subaguda granulomatosa, las tiroiditis agudas por infección supurativa (con fiebre, escalofríos, disfagia y eritema sin disfunción tiroidea y con palpación dolorosa; la punción-aspiración con aguja fina para identificar el agente causal y seleccionar el antibiótico) o las tiroiditis inducidas por radiación o palpación (autolimitadas) • Son tiroiditis indoloras, además de las tiroiditis silentes, las tiroiditis posparto y las causadas por fármacos (interferón, amiodarona, etc.), la tiroiditis linfocitaria crónica (muy prevalente, hasta en el 2% de las mujeres), que puede cursar con/sin bocio y con normo, hiper o hipofunción tiroidea; la forma más común asocia hipotiroidismo progresivo y un tiroides heterogéneo o micronodular • Hay anticuerpos antitiroideos positivos con papel patogénico en la enfermedad. Salvo los contados casos de hashitoxicosis con exceso de función tiroidea, el tratamiento se basa en el uso de dosis sustitutivas de T4.
TIROIDITIS. TIROIDITIS AGUDA. TIROIDITIS SUBAGUDA GRANULOMATOSA. TIROIDITIS SILENTE. TIROIDITIS POSPARTO. TIROIDITIS DE HASHIMOTO. OTRAS TIROIDITIS TABLA 1
Clasificación clínica de las tiroiditis Con dolor y sensibilidad en la glándula tiroidea Tiroiditis subaguda granulomatosa, o no supurativa, o de De Quervain Tiroiditis infecciosa aguda o subaguda Tiroiditis inducida por radiación Tiroiditis por palpación Sin dolor ni sensibilidad en la glándula tiroidea Tiroiditis subaguda linfocítica, indolora, silente o linfocítica con hipertiroidismo de resolución espontánea (tiroiditis posparto como variante) Tiroiditis por fármacos (INF-␣ o ␥, IL-2, litio) Tiroiditis linfocitaria crónica o de Hashimoto Tiroiditis inducida por amiodarona Tiroiditis fibrosa, leñosa, invasiva o de Riedel IL: interleucina; INF: interferón.
enfermedad de Graves (hipercaptación difusa) o a los bocios nodulares tóxicos (hipercaptación de uno o varios nódulos con inhibición del resto de la glándula). El hipertiroidismo, por su etiología, es autolimitado, y permanece mientras quedan depósitos celulares de T4 y T3 y persiste el fenómeno inflamatorio, entre 2 y 6 semanas. Raramente puede ser permanente. La fase hipotiroidea posterior refleja la existencia de un periodo de regeneración del tejido tiroideo tras el daño inflamatorio en el que la producción de T4 y T3 es deficiente. Aunque también es variable en su duración, suele prolongarse durante 2 a 4 o 6 semanas. Al igual que la fase hipertiroidea, puede ser permanente aunque lo habitual es la recuperación espontánea de la normofunción tiroidea. Las tiroiditis agudas y crónicas no tienen este curso típico y se tratarán en sus epígrafes correspondientes.
TABLA 2
Clasificación etiológica de las tiroiditis según su curso
Tiroiditis con dolor o sensibilidad tiroidea
Agudas Infecciones bacterianas (Staphylococcus, Streptococcus, Enterobacter) Infecciones fúngicas (Aspergillus, Candida, Coccidioides, Histoplasma, Pneumocystis)
Tiroiditis aguda
Posradioterapia Amiodarona (puede cursar como subaguda o crónica) Subagudas Tiroiditis granulomatosa Tiroiditis silente (incluye la tiroiditis posparto) Tiroiditis por infección por micobacterias Crónicas Autoinmunidad: tiroiditis focal, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis atrófica Tiroiditis de Riedel Tiroiditis por parásitos: echinococcosis, strongyloidiasis, cisticercosis Traumática: tiroiditis por palpación
50,0
L-T4
40
TSH
30 5,0 20 0,5
10
Cap. I
0,01 0
Hipertiroidismo
6 12 Evolución (semanas) Hipotiroidismo
18
L-T4 (pmol/l)
TSH (μU/ml)
VSG*
0
Recuperación
Evolución (clínica) Fig. 1. Evolución funcional tiroidea de las tiroiditis inflamatorias subagudas. La inflamación tiroidea origina lisis celular y liberación de hormonas tiroideas con hipertiroidismo y supresión de las concentraciones de tirotropina (TSH), así como inhibición de la captación de yodo (Cap. I). Posteriormente se desarrolla una fase de hipotiroidismo, inicialmente con bajas concentraciones de TSH y tiroxina (T4), aunque la TSH se eleva de forma moderada después. Durante la fase de recuperación se observan concentraciones de TSH elevadas que se normalizan paulatinamente conforme la secreción de T4 y triyodotironina (T3) se restaura al recuperarse las células foliculares. La captación de yodo se recupera también paulatinamente. L-T4: tiroxina libre. *La velocidad de sedimentación globular (VSG) está típicamente elevada al inicio de la enfermedad en el caso de la tiroiditis subaguda granulomatosa o de De Quervain. La zona gris se corresponde con el rango normal.
Las tiroiditis agudas son entidades poco frecuentes y se deben a la existencia de una infección supurativa tiroidea que puede estar causada tanto por microorganismos gramnegativos como grampositivos. En niños y adultos jóvenes suelen deberse a fístulas desde el seno piriforme –un remanente de la cuarta bolsa branquial que conecta el tiroides con la orofaringe– que es más frecuente en la región latero-cervical izquierda. En personas de más edad se citan como factores de riesgo la existencia de inmunosupresión, bocios de muy larga evolución o degeneración en el seno de un carcinoma tiroideo. Típicamente el paciente consulta por dolor tiroideo que frecuentemente se refiere al oído o la garganta, de aparición súbita. Puede haber también fiebre, escalofríos, disfagia y eritema sobre la zona tiroidea, pero no síntomas de disfunción tiroidea. La palpación suele ser dolorosa, o al menos molesta, y pone de manifiesto un pequeño bocio asimétrico o una masa tiroidea unilateral. También se pueden detectar adenopatías. El diagnóstico diferencial –por el dolor tiroideo– incluye las tiroiditis subagudas y más raramente las crónicas con hemorragias intraquísticas, neoplasias incluyendo el linfoma tiroideo y raramente las inducidas por amiodarona o la infiltración por amiloide. La presentación abrupta junto a la clínica acompañante suelen ser definitivas para establecer el diagnóstico. Tanto el recuento leucocitario como la velocidad de sedimentación globular (VSG) suelen estar elevados aunque la función tiroidea es normal. La biopsia mediante punción aspirativa con aguja fina (PAAF) muestra un infiltrado por leucocitos polinucleares y se recomienda el cultivo del aspirado para intentar identificar al agente causal y seleccionar el antibiótico más adecuado. Los organismos más comúnmente identificados son Staphylococcus y Streptococcus, aunque se han comunicado diversos patógenos. Los pacientes inmunosuprimidos pueden presentar infecciones atípicas por hongos, micobacterias o Pneumocystis, lo que debe tenerse en cuenta tanto en el diagnóstico –al presentar una clínica más propia Medicine. 2008;10(14):898-903
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de una infección crónica, indolora y frecuentemente bilateral–, como para el cultivo tras punción. La presencia de una masa tiroidea blanda y sensible exige una evaluación inmediata con PAAF y drenaje de la colección, seguida de tratamiento antibiótico seleccionado sobre la base de la tinción de Gram hasta disponer de antibiograma. Puede ser preciso el drenaje quirúrgico de abscesos localizados por tomografía axial computarizada (TAC) o ecografía. Las potenciales complicaciones en caso de mala evolución son la septicemia, abscesos retrofaríngeos, mediastinitis o trombosis venosa de la yugular, especialmente si el tratamiento antibiótico es tardío o inadecuado.
Tiroiditis subaguda, subaguda no purulenta, de De Quervain, granulomatosa o vírica Se han implicado una gran cantidad de virus en su génesis (infección vírica o inflamación posvírica) como el de la parotiditis, Coxsackie, Influenza, adenovirus y ecovirus, aunque los intentos de identificar el agente causal suelen ser infructuosos además de inútiles, puesto que no modifican el manejo en un paciente concreto. Se ha asociado fuertemente con HLA-B35. El diagnóstico puede retrasarse puesto que las manifestaciones clínicas pueden confundirse con las de la faringitis. Ocurre con más frecuencia en mujeres (3:1) y en edades medias de la vida (entre los 30 a 50 años). Desde un punto de vista fisiopatológico, la entidad se caracteriza por la existencia de un infiltrado inflamatorio parcheado típico, con rotura de los folículos tiroideos y aparición de células gigantes multinucleadas en el interior de algunos folículos, que suele progresar hacia la aparición de granulomas con fibrosis. Con el tiempo, semanas a meses, el tiroides recupera su aspecto normal, aunque pueden persistir algunos signos de fibrosis. Como ya se ha mencionado, en el curso típico de las tiroiditis subagudas hay una fase inicial hipertiroidea –y en este caso dolorosa– por destrucción folicular y liberación de tiroglobulina y hormonas tiroideas, lo que produce supresión de las concentraciones de tirotropina (TSH) (fig. 1) y ausencia de captación de yodo (gammagrafía “blanca”). Varias semanas después (4-6), el tiroides deplecionado produce una fase hipotiroidea con TSH moderadamente elevada y captación tiroidea en vías de normalización. Finalmente, suele existir una recuperación completa, aunque puede persistir el hipotiroidismo en casos de individuos con autoinmunidad tiroidea de base. Raramente se han publicado casos de larga duración, con reactivaciones o, incluso, afectando de forma consecutiva a ambos lóbulos tiroideos. Una de las series más amplias (n = 160) en la Clínica Mayo mostró sólo un 4% de recurrencias (entre 6 y más de 20 años después del episodio inicial) y sólo un 15% de pacientes que precisaron tratamiento con hormona tiroidea por hipotiroidismo permanente. Las manifestaciones clínicas son muy características; el paciente debuta con un tiroides aumentado de tamaño y doloroso, ocasionalmente asociado a fiebre, y pueden existir síntomas de hiper o hipotiroidismo. Con frecuencia el paciente ha presentado previamente (hasta varias semanas antes) un cuadro gripal con malestar general o clínica de infec900
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ción de vías respiratorias. El inicio puede ser más abrupto, con dolor de garganta intenso y sin antecedentes claros, aunque suele existir en la exploración un pequeño o moderado bocio desde muy sensible hasta muy doloroso, con un dolor que puede irradiar a la mandíbula o al oído. La analítica, como se comprende, dependerá de la fase evolutiva en la que se encuentre el paciente. No obstante suele citarse como típica en la fase hipertiroidea una gran elevación de T4 y T3 y una ratio T4/T3 elevada (frente a la enfermedad de Graves o el bocio tóxico), junto a una modesta elevación de TSH en la hipotiroidea. El diagnóstico se confirma por una VSG muy elevada (hasta 50-100) junto a una gammagrafía sin captación. En caso de duda, especialmente si la enfermedad sólo afecta a un lóbulo, la citología tras PAAF suele ser definitiva. Los autoanticuerpos antitiroideos (AbAT) son negativos (salvo autoinmunidad tiroidea previa). El tratamiento clásico son dosis elevadas de salicilatos (por ejemplo, 500 mg de ácido acetilsalicílico/4-6 horas) o antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Si este tratamiento de primera línea fracasa y persisten síntomas intensos, deben emplearse glucocorticoides con dosis de inicio de 40 a 60 mg de prednisona, que se reducen paulatinamente en 6-8 semanas en función de la evolución de los síntomas y VSG. En caso de reactivación al retirarlos, deben reiniciarse con una pauta de retirada más lenta. Si los síntomas de hipertiroidismo son molestos pueden emplearse dosis estándar de bloqueadores beta (20-40 mg/8-12 horas), ya que los antitiroideos, debido a la fisiopatología de la enfermedad, son inútiles. En casos de hipotiroidismo intenso o prolongado puede emplearse T4 a dosis no plenas (50 a 100 g/día) para permitir la recuperación glandular mediada por TSH.
Otras tiroiditis con dolor o sensibilidad Ocasionalmente, en algún paciente, tras 5 a 10 días de ser tratado con radioyodo –generalmente, aunque no exclusivamente, por enfermedad de Graves– aparece tiroiditis por radiación con dolor y sensibilidad en la zona tiroidea. Se debe a la inflamación y necrosis de células foliculares por la radiación. Las molestias suelen ser moderadas y autolimitadas y desaparecen en unos pocos días. Puede acompañarse de hipertiroidismo transitorio. La tiroiditis por palpación, como su nombre indica, se debe a la palpación vigorosa del tiroides ya sea en la exploración clínica, durante la obtención de una PAAF, durante la cirugía tiroidea –más frecuentemente paratiroidea– o, incluso, tras traumatismo –por ejemplo con el cinturón de seguridad tras un accidente de tráfico–.
Tiroiditis sin dolor ni sensibilidad tiroidea Tiroiditis indolora o silente Se presenta en individuos con enfermedad autoinmune tiroidea de base, con un curso clínico y hormonal similar al de la
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tiroiditis subaguda, pero sin dolor tiroideo ni elevación marcada de VSG; se considera como una variante de la tiroiditis linfocitaria crónica (TLC). Supone hasta un 1-10% de los casos de hipertiroidismo. Ciertos fármacos pueden inducir una enfermedad tiroidea con un curso similar (ver más adelante), aunque su patogenia no es totalmente conocida. Cuando aparece en el primer año tras un parto o aborto se denomina tiroiditis posparto, lo que sucede hasta en el 510% de las mujeres gestantes, si bien el porcentaje de mujeres con síntomas es inferior. La fase hipertiroidea suele ser leve y corta (menos de 4 semanas) y se sigue de hipotiroidismo durante 4 a 12 semanas. Con frecuencia puede detectarse sólo una de las fases. Cuando se detecta en la fase hipertiroidea debe diferenciarse de las exacerbaciones o reactivaciones de la enfermedad de Graves. Se diferencia de la tiroiditis indolora en la mayor prevalencia de elevaciones de AbAT anteparto, que suelen mostrar concentraciones más elevadas, y en su mayor tendencia a desarrollar hipotiroidismo permanente. La tiroiditis posparto –que es más común en mujeres con diabetes mellitus (DM) tipo 1– puede recurrir en sucesivos embarazos y causar o agravar depresión, psicosis y enfermedad de von Willebrand de tipo 1. Debe considerarse ante síntomas de hipertiroidismo de menos de dos meses de evolución con poco o ningún aumento de tamaño de la glándula tiroidea, sin la oftalmopatía autoinmune o el mixedema pretibial característico de la enfermedad de Graves. La captación de yodo y las imágenes gammagráficas son similares a las que aparecen en la tiroiditis subaguda, de la que se diferencia por la presencia de un bocio indoloro, VSG normal y AbAT positivos. En las tiroiditis silentes no hay indicación de salicilatos, AINE o glucocorticoides. En caso de hipertiroidismo florido se pueden emplear dosis estándar de bloqueadores beta. En caso de hipotiroidismo florido valen las mismas consideraciones que en la tiroiditis subaguda. Se recomienda valoración anual de la función tiroidea puesto que una parte de estos pacientes termina desarrollando hipotiroidismo permanente.
Tiroiditis inducida por fármacos Tanto el interferón ␥ (INF-␥) como la interleucina-2 (IL-2) o la amiodarona pueden originar tiroiditis indolora. Interferón ␣ y ␥ Usado en el tratamiento de hepatitis crónicas víricas, produce disfunción tiroidea hasta en el 5% de los tratados; se ha asociado a tiroiditis indolora, enfermedad de Graves, hipotiroidismo o elevación asintomática de AbAT. Estas alteraciones suelen desarrollarse a partir de los tres meses de tratamiento, aunque pueden aparecer en cualquier momento mientras que se mantenga el mismo. En cualquier caso el riesgo es mayor en individuos con AbAT detectables antes del inicio del tratamiento y la alteración tiroidea –con más frecuencia hipotiroidismo– puede ser permanente. Como en las tiroiditis silentes, el número de pacientes que desarrollan síntomas es inferior al de los que muestran alteraciones bioquímicas.
Interleucina-2 Se emplea en el tratamiento de diferentes leucemias y cánceres metastásicos; también se ha asociado al desarrollo de tiroiditis o hipotiroidismo, aunque existen menos casos publicados. Difitoxina denileuquina Es una proteína de fusión de la toxina de la difteria y el dominio de unión al ligando de IL-2, que se emplea en el tratamiento de la micosis fungoide y otras enfermedades de las células T, y que se ha asociado al desarrollo de hipertiroidismo con ausencia de captación en la gammagrafía. Amiodarona Es uno de los antiarrítmicos más empleados. Estructuralmente está relacionado con las hormonas tiroideas y se compone de un 37-39% de yodo, por lo que las dosis habituales aportan una gran cantidad de este, induciendo concentraciones en sangre y orina hasta 40 veces superiores a las normales. Esta carga de yodo puede persistir más de 6 meses tras su suspensión por almacenarse la amiodarona en el tejido adiposo. La amiodarona puede inducir diversas alteraciones sobre la función tiroidea: 1. Supresión aguda y transitoria de la función tiroidea por bloqueo de la conversión periférica de T4 a T3. 2. Hipotiroidismo por bloqueo de Wolf-Chaikoff de la liberación de hormonas tiroideas en pacientes susceptibles tras una elevada carga de yodo. 3. Hipertiroidismo por diferentes mecanismos: a) fenómeno de Jod-Basedow por carga de yodo en un paciente predispuesto con bocio nodular; b) inflamatorio, de curso similar a una tiroiditis subaguda, y c) inducción de enfermedad de Graves. En la mayoría de los pacientes tratados, el inicio del tratamiento con amiodarona se asocia a una secuencia de cambios predecibles: reducción transitoria de T4 sérica, escape del fenómeno de Wolf-Chaikoff, pérdida de los efectos inhibidores de amiodarona sobre las deiodinasas tiroideas y aparición de efecto sobre el receptor de hormona tiroidea (aumento de T4, T3, rT3 y TSH); finalmente la TSH se normaliza o queda ligeramente suprimida durante 1-3 meses. La incidencia de hipotiroidismo por amiodarona en nuestro país (con una baja ingestión de yodo) se cifra en el 6% frente hasta un 13% en zonas ricas en yodo dietético. También es más frecuente cuando hay autoinmunidad tiroidea (anticuerpos antiperoxidasa tiroidea [AbTPO]). No suele ser necesario retirar el fármaco y, si es preciso, se puede emplear T4 con vigilancia estrecha de las concentraciones de TSH. En cambio, el manejo del hipertiroidismo por amiodarona es más complejo por sus diferentes causas y por sus efectos en la función cardiaca. En nuestro medio puede aparecer hasta en el 10% de los tratados (frente al 2% en zonas de alta ingestión de yodo). El hipertiroidismo por amiodarona de tipo 1 se presenta en individuos susceptibles a enfermedad de Graves o con bocio nodular y se asocia a elevada vascularización en eco-doppler. El de tipo 2 se debe a una tiroiditis destructiva inducida por el fármaco con infiltración tiroidea por histiocitos con baja vascularización en esa misma técniMedicine. 2008;10(14):898-903
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ca. En general, la gammagrafía aporta poco por bloquearse debido a las elevadas dosis de yodo. En caso de existir captación, debe sospecharse un hipertiroidismo tipo 1. En los casos de hipertiroidismo debe intentarse la suspensión del fármaco si es posible, aunque los efectos serán diferidos. Se puede intentar el uso de antitiroideos a dosis altas en el tipo 1, aunque con frecuencia no son efectivos. En el tipo 2 se ha empleado tratamiento con contrastes yodados (por ejemplo, ipodato sódico 500 mg/día), que reducen la liberación de hormonas tiroideas, la conversión de T4 a T3 y bloquean los efectos tisulares. Con precauciones por su raro efecto depresor sobre la médula ósea, se puede usar perclorato (para reducir el yodo intratiroideo). Los glucocorticoides a las mismas dosis que en la tiroiditis subaguda pueden tener algo de efecto en el hipertiroidismo tipo 2. También se puede ensayar el litio para bloquear la liberación de hormona tiroidea. La cirugía, si no está contraindicada, debe valorarse como solución a largo plazo. Litio El litio empleado en los trastornos bipolares puede aumentar hasta en 4-5 veces el riesgo de tiroiditis linfocítica.
Tiroiditis linfocitaria crónica o de Hashimoto Epidemiología En series de autopsias de individuos eutiroideos se puede demostrar tiroiditis focal hasta en el 30-40% de los casos que se acompañan de AbAT, especialmente AbTPO. Estos anticuerpos se detectan 4 a 10 veces más frecuentemente en mujeres que en varones aparentemente sanos. La causa más frecuente es la TLC o tiroiditis de Hashimoto. Su incidencia es de 3-6 casos por 10.000 personas y año y es más frecuente en mujeres (7:1), donde su prevalencia puede llegar al 2%. El espectro de la TLC incluye desde pacientes con AbAT claramente positivos sin alteraciones morfológicas ni funcionales, hasta hipotiroidismo florido con o sin bocio. Se ha descrito también la existencia de hipertiroidismo en estos individuos (ver más adelante). Patogenia Las dos principales variantes de la enfermedad son: TLC bociógena y TLC atrófica, estando ambas caracterizadas por la casi universal (más del 95%) existencia de AbAT, que desempeñan, para la mayoría de los autores, un papel en la patogenia de la enfermedad. Así, el hipotiroidismo sería el resultado del ataque a las células foliculares tiroideas por la inmunidad celular y del daño inducido por los AbTPO –esencial para la producción de hormonas tiroideas y para la organificación del yodo– y de los anticuerpos antitiroglobulina (AbTG) –la proteína encargada de almacenar el yodo en el coloide y de la que se obtienen las hormonas tiroideas–. Estos anticuerpos son policlonales de tipo IgG1 e IgG3 con variable capacidad de atravesar la placenta y de fijar complemento. Los anticuerpos antirreceptor de TSH (AbRTSH) también son policlonales de tipo IgG y aunque pueden tener un papel en el crecimiento anormal de la glándula, se acepta que bloquean el receptor –a diferencia 902
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de lo que ocurre con los anticuerpos estimulantes del receptor de TSH de larga acción (TSI, los antes conocidos como LATS), característicos de la enfermedad de Graves–. No obstante, raramente puede existir hipertiroidismo tanto por efecto del daño celular (apoptosis con baja captación) como por el predominio de anticuerpos estimulantes con captación tiroidea de yodo incrementada. Anatomía patológica y fisiopatológica Histopatológicamente el parénquima tiroideo normal está reemplazado por un intenso infiltrado inflamatorio –incluso con folículos germinales linfoides– con reacción fibrótica y destrucción de los folículos tiroideos. El infiltrado inflamatorio está compuesto por linfocitos T y B, así como por células plasmáticas (se denomina peripolesis a la presencia de células T y plasmáticas entre las células foliculares). Tanto este infiltrado inflamatorio como la presencia de AbAT, especialmente AbTPO y AbTG, son casi universales en los individuos que padecen TLC. Como ya se ha mencionado, también se detectan otros AbRTSH y contra una proteína no identificada pero presente en el coloide. Además, en muchos pacientes se detecta inmunidad celular dirigida contra antígenos tiroideos. Se han implicado diferentes mecanismos para el desarrollo de daño tiroideo, que incluyen: 1. Similitud molecular entre antígenos tiroideos y antígenos extraños (bacterianos o víricos, por ejemplo). 2. Activación por células transeúntes, por ejemplo virus tirotropos o linfocitos no-específicos que inducen la liberación de las citoquinas causantes del inicio del proceso. 3. Expresión anormal de antígenos HLA de clase II inducida por una infección vírica, por INF-␥ o por otros productos de células T activadas a su vez, por ejemplo, por una infección vírica. En cualquier caso, parece existir una anomalía del sistema de vigilancia inmunológica que, de alguna manera, permite desarrollar en los pacientes con TLC autoinmunidad frente a antígenos tiroideos, así como frente a otros tejidos como la mucosa estomacal, las adrenales o los ovarios. En el tejido tiroideo este fenómeno termina ocasionando la apoptosis de las células tiroideas mediante el sistema de señalización Fasligando-Fas o directamente por la acción de células T sobre el ligando Fas. Como factores precipitantes se han implicado el estrés, la infección, los esteroides sexuales, el embarazo o la predisposición genética, como se pone de manifiesto por la agrupación familiar de casos, la alta recurrencia en hijos, la concordancia en gemelos o la asociación a ciertos alelos HLA. Como otros autores, creemos que la TLC o tiroiditis de Hashimoto, junto al mixedema primario y la enfermedad de Graves, son expresiones diferentes dentro del espectro de la enfermedad tiroidea autoinmune en virtud del tipo y concentración de los anticuerpos –citotóxicos, estimulantes, bloqueadores– y de la inmunidad celular dominantes. De hecho, aunque la TLC suele conducir a la destrucción inmune del tiroides al perder su capacidad de almacenar yodo y de producir y secretar hormonas tiroideas, es bien conocida la hashitoxicosis, un raro hipertiroidismo leve a moderado y generalmente transitorio que pueden sufrir estos individuos.
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Manifestaciones clínicas La TLC se caracteriza, desde el punto de vista clínico, por un aumento indoloro difuso o nodular de la glándula tiroidea, que es más prevalente en mujeres de edad media. Aunque los pacientes pueden ser eutiroideos, con frecuencia se termina desarrollando a largo plazo hipotiroidismo. Diagnóstico El diagnóstico se establece por el hallazgo de un bocio firme indoloro liso o rugoso a nodular, generalmente en una mujer joven –aunque puede presentarse a cualquier edad, no siendo raro en niños y adolescentes– junto a títulos elevados de AbAT: AbTPO o AbTG en un paciente con eutiroidismo o hipotiroidismo clínico o subclínico. Raramente es necesaria una punción-biopsia para confirmar el diagnóstico. En raras ocasiones pueden aparecer, además del intenso infiltrado inflamatorio antes mencionado, células de Hürtle que pueden complicar el diagnóstico diferencial. Tratamiento Se considera adecuado el tratamiento con T4 cuando existe hipotiroidismo clínico o en caso de hipotiroidismo subclínico (con L-T4 y T3 total normales) si se detecta bocio o si éste crece en el seguimiento, si hay AbAT positivos o si la concentración de TSH es superior a 10 U/ml. La cirugía sólo está indicada excepcionalmente. Aunque es realmente raro, puede sospecharse el desarrollo de un linfoma cuando aparece un rápido crecimiento tiroideo junto a sensibilidad y dolor.
Otras tiroiditis
adherido a planos profundos, lo que lo suele hacer sospechoso de malignidad en la evaluación clínica. El diagnóstico suele requerir biopsia abierta por la dificultad o imposibilidad de punción, mientras que el tratamiento suele ser quirúrgico para aliviar los síntomas compresivos. Se ha empleado tamoxifeno con mejoría de la evolución de la enfermedad en algunas ocasiones; los corticoides también han aportado mejoría sintomática en algunos casos. La cirugía, que puede llegar a ser técnicamente muy compleja, está indicada en caso de compresión traqueal o esofágica sintomática. Como ya se ha mencionado, la etiología y clasificación de esta tiroiditis ha sido controvertida. Existe una asociación entre la tiroiditis de Riedel y la fibrosis idiopática, que puede localizarse en retroperitoneo, mediastino, árbol biliar, pulmones y órbitas oculares, por lo que se considera una enfermedad esclerosante primaria.
Bibliografía recomendada
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La tiroiditis leñosa, invasiva, fibrosa o de Riedel es una rara enfermedad de etiología y clasificación discutida, que suele afectar a mujeres de edad media y que debuta con síntomas compresivos tras el desarrollo –generalmente largo e insidioso– de un bocio indoloro. Con frecuencia origina compresión de la tráquea, esófago, vasos sanguíneos cervicales o de los nervios recurrentes. El examen del tiroides pone de manifiesto una importante alteración de la estructura normal con infiltración por eosinófilos y macrófagos, y sobre todo una enorme fibrosis que puede sobrepasar a la glándula tiroidea y afectar a los tejidos próximos, aunque generalmente no suele acompañarse de cambios en la función tiroidea. En cambio, no es rara la presencia de títulos elevados de AbAT. La exploración muestra un bocio indoloro, de duro a pétreo, que puede hacer imposible la punción con aguja fina por su dureza extrema. Con frecuencia es asimétrico y está
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Tiroiditis. Tiroiditis aguda. Tiroiditis subaguda granulomatosa. Tiroiditis silente. Tiroiditis posparto. Tiroiditis de Hashimoto. Otras tiroiditis E. Jódar Gimeno, G. Martínez Díaz-Guerra, C. Rodríguez Jiménez y F. Hawkins Carranza Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario 12 de Octubre. Universidad Complutense. Madrid. España.
Definición, clasificación y estadios evolutivos El término tiroiditis engloba un diverso grupo de enfermedades que comparten un cierto grado de inflamación de la glándula tiroidea (tabla 1), con causas muy diferentes que originan desde enfermedades agudas con mucho dolor tiroideo (como la tiroiditis subaguda granulomatosa o las tiroiditis infecciosas), hasta situaciones en las que las manifestaciones clínicas sólo dependen de alteraciones morfológicas (bocio) o funcionales (tiroiditis fibrosa o tiroiditis indoloras) (tabla 2). La mayoría de las tiroiditis inflamatorias siguen un curso típico con una fase inicial de hipertiroidismo seguido de un periodo hipotiroideo, con recuperación completa posterior generalmente (fig. 1). El hipertiroidismo, cuando sucede, se debe al fenómeno inflamatorio que origina la lisis de las células foliculares tiroideas, lo que origina la liberación incontrolada de tiroxina (T4), triyodotironina (T3) y tiroglobulina generalmente fragmentada. Se trata, por tanto, de un hipertiroidismo por lisis celular sin aumento de la síntesis de hormonas tiroideas. Esto se traduce en una baja captación de radioyodo y la aparición de una gammagrafía tiroidea “blanca” (sin captación), a diferencia del hipertiroidismo asociado a la 898
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PUNTOS CLAVE Curso evolutivo. La mayoría sigue un curso típico con una fase inicial de hipertiroidismo por inflamación celular (con liberación incontrolada de hormonas tiroideas y tiroglobulina sin aumento de síntesis y con nula captación de yodo que dura 2-6 semanas) seguido de un periodo hipotiroideo (mientras se regenera el tejido tiroideo dañado, que dura 2-6 semanas) con, por lo general, recuperación completa posterior • Esta evolución es típica tanto en la tiroiditis subaguda granulomatosa (por infección vírica o posvírica que produce una gran afección del estado general, dolor en la zona tiroidea y elevación de la velocidad de sedimentación globular) como en las tiroiditis silentes (en las que no hay clínica relevante asociada) o en las tiroiditis posparto (variante de las anteriores que se producen durante los primeros 12 meses posparto). Tratamiento. El tratamiento de este tipo de tiroiditis es sintomático con bloqueadores beta en fase hipertiroidea (ya que los antitiroideos son inútiles) y en los casos de intenso hipotiroidismo de tiroxina libre de forma temporal, los salicilatos o antiinflamatorios no esteroideos suelen ser útiles si hay dolor. Clasificación. Desde un punto de vista clínico, son tiroiditis dolorosas, además de la tiroiditis subaguda granulomatosa, las tiroiditis agudas por infección supurativa (con fiebre, escalofríos, disfagia y eritema sin disfunción tiroidea y con palpación dolorosa; la punción-aspiración con aguja fina para identificar el agente causal y seleccionar el antibiótico) o las tiroiditis inducidas por radiación o palpación (autolimitadas) • Son tiroiditis indoloras, además de las tiroiditis silentes, las tiroiditis posparto y las causadas por fármacos (interferón, amiodarona, etc.), la tiroiditis linfocitaria crónica (muy prevalente, hasta en el 2% de las mujeres), que puede cursar con/sin bocio y con normo, hiper o hipofunción tiroidea; la forma más común asocia hipotiroidismo progresivo y un tiroides heterogéneo o micronodular • Hay anticuerpos antitiroideos positivos con papel patogénico en la enfermedad. Salvo los contados casos de hashitoxicosis con exceso de función tiroidea, el tratamiento se basa en el uso de dosis sustitutivas de T4.
TIROIDITIS. TIROIDITIS AGUDA. TIROIDITIS SUBAGUDA GRANULOMATOSA. TIROIDITIS SILENTE. TIROIDITIS POSPARTO. TIROIDITIS DE HASHIMOTO. OTRAS TIROIDITIS TABLA 1
Clasificación clínica de las tiroiditis Con dolor y sensibilidad en la glándula tiroidea Tiroiditis subaguda granulomatosa, o no supurativa, o de De Quervain Tiroiditis infecciosa aguda o subaguda Tiroiditis inducida por radiación Tiroiditis por palpación Sin dolor ni sensibilidad en la glándula tiroidea Tiroiditis subaguda linfocítica, indolora, silente o linfocítica con hipertiroidismo de resolución espontánea (tiroiditis posparto como variante) Tiroiditis por fármacos (INF-␣ o ␥, IL-2, litio) Tiroiditis linfocitaria crónica o de Hashimoto Tiroiditis inducida por amiodarona Tiroiditis fibrosa, leñosa, invasiva o de Riedel IL: interleucina; INF: interferón.
enfermedad de Graves (hipercaptación difusa) o a los bocios nodulares tóxicos (hipercaptación de uno o varios nódulos con inhibición del resto de la glándula). El hipertiroidismo, por su etiología, es autolimitado, y permanece mientras quedan depósitos celulares de T4 y T3 y persiste el fenómeno inflamatorio, entre 2 y 6 semanas. Raramente puede ser permanente. La fase hipotiroidea posterior refleja la existencia de un periodo de regeneración del tejido tiroideo tras el daño inflamatorio en el que la producción de T4 y T3 es deficiente. Aunque también es variable en su duración, suele prolongarse durante 2 a 4 o 6 semanas. Al igual que la fase hipertiroidea, puede ser permanente aunque lo habitual es la recuperación espontánea de la normofunción tiroidea. Las tiroiditis agudas y crónicas no tienen este curso típico y se tratarán en sus epígrafes correspondientes.
TABLA 2
Clasificación etiológica de las tiroiditis según su curso
Tiroiditis con dolor o sensibilidad tiroidea
Agudas Infecciones bacterianas (Staphylococcus, Streptococcus, Enterobacter) Infecciones fúngicas (Aspergillus, Candida, Coccidioides, Histoplasma, Pneumocystis)
Tiroiditis aguda
Posradioterapia Amiodarona (puede cursar como subaguda o crónica) Subagudas Tiroiditis granulomatosa Tiroiditis silente (incluye la tiroiditis posparto) Tiroiditis por infección por micobacterias Crónicas Autoinmunidad: tiroiditis focal, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis atrófica Tiroiditis de Riedel Tiroiditis por parásitos: echinococcosis, strongyloidiasis, cisticercosis Traumática: tiroiditis por palpación
50,0
L-T4
40
TSH
30 5,0 20 0,5
10
Cap. I
0,01 0
Hipertiroidismo
6 12 Evolución (semanas) Hipotiroidismo
18
L-T4 (pmol/l)
TSH (μU/ml)
VSG*
0
Recuperación
Evolución (clínica) Fig. 1. Evolución funcional tiroidea de las tiroiditis inflamatorias subagudas. La inflamación tiroidea origina lisis celular y liberación de hormonas tiroideas con hipertiroidismo y supresión de las concentraciones de tirotropina (TSH), así como inhibición de la captación de yodo (Cap. I). Posteriormente se desarrolla una fase de hipotiroidismo, inicialmente con bajas concentraciones de TSH y tiroxina (T4), aunque la TSH se eleva de forma moderada después. Durante la fase de recuperación se observan concentraciones de TSH elevadas que se normalizan paulatinamente conforme la secreción de T4 y triyodotironina (T3) se restaura al recuperarse las células foliculares. La captación de yodo se recupera también paulatinamente. L-T4: tiroxina libre. *La velocidad de sedimentación globular (VSG) está típicamente elevada al inicio de la enfermedad en el caso de la tiroiditis subaguda granulomatosa o de De Quervain. La zona gris se corresponde con el rango normal.
Las tiroiditis agudas son entidades poco frecuentes y se deben a la existencia de una infección supurativa tiroidea que puede estar causada tanto por microorganismos gramnegativos como grampositivos. En niños y adultos jóvenes suelen deberse a fístulas desde el seno piriforme –un remanente de la cuarta bolsa branquial que conecta el tiroides con la orofaringe– que es más frecuente en la región latero-cervical izquierda. En personas de más edad se citan como factores de riesgo la existencia de inmunosupresión, bocios de muy larga evolución o degeneración en el seno de un carcinoma tiroideo. Típicamente el paciente consulta por dolor tiroideo que frecuentemente se refiere al oído o la garganta, de aparición súbita. Puede haber también fiebre, escalofríos, disfagia y eritema sobre la zona tiroidea, pero no síntomas de disfunción tiroidea. La palpación suele ser dolorosa, o al menos molesta, y pone de manifiesto un pequeño bocio asimétrico o una masa tiroidea unilateral. También se pueden detectar adenopatías. El diagnóstico diferencial –por el dolor tiroideo– incluye las tiroiditis subagudas y más raramente las crónicas con hemorragias intraquísticas, neoplasias incluyendo el linfoma tiroideo y raramente las inducidas por amiodarona o la infiltración por amiloide. La presentación abrupta junto a la clínica acompañante suelen ser definitivas para establecer el diagnóstico. Tanto el recuento leucocitario como la velocidad de sedimentación globular (VSG) suelen estar elevados aunque la función tiroidea es normal. La biopsia mediante punción aspirativa con aguja fina (PAAF) muestra un infiltrado por leucocitos polinucleares y se recomienda el cultivo del aspirado para intentar identificar al agente causal y seleccionar el antibiótico más adecuado. Los organismos más comúnmente identificados son Staphylococcus y Streptococcus, aunque se han comunicado diversos patógenos. Los pacientes inmunosuprimidos pueden presentar infecciones atípicas por hongos, micobacterias o Pneumocystis, lo que debe tenerse en cuenta tanto en el diagnóstico –al presentar una clínica más propia Medicine. 2008;10(14):898-903
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de una infección crónica, indolora y frecuentemente bilateral–, como para el cultivo tras punción. La presencia de una masa tiroidea blanda y sensible exige una evaluación inmediata con PAAF y drenaje de la colección, seguida de tratamiento antibiótico seleccionado sobre la base de la tinción de Gram hasta disponer de antibiograma. Puede ser preciso el drenaje quirúrgico de abscesos localizados por tomografía axial computarizada (TAC) o ecografía. Las potenciales complicaciones en caso de mala evolución son la septicemia, abscesos retrofaríngeos, mediastinitis o trombosis venosa de la yugular, especialmente si el tratamiento antibiótico es tardío o inadecuado.
Tiroiditis subaguda, subaguda no purulenta, de De Quervain, granulomatosa o vírica Se han implicado una gran cantidad de virus en su génesis (infección vírica o inflamación posvírica) como el de la parotiditis, Coxsackie, Influenza, adenovirus y ecovirus, aunque los intentos de identificar el agente causal suelen ser infructuosos además de inútiles, puesto que no modifican el manejo en un paciente concreto. Se ha asociado fuertemente con HLA-B35. El diagnóstico puede retrasarse puesto que las manifestaciones clínicas pueden confundirse con las de la faringitis. Ocurre con más frecuencia en mujeres (3:1) y en edades medias de la vida (entre los 30 a 50 años). Desde un punto de vista fisiopatológico, la entidad se caracteriza por la existencia de un infiltrado inflamatorio parcheado típico, con rotura de los folículos tiroideos y aparición de células gigantes multinucleadas en el interior de algunos folículos, que suele progresar hacia la aparición de granulomas con fibrosis. Con el tiempo, semanas a meses, el tiroides recupera su aspecto normal, aunque pueden persistir algunos signos de fibrosis. Como ya se ha mencionado, en el curso típico de las tiroiditis subagudas hay una fase inicial hipertiroidea –y en este caso dolorosa– por destrucción folicular y liberación de tiroglobulina y hormonas tiroideas, lo que produce supresión de las concentraciones de tirotropina (TSH) (fig. 1) y ausencia de captación de yodo (gammagrafía “blanca”). Varias semanas después (4-6), el tiroides deplecionado produce una fase hipotiroidea con TSH moderadamente elevada y captación tiroidea en vías de normalización. Finalmente, suele existir una recuperación completa, aunque puede persistir el hipotiroidismo en casos de individuos con autoinmunidad tiroidea de base. Raramente se han publicado casos de larga duración, con reactivaciones o, incluso, afectando de forma consecutiva a ambos lóbulos tiroideos. Una de las series más amplias (n = 160) en la Clínica Mayo mostró sólo un 4% de recurrencias (entre 6 y más de 20 años después del episodio inicial) y sólo un 15% de pacientes que precisaron tratamiento con hormona tiroidea por hipotiroidismo permanente. Las manifestaciones clínicas son muy características; el paciente debuta con un tiroides aumentado de tamaño y doloroso, ocasionalmente asociado a fiebre, y pueden existir síntomas de hiper o hipotiroidismo. Con frecuencia el paciente ha presentado previamente (hasta varias semanas antes) un cuadro gripal con malestar general o clínica de infec900
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ción de vías respiratorias. El inicio puede ser más abrupto, con dolor de garganta intenso y sin antecedentes claros, aunque suele existir en la exploración un pequeño o moderado bocio desde muy sensible hasta muy doloroso, con un dolor que puede irradiar a la mandíbula o al oído. La analítica, como se comprende, dependerá de la fase evolutiva en la que se encuentre el paciente. No obstante suele citarse como típica en la fase hipertiroidea una gran elevación de T4 y T3 y una ratio T4/T3 elevada (frente a la enfermedad de Graves o el bocio tóxico), junto a una modesta elevación de TSH en la hipotiroidea. El diagnóstico se confirma por una VSG muy elevada (hasta 50-100) junto a una gammagrafía sin captación. En caso de duda, especialmente si la enfermedad sólo afecta a un lóbulo, la citología tras PAAF suele ser definitiva. Los autoanticuerpos antitiroideos (AbAT) son negativos (salvo autoinmunidad tiroidea previa). El tratamiento clásico son dosis elevadas de salicilatos (por ejemplo, 500 mg de ácido acetilsalicílico/4-6 horas) o antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Si este tratamiento de primera línea fracasa y persisten síntomas intensos, deben emplearse glucocorticoides con dosis de inicio de 40 a 60 mg de prednisona, que se reducen paulatinamente en 6-8 semanas en función de la evolución de los síntomas y VSG. En caso de reactivación al retirarlos, deben reiniciarse con una pauta de retirada más lenta. Si los síntomas de hipertiroidismo son molestos pueden emplearse dosis estándar de bloqueadores beta (20-40 mg/8-12 horas), ya que los antitiroideos, debido a la fisiopatología de la enfermedad, son inútiles. En casos de hipotiroidismo intenso o prolongado puede emplearse T4 a dosis no plenas (50 a 100 g/día) para permitir la recuperación glandular mediada por TSH.
Otras tiroiditis con dolor o sensibilidad Ocasionalmente, en algún paciente, tras 5 a 10 días de ser tratado con radioyodo –generalmente, aunque no exclusivamente, por enfermedad de Graves– aparece tiroiditis por radiación con dolor y sensibilidad en la zona tiroidea. Se debe a la inflamación y necrosis de células foliculares por la radiación. Las molestias suelen ser moderadas y autolimitadas y desaparecen en unos pocos días. Puede acompañarse de hipertiroidismo transitorio. La tiroiditis por palpación, como su nombre indica, se debe a la palpación vigorosa del tiroides ya sea en la exploración clínica, durante la obtención de una PAAF, durante la cirugía tiroidea –más frecuentemente paratiroidea– o, incluso, tras traumatismo –por ejemplo con el cinturón de seguridad tras un accidente de tráfico–.
Tiroiditis sin dolor ni sensibilidad tiroidea Tiroiditis indolora o silente Se presenta en individuos con enfermedad autoinmune tiroidea de base, con un curso clínico y hormonal similar al de la
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tiroiditis subaguda, pero sin dolor tiroideo ni elevación marcada de VSG; se considera como una variante de la tiroiditis linfocitaria crónica (TLC). Supone hasta un 1-10% de los casos de hipertiroidismo. Ciertos fármacos pueden inducir una enfermedad tiroidea con un curso similar (ver más adelante), aunque su patogenia no es totalmente conocida. Cuando aparece en el primer año tras un parto o aborto se denomina tiroiditis posparto, lo que sucede hasta en el 510% de las mujeres gestantes, si bien el porcentaje de mujeres con síntomas es inferior. La fase hipertiroidea suele ser leve y corta (menos de 4 semanas) y se sigue de hipotiroidismo durante 4 a 12 semanas. Con frecuencia puede detectarse sólo una de las fases. Cuando se detecta en la fase hipertiroidea debe diferenciarse de las exacerbaciones o reactivaciones de la enfermedad de Graves. Se diferencia de la tiroiditis indolora en la mayor prevalencia de elevaciones de AbAT anteparto, que suelen mostrar concentraciones más elevadas, y en su mayor tendencia a desarrollar hipotiroidismo permanente. La tiroiditis posparto –que es más común en mujeres con diabetes mellitus (DM) tipo 1– puede recurrir en sucesivos embarazos y causar o agravar depresión, psicosis y enfermedad de von Willebrand de tipo 1. Debe considerarse ante síntomas de hipertiroidismo de menos de dos meses de evolución con poco o ningún aumento de tamaño de la glándula tiroidea, sin la oftalmopatía autoinmune o el mixedema pretibial característico de la enfermedad de Graves. La captación de yodo y las imágenes gammagráficas son similares a las que aparecen en la tiroiditis subaguda, de la que se diferencia por la presencia de un bocio indoloro, VSG normal y AbAT positivos. En las tiroiditis silentes no hay indicación de salicilatos, AINE o glucocorticoides. En caso de hipertiroidismo florido se pueden emplear dosis estándar de bloqueadores beta. En caso de hipotiroidismo florido valen las mismas consideraciones que en la tiroiditis subaguda. Se recomienda valoración anual de la función tiroidea puesto que una parte de estos pacientes termina desarrollando hipotiroidismo permanente.
Tiroiditis inducida por fármacos Tanto el interferón ␥ (INF-␥) como la interleucina-2 (IL-2) o la amiodarona pueden originar tiroiditis indolora. Interferón ␣ y ␥ Usado en el tratamiento de hepatitis crónicas víricas, produce disfunción tiroidea hasta en el 5% de los tratados; se ha asociado a tiroiditis indolora, enfermedad de Graves, hipotiroidismo o elevación asintomática de AbAT. Estas alteraciones suelen desarrollarse a partir de los tres meses de tratamiento, aunque pueden aparecer en cualquier momento mientras que se mantenga el mismo. En cualquier caso el riesgo es mayor en individuos con AbAT detectables antes del inicio del tratamiento y la alteración tiroidea –con más frecuencia hipotiroidismo– puede ser permanente. Como en las tiroiditis silentes, el número de pacientes que desarrollan síntomas es inferior al de los que muestran alteraciones bioquímicas.
Interleucina-2 Se emplea en el tratamiento de diferentes leucemias y cánceres metastásicos; también se ha asociado al desarrollo de tiroiditis o hipotiroidismo, aunque existen menos casos publicados. Difitoxina denileuquina Es una proteína de fusión de la toxina de la difteria y el dominio de unión al ligando de IL-2, que se emplea en el tratamiento de la micosis fungoide y otras enfermedades de las células T, y que se ha asociado al desarrollo de hipertiroidismo con ausencia de captación en la gammagrafía. Amiodarona Es uno de los antiarrítmicos más empleados. Estructuralmente está relacionado con las hormonas tiroideas y se compone de un 37-39% de yodo, por lo que las dosis habituales aportan una gran cantidad de este, induciendo concentraciones en sangre y orina hasta 40 veces superiores a las normales. Esta carga de yodo puede persistir más de 6 meses tras su suspensión por almacenarse la amiodarona en el tejido adiposo. La amiodarona puede inducir diversas alteraciones sobre la función tiroidea: 1. Supresión aguda y transitoria de la función tiroidea por bloqueo de la conversión periférica de T4 a T3. 2. Hipotiroidismo por bloqueo de Wolf-Chaikoff de la liberación de hormonas tiroideas en pacientes susceptibles tras una elevada carga de yodo. 3. Hipertiroidismo por diferentes mecanismos: a) fenómeno de Jod-Basedow por carga de yodo en un paciente predispuesto con bocio nodular; b) inflamatorio, de curso similar a una tiroiditis subaguda, y c) inducción de enfermedad de Graves. En la mayoría de los pacientes tratados, el inicio del tratamiento con amiodarona se asocia a una secuencia de cambios predecibles: reducción transitoria de T4 sérica, escape del fenómeno de Wolf-Chaikoff, pérdida de los efectos inhibidores de amiodarona sobre las deiodinasas tiroideas y aparición de efecto sobre el receptor de hormona tiroidea (aumento de T4, T3, rT3 y TSH); finalmente la TSH se normaliza o queda ligeramente suprimida durante 1-3 meses. La incidencia de hipotiroidismo por amiodarona en nuestro país (con una baja ingestión de yodo) se cifra en el 6% frente hasta un 13% en zonas ricas en yodo dietético. También es más frecuente cuando hay autoinmunidad tiroidea (anticuerpos antiperoxidasa tiroidea [AbTPO]). No suele ser necesario retirar el fármaco y, si es preciso, se puede emplear T4 con vigilancia estrecha de las concentraciones de TSH. En cambio, el manejo del hipertiroidismo por amiodarona es más complejo por sus diferentes causas y por sus efectos en la función cardiaca. En nuestro medio puede aparecer hasta en el 10% de los tratados (frente al 2% en zonas de alta ingestión de yodo). El hipertiroidismo por amiodarona de tipo 1 se presenta en individuos susceptibles a enfermedad de Graves o con bocio nodular y se asocia a elevada vascularización en eco-doppler. El de tipo 2 se debe a una tiroiditis destructiva inducida por el fármaco con infiltración tiroidea por histiocitos con baja vascularización en esa misma técniMedicine. 2008;10(14):898-903
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ca. En general, la gammagrafía aporta poco por bloquearse debido a las elevadas dosis de yodo. En caso de existir captación, debe sospecharse un hipertiroidismo tipo 1. En los casos de hipertiroidismo debe intentarse la suspensión del fármaco si es posible, aunque los efectos serán diferidos. Se puede intentar el uso de antitiroideos a dosis altas en el tipo 1, aunque con frecuencia no son efectivos. En el tipo 2 se ha empleado tratamiento con contrastes yodados (por ejemplo, ipodato sódico 500 mg/día), que reducen la liberación de hormonas tiroideas, la conversión de T4 a T3 y bloquean los efectos tisulares. Con precauciones por su raro efecto depresor sobre la médula ósea, se puede usar perclorato (para reducir el yodo intratiroideo). Los glucocorticoides a las mismas dosis que en la tiroiditis subaguda pueden tener algo de efecto en el hipertiroidismo tipo 2. También se puede ensayar el litio para bloquear la liberación de hormona tiroidea. La cirugía, si no está contraindicada, debe valorarse como solución a largo plazo. Litio El litio empleado en los trastornos bipolares puede aumentar hasta en 4-5 veces el riesgo de tiroiditis linfocítica.
Tiroiditis linfocitaria crónica o de Hashimoto Epidemiología En series de autopsias de individuos eutiroideos se puede demostrar tiroiditis focal hasta en el 30-40% de los casos que se acompañan de AbAT, especialmente AbTPO. Estos anticuerpos se detectan 4 a 10 veces más frecuentemente en mujeres que en varones aparentemente sanos. La causa más frecuente es la TLC o tiroiditis de Hashimoto. Su incidencia es de 3-6 casos por 10.000 personas y año y es más frecuente en mujeres (7:1), donde su prevalencia puede llegar al 2%. El espectro de la TLC incluye desde pacientes con AbAT claramente positivos sin alteraciones morfológicas ni funcionales, hasta hipotiroidismo florido con o sin bocio. Se ha descrito también la existencia de hipertiroidismo en estos individuos (ver más adelante). Patogenia Las dos principales variantes de la enfermedad son: TLC bociógena y TLC atrófica, estando ambas caracterizadas por la casi universal (más del 95%) existencia de AbAT, que desempeñan, para la mayoría de los autores, un papel en la patogenia de la enfermedad. Así, el hipotiroidismo sería el resultado del ataque a las células foliculares tiroideas por la inmunidad celular y del daño inducido por los AbTPO –esencial para la producción de hormonas tiroideas y para la organificación del yodo– y de los anticuerpos antitiroglobulina (AbTG) –la proteína encargada de almacenar el yodo en el coloide y de la que se obtienen las hormonas tiroideas–. Estos anticuerpos son policlonales de tipo IgG1 e IgG3 con variable capacidad de atravesar la placenta y de fijar complemento. Los anticuerpos antirreceptor de TSH (AbRTSH) también son policlonales de tipo IgG y aunque pueden tener un papel en el crecimiento anormal de la glándula, se acepta que bloquean el receptor –a diferencia 902
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de lo que ocurre con los anticuerpos estimulantes del receptor de TSH de larga acción (TSI, los antes conocidos como LATS), característicos de la enfermedad de Graves–. No obstante, raramente puede existir hipertiroidismo tanto por efecto del daño celular (apoptosis con baja captación) como por el predominio de anticuerpos estimulantes con captación tiroidea de yodo incrementada. Anatomía patológica y fisiopatológica Histopatológicamente el parénquima tiroideo normal está reemplazado por un intenso infiltrado inflamatorio –incluso con folículos germinales linfoides– con reacción fibrótica y destrucción de los folículos tiroideos. El infiltrado inflamatorio está compuesto por linfocitos T y B, así como por células plasmáticas (se denomina peripolesis a la presencia de células T y plasmáticas entre las células foliculares). Tanto este infiltrado inflamatorio como la presencia de AbAT, especialmente AbTPO y AbTG, son casi universales en los individuos que padecen TLC. Como ya se ha mencionado, también se detectan otros AbRTSH y contra una proteína no identificada pero presente en el coloide. Además, en muchos pacientes se detecta inmunidad celular dirigida contra antígenos tiroideos. Se han implicado diferentes mecanismos para el desarrollo de daño tiroideo, que incluyen: 1. Similitud molecular entre antígenos tiroideos y antígenos extraños (bacterianos o víricos, por ejemplo). 2. Activación por células transeúntes, por ejemplo virus tirotropos o linfocitos no-específicos que inducen la liberación de las citoquinas causantes del inicio del proceso. 3. Expresión anormal de antígenos HLA de clase II inducida por una infección vírica, por INF-␥ o por otros productos de células T activadas a su vez, por ejemplo, por una infección vírica. En cualquier caso, parece existir una anomalía del sistema de vigilancia inmunológica que, de alguna manera, permite desarrollar en los pacientes con TLC autoinmunidad frente a antígenos tiroideos, así como frente a otros tejidos como la mucosa estomacal, las adrenales o los ovarios. En el tejido tiroideo este fenómeno termina ocasionando la apoptosis de las células tiroideas mediante el sistema de señalización Fasligando-Fas o directamente por la acción de células T sobre el ligando Fas. Como factores precipitantes se han implicado el estrés, la infección, los esteroides sexuales, el embarazo o la predisposición genética, como se pone de manifiesto por la agrupación familiar de casos, la alta recurrencia en hijos, la concordancia en gemelos o la asociación a ciertos alelos HLA. Como otros autores, creemos que la TLC o tiroiditis de Hashimoto, junto al mixedema primario y la enfermedad de Graves, son expresiones diferentes dentro del espectro de la enfermedad tiroidea autoinmune en virtud del tipo y concentración de los anticuerpos –citotóxicos, estimulantes, bloqueadores– y de la inmunidad celular dominantes. De hecho, aunque la TLC suele conducir a la destrucción inmune del tiroides al perder su capacidad de almacenar yodo y de producir y secretar hormonas tiroideas, es bien conocida la hashitoxicosis, un raro hipertiroidismo leve a moderado y generalmente transitorio que pueden sufrir estos individuos.
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Manifestaciones clínicas La TLC se caracteriza, desde el punto de vista clínico, por un aumento indoloro difuso o nodular de la glándula tiroidea, que es más prevalente en mujeres de edad media. Aunque los pacientes pueden ser eutiroideos, con frecuencia se termina desarrollando a largo plazo hipotiroidismo. Diagnóstico El diagnóstico se establece por el hallazgo de un bocio firme indoloro liso o rugoso a nodular, generalmente en una mujer joven –aunque puede presentarse a cualquier edad, no siendo raro en niños y adolescentes– junto a títulos elevados de AbAT: AbTPO o AbTG en un paciente con eutiroidismo o hipotiroidismo clínico o subclínico. Raramente es necesaria una punción-biopsia para confirmar el diagnóstico. En raras ocasiones pueden aparecer, además del intenso infiltrado inflamatorio antes mencionado, células de Hürtle que pueden complicar el diagnóstico diferencial. Tratamiento Se considera adecuado el tratamiento con T4 cuando existe hipotiroidismo clínico o en caso de hipotiroidismo subclínico (con L-T4 y T3 total normales) si se detecta bocio o si éste crece en el seguimiento, si hay AbAT positivos o si la concentración de TSH es superior a 10 U/ml. La cirugía sólo está indicada excepcionalmente. Aunque es realmente raro, puede sospecharse el desarrollo de un linfoma cuando aparece un rápido crecimiento tiroideo junto a sensibilidad y dolor.
Otras tiroiditis
adherido a planos profundos, lo que lo suele hacer sospechoso de malignidad en la evaluación clínica. El diagnóstico suele requerir biopsia abierta por la dificultad o imposibilidad de punción, mientras que el tratamiento suele ser quirúrgico para aliviar los síntomas compresivos. Se ha empleado tamoxifeno con mejoría de la evolución de la enfermedad en algunas ocasiones; los corticoides también han aportado mejoría sintomática en algunos casos. La cirugía, que puede llegar a ser técnicamente muy compleja, está indicada en caso de compresión traqueal o esofágica sintomática. Como ya se ha mencionado, la etiología y clasificación de esta tiroiditis ha sido controvertida. Existe una asociación entre la tiroiditis de Riedel y la fibrosis idiopática, que puede localizarse en retroperitoneo, mediastino, árbol biliar, pulmones y órbitas oculares, por lo que se considera una enfermedad esclerosante primaria.
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La tiroiditis leñosa, invasiva, fibrosa o de Riedel es una rara enfermedad de etiología y clasificación discutida, que suele afectar a mujeres de edad media y que debuta con síntomas compresivos tras el desarrollo –generalmente largo e insidioso– de un bocio indoloro. Con frecuencia origina compresión de la tráquea, esófago, vasos sanguíneos cervicales o de los nervios recurrentes. El examen del tiroides pone de manifiesto una importante alteración de la estructura normal con infiltración por eosinófilos y macrófagos, y sobre todo una enorme fibrosis que puede sobrepasar a la glándula tiroidea y afectar a los tejidos próximos, aunque generalmente no suele acompañarse de cambios en la función tiroidea. En cambio, no es rara la presencia de títulos elevados de AbAT. La exploración muestra un bocio indoloro, de duro a pétreo, que puede hacer imposible la punción con aguja fina por su dureza extrema. Con frecuencia es asimétrico y está
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