Traitement de la maladie de Crohn de l'adulte

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R e v M d d Interne (1994) 15, 676-689

© Elsevier, Paris

M o u v e m e n t th~rapeutique

Traitement

d e la m a l a d i e

de Crohn

de l'adulte

J Bellanger 1, j Cosnes 1 jp Gendre I L Beaugerie t M Malafosse 2 y Le Quintrec 1 l Service de gastroentgrologie et de nutrition. 2 service de chirurgie digestive. hOpital Rothschild. 33. boulevard de Picpus. 75012 Paris. France

(Re~u le 20 juin 1994:accept6 le 29 juin 1994)

R6sum6 - Le traitement d'une pouss6e de la maladie de Crohn doit 8tre entreprls avec une corticoth6rapie h raison de 1 mg/kg pen-

dant 3 h 7 semaines. Les traitements immunosuppresseurs sont rdservds au traitement des formes corticoddpendantes ou en cas de rdsection intestinale 6tendue. Une corticordsistance ndcesslte une nutrition arfificielle ~ent6rale ou parent6rale) et qui est habituellement poursuivie par un traitement immunosuppresseur. La chirurgie n'est propos6e qu'aux formes restant symptomatiques malgr6 le traitement m6dical, ou en cas de complications. Elle se dolt d'etre 6conome. particuli6rement lors d'une rdsection de l'intestin gr~le. La chirurgie n'est pas pour autant le traitement d6finitif de la maladie, l'incidence des r6cidives augmentant avec le recul. Les d6riv6s 5 aminosalicyl6s peuvent ~tre propos6s dans les pouss6es mod6r6es de la maladie. La mdsalazine pourrait r6duire la fr6quence des rdcidives et peut ~tre propos6e comme traitement d'entretien clans les suites d'une poussde ou apr6s chirurgie d'ex6rbse. maladie de Crohn / cortico'ides / d~riv~s 5 aminosalicyl~s / nutrition artificielle / immunosuppresseurs / ehirurgie

Summary - Treatment of adult Crohn's disease. Corticosteroids are an efficient treatment f b r active Crohn's disease. The treatm e n t has to be u n d e r t a k e n with a daily intake equivalent to 1 mg/kg p e r d a y o f p r e d n i s o l o n e f o r a 3 to 7 w e e k period. Immunosuppressive agents are indicated in case o f corticodependency or in case o f large intestinal resection. Artificial nutrition (enteral or parenteral) is proposed in corticoresistant forms, and is usually.followed by an immunosuppressive therapy. Surgical management is reserved f o r complications, including resistance to all medical therapy. Surgical resection has to be limited in order to avoid a short bowel syndrom. Surgery should not be considered as the ideal therapy as it has been demonstrated that recurrence after surgey increases at distance. 5-aminosalycilates compounds are an alternative therapy in mild attacks. Mesalazine may reduce the recurrence and could be considered as a possible maintenance treatment. Crohn disease / corticosteroids / 5 aminosalicylate compounds / artificial nutrition / immunosuppressive agents / surgery

La maladie de Crohn (MC) appartient au groupe des maladies inflammatoires intestinales chroniques. Son incidence est d'environ 5 pour 105 habitants [1]. Elle peut atteindre n ' i m p o r t e quel segment du tube digestif depuis la bouche j u s q u ' ~ l'anus. La M C 6volue par pouss6es, entrecoup6es de phases de rdmissions plus ou moins longues. L'activit6 d ' u n e M C se traduit par la pr6sence : - de signes digestifs (douleurs abdominales, diarrhde, manifestations anopdrindales (condylomes inflammatoires, fissure, suppuration), masse abdominale palpable) ; - de signes extradigestifs (manifestations cutan6es [6ryth~me noueux, p y o d e r m a gangrenosum, vascula-

rite l e u c o c y t o c l a s i q u e ] , o s t 6 o a r t i c u l a i r e s [ s a c r o illiite, spondytarthrite, arthrites p6riph6riques], ophtalmologiques [uv6ite, iridocyclite]) ; - de signes g6n6raux (fibvre, amaigrissement, asth6nie, syndrome inflammatoire biologique). T o u s ces signes s ' a s s o c i e n t de fa~on v a r i a b l e , offrant un grand p o l y m o r p h i s m e parfois t r o m p e u r lors de la pr6sentation clinique de la maladie. L ' a c t i v i t 6 de la M C peut ~tre 6valu6e de fa~on o b j e c t i v e p a r diff6rents scores c l i n i c o b i o l o g i q u e s , dont le plus utilis6 est celui propos6 par Best ( C r o h n D i s e a s e A c t i v i t y I n d e x [CDAI] (tableau I) [2]. Les phases d'activit6 peuvent ~tre s6par6es par de longues phases de rdmission, pouvant atteindre plu-

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T a b l e a u I. I n d e x de Best.

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Bien ~tre g&dral (0 : b o n ; 1 : m o y e n ; 2 : m6diocre, 3 : m a u v a i s , 4 : trhs m a u v a i s )

...X6

X4

Autres dldments lids & let maladie : 1 Artfirite / arthralgie 3 E r y t h b m e n o u e u x / p y o d e r m a G / stomatite a p h t e u s e 4 Fissure, fistule ou abcbs ana ! / abchs p6rirectal 6 Fi~vre > 38°C d a n s demi6re s e m a i n e

Total

2 Iritis / uvdite 5 Autres fistules ... x 3 0

C o m p t e r 1 p o u r c h a c u n e des cat6gories d'61dments prdsents. Souligner rdldment prdsent X5

X6

X7

X8

Prise antidiarrhdique (oui : 1 ; non : 0) (Diarsed, I m o d i u m , Cod6ine, Elixir pardgorique)

... x 4

Masse abdominale (0 : absente ; 2 : douteuse ; 5 : prdsente)

...xlO

Hdmatocrite * ( h o m m e : 47-Hte ; f e m m e : 42-Hte)

...x6

Poids* avant maladie : 100 x [1-poids actuel/poids avant maladie]

... x 1

CDAI =

* Pour X7 et X8 ajouter ou soustraire selon le signe

sieurs ann6es parfois. A l'inverse, les pouss6es peuvent se succ6der de fa9on trbs rapproch6e dans le temps, voire m~me ne plus 6tre entrecoup6es de r6mission (fig 1). Bien qu'individualis6e depuis plus de 60 arts [3], la MC reste de cause inconnue. Aucune des hypotheses (infectieuse, g6n6tique, alimentaire...) n ' a requ jusqu'~ ce jour de preuves formelles, et il est probable qu'il s'agit en fait d'une maladie plurifactorielle. Faute de traitement 6tiologique, le traitement actuel de la MC vise h faire r6gresser les ph6nom~nes inflammatoires cr66s au sein de la paroi intestinale et ~ maintenir un bon 6tat nutritionnel. On peut sch6matiquement opposer le traitement d'une MC active dont le but est de contr61er une pouss6e plus ou moins s6vbre de la maladie, et le traitement d'une MC quiescente dont l'objectif est de pr6venir la survenue d'une nouvelle pouss6e de la maladie.

Traitement des pouss6es mod6r6es de MC (CDAI <150-250>) La sulfasalazine et ses d6riv6s sont souvent propos6s pour contr61er une pouss6e mod6r6e de MC.

La sulfasalazine La sulfasalazine est un produit de synth~se associant par un pont di-azoique une pattie sulfamid6e ~ du 5aminosalycilate (5-ASA). Le 5-ASA, qui est la partie active de la mol6cule darts les maladies inflammatoires intestinales [4] est lib6r6e dans le c61on par rupture du pont di-azoique sous l'effet des bact6ries. Propos6e initialement dans la rectocolite h6morragique (RCH), la sulfasalazine a fait l'objet de nombreux essais, contr616s ou non, darts la MC. Dans deux 6tudes multicentriques [5, 6] elle apparait effi-

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Fig 1. Maladie de Crohn. Groupes 6volutifs

cace en cas de localisation ildocolique ou colique de la maladie. Son efficacit6 dans les formes purement ildales de la maladie est en revanche plus rarement signalde [7, 8]. Tous ces travaux indiquent que la sulfasalazine n'est efficace que si elle est prescrite fortes doses (4 ~ 6 g/j). Son utilisation est alors souvent limitde par l'apparition d'effets inddsirables (nausdes, vomissements, diarrhde, douleurs dpigastriques, rashs cutands, ou encore rdactions immunoallergiques). Ces effets inddsirables apparaissent gdndralement dans les premibres semaines du traitement, surtout lorsque des doses supdrieures 5 3 g/j sont utilisdes. Ils sont en grande partie lids ?~la partie sulfamidde [9]. Les nouveaux dirivds de la sulfasalazine

La frdquence des intoldrances ~ la sulfasalazine a conduit ~ proposer le 5-ASA isoldment. Absorbd dans la pattie supdrieure du grele, le 5-ASA doit cependant bdndficier d'artifices galdniques pour pouvoir ~tre ddlivrd dans l'il6on et le c61on. Deux types de <> du 5-ASA ont dtd ddveloppds, le nom gdndrique du 5-ASA <>6tant la mdsalazine. I1 s'agit soit de microgranules de 5-ASA enrobds dans une enveloppe d'dthylcellulose, soit de 5ASA entour6 d'une rdsine. La mdsalazine, y compris fortes doses, est cliniquement bien toldrde [10-12]. Certains patients ayant une intoldrance h la sulfasalazine sont cependant intoldrants ~t la mdsalazine [13]. De rares cas de pancrdatite aigu~ ont 6td rapportds avec diverses prdsentations de mdsalazine[14]. Une toxicit6 rdnale a dtd trbs exceptionnellement signalde [151.

Singleton et al [12] ont 6tudid l'efficacitd de trois doses de Pentasa (1 g/j ; 2 g/j et 4 g/j) chez des patients ayant une MC active, queue qu'en soit la localisation. Les courbes actuarielles de mise en rdmission montrent que seule la dose de 4 g/j permet d'obtenir un effet significatif, les courbes des autres posologies n'dtant pas ou peu diffdrentes de celle du groupe contrdle recevant un placebo. Apr~s 16 semaines, le pourcentage de mise en rdmission est de 43% dans le groupe traitd par 4 g/j. I1 n'est que de 24% et 23% dans les groupes recevant 1 g/j et 2 g/j, ces deux demiers pourcentages n'dtant pas significat i v e m e n t diffdrents de celui du groupe p l a c e b o (18%). L'inefficacitd d'une dose quotidienne infdrieure ~ 4 g est rapportde darts deux autres 6tudes contrdldes [16, 17]. Le m~tronidazole

L'efficacitd du mdtronidazole (Flagyl) dans la MC a dtd rapportde dans plusieurs publications. L'essai contrdld de Sutherland et al [18] montre que l'effet du mdtronidazole reste modeste, ce qui tend ?a en limiter 1'indication (20 mg/kg/j) aux poussdes moddrdes de MC.

Traitement des pouss6es franches (CDAI > 250) de la MC La corticothdrapie

La corticothdrapie est le traitement de rdfdrence dans cette situation, quelle que soit la localisation de la maladie. Utilisde ~ la dose de 1 mg/kg pendant 3 ~ 7 semaines, la prednisolone a permis d'obtenir dans l'essai de GETAID [19] un taux de rdmission 5 7 semaines de 92%. Les effets secondaires de cette corticothdrapie sont restds mineurs et n'ont jamais ndcessitd une modification de l'attitude thdrapeutique initiale. Une fois la rdmission obtenue, la corticothdrapie a dt6 ensuite rdduite p r o g r e s s i v e m e n t de 10 mg/sem jusqu'~ demi-dose puis de 5 mg/sem jusqu'fi un sevrage complet. II est ~ noter darts ce travail que 71% des patients mis en rdmission clinique gardaient des signes endoscopiques de la maladie. Ceci traduit 1' absence de corrdlation anatomoclinique dans la MC. La poursuite d'une corticothdrapie pendant 5 semaines suppl6mentaires n'est pas justifide chez ces patients. Elle n'a en effet aucune influence sur le risque ultdrieur de rechute et augmente la frd-

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quence des effets secondaires des cortico'fdes [20]. S'il est souhaitable voire indispensable de disposer avant la mise en oeuvre de la corticothdrapie d'un bilan anatomique des ldsions (coloscopie, transit du gr~le, voire endoscopie digestive haute ou tomodensitomdtrie abdominale), la rdpdtition de ce bilan avant le sevrage en corticoi'des appara~t inutile car n'ayant aucune valeur pronostique. D'autres protocoles utilisant des cortocoides ont dtd proposals. Darts un large essai thdrapeutique amdricain [5], randomisd et en double aveugle, la dose initiale de prednisone dtait modulde selon l'indice de Best (de 0,5 mg ?~ 0,75 mg/kg). Soixante pour cent des patients dtaient mis en rdmission clinique apr~s 17 semaines de traitement. Dans une dtude multicentrique europdenne [6], le taux de rdmission dtait de 82% aprbs 18 semaines de traitement par 6-mdthylprednisone (48 mg/j pendant la premiere semaine, puis ddcroissance dbs la deuxibme semaine et arr6t de la corticothdrapie ~ la fin de la sixibme semaine). Ces rdsultats paraissent infdrieurs a ceux obtenus avec le protocole proposd par le G E T A I D [19]. Toutefois, aucune dtude n'a compard entre elles les diffdrentes modalitds d'administration des cortico,des. L ' a d j o n c t i o n de sulfasalazine (Salazopyrine) n'amdliore pas les rdsultats de la corticothdrapie et ne facilite pas le sevrage en corticoides [5]. L'utilisation simultande de 1' azathioprine et de prednisolone a dtd rdcemment proposde par Ewe et al [21] ; le bdndfice de la rdduction de la dose totale de cortico'fdes mis en dvidence dans ce travail doit Otre opposd aux effets secondaires potentiels de l'azathioprine (toxicitd mddullaire surtout), imprdvisibles et parfois prdcoces, ainsi qu'au faible pourcentage d'effets secondaires d'une corticothdrapie de 1 mg/kg pendant une durde maximale de 7 semaines. Le choix du corticoide reste un ddbat ouvert. Les essais thdrapeutiques ont le plus souvent dtd rdalisds avec la prednisone ou la prednisolone. La place de nouveaux corticoides h faible biodisponibilitd, limitant ainsi le risque d'effets secondaires, est en cours d'dvaluation [22, 23].

29-34]. L'amdlioration clinique survient le plus souvent dbs la p r e m i e r e semaine. Les mdcanismes d'action de l'assistance nutritionnelle dans la MC restent inconnus. La mise au repos du tube digestif, qu'elle soit totale (nutrition parentdale totale exclusive) ou partielle (nutrition entdrale) joue probablement un rdle. Celui de la suppression des allergbnes d ' o r i g i n e a l i m e n t a i r e est a u j o u r d ' h u i contestd puisqu'il ne semble pas y avoir de rdelle diffdrence entre l'efficacitd d'une nutrition parentdrale exclusive ou non exclusive, entre la nutrition parentdrale et la nutrition entdrale, qu'elle soit polymdrique, 616mentaire ou semi-dldmentaire. I1 semble en fait que l'amdlioration de l'dtat nutritionnel sous l'effet de la nutrition artificielle soit le ou l'un des principaux facteurs de la rdponse. La correction d'un trouble de la permdabilitd intestinale ou encore une modification de l'immunitd intestinale ont aussi dtd dvoqudes. Bon nombre des essais citds en rdfdrence ont compard l'efficacitd respective des corticoides, de la nutrition parentdrale totale, de la nutrition entdrale, dldmentaire ou polymdrique. La nutrition parentdrale totale a une activitd comparable ~t celle de la corticothdrapie. La nutrition entdrale dldmentaire paratt gdndralement dquivalente ~ la nutrition entdrale polymdrique et il ne paraft pas exister de diffdrence significative entre la nutrition parentdrale totale et nutrition entdrale d l d m e n t a i r e . Les difficultds de rdalisation pratique limitent cependant la place de l'assistance nutritionnelle darts le traitement des poussdes habituelles de MC. Le risque infectieux de la nutrition parentdrale doit faire prdfdrer chaque lois que possible la nutrition entdrale. L'assistance nutritionnelle n'est en fait considdrde dans cette indication comme une alternative thdrapeutique que dans les cas de contre-indication ou de refus des corticoides. Elle constitue cependant la mesure thdrapeutique de choix en cas de poussde grave (CDAI > 350), lorsqu'une mise en rdmission rapide s'impose.

L'assistance nutritionnelle

Les formes corticordsistantes correspondent aux poussdes qui n'ont pas rdpondu ~ une corticothdrapie initiale 5 1 m g / k g , soit 8% dans l ' d t u d e de Modigliani et al [19]. Ces patients restent symptomatiques, souvent en mauvais 6tat gdndral et volontiers ddnutris du fait d'une poussde dvoluant ddj~ depuis plusieurs semaines.

Plusieurs dtudes ont montrd l'efficacitd de la nutrition parentdrale totale dans les poussdes de MC, 60 90% des patients dtant mis en rdmission [24-28]. I1 en est de m~me pour la nutrition entdrale, qu'elle soit exclusive ou non, polymdrique ou dldmentaire [27,

Traitement des formes corticorrsistantes, corticodrpendantes

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J Bellangeret al

La corticod6pendance est caract6risde par une reprise 6volutive de la maladie dbs que la corticothdrapie est r6duite au-dessous d'une valeur-seuil, souvent comprise entre 10 et 20 mg/j. Cette 6volution survient dans environ 20% des cas lorsque la dose initiale de cortico]'des est de 1 mg/kg [19]. Elle est plus frdquente lorsque des doses initiales infdrieures sont utilisdes [5, 6]. A l'inverse de la situation prdc6dente, la corticothdrapie a permis de contr61er la pouss6e de MC ; ces patients sont donc en meilleur 6tat g6n6ral que les pr6cddents. L'assistance nutritionnelle, les immunosuppresseurs, la chirurgie sont les modalit6s th6rapeutiques qui peuvent alors 8tre discut6es darts ces indications. L'assistance nutritionnelle

L'efficacit6 de la nutrition parent6rale totale exclusive dans les formes corticor6sistantes est importante et rapide, 60 h 90% des patients ayant une am61ioration clinique en moins de 1 semaine [35-38]. La dur6e de la nutrition parent6rale totale exclusive varie g6n6ralement entre 3 et 6 semaines, p6riode durant laquelle la corticoth6rapie, qui a donc 6t6 inefficace, est habituellement progressivement arr~tde. Le pourcentage de rechutes ~ l'arr~t de la nutrition parent6rale totale est important. I1 s'agit donc d'une th6rapeutique efficace sur les ph6nom~nes inflammatoires mais non sur le g6nie 6volutif de la maladie. Ceci limite la place de la nutrition parentdrale totale dans le traitement des formes corticod6pendantes, m~me si trois des neuf malades de Lerebours et al [37] ont pu Otre sevr6s de leur corticothdrapie et maintenus en rdmission prolong6e (deux malades ont regu de l'azathioprine aprbs la nutrition parentdrale totale exclusive). Soixante ~ 85% des patients ayant une corticoddpendance tirent b6nfifice d ' u n e nutrition ent6rale polymdrique ou d'une nutrition entdrale 616mentaire de 3 ~ 6 semaines, et peuvent rdduire ou arr0ter leur corticothdrapie en fin de traitement [31, 39, 40]. Le pourcentage d'amdlioration est moins important en cas de corticordsistance [39]. Les immunosuppresseurs

L'efficacit6 de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine (6-MP) est maintenant bien 6tablie dans cette indication, n o t a m m e n t 5 la suite de deux essais contr61ds [41, 42]. Dans le travail de Present et al

[41], prhs de 75% des patients ayant une MC active depuis en m o y e n n e 4 ans et recevant une dose moYenne de coftico)'des d'environ 20 mg/j, ont une amdlioration clinique sous traitement par la 6-MP (1,5 mg/kg/j) dans un ddlai allant de 2 ~ 36 semaines. Ce r6sultat a permis d'arr4ter la corticoth6rapie dans 55% des cas et de la r6duire au-dessous de 7 mg/j dans 20% compldmentaires. O'Brien et al [42] arrivent aux m~mes conclusions en utilisant l'azathioprine (2 mg/kg/j) : 73% de patients corticor6sistants am61ior6s, r6duction de la dose de corticoides dans 76% des cas. Les effets secondaires de la 6-MP et de l'azathioprine restent peu fr6quents (10%), souvent limit6s ~ des sensations naus6euses lors de la phase initiale du traitement. Plus rarement ont 6t6 observ6s des cas de pancr6atite aiguE, survenant ~n r~gle 5 la 3 e semaine de traitement. La principale complication est en fait mddullaire avec risque de leuconeutrop6nie, voire d'aplasie. Ce risque, qui peut avoir des cons6quences infectieuses graves, justifie la surveillance hebdomadaire de la NFS pendant les premiers mois de traitement, la surveillance pouvant ensuite atre 61argie ~t un contr61e mensuel [43]. La rdponse h l'azathioprine ou h la 6-MP appara~t plus importante en cas de corticoddpendance qu'en cas de corticor6sistance [44]. Cette r6ponse est rarement prdcoce, la majorit6 des patients 6tant mis en rdmission entre le 3 e et le 6 e mois. Elle est parfois plus tardive, pouvant m~me survenir apr~s le 9 e mois [42, 44]. Cette notion de r6ponse retardde est trbs importante pour la conduite du traitement. Elle impose de poursuivre les cortico]'des ~t la marne dose p e n d a n t plusieurs s e m a i n e s avant de tenter un sevrage tr~s progressif et de ne pas conclure trop pr6cocement h un 6chec du traitement immunosuppresseur. En cas de corticor6sistance, lorsqu'une mise en r6mission rapide s'impose, l'association initiale de la nutrition artificielle (raise en r6mission) et des immunosuppresseurs (r6duction de la fr6quence des r6cidives) est alors pleinement justifi6e. Le m6thotrexate, cytostatique inhibiteur de l'acide folique, est d6jh trbs largement utilis6 dans des pathologies inflammatoires chroniques, telles que le psoriasis, l'asthme ou la polyarthrite rhumato)'de. Kozareck et al [45] ont test6 son efficacit6 dans ta MC n'ayant pas ou mal r6pondu ~t la corticoth6rapie. Leur protocole comportait une injection hebdomadaire intra musculaire de 25 mg de m6thotrexate pendant 12 semaines avec par la suite un relais oral progressivement d6gressif jusqu'~ une dose minimale de 7,5 mg/sem. Leurs r6sultats, confirm6s par ceux de

Traitementde la maladiede Crohn de l'adulte

Cbamiot-Prieur et al [46] indiquent que la rdponse clinique est obtenue dans 80% des cas. Surtout, cette rdponse survient dans les 3 premiers mois de traitement. L'dchec d'un traitement prdalable par l'azathioprine ou la 6-MP ne construe pas un facteur prddictif de non-rdponse au mdthotrexate [47]. D'autres travaux sont ndcessaires pour juger de ia posologie optimale, de la dUrde de traitement, ainsi que du mode d'administration, les premiers rdsultats d'un traitement Uniquement par vole orale dtant infdrieurs ceux obtenus avec la voie intramusculaire [48, 49]. La place de la ciclosporine reste aussi h dvaluer dans cette indication. La seule 6tude contr61de montre que 59% des patients ayant Une MC c0rticordsistante sont amdliords par la ciclosporine (5 ~ 7,5 mg/kg/j pendant 3 toolS) [50]. Cette amdlioration survient dans ies 2 premibres semaines du traitement. La chirurgie

La persistance d'une maladie symptomatique malgrd le traitement mddical et entrainant souvent un retentissement nutritionnel peut conduire h poser l'indication d'une rdsection chirurgicale. La ddcision est fondde sur d'une part la situation du malade (age, niveau et durde de la corticothdrapie, ddsir de grossesse, refus ou dchec des immunosuppresseurs) et d'autre part, sur la maladie (localisation de la maladie et longueur du segment digestif atteint, existence ou non de ldsions anopdrindales en cas d'atteinte rectale).

Traitement des 16sions anop6rin6ales Les localisations anopdrindales de la MC (LAP) peuvent 8tre sdpardes en ldsions primaires (condylome inflammatoire, fissure anale, ulcdration anale) et en ldsions secondaires (fistule souvent ~ trajet complexe, suppuration anopdrindale, stdnose). Les LAP peuvent 8tre tr~s symptomatiques, leur prdsence majorant l'inconfort d ' u n syndrome diarrhdique. Leur incidence est trbs variable. Elles sont d'autant plus frdquentes qu'il existe une atteinte colique. Elles peuvent aussi 8tre isoldes, sans ldsion ildo-colorectale dvolutive. Le traitement des LAP reste controversd, et ce d'autant plus que leur cicatrisation spontande est possible [51 ]. Le contr61e d'une MC sus-jacente entraine habituellement une amdlioration des ldsions primaims [52, 53].

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Aucun essai contr61d n'a 6td rdalisd sur le traitement des LAP. L'efficacitd du mdtronidazole a 6t6 rapportde. Sa toxicitd neurologique au long cours en limite cependant l'emploi, et la rdapparition des ldsions ~ l'~rret du traitement est une dventualitd frdquente [54]. L'efficacitd des immunosuppresseurs apparait tr~s inconstante. Pints et al [55] rapportent la possible efficacitd du lampr~ne. D' autres thdrapeutiques ont dtd proposees : thalidomide, oxygdnothdrapie hyperbare [56, 57], ciprofloxacine [58]. La chirurgie est dangereuse vis-h-vis des ldsions primaires. Elle doit 8tre rdservde aux ldsions secondaires symptomatiques. Le drainage des suppurations doff 8tre prolongd pour dviter les rdcidives prdcoces. L'dvacuation d'abcds collectds doit respecter au mieux l' appareil sphinctdrien. Le traitement des LAP graves peut ndcessiter une stOmie d'amont. La proctectomie ne doit ~tre envisagde qu'en dernier recours en cas de 16sions complexes et souvent rdcidivantes. ayant ddtruit l'appareil sphinctdrien. Cette intervention peut atre suivie d'une cicatrisation tr6s lente de la plaie pdrindale [59].

Traitement des formes compliqu6es Les occlusions

Les occlusions au cours de la MC sont lides ~ des stdnoses en rapport avec la prddominance soit des phdnom~nes inflammatoires locaux, satellites d'une poussde de la maladie, soit avec celle des phdnom~nes de scldrose progressive, lids ~ l'dvolution stdnosante des ldsions. Autant darts le premier cas, le traitement mddical de la poussde suffit en gdndral obtenir la disparition des signes occlusifs, autant dans le deuxi~me cas, seul un acte chirurgical pourra permettre de lever l'obstacle. La chirurgie ne doit porter que sur la zone stdnotique de fa~on ~t limiter au maximum l'dtendue de la rdsection. Ceci est particuli~rement vrai pour les stdnoses du grSle de fagon prdvenir la survenue d'un grale court. La survenue de stdnoses dtagdes du gr~le, ou leur rdcidive dans le temps ont fait proposer depuis quelques anndes la pratique de stricturoplasties qui permettent de lever l'obstacle en pratiquant une incision longitudinale au niveau de la stdnose, sans pratiquer pour autant de rdsection intestinale [60]. Le risque de rdcidive apr~s stricturoplastie est non ndgligeable, avec un taux de rdintervention dans les 2 ans d'environ 15 ~t 30%. I1 n'existe actuellement aucun argument pour penser qu'il faille prdfdrer cette intervention ?~une rdsection

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J Betlangeret al

courte lorsque cette derni~re ne fait pas encourir le risque de grale court [61, 62]. Les fistules et abc~s

L'apparition d'une fistule au cours de la MC est une 6ventualit6 frdquente, favorisde par la prdsence d'une st6nose en aval sur la voie digestive. La fistule peut si6ger entre deux parties du tube digestif, entre le tube digestif et un organe de voisinage ou encore s'ouvrir dans le mesentbre, dans les masses musculaires rdtropdriton6ales ou 5 la peau. Les fistules peuvent are ~ l'origine d'abc~s parfois volumineux (intra) ou inter-mesent6rique, abc~s du psoas...). Le traitement des fistules et des abcbs est a priori chirurgical [63, 64]. L~ encore, la chirurgie se doit d'atre la plus 6conome possible. La raise au repos pr6alable du tube digesif peut atre utile pour permettre la rdduction des ph6nom6nes inflammatoires r6gionaux et ainsi limiter l'6tendue de l'ex6rbse chirurgicale. L'efficacit6 des immunosuppresseurs a 6t6 rapportde dans les traitements des fistules [41, 65, 66]. Ils ne peuvent atre 6ventuellement proposals q u ' e n absence de signes pdriton6aux ou d'abcbs collect6. Les perforations digestives

Les perforations en p6ritoine libre sont rares au cours de la MC (2%). Elles surviennent dans la quasi-totalit6 des cas sur le grale et sont une indication opdratoire immddiate. Les hdmorragies graves

La survenue d'une hEmorragie massive est une 6ventualit6 rare au cours de la MC, survenant seulement dans 2% des cas (67). Bien que l'hdmorragie s'arrate spontan6ment dans plus d ' u n cas sur deux, cette complication doit atre considErde comme une indication opdratoire. Le risque spontan6 de reprise hdmorragique apparaft en effet important (30%), e t a 6t6 dans quelques cas ~ l'origine du d6cbs des patients [67]. La localisation pr6alable de l'origine du saignement est essentielle pour le geste chirurgical. Les colites aigu~s graves

L'apparition d'une colite aiguE grave est plus rare dans la MC que dans la RCH. Elle se traduit par une

aggravation brutale de la maladie (CDAI > 400) mais peut aussi atre la premiere manifestation de la maladie inflammatoire intestinale. Ce diagnostic doit atre 6voqu6 devant une ddgradation rapide de la situation digestive, avec exon6rations nombreuses, souvent sanglantes, associ6es 5 un syndrome douloureux abdominal. Des signes g6n6raux (fi~vre, tachycardie, asth6nie) et biologiques (an6mie, hypoalbumindmie) viennent confirmer l'impression de gravit& L'abdomen sans pr6paration recherche des signes de colectasie. L'endoscopie colique, r6alis6e avec prudence du fait des risques de perforation, montre la prdsence d'ulcdrations creusantes avec parfois ddcollements muqueux 6tendus. Les risques de complications infectieuses graves et de perforation colique sont importants et justifient une surveillance ~nddico-chirurgicale d~s l'apparition des premiers signes. La raise au repos du tube digestif par nutrition parentdrale totale associ6e ~ une antibiothdrapie 5 large spectre doit entrafner une amdlioration rapide et franche de l'6tat clinique [28, 68, 69]. Une corticothdrapie h forte dose (6quivalente ~ 0,8 mg/kg/j de mdthylprednisolone en intraveineux) est habituellement associde. L'amdlioration clinique sous l'effet de ce traitement est plus fr6quente dans la MC que darts la RCH [69]. L'apparition d'une colectasie ou l'absence de rdponse aprbs quelques jours de traitement doivent conduire ~ proposer une colectomie, avec il6ostomie et sigmo~'dostomie, le r6tablissement de la continuit6, s'il est possible, 6tant rdalis6 ~ distance. L'int6rat de la ciclosporine dans les colites aiguEs graves de MC reste ~ 6valuer. Le traitement d'entretien

La discussion d'un traitement d'entretien visant pr6venir une nouvelle pouss6e de la maladie ne peut se concevoir que s'il l'on est en possession de traitements actifs, quasiment d6nu6s d'effets secondaires et faciles d'emploi. Sans perdre de vue que la survenue d'une nouvelle pouss6e de la maladie n'est pas une 6ventualit6 in61uctable (50% des patients restent quiescents durant les 2 ans qui suivent la mise en r6mission), la prescription du traitement d'entretien est tr~s largement influenc6e par le contexte 6volutif. I1 est certain que les patients ayant eu une r6section 6tendue du grale, ayant une forme corticor6sistante ou encore une forme compliqude justifieront plus volontiers une th6rapeutique astreignante ou ayant un risque de pathologie iatrog~ne.

Traitementde la maladiede Crohn de l'adulte

Le traitement d' entretien des patients ayant une M C quiescente

Dans l'essai europ6en [6], la poursuite de la corticothdrapie 5 faible dose (8 mg/j de 6-mdthylprednisolone) chez les patients venent d'etre mis en r6mission permet de maintenir une rdmission prolong6e de la maladie. Toutefois, cette attitude est trbs contestable puisqu'elle expose le patient aux complications, en particulier m6taboliques et osseuses, d'une corticoth6rapie au long cours. Par ailleurs, l'efficacit6 d'une corticothdrapie 5 faible dose ou de la sulfasalazine dans la pr6vention des rechutes de la MC chez des patients ayant une maladie quiescente n ' a pas 6t6 d6montr6e [5, 6]. D'autres traitements ont fait la preuve de leur inefficacitd : 16vamisole, antituberculeux, lampr~ne entre autres... Les essais rdalisds avec les nouveaux d6riv6s du 5-ASA ne sont pas tous concordants, probablement du fait de diffdrences mdthodologiques (posologie, crit~res d'inclusion, stratification des patients). Darts l'essai de Gendre et al [70], la m6salazine (Pentasa, 2 g/j) a permis de diminuer la fr6quence des pouss6es. Cet effet n'est toutefois significatif par rapport 5 un placebo que chez les patients en r6mission depuis moins de 3 mois (5 2 ans, 45% de patients maintenus en r6mission sous Pentasa versus 29% sous placebo). Cette efficacitd est retrouv6e dans deux autres travaux r6alisds l'un avec l'Asacol (2,4 g/j) [71], l'autre avec le Claversal (1,5 g/j) [72]. Comme darts le traitement des pouss6es aigu~s, il semble exister une relation dose-efficacit6 de la mdsalazine, les essais conduits avec des posologies de Pentasa infdrieures 5 2 g/j 6tant ndgatifs. Les premiers r6sultats d'une 6tude ouverte men6e avec une posologie de 4 g/j sont en revanche prometteurs, 72% des malades 6tant maintenus en rdmission aprbs 1 an [73].

Le traitement d' entretien it la suite d'une corticordsistance ou en cas de corticoddpendance

Si la poursuite d'une alimentation ent6rale ou parent6rale constitue une mesure efficace, elle est incompatible avec la reprise d'une vie normale. Le problame se pose donc dans les termes de l'introduction ou de la poursuite d'un traitement immunosuppresseur au long cours, avec ses imp6ratifs et ses risques. La justification de la poursuite d'un traitement immunosuppresseur est particuli~rement bien mise

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en 6vidence dans la publication d'O'Donhogue et al [74] : 41% des patients font une rechute dans l'ann6e lorsque l'azathioprine est arr6t6e aprbs seulement 6 mois de traitement, ce pourcentage n'6tant plus que de 5% lorsque l'azathioprine est poursuivie. L'efficacit6 du traitement prolong6 par la 6-mercaptopurine ou par l'azathioprine est bien d6montr6e par L6mann et al [44], 80% des patients restant en r6mission aprbs 2 arts de traitement. Des r6sultats identiques peuvent ~tre extraits d'autres travaux [41, 42, 75, 76]. Le recul par rapport aux premieres prescriptions des immunosuppresseurs dans la MC permet de mieux conna~tre leurs effets secondaires ~ long terme. Outre les manifestations pr6coces, allergiques ou les cas de pancr6atite, des cas d'h6patites, de leuconeutrop6nie ou d'aplasie ont 6t6 rapport6s. Le risque de complications infectieuses 6valu6 par Present et al est de 7% [77]. I1 s'agit essentiellement d'h6patite virale ou d ' i n f e c t i o n ~ herpbs virus. Aucune de ces complications n'a 6t6 fatale, m~me si 2% ont 6t6 consid6r6es comme graves. Dans le travail de Connel et al [43] portant sur 739 patients trait6s pour une maladie inflammatoire intestinale (2 mg/kg/j pendant une dur6e allant de 15 jours h 132 mois), 5% des patients ont d6velopp6 une insuffisance m6dullaire, neuf patients ayant eu une pancytop6nie et deux 6tant d6c6d6s des suites d'un sepsis. La dur6e optimale du traitement par immunosuppresseurs est inconnue. Semama et al [78] indiquent que la probabilit6 de rechute apr~s arr~t de l'azathioprine ou de la 6-MP est significativement plus 61ev6e lorsque la dur6e du traitement immunosuppresseur est inf6rieure 5 4 ans. En fait, le principal obstacle 5 l'utilisation prolong6e est, comme pour tout immunosuppresseur, le risque de survenue d'une pathologie n6oplasique. Le travail de Connel [79] montre pourtant que la prescription prolong6e d'azathioprine au cours de la maladie de Crohn n'augmente pas l'incidence d'une pathologie canc6reuse. Des r6sultats analogues avaient 6t6 pr6alablement rapport6s au cours de maladies inflammatoires chroniques ost6oarticulaires [80]. I1 n ' e n reste pas moins que Present [77] et L6mann [44] font chacun 6tat darts leur s6rie d'un cas de lymphome c6r6bral. Peu de donn6es ont 6t6 publi6es sur l'effet d'un traitement prolong6 par le m6thotrexate, le protocole initial ayant 6t6 relay6 en cas de r6ponse apr~s la 12e semaine par la prise orale de 7,5 5 15 mg/sem. I1 semble que l'effet b6n6fique initial ne se poursuit pas

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[81]. La probabilitd d'une rdmission prolongde dans la sdrie de Chamiot-Prieur et al [46] n'est plus que de 25% apr~s 18 mois de traitement. Elle dtait de 62% 6 mois et de 42% h 12 tools. La frdquence des effets secondaires d'un traitement prolongd par le mdthotrexate (alopdcie, leuconeutropdnie, toxicitd digestive, toxicitd hdpatique qui apparait surtout apr~s une dose cumulde supdrieure h 2 g) est non ndgligeable. Ils imposent darts 20% des cas l'arrat du traitement [46, 49]. Les essais de traitement prolongd par la ciclosporine sont peu nombreux. Tous sont ndgatifs, laissant penser que la ciclosporine n'a pas sa place dans le traitement d'entretien de la MC [82, 84]. Le traitement d'entretien aprks traitement chirurgical

Les progrds de la thdrapeutique mddicale ne doivent pas faire oublier qu'environ quatre malades sur dix devront subir une intervention chirurgicale dans les 10 anndes qui suivent le diagnostic de leur maladie digestive. Ce pourcentage est de 85% apr6s 20 ans [85, 86]. L ' e x d r ~ s e chirurgicale ne constitue pas pour autant le traitement radical de la maladie, bon nombre de patients allant faire une nouvelle poussde dans des ddlais variables comme en tdmoigne, par exemple, l'dtude de Wettergren et al [87] : sur une population de 48 patients ayant eu une rdsection il6ocaecale pour MC (recul moyen : 10 ans avec des extrames allant de 3 ~ 27 ans), la probabilitd de ne pas avoir de rdcidive symptomatique de la maladie n'est que de 48%. Les rdcidives postopdratoires ambnent 30 ?a 40% des patients ~t ~tre de nouveau opdrds dans les 10 ans [85, 87-89]. Mis 5 part le risque ddj~ signal6 de grdle court en cas de nouvelle trisection de gr~le [86], ces interventions peuvent modifier la situation anatomique digestive du patient lorsque la rdcidive sibge au niveau d'une anastomose ildorectale : soit stomie ildale d'amont, soit 61argissement de la colectomie, avec proctectomie et ildostomie ddfinitive. La frdquence d'un tel geste atteint 36% dans l'dtude de Longo et al [90], les malades ayant gardd leur anastomose ildorectale fonctionnelle pendant 4 a n s e n moyenne (de 6 mois ~ 12 ans). Ce pourcentage atteint mame 60% ~ 10 ans dans l'dtude d'Andrews et al [91]. Plusieurs travaux rdcents ont tentd de prdciser l'dvolution anatomique d'une anastomose digestive apr~s rdsection il6ocaecale, l'endoscopie peropdra-

toire ayant attestd le caractbre complet de l'exdr~se des segments digestifs malades. I1 apparait ainsi que la rdcidive endoscopique est prdcoce : 73% des patients ont des ldsions endoscopiques au niveau de l'anastomose 3 mois apr~s l'intervention. A trois ans, t o u s l e s malades ont des signes endoscopiques de MC. Les signes cliniques d'activitd de la MC sont en revanche plus rares. Ils ne sont prdsents que dans 33% des cas 3 mois apr~s l'intervention. A 1 an, ce pourcentage est de 37% et ~ 3 ans de 86% [92]. Rutgeerts et al [93] rapportent des rdsultats peu diffdrents et ddcrivent l'6volution anatomique, depuis les ldsions 616mentaires cliniquement silencieuses (dryth~me, ulcdrations aphto]'des) jusqu'aux ulcdrations creusantes et alors le plus souvent symptomatiques. Ils attribuent donc une valeur pronostique ~ la gravitd des 16sions postopdratoires prdcoces, la prdsence de ldsions ulcdreuses creusantes dtant un facteur prddictif significatif de rdcidive symptomatique. Plusieurs traitements ont dt6 proposals pour tenter d'amdliorer ces rdsultats et notamment diminuer l'incidence d'un nouvel acte chirurgical, Les essais avec les cortico~'des et la sulfasatazine ont ddmontrd l'absence d'efficacit6 de ces traitements dans cette indication [5, 94]. Les nouveaux ddrivds du 5-ASA n'ont fait l'objet que de peu d'essais. Dans l'essai du GETAID [95], le Claversal (3 g/j) ne diminue pas significativement la frdquence des rdcidives endoscopiques prdcoces. ,~ l'inverse, dans un autre essai publid par Caprilli et al [96], l'Asacol (2,4 g/j) permet de rdduire de fa~on significative l'incidence de la rdcidive endoscopique de la MC, et ce tant au 6 e q u ' a u 12 e mois postopdratoire. Un essai avec le Salofalk (3 g/j) mend sur une pdriode de 3 ans para~t confirmer ce rdsultat [97]. Les diffdrences pharmacocindtiques des diverses prdsentations de la mdsalazine pourraient expliquer l'apparente discordance de ces rdsultats. Le m6tronidazole dans l'essai de Rutgeerts et al [98], h raison de 20 mg/kg/j, ne modifie pas de fa~on significative la frdquence des rdcidives endoscopiques, mais diminue la frdquence des ldsions endoscopiques graves postopdratoires (13% sous mdtrodinazole versus 43% sous placebo). Cet effet n ' e s t toutefois pas suivi d'une diminution significative de la frdquence des rdcidives symptomatiques ~ 3 ans [99]. La toxicit6 neurologique du mdtrodinazole au long cours restera cependant un des facteurs limitant l'utilisation d'un tel traitement. Aucun essai n ' a dtd consacrd ~ l'efficacitd des immunosuppressefirs apr~s rdsection chirurgicale.

Traitement de la maladie de Crohn de l'adulte

N6anmoins, plusieurs patients inclus dans les 6tudes ayant port6 sur l'effet des immunosuppresseurs au long cours dans la MC avaient 6t6 <(blanchis>~ par une r6section intestinale. Ceci autorise l'utilisation de tels traitements chez les patients ayant eu une r6section 6tendue du gr~le, et chez qui une nouvelle rdcidive pourrait induire l'apparition d'un syndrome du grSle court. Sutherland et al [100] soulignent l'influence du tabagisme sur l'incidence d'un nouvel acte chirurgical au cours de la MC, le risque relatif dans les 5 ans 6tant multipli6 par deux en cas d'intoxication tabagique. L'intoxication tabagique pourrait jouer un r61e dans l'incidence m~me du geste chirurgical au cours de la MC [101-103]. L'arrSt du tabac apparait donc comme trbs souhaitable en cas de MC.

M a l a d i e d e C r o h n et g r o s s e s s e

La maladie de Crohn touchant fr6quemment des adultes jeunes, le d6sir de grossesse est souvent 6voqu6. Ceci peut faire na~tre tant chez les patientes que dans le corps m6dical des r6ticences parfois non fond6es. En effet, en dehors d'une poussde de la maladie, ta fertilit6 de ces patientes et leur aptitude h mener 5 terme une grossesse normale ne sont en rien diffdrentes de celles des femmes de la population gdndrale [104]. De m~me, lorsque la conception a lieu pendant une phase de quiescence de la maladie, le risque de voir appara~tre une nouvelle poussde pendant la grossesse ou le post-partum est le m~me qu'en l'absence de grossesse [105]. A l'inverse, il paratt tout ~t fait fond6 de d6conseiller une grossesse rant que la maladie est active, les risques d'arr~t prdcoce de la grossesse, d'accouchement prdmatur6 ou d'aggravation de la maladie digestive 6tant importants [ 104, 106]. Certaines thdrapeutiques peuvent atre utilisdes si besoin pendant la grossesse, et ce sans aucune rdserve. I1 enest ainsi des cortico'/des, de la sulfasalazine [107] si l'on prend soin d'y adjoindre une suppldmentation en folates (r6duction du risque de malformation du tube neural induit par une carence en folates). Peu de donn6es ont 6t6 publides sur l'inocuit6 apparente de la mesalazine pendant la grossesse [108], et il convient actuellement de rester prudent sur l'indication d'un tel traitement pendant la grossesse et l'allaitement. Si une grossesse est formellement contre-indiqude lots d'un traitement par le m6thotrexate, la position ~t adopter vis-h-vis de l'azathioprine est plus difficile.

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En effet aux risques de toxicit6 foetale de l'azathioprine (risques de malformation, d'immunosuppression) doit atre oppos6 le risque de reprise 6volutive de maladie ~t l'~rrSt du traitement immunosuppresseur, Situation peu propice au d6veloppement d'une grossesse. En fait, si un effet t6ratog~ne de l'azathioprine a 6t6 signal6 chez l'animal, un nombre important de grossesses normales mendes 5 terme ont 6t6 rapport6es chez des patientes ayant eu une transplantation r6nale. Ceci permet donc de consid6rer qu'une grossesse sous azathioprine est possible. Une telle 6ventualit6 ne constitue en rien l'indication d'une interruption volontaire de grossesse, et doit imposer une surveillance obst6tricale plus 6troite, avec notamment des 6chographies r6p6t6es pour s'assurer de la bonne croissance f~etale. L'arrat de l'azathiowine ne doit 8tre propos6 qu'en cas de r6ticences exprimdes par la patiente. Cette mesure ne doit ~tre d6cid6e qu'aprSs avoir expos6 clairement les donn6es actuellement connues sur la toxicit6 f~etale et les risques d'une reprise 6volutive de la maladie, particuli~rement si la mise en r6mission est r6cente. I1 appara~t en fait plus p r u d e n t de sugg6rer aux patientes recevant de l'azathioprine de diff6rer leur d6sir de grossesse, une maladie en r6mission pendant au moins 2 ans pouvant permettre une tentative d'arr~t de l'azathioprine. L'absence de reprise 6volufive pendant les 3 5 6 mois qui suivent permet alors d'autoriser la grossesse d6sir6e et qui pourra alors ~tre conduite en dehors de toute crainte d'un effet iatrogSne.

Conclusions

Le traitement de la MC reste 5 d6couvrir. L'apport des nouvelles techniques dans le domaine des maladies infectieuses ou g6n6tiques devrait permettre de mieux comprendre l'origine de cette maladie et de guider au mieux les futurs essais thdrapeutiques. cet effet, le groupe des malades blanchis chirurgicalement constitue un modSle trSs intdressant, la surveillance endoscopique permettant de d6pister de fagon prdcoce la r6apparition des ldsions anatomiques 616mentaires de la maladie. En attendant trois points importants de la thdrapeutique doivent ~tre soulignds : - la disparition des 16sions anatomiques ne dolt plus atre consid6r6e comme un objectif indispensable, la persistance de 16sions anatomiques 6tant compatible avec une maladie non active ;

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la place des i m m u n o s u p p r e s s e u r s doit rester limit6e aux formes ne r6pondant pas ou real ~ ia corticoth6r a p i e qui r e s t e a u j o u r d ' h u i le t r a i t e m e n t de c h o i x dans la M C . L a raise en oeuvre d ' u n traitement par l ' a z a t h i o p r i n e i m p o s e un traitement prolong6, probab l e m e n t d ' a u moins 4 ans, ?~la dose de 2 mg/kg/j ; - le r61e du tabac dans la M C , particulibrement sur l ' i n c i d e n c e de la chirurgie, apparatt de plus en plus net. I1 est donc essentiel d ' o b t e n i r l'arr~t de l ' i n t o x i cation tabagique. Les d 6 c i s i o n s t h 6 r a p e u t i q u e s restent en p r a t i q u e s o u v e n t d i f f i c i l e s , n o t a m m e n t l o t s des i n d i c a t i o n s chirurgicales ou lots de la raise en ~euvre d ' u n traitem e n t i m m u n o s u p p r e s s e u r . L e t r a i t e m e n t doit p e r mettre ~t ces patients s o u v e n t j e u n e s de garder leurs meilleures chances de vie professionnelle et familiale n o r m a l e sans pour autant h y p o t h 6 q u e r leur avenir. L a d6cision th6rapeutique doit donc ~tre prise prdfdrent i e l l e m e n t de f a g o n c o l l 6 g i a l e , au s e i n d ' d q u i p e s m 6 d i c o - c h i r u r g i c a l e ayant une e x p 6 r i e n c e dans les maladies i n f l a m m a t o i r e s intestinales.

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