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Tiroiditis posparto: ¿debemos realizar el cribado sistemático?
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2009;132(15):585–586
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
Tiroiditis posparto: ¿debemos realizar el cribado sistema´tico? Postpartum thyroiditis: Must we do sreenning? Anna M. Lucas Martı´n ´, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Universitat Auto `noma de Barcelona, Barcelona, Espan ˜a Servei d’Endocrinologia i Nutricio
La tiroiditis posparto (TPP) es una enfermedad autoinmunitaria ˜ o despue´s de un parto o de un aborto que aparece en el primer an en mujeres sin enfermedad tiroidea conocida. La TPP es la causa ma´s frecuente de hipertiroidismo en el posparto. E´ste se produce en los primeros meses posparto(1–6) y puede seguirse, o no, de hipotiroidismo. Tambie´n puede aparecer hipotiroidismo aislado, entre los 3 y 6 meses despue´s del parto. La mayorı´a de las pacientes no presenta sı´ntomas y, aunque se ha descrito la asociacio´n de depresio´n posparto con disfuncio´n tiroidea posparto y tambie´n u´nicamente, con positividad de anticuerpos antitiroideos, los estudios no son concluyentes en cuanto a la relacio´n entre estas enfermedades. Las pacientes con TPP suelen tener anticuerpos antitiroideos positivos (antitiroperoxidasa [TPO]). El hipertiroidismo de la TPP pocas veces requiere tratamiento que debe ser so´lo sintoma´tico. En el hipotiroidismo subclı´nico leve (tirotropina [TSH] 4–10 mU/ml) puede mantenerse una actitud expectante, mientras que en el sintoma´tico y/o ante TSH 410 mU/ml y/o cuando se prevea una nueva gestacio´n, se indicara´ levotiroxina so´dica durante 6–12 meses. Despue´s, e´sta se suspendera´ para valorar la funcio´n tiroidea. La TPP es un trastorno transitorio y la mayorı´a de los casos se halla en eutiroidismo al final del primer ˜ o despue´s del parto, pero entre el 20 y el 64% de las enfermas an desarrolla hipotiroidismo definitivo a medio-largo plazo, por lo que se recomienda su seguimiento prolongado1–4. En el artı´culo que Jae´n Dı´az4 et al publican en este nu´mero de MEDICINA CLI´NICA, se describe un estudio prospectivo y observacional ˜ a. En sobre TPP realizado en una zona urbana del centro de Espan e´l se describe una incidencia de TPP del 15,9%, el valor predictivo para el desarrollo de TPP, ya conocido, de los anticuerpos antiTPO en el primer trimestre del embarazo, y que el 20% de las pacientes ˜o presenta hipotiroidismo permanente al final del primer an despue´s del parto5. Nuestro grupo, en un estudio similar realizado ˜ a, encontro´ una densidad de incidencia de TPP del en Catalun 7,8%6. Garcı´a-Mayor et al7, en Galicia, hallaron una prevalencia del 6,5%. El 82,2% de nuestras pacientes mostro´ alteraciones analı´ticas en el sexto mes del posparto, ninguna de ellas presento´ sı´ntomas de disfuncio´n tiroidea y u´nicamente 4 (8,8%) desarrollaron depresio´n, sin relacio´n con el trastorno tiroideo. Catorce pacientes (todas ellas con hipotiroidismo en la TPP y alteraciones hormo-
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nales a los 6 meses posparto) de las 45 con TPP seguidas durante ˜ os desarrollaron una media (desviacio´n esta´ndar) de 8,1 (2,2) an hipotiroidismo permanente. La probabilidad estimada de evolucionar a hipotiroidismo definitivo en este grupo de pacientes fue del 56%. Estos datos nos llevaron a recomendar el seguimiento de las mujeres con TPP durante toda su vida6,8,9. Aunque la mayorı´a de los expertos no aconseja el cribado para TPP en la poblacio´n general, en mi opinio´n, la conveniencia o no de realizarlo continu´a siendo una cuestio´n abierta. Abalovich et al3 publican, en 2007, un interesante trabajo elaborado tras un ana´lisis sistema´tico y cuidadoso de los artı´culos ma´s representativos sobre el diagno´stico y tratamiento de la disfuncio´n tiroidea en el embarazo y el posparto publicados en los ˜ os. El documento se desarrollo´ con el auspicio de u´ltimos 20 an the Endocrine Society y fue consensuado por las sociedades Latin American Thyroid Society, Asia and Oceania Thyroid Society, American Thyroid Association, European Thyroid Association, American Association of Clinical Endocrinologist y la propia the Endocrine Society. Las conclusiones generales del artı´culo deberı´an matizar todas las recomendaciones que en e´l se defienden. Entre ellas, destacan: )el manejo de la enfermedad tiroidea durante el embarazo requiere consideraciones especiales ya que la gestacio´n induce cambios importantes en la funcio´n tiroidea y la enfermedad tiroidea materna puede tener efectos adversos sobre la gestacio´n y sobre el feto* y )evitar el hipotiroidismo materno (y fetal) es de gran importancia dado ˜ os en el desarrollo neural del feto y que puede provocar dan aumentar la incidencia de abortos y partos prematuros*. Otros autores han manifestado opiniones similares10–12. En relacio´n con el cribado de la enfermedad tiroidea subclı´nica, concretamente, del hipotiroidismo, las sociedades American Thyroid Association, American Association of Clinical Endocrinologist y Endocrine Society publican, en 2004, una serie de recomendaciones y concluyen que )no existen evidencias suficientes para recomendar el cribado de toda la poblacio´n*, pero que )la bu´squeda activa de casos es apropiada en la mujer embarazada*. En la misma publicacio´n, se hace la siguiente afirmacio´n: )Debera´ obtenerse una concentracio´n de TSH en las mujeres embarazadas y en las que desean embarazo, si tienen historia familiar o personal de enfermedad tiroidea, algu´n signo o sı´ntoma de bocio o hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo 1 (DM1) o historia personal de enfermedad autoinmunitaria*. )Las mujeres
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.01.012
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A.M. Lucas Martı´n / Med Clin (Barc). 2009;132(15):585–586
embarazadas o que planean embarazo deben mantener la TSH en el intervalo de la normalidad*13. De todo lo expuesto y de varios estudios publicados se desprende que estamos obligados a evitar el hipotiroidismo (subclı´nico o franco) en la mujer gestante por las repercusiones negativas que puede tener sobre ella, el embarazo, el feto y el recie´n nacido10–12,14,15. Teniendo en cuenta esta premisa, la afirmacio´n que se recoge en la publicacio´n de Abalovich et al4 )No existen datos suficientes para recomendar el cribado para TPP en todas las mujeres*, debe analizarse cuidadosamente. Para recomendar el cribado de una enfermedad, e´sta debe de ser frecuente y deben existir me´todos para evitar su aparicio´n o mejorar su evolucio´n mediante el diagno´stico y tratamiento precoces. Asimismo, la metodologı´a del cribado debe ser coste-efectiva. La prevalencia de TPP es del 1,1 al 21,1% (media del 7%), dependiendo de las poblaciones estudiadas y de la metodologı´a utilizada1–3. Su frecuencia es 3 veces superior en las pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y tambie´n las gestantes con antecedentes de tiroiditis silente (TPP o no) tienen mayor riesgo de presentar TPP en gestaciones sucesivas. En las embarazadas con enfermedad autoinmunitaria tiroidea asintoma´tica (enfermedad tiroidea de curso ˜ados o no cro´nico con anticuerpos antitiroideos circulantes acompan de alteraciones en las concentraciones de hormonas tiroideas y/o TSH) previa y en mujeres con antecedentes personales y familiares de enfermedad autoinmunitaria tambie´n existe mayor riesgo de TPP1–3. No se conoce el porcentaje de pacientes con riesgo de desarrollar TPP en la poblacio´n general (con TPP previa asintoma´tica o con enfermedad autoinmunitaria tiroidea asintoma´tica o en otra situacio´n de riesgo, ahora no identificable). Tampoco se conoce la prevalencia de la TPP en diferentes grupos de poblacio´n ni el porcentaje de hipotiroidismo definitivo desarrollado despue´s de la TPP en cada una de ellas. En los 3 estudios realizados en diferentes ˜ol los datos epidemiolo´gicos son diferentes. zonas del Estado espan De todo lo expuesto, se deduce que quiza´ fuera ma´s correcto establecer diferentes recomendaciones sobre el cribado de la enfermedad para diferentes grupos de poblacio´n. No se dispone de me´todos para evitar la aparicio´n de TPP o mejorar su evolucio´n, pero sı´ es posible, mediante su cribado sistema´tico, diagnosticar y tratar el hipotiroidismo transitorio o definitivo de un grupo de mujeres en edad fe´rtil, determinando la concentracio´n de TSH a los 6 meses despue´s del parto. El coste de esta determinacio´n, en nuestro hospital, no supera los 7 h. En la actualidad y en nuestro medio, la frecuencia de la TPP, su curso asintoma´tico, el alto porcentaje de casos con hipotiroidismo
transitorio y la alta probabilidad de evolucio´n a hipotiroidismo definitivo, junto con las repercusiones negativas que e´ste tiene durante el embarazo hacen razonable recomendar el cribado para TPP en todas las mujeres al sexto mes despue´s del parto. Este cribado, realizado mediante la determinacio´n de TSH permitira´ diagnosticar la mayorı´a de casos e indicar el tratamiento con levotiroxina so´dica, si fuese necesario. Estas mujeres se hallan en edad fe´rtil y, con frecuencia, presentan embarazos posteriores que deben desarrollarse, siempre, con concentraciones normales de esta hormona. Bibliografı´a 1. Roti E, Uberti E. Post-partum thyroiditis—a clinical update. Eur J Endocrinol. 2002;146:275–9. 2. Stagnaro-Green A. Postpartum thyroiditis. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004;18:303–16. 3. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ, Glinoer D, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:S1–S47. 4. Jae´n Dı´az JI, Lo´pez de Castro F, Cordero Garcı´a B, Santillana Balduz F, Satre Marcos J, Martı´n Dal Gesso C. Incidencia de tiroiditis postparto y estudio de los posibles factores asociados en las embarazadas de una zona de salud. Med Clin (Barc). 2009: 10.1016/j.medcli.2008.10.059. 5. Azizi F. The occurrence of permanent thyroid failure in patients with subclinical postpartum thyroiditis. Eur J Endocrinol. 2005;153:367–71. 6. Lucas A, Pizarro E, Granada ML, Salinas I, Foz M, Sanmartı´ A. Postpartum thyroiditis: epidemiology and clinical evolution in a nonselected population. Thyroid. 2000;10:71–7. 7. Garcı´a-Mayor RV, Cordido F, Valle-Incla´n F, Lage M, Tome´ MA, Casanueva FF. Prevalence of pregnancy and postpartum thyroid dysfunction in a homogeneous population of Spain. Gynecol Endocrinol. 1999;13:279–87. 8. Lucas A, Pizarro E, Granada ML, Salinas I, Sanmartı´ A. Postpartum thyroid dysfunction and postpartum depression: are they two linked disorders? Clini Endocrinol. 2001;55:809–14. 9. Lucas A, Pizarro E, Granada ML, Salinas I, Roca J, Sanmarti A. Postpartum tiroiditis: long-term follow-up. Thyroid. 2005;15:1177–81. 10. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development in the child. N Engl J Med. 1999;341:549–55. 11. Smallridge RC, Ladenson PW. Hypothyroidism in pregnancy: consequences to neonatal health. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2349–53. 12. Okosieme OE, Marx H, Lazarus JH. Medical management of thyroid dysfunction in pregnancy and the postpartum. Expert Opin Pharmacother. 2008;9:2281–93. 13. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, et al. Subclinical thyroid disease. Scientific review and guidelines for diagnosis and Management. JAMA. 2004;291:228–38. 14. Biondi B, Cooper DSs. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocrine Reviews. 2008;29:76–131. 15. Lucas Martı´n AM. Hipotiroidismo subclı´nico: tratar o no tratar. Med Clı´n (Barc). 2004;122:182–3.
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
Tiroiditis posparto: ¿debemos realizar el cribado sistema´tico? Postpartum thyroiditis: Must we do sreenning? Anna M. Lucas Martı´n ´, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Universitat Auto `noma de Barcelona, Barcelona, Espan ˜a Servei d’Endocrinologia i Nutricio
La tiroiditis posparto (TPP) es una enfermedad autoinmunitaria ˜ o despue´s de un parto o de un aborto que aparece en el primer an en mujeres sin enfermedad tiroidea conocida. La TPP es la causa ma´s frecuente de hipertiroidismo en el posparto. E´ste se produce en los primeros meses posparto(1–6) y puede seguirse, o no, de hipotiroidismo. Tambie´n puede aparecer hipotiroidismo aislado, entre los 3 y 6 meses despue´s del parto. La mayorı´a de las pacientes no presenta sı´ntomas y, aunque se ha descrito la asociacio´n de depresio´n posparto con disfuncio´n tiroidea posparto y tambie´n u´nicamente, con positividad de anticuerpos antitiroideos, los estudios no son concluyentes en cuanto a la relacio´n entre estas enfermedades. Las pacientes con TPP suelen tener anticuerpos antitiroideos positivos (antitiroperoxidasa [TPO]). El hipertiroidismo de la TPP pocas veces requiere tratamiento que debe ser so´lo sintoma´tico. En el hipotiroidismo subclı´nico leve (tirotropina [TSH] 4–10 mU/ml) puede mantenerse una actitud expectante, mientras que en el sintoma´tico y/o ante TSH 410 mU/ml y/o cuando se prevea una nueva gestacio´n, se indicara´ levotiroxina so´dica durante 6–12 meses. Despue´s, e´sta se suspendera´ para valorar la funcio´n tiroidea. La TPP es un trastorno transitorio y la mayorı´a de los casos se halla en eutiroidismo al final del primer ˜ o despue´s del parto, pero entre el 20 y el 64% de las enfermas an desarrolla hipotiroidismo definitivo a medio-largo plazo, por lo que se recomienda su seguimiento prolongado1–4. En el artı´culo que Jae´n Dı´az4 et al publican en este nu´mero de MEDICINA CLI´NICA, se describe un estudio prospectivo y observacional ˜ a. En sobre TPP realizado en una zona urbana del centro de Espan e´l se describe una incidencia de TPP del 15,9%, el valor predictivo para el desarrollo de TPP, ya conocido, de los anticuerpos antiTPO en el primer trimestre del embarazo, y que el 20% de las pacientes ˜o presenta hipotiroidismo permanente al final del primer an despue´s del parto5. Nuestro grupo, en un estudio similar realizado ˜ a, encontro´ una densidad de incidencia de TPP del en Catalun 7,8%6. Garcı´a-Mayor et al7, en Galicia, hallaron una prevalencia del 6,5%. El 82,2% de nuestras pacientes mostro´ alteraciones analı´ticas en el sexto mes del posparto, ninguna de ellas presento´ sı´ntomas de disfuncio´n tiroidea y u´nicamente 4 (8,8%) desarrollaron depresio´n, sin relacio´n con el trastorno tiroideo. Catorce pacientes (todas ellas con hipotiroidismo en la TPP y alteraciones hormo-
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nales a los 6 meses posparto) de las 45 con TPP seguidas durante ˜ os desarrollaron una media (desviacio´n esta´ndar) de 8,1 (2,2) an hipotiroidismo permanente. La probabilidad estimada de evolucionar a hipotiroidismo definitivo en este grupo de pacientes fue del 56%. Estos datos nos llevaron a recomendar el seguimiento de las mujeres con TPP durante toda su vida6,8,9. Aunque la mayorı´a de los expertos no aconseja el cribado para TPP en la poblacio´n general, en mi opinio´n, la conveniencia o no de realizarlo continu´a siendo una cuestio´n abierta. Abalovich et al3 publican, en 2007, un interesante trabajo elaborado tras un ana´lisis sistema´tico y cuidadoso de los artı´culos ma´s representativos sobre el diagno´stico y tratamiento de la disfuncio´n tiroidea en el embarazo y el posparto publicados en los ˜ os. El documento se desarrollo´ con el auspicio de u´ltimos 20 an the Endocrine Society y fue consensuado por las sociedades Latin American Thyroid Society, Asia and Oceania Thyroid Society, American Thyroid Association, European Thyroid Association, American Association of Clinical Endocrinologist y la propia the Endocrine Society. Las conclusiones generales del artı´culo deberı´an matizar todas las recomendaciones que en e´l se defienden. Entre ellas, destacan: )el manejo de la enfermedad tiroidea durante el embarazo requiere consideraciones especiales ya que la gestacio´n induce cambios importantes en la funcio´n tiroidea y la enfermedad tiroidea materna puede tener efectos adversos sobre la gestacio´n y sobre el feto* y )evitar el hipotiroidismo materno (y fetal) es de gran importancia dado ˜ os en el desarrollo neural del feto y que puede provocar dan aumentar la incidencia de abortos y partos prematuros*. Otros autores han manifestado opiniones similares10–12. En relacio´n con el cribado de la enfermedad tiroidea subclı´nica, concretamente, del hipotiroidismo, las sociedades American Thyroid Association, American Association of Clinical Endocrinologist y Endocrine Society publican, en 2004, una serie de recomendaciones y concluyen que )no existen evidencias suficientes para recomendar el cribado de toda la poblacio´n*, pero que )la bu´squeda activa de casos es apropiada en la mujer embarazada*. En la misma publicacio´n, se hace la siguiente afirmacio´n: )Debera´ obtenerse una concentracio´n de TSH en las mujeres embarazadas y en las que desean embarazo, si tienen historia familiar o personal de enfermedad tiroidea, algu´n signo o sı´ntoma de bocio o hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo 1 (DM1) o historia personal de enfermedad autoinmunitaria*. )Las mujeres
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.01.012
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A.M. Lucas Martı´n / Med Clin (Barc). 2009;132(15):585–586
embarazadas o que planean embarazo deben mantener la TSH en el intervalo de la normalidad*13. De todo lo expuesto y de varios estudios publicados se desprende que estamos obligados a evitar el hipotiroidismo (subclı´nico o franco) en la mujer gestante por las repercusiones negativas que puede tener sobre ella, el embarazo, el feto y el recie´n nacido10–12,14,15. Teniendo en cuenta esta premisa, la afirmacio´n que se recoge en la publicacio´n de Abalovich et al4 )No existen datos suficientes para recomendar el cribado para TPP en todas las mujeres*, debe analizarse cuidadosamente. Para recomendar el cribado de una enfermedad, e´sta debe de ser frecuente y deben existir me´todos para evitar su aparicio´n o mejorar su evolucio´n mediante el diagno´stico y tratamiento precoces. Asimismo, la metodologı´a del cribado debe ser coste-efectiva. La prevalencia de TPP es del 1,1 al 21,1% (media del 7%), dependiendo de las poblaciones estudiadas y de la metodologı´a utilizada1–3. Su frecuencia es 3 veces superior en las pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y tambie´n las gestantes con antecedentes de tiroiditis silente (TPP o no) tienen mayor riesgo de presentar TPP en gestaciones sucesivas. En las embarazadas con enfermedad autoinmunitaria tiroidea asintoma´tica (enfermedad tiroidea de curso ˜ados o no cro´nico con anticuerpos antitiroideos circulantes acompan de alteraciones en las concentraciones de hormonas tiroideas y/o TSH) previa y en mujeres con antecedentes personales y familiares de enfermedad autoinmunitaria tambie´n existe mayor riesgo de TPP1–3. No se conoce el porcentaje de pacientes con riesgo de desarrollar TPP en la poblacio´n general (con TPP previa asintoma´tica o con enfermedad autoinmunitaria tiroidea asintoma´tica o en otra situacio´n de riesgo, ahora no identificable). Tampoco se conoce la prevalencia de la TPP en diferentes grupos de poblacio´n ni el porcentaje de hipotiroidismo definitivo desarrollado despue´s de la TPP en cada una de ellas. En los 3 estudios realizados en diferentes ˜ol los datos epidemiolo´gicos son diferentes. zonas del Estado espan De todo lo expuesto, se deduce que quiza´ fuera ma´s correcto establecer diferentes recomendaciones sobre el cribado de la enfermedad para diferentes grupos de poblacio´n. No se dispone de me´todos para evitar la aparicio´n de TPP o mejorar su evolucio´n, pero sı´ es posible, mediante su cribado sistema´tico, diagnosticar y tratar el hipotiroidismo transitorio o definitivo de un grupo de mujeres en edad fe´rtil, determinando la concentracio´n de TSH a los 6 meses despue´s del parto. El coste de esta determinacio´n, en nuestro hospital, no supera los 7 h. En la actualidad y en nuestro medio, la frecuencia de la TPP, su curso asintoma´tico, el alto porcentaje de casos con hipotiroidismo
transitorio y la alta probabilidad de evolucio´n a hipotiroidismo definitivo, junto con las repercusiones negativas que e´ste tiene durante el embarazo hacen razonable recomendar el cribado para TPP en todas las mujeres al sexto mes despue´s del parto. Este cribado, realizado mediante la determinacio´n de TSH permitira´ diagnosticar la mayorı´a de casos e indicar el tratamiento con levotiroxina so´dica, si fuese necesario. Estas mujeres se hallan en edad fe´rtil y, con frecuencia, presentan embarazos posteriores que deben desarrollarse, siempre, con concentraciones normales de esta hormona. Bibliografı´a 1. Roti E, Uberti E. Post-partum thyroiditis—a clinical update. Eur J Endocrinol. 2002;146:275–9. 2. Stagnaro-Green A. Postpartum thyroiditis. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004;18:303–16. 3. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ, Glinoer D, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:S1–S47. 4. Jae´n Dı´az JI, Lo´pez de Castro F, Cordero Garcı´a B, Santillana Balduz F, Satre Marcos J, Martı´n Dal Gesso C. Incidencia de tiroiditis postparto y estudio de los posibles factores asociados en las embarazadas de una zona de salud. Med Clin (Barc). 2009: 10.1016/j.medcli.2008.10.059. 5. Azizi F. The occurrence of permanent thyroid failure in patients with subclinical postpartum thyroiditis. Eur J Endocrinol. 2005;153:367–71. 6. Lucas A, Pizarro E, Granada ML, Salinas I, Foz M, Sanmartı´ A. Postpartum thyroiditis: epidemiology and clinical evolution in a nonselected population. Thyroid. 2000;10:71–7. 7. Garcı´a-Mayor RV, Cordido F, Valle-Incla´n F, Lage M, Tome´ MA, Casanueva FF. Prevalence of pregnancy and postpartum thyroid dysfunction in a homogeneous population of Spain. Gynecol Endocrinol. 1999;13:279–87. 8. Lucas A, Pizarro E, Granada ML, Salinas I, Sanmartı´ A. Postpartum thyroid dysfunction and postpartum depression: are they two linked disorders? Clini Endocrinol. 2001;55:809–14. 9. Lucas A, Pizarro E, Granada ML, Salinas I, Roca J, Sanmarti A. Postpartum tiroiditis: long-term follow-up. Thyroid. 2005;15:1177–81. 10. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development in the child. N Engl J Med. 1999;341:549–55. 11. Smallridge RC, Ladenson PW. Hypothyroidism in pregnancy: consequences to neonatal health. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2349–53. 12. Okosieme OE, Marx H, Lazarus JH. Medical management of thyroid dysfunction in pregnancy and the postpartum. Expert Opin Pharmacother. 2008;9:2281–93. 13. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, et al. Subclinical thyroid disease. Scientific review and guidelines for diagnosis and Management. JAMA. 2004;291:228–38. 14. Biondi B, Cooper DSs. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocrine Reviews. 2008;29:76–131. 15. Lucas Martı´n AM. Hipotiroidismo subclı´nico: tratar o no tratar. Med Clı´n (Barc). 2004;122:182–3.