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Totalsynthetische untersuchungen der steroide. Totalsynthese des rac. Pregnan- und androstanderivates
TetrahedronLetters Bo.17, Great Britain
pp.
27-33,
1960.
Pergamon
Press
Ltd.
Printed
in
TOTALSYNTmT1SCH.EUNTERSUCKUNGENDER STZRCIDS. TOTALSYNTHESEDES RAC. PREGNAFTUN3 ANDROSTANDERIVATES IV.Nagata, T. Terasawa, S.
Hirai
und K. Takeda
Forschungslaboratorium der Shionogi pharmaxeutischenAG. Amagasaki, Japan (Received26 May 1960; in revised form 23 J?lne1960)
eilmnwegtrr SeiteinlgeaJakenbefaaatenwirunaaPitdenVerauahen findeqdernichtnur zuanoraslem,sondem8uchSumIs-fimktiomiertan Dader er~t&eZweckmmerreichtwrde, berichten steroldfuhrenkSnnte. wlrlnXUmeUberuneen,Ergebniaeei~~Fo~
mitHatAum&hylatlieae taich6dethox@-t&ralonI1, 2 analoguiedie Vorachrift3mMethoxyketaetQ lokWdmchrpenIIaufeinerAuabeutevon 46-u
&&#; Srp. 140-141°C~,,a;
1570,1497,@% flu CABcd,
mrrhgp
1667em-1(C=C-&,1610, 2409,
&1203go,2&jq,
L- 201503 Beckrlttiolrvon11~tLi~~tmdukoholin~ttssigea~
und ansohliewande aauraVemeifung mlt S8lzW &t4Uefertenht
nach Nil&3 und ~elmn~scher
euterAwbeut,e (75$)einCkmischvondl+.Gicm-mr-
_
I
W. Salser,2. piwaiol. Wm. 274,39 (1942); Deutmh. Patent706,114; 7l4,848. ILBobinsao~p.W~~,J.Cben.soC.l~,~, : W. 5. Johnmm, J. Swshwioe, E. R. Rogler, Ii.I. Iidler, H. ygaberg, J. Am. Qmn. Sot.,E, 6285(1956). 4 L L. Wilds und B. L Reelron, iLAmer. Chem,SOQ.I[i,5360(1953). * Melnelyeemrerteacnriedieopti~~DatenaindmrriP1:die~~ht~ Sub@Jtarucm~be& ++
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?otalsynthetische
untersuchungen
der Steroide
No.17
Totalsynthetischeuntersuchunqender Steroide
No.17
29
Widerstanddes ersterengegen alkalischeVerseifungzum S%xresmid6und erfolgreicherVerlaufvon V, wie unten erw%!bnt, zum rat. Steroid. (r; Smp. 233 - 235'C. 1% uJ; 2233 cm-l (CN), 1730 cm-1 (AcO), G %lj;
Smp. 224 - 226'C,
2246 cm-1 (CN), 1725 cm-1 (AcO). Reduktionvon V mit einem ttberschuss an LiAlH4 in Tetrshydrofuran bei
Raumtemperatur verliefllusserst gut, und zwar vie1 besserals erwartetund lieferteauf guter Ausbeuteals einigesProdulct 13&Ketoimid,d.assich, ohne sich zu isolieren,durch kurzesKochen mit verd. NaOH in Stickstoffatmosph&e und durcb nachfolgendeAcetylierungdirekt in eine lJ@-AldehyVerbindungVII ableitenliess. Durch eine Reihe Dperationer., viz. Oqdierung mit c"03 und R2S04 in Aceton',Entketalisierung mit verd. Salzs&re, Verseifungmit Na2C03 und anschliessende Methylierungmit Diazomethanverwandeltesich VII in einen Ketocarbondureester, dessen Iclentittlt mit dem auf einem snderenWege hergestellten 3&HydroxydZsterVIIIaw* durch eine Mischprobesowie direktenVerleichder IRSpektren von sowohl&em Ester selbst,al.6such von lessen BenzoatVIIIb festgestellt tie.
(VII
smp.
172 - 179'C, IRNuj; 2742, 2680 cm-' (CHO),1726 cm-' (AcO,CHO), 1708 cm-l (CHO), W:
EsR)\290 - 292 my L- 35, Analyse: Gef. C: 71.C&,
H:
8.92$). VII liess sich andererseitseiner Husng Minlon-Reduktion unterwerfen. Die nachtrXgliche Entketalisierung sowieZurUckacetylierung des Reduktionsproauktesergabenglatt dl-D-Homoandrostan-3~-ol-l7~n-3+tcetat IX. Zum psparativen Zweck war ein Durchlauf-Verfahren sehr geeignet,d.h., von der 13B_cyat+Verbinrlung V ausgehendkonnteman ohne Isoliew 6
aer Zwischen-
s. unsre Mitteilung,W. Nagata,S. Hirai, H. Itazald,H. Take&+ beigetragen zur Zeitschrift"The Jourxtlof OrganicChemistry". 7 A. Rowers,T. G. Halsall,E. R. H. Jones und A. J. Lemin,J. Chem. +** Sot. &&& 2548. s. unsere bsld erscheinenden Mitteilung.
Totalsynthetischeuntersuchungender Steroide
Ko.17
III
RO
&
1 2
WO
R=Ac,
Rvq?-CN, RP'$]
VII @AC,
Rq=qhCHO, R2=43
v
N
&
o'CH3
x
VI
VIII& RzH, Rq=p-COOCH3,R2= =O b R+CO_, Rt=+COOCH3, R2' =o IX R=Ac, Rpq+C?I3, R2= =O XI R=Ac, R@3-CW3, R24&
XIII Rv=fhOH, Ri=+&.
R,=H
XVIII
XIX
XIV Rg=R, R2=<$3, Rs=@-OH
xxa b
dl-
d-
SXfa dl-
b
d-
~Totalq-nthetische untersuchungender Steroide
pro&n&e das~nclprodukt SXineinsrAusbeutevon72%
Ben.
(Ix:
31 tip.
154 - 157'/16C- 163'C (Doppeltschmp.), IRN,j;1739 cm-', (AcO),1711 cm-l (C=C), bndlyse: Gef. C: 76,3&,
H: 9.77%).
Setzt man IX mit einemfmerschussan CA3MgJ in Tetraiu@rofuran um, bildet sich dann unter der sterisohselektivenEm an 17~~~~~-~on
des Methylrestes
von der trseitedes Ste~id~ol~s
ein lktfufl-
MethylhydrinXI ala hydrin,das sich mit dem aus LaktonX+Y* abgeleiteten identischenries,was einen weiterenReweisf!irden oben er?&hntenStSris&en
Verlaufder Grignard-Reaktion darstellte. Auf dieseWeise widen
_
nicht nur D-Aomosteroid, sondernsuch IB-oxygenierte D-Aomosteroide sohon in der Zwiachenstufezum ersterensehr leicht zug%nglioh. Unter trsns-diaxialer Wasserabspaltung liess sich XI durch Einwirkxng von poC13 in Pyridinin ein Gemischder fast equivslenten Menge van rat. h6-, sowie ~7(17a)~~~~O~~
erivat
(XII)vemandeln, aus dem nach OsO 4
mdation und enschliessender A1203-ohromatographiachen Tr~nnungvier isomere cis-Mole, XXII, XIV, XYa und XVI her Reihe nach isoliertwurden. Das vorwiegendeRntstehender +Rpimere zeigtehierbeiebenfallsdeutlicheinen erfreulichenUeite-Angriff des Osmiumtetroxydes.Durch Identitgtdes IRSpsktrumsin CACLj stelltees sich heraus,dass eines von diesentier cisDiolen,XVa e&n Racematdes aus dsm schonbekanntennattklichsnD-Aomoannulationsprodukt XV$
durch Reduktion'mit Aluminiumisopropoxyd abge-
leiteten,optischaktivencis-DiolXVb darstellt, Derausgeht hervor,dass der CrundkBrpsrder bisherabgeleiteten Verbindungsnin‘sterischen Dezie8
J. Elphimoff-Felonund A. Skrobak,Bull. Soo. Chim. France,74.2(1959). vgl. noch ft.K, Fukushima,S. Dobriner,1. S. Heffler,T. H. Xritchevsky, g F. Aerlingund G* Roberts,J. Amer. Chem- Sag a, 6585 (1955). vgl. A. L. Wendlerund D. Taub, J. Org. Chem.'a, 953 (1958).
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~ote~e~t~etisc~e unte~su~~~~n~en der Steroide
NO.17
Totalsynthetischeuntersuchunaander Sternide
No.17
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Ferner liefertedas andere synthetisierte rat, SteroidXXIa ebenfalls vollstEndigidentischesIR- sowie UVSpektrum mit denjenigendes in der Literaturschon -ten, tates'&mb
optischaktivenA16_5a_~~n__~,01~~~~-e-
u,ndfernerwurde die Resiehungbeider Substsnsensuch du.rch
denselbenRf-Weti 0.87 ihmr verseiftenfreienAlkoholeauf einem PaPier~~~t~ (a;
in dem oben beschriebenen ~s~~ttelsyst~
vW.lig geaiohert.
CS2);3050cm-l (:cc=cEy), Smp. 163 - 165'C, IR (3.5mg. in 0.2 t-n3
1735cm-' (AcO),1670cm-l (CIc-c=o),1238,1025cm-'(OAc),849 cm-1 (3=&,
~:~E~=
H: 9.53$, m;
24,smjl L= 11500, Analyse: Gef. C: 76.93$,
Smp. 149 - 151°C,[ala' = - 55.0'2 3' (C = 0.889in
Chf), IR (3.5mg in 0.2 cm3 ES,>; 3050cm-' (:C=df), 1735cm-' (AcO), 1670cm-1 (C=C-Cd),1238,1024cm-' (C&c),848 cm-'(=C=dp
W:)$sH
241.5ny C= ll200, Analyse: Gef. C: TT.45$, H: 9.69$,XXIe; SW. 167 169'C, IR (3.5mg in 0.2 cm3 c;,); 3067cm-' (>C=CE.R), 1735cm-' (AcO), 1670cm-' (C&-CrO),1238,1026cm-l (AcO),819 om-1 (:C=C:H),
Wr j+$t&R
240.5my, L= 9110, Analyse: Gef. C: ??.l'?$,H: 9.56, XxIb) Smp. 170 17X°C(In Literatur; Smp. 165 - 167'C), [a];' = + 35.02 3' (C = 0.819 in chf), IR (3.5mg in 0.2 cm3 CS2), 3065cm-' (ZC=C",H), 3735cm-' (AoO), 1670cm-1 (C=&&O), 1239,1026cn~-' (AcO),819 cm-' (:C=C$)l
W:AgH
245.5q~, E= 9230, Analyae: Gef. C: 76.8'S& H: 9.49$). Ausserdem konntenXXa und XXIa aus XII dnxoh Ozonisierungund nachfolgendeCyClisierung mit Tri~t~yl~inacetat, wenn au& mit etwas schfechtererAusbeute, gldch erhaltenwerden.
11 A. F. B. csmer~n,R. M. Rvsne, J. C. Hamlet,J. S. Eiunt,P. G. Jones und A. G. Long,J. Chem. Sot. la, 2807.
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Pergamon
Press
Ltd.
Printed
in
TOTALSYNTmT1SCH.EUNTERSUCKUNGENDER STZRCIDS. TOTALSYNTHESEDES RAC. PREGNAFTUN3 ANDROSTANDERIVATES IV.Nagata, T. Terasawa, S.
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Forschungslaboratorium der Shionogi pharmaxeutischenAG. Amagasaki, Japan (Received26 May 1960; in revised form 23 J?lne1960)
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1570,1497,@% flu CABcd,
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1667em-1(C=C-&,1610, 2409,
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L- 201503 Beckrlttiolrvon11~tLi~~tmdukoholin~ttssigea~
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W. Salser,2. piwaiol. Wm. 274,39 (1942); Deutmh. Patent706,114; 7l4,848. ILBobinsao~p.W~~,J.Cben.soC.l~,~, : W. 5. Johnmm, J. Swshwioe, E. R. Rogler, Ii.I. Iidler, H. ygaberg, J. Am. Qmn. Sot.,E, 6285(1956). 4 L L. Wilds und B. L Reelron, iLAmer. Chem,SOQ.I[i,5360(1953). * Melnelyeemrerteacnriedieopti~~DatenaindmrriP1:die~~ht~ Sub@Jtarucm~be& ++
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No.17
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No.17
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Smp. 224 - 226'C,
2246 cm-1 (CN), 1725 cm-1 (AcO). Reduktionvon V mit einem ttberschuss an LiAlH4 in Tetrshydrofuran bei
Raumtemperatur verliefllusserst gut, und zwar vie1 besserals erwartetund lieferteauf guter Ausbeuteals einigesProdulct 13&Ketoimid,d.assich, ohne sich zu isolieren,durch kurzesKochen mit verd. NaOH in Stickstoffatmosph&e und durcb nachfolgendeAcetylierungdirekt in eine lJ@-AldehyVerbindungVII ableitenliess. Durch eine Reihe Dperationer., viz. Oqdierung mit c"03 und R2S04 in Aceton',Entketalisierung mit verd. Salzs&re, Verseifungmit Na2C03 und anschliessende Methylierungmit Diazomethanverwandeltesich VII in einen Ketocarbondureester, dessen Iclentittlt mit dem auf einem snderenWege hergestellten 3&HydroxydZsterVIIIaw* durch eine Mischprobesowie direktenVerleichder IRSpektren von sowohl&em Ester selbst,al.6such von lessen BenzoatVIIIb festgestellt tie.
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smp.
172 - 179'C, IRNuj; 2742, 2680 cm-' (CHO),1726 cm-' (AcO,CHO), 1708 cm-l (CHO), W:
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H:
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XVIII
XIX
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pro&n&e das~nclprodukt SXineinsrAusbeutevon72%
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(Ix:
31 tip.
154 - 157'/16C- 163'C (Doppeltschmp.), IRN,j;1739 cm-', (AcO),1711 cm-l (C=C), bndlyse: Gef. C: 76,3&,
H: 9.77%).
Setzt man IX mit einemfmerschussan CA3MgJ in Tetraiu@rofuran um, bildet sich dann unter der sterisohselektivenEm an 17~~~~~-~on
des Methylrestes
von der trseitedes Ste~id~ol~s
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MethylhydrinXI ala hydrin,das sich mit dem aus LaktonX+Y* abgeleiteten identischenries,was einen weiterenReweisf!irden oben er?&hntenStSris&en
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_
nicht nur D-Aomosteroid, sondernsuch IB-oxygenierte D-Aomosteroide sohon in der Zwiachenstufezum ersterensehr leicht zug%nglioh. Unter trsns-diaxialer Wasserabspaltung liess sich XI durch Einwirkxng von poC13 in Pyridinin ein Gemischder fast equivslenten Menge van rat. h6-, sowie ~7(17a)~~~~O~~
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(XII)vemandeln, aus dem nach OsO 4
mdation und enschliessender A1203-ohromatographiachen Tr~nnungvier isomere cis-Mole, XXII, XIV, XYa und XVI her Reihe nach isoliertwurden. Das vorwiegendeRntstehender +Rpimere zeigtehierbeiebenfallsdeutlicheinen erfreulichenUeite-Angriff des Osmiumtetroxydes.Durch Identitgtdes IRSpsktrumsin CACLj stelltees sich heraus,dass eines von diesentier cisDiolen,XVa e&n Racematdes aus dsm schonbekanntennattklichsnD-Aomoannulationsprodukt XV$
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J. Elphimoff-Felonund A. Skrobak,Bull. Soo. Chim. France,74.2(1959). vgl. noch ft.K, Fukushima,S. Dobriner,1. S. Heffler,T. H. Xritchevsky, g F. Aerlingund G* Roberts,J. Amer. Chem- Sag a, 6585 (1955). vgl. A. L. Wendlerund D. Taub, J. Org. Chem.'a, 953 (1958).
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~ote~e~t~etisc~e unte~su~~~~n~en der Steroide
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Ferner liefertedas andere synthetisierte rat, SteroidXXIa ebenfalls vollstEndigidentischesIR- sowie UVSpektrum mit denjenigendes in der Literaturschon -ten, tates'&mb
optischaktivenA16_5a_~~n__~,01~~~~-e-
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in dem oben beschriebenen ~s~~ttelsyst~
vW.lig geaiohert.
CS2);3050cm-l (:cc=cEy), Smp. 163 - 165'C, IR (3.5mg. in 0.2 t-n3
1735cm-' (AcO),1670cm-l (CIc-c=o),1238,1025cm-'(OAc),849 cm-1 (3=&,
~:~E~=
H: 9.53$, m;
24,smjl L= 11500, Analyse: Gef. C: 76.93$,
Smp. 149 - 151°C,[ala' = - 55.0'2 3' (C = 0.889in
Chf), IR (3.5mg in 0.2 cm3 ES,>; 3050cm-' (:C=df), 1735cm-' (AcO), 1670cm-1 (C=C-Cd),1238,1024cm-' (C&c),848 cm-'(=C=dp
W:)$sH
241.5ny C= ll200, Analyse: Gef. C: TT.45$, H: 9.69$,XXIe; SW. 167 169'C, IR (3.5mg in 0.2 cm3 c;,); 3067cm-' (>C=CE.R), 1735cm-' (AcO), 1670cm-' (C&-CrO),1238,1026cm-l (AcO),819 om-1 (:C=C:H),
Wr j+$t&R
240.5my, L= 9110, Analyse: Gef. C: ??.l'?$,H: 9.56, XxIb) Smp. 170 17X°C(In Literatur; Smp. 165 - 167'C), [a];' = + 35.02 3' (C = 0.819 in chf), IR (3.5mg in 0.2 cm3 CS2), 3065cm-' (ZC=C",H), 3735cm-' (AoO), 1670cm-1 (C=&&O), 1239,1026cn~-' (AcO),819 cm-' (:C=C$)l
W:AgH
245.5q~, E= 9230, Analyae: Gef. C: 76.8'S& H: 9.49$). Ausserdem konntenXXa und XXIa aus XII dnxoh Ozonisierungund nachfolgendeCyClisierung mit Tri~t~yl~inacetat, wenn au& mit etwas schfechtererAusbeute, gldch erhaltenwerden.
11 A. F. B. csmer~n,R. M. Rvsne, J. C. Hamlet,J. S. Eiunt,P. G. Jones und A. G. Long,J. Chem. Sot. la, 2807.