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La maladie de Crohn corticodépendante
© Masson, Paris, 2004.
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D194-D201
La maladie de Crohn corticodépendante Eric LEREBOURS, Guillaume SAVOYE Hépato-Gastroentérologie et Nutrition, Groupe ADEN Hôpital Charles Nicolle, 76031 Rouen Cedex.
3. Radio pulmonaire et IDR à la tuberculine
Observation
4. Bilan biologique hépatique
Madame M... 26 ans est suivie pour une maladie de Crohn iléo-colique ayant débuté il y a 2 ans. Elle n’a pas d’antécédents particuliers personnels. Elle a été appendicectomisée à l’âge de 14 ans, elle fume 10 cigarettes par jour depuis l’âge de 16 ans. Il n’y a pas d’antécédents familiaux de MICI. Lors du bilan initial, il existait une atteinte pancolique, épargnant le rectum, associée à une atteinte des 50 derniers centimètres de l’iléon. Un traitement par 5 ASA (3 g/j) a entraîné une amélioration incomplète justifiant une première corticothérapie (prednisolone 1 mg/kg). L’évolution a été rapidement favorable mais un rebond évolutif est survenu il y a 1 an malgré un traitement d’entretien par 5 ASA (2 g/j). Une nouvelle cure de corticoïdes a alors été débutée permettant de nouveau d’obtenir une bonne réponse clinique, mais au seuil de 20 mg la maladie rechute. Malgré plusieurs tentatives de décroissance par paliers de 2,5 mg toutes les 2 semaines, la malade ne peut pas être sevrée des corticoïdes. La malade, un peu désespérée par la situation, tolérant très mal psychologiquement les effets secondaires des corticoïdes vient vous consulter pour avoir un second avis.
5. Génotypage ou mesure de l’activité de la TPMT (Thiopuryl Methyl Transférase).
Réponses 2 et 4
Suite de l’observation Le bilan initial est normal, le traitement est cliniquement bien toléré, les contrôles réguliers de la NFS et du bilan hépatique ne montrent aucune anomalie particulière. Malheureusement, après 4 mois de traitement bien conduit, il est toujours impossible de diminuer la posologie de la prednisolone en dessous du seuil de 12,5 mg sans observer un rebond symptomatique. Le dernier bilan biologique réalisé montre : GR 4,2 millions, Hb 12,4 g/100 mL, VGM 103, GB 4200, PN 2800, Lymphocytes 1050, Plaquettes 250 000. CRP : 23 mg/L (n < 5), bilan hépatique normal.
A l’examen, la malade est en bon état général. Poids 53 kg pour 1,60 m. Transit fait de 2 à 3 selles par jour sans émissions glairo-sanglantes, sans douleurs abdominales. Pas de manifestations extra-digestives. Examen de l’abdomen : sensibilité en fosse iliaque droite sans masse. Pas de lésions ano-périnéale.
Question 3 : Quelle(s) hypothèse(s) peut(vent) être envisagée(s) concernant le traitement immunosuppresseur de la malade 1. Revoir la compliance au traitement, a malade ne prend probablement pas l’Aza
Question 1 : Quelle stratégie thérapeutique choisissez-vous chez cette malade parmi les propositions suivantes :
2. Attendre pour juger l’efficacité de l’Aza, le délai depuis l’instauration est trop court 3. Augmenter d’emblée la posologie de l’azathioprine à 150 mg/j, voire 175 mg/j
1. Budésonide : 9 mg/j 2. Methotrexate : 20 mg/semaine en sous-cutané
4. Doser les 6 TGN et augmenter la posologie de l’azathioprine si le taux des 6 TGN est inférieur au seuil d’efficacité
3. Azathioprine (Aza) : 125 mg/j
5. Associer du RemicadeT à l’azathioprine
4. Corticoïdes intraveineux 5. RémicadeT : 3 injections à 0,2 et 6 semaines et arrêt des corticoïdes.
Réponses : 2, 3, 4, 5 L’augmentation de la posologie de l’azathioprine à 150 mg permet enfin d’obtenir un sevrage des corticoïdes et l’évolution est favorable sous ce seul traitement d’entretien. La malade que vous aviez perdue de vue vient vous revoir 2 ans après le début du traitement par Aza car elle souhaite débuter une grossesse dans les prochains mois.
Réponse : 3 Question 2 : Vous optez pour l’azathioprine (ImurelT) à la posologie de 125 mg par jour. Quel(s) examen(s) precrivez-vous avant de débuter le traitement :
Question 4 : Quel(s) conseil(s) lui donnez-vous ?
1. Amylasémie
1. Arrêter de fumer
2. Numération formule sanguine
2. Profiter du souhait de grossesse pour arrêter l’azathioprine D194
La maladie de Crohn corticodépendante
3. Poursuivre l’azathioprine en lui expliquant que les études récentes ne montrent pas de risque significatif liés à l’Aza au cours de la grossesse
Aucun travail prospectif n’a comparé ces deux schémas, ni validé la durée et les modalités de décroissance. Il est néanmoins important de souligner que la survenue d’une corticodépendance peut être favorisée par la prescription d’une corticothérapie à une posologie insuffisante pendant une durée trop courte et/ou par une décroissance trop rapide des doses.
4. Remplacer l’azathioprine par le méthotrexate 5. Débuter une supplémentation en vitamine B9 avant la conception.
La survenue de douleurs abdominales pendant la décroissance des corticoïdes ou au décours immédiat du sevrage ne doit pas être immédiatement assimilée à une rechute évolutive de l’entérocolite inflammatoire mais doit faire évoquer la survenue d’une insuffisance surrénale et faire pratiquer un dosage de la cortisolémie et un test au synacthène.
Réponses : 1, 3, 5 La malade décide de poursuivre le traitement. La grossesse se déroule normalement et la malade accouche à terme d’un garçon pesant 3,250 kg. Une amie lui ayant parlé de l’Association François Aupetit des malades atteints de MICI, elle va sur le site Internet et lors de la consultation suivante vous interroge sur deux points : existe-t-il un risque de cancer induit par l’azathioprine et combien de temps doit-elle encore poursuivre le traitement ?
L’incidence de la corticodépendance varie selon les études en fonction des schémas thérapeutiques utilisés et de la définition retenue [1]. Avec le schéma thérapeutique du GETAID, l’incidence de la corticodépendance est de 20 % chez les malades ayant répondu à l’issue du traitement d’attaque. La prolongation du traitement, pour tenter d’obtenir une cicatrisation endoscopique des lésions, ne s’accompagne pas d’une réduction de l’incidence de la corticodépendance (20 % versus 18 %) [3].
Question 5 : Que lui répondez-vous ? 1. Le risque de cancer colique n’est pas augmenté chez les malades traités par Aza ou 6-MP
Dans l’étude de P. Munkholm de l’équipe de V. Binder à Copenhague, alors qu’une rémission avait été obtenue chez 80 % des 196 malades traités, une corticodépendance a été observée chez 45 % des malades ayant répondu, soit 36 % de l’ensemble de la population étudiée [4]. La survenue d’une corticodépendance n’était corrélée à aucun facteur clinique et était en particulier indépendante de la localisation des lésions.
2. Le risque de cancer colique est accru au cours de la maladie de Crohn indépendamment du traitement par Aza ou 6-MP 3. L’arrêt du traitement, après plus de 3 ans en rémission, est associé à un risque de rechute de 20 % environ à 18 mois 4. L’arrêt du traitement, après plus de 3 ans en rémission, est associé à un risque de rechute de 50 % environ à 18 mois
Dans une étude de population réalisée dans le Comté d’Olmsted au Minnesota portant sur un groupe de 173 malades atteints de MC, une corticodépendance est survenue chez 28 % des malades dans les 12 mois suivant un traitement d’attaque par corticoïdes [5].
5. A l’arrêt du traitement, la diminution de la posologie d’Aza doit être progressive.
Réponses 2, 3
Des chiffres d’incidence de corticodépendance supérieurs (50 %) ont été rapportés récemment chez l’enfant [6].
Commentaires Prise en charge thérapeutique de la corticodépendance
La survenue d’une corticodépendance est une situation fréquente dans la prise en charge de la maladie de Crohn qui pose des problèmes difficiles dans le choix de la stratégie thérapeutique optimale La corticodépendance est définie de manière variable selon les études mais correspond globalement à une des situations suivantes [1] : a) rechute lors de la réduction de la posologie des corticoïdes, au-dessous d’un seuil appelé seuil de corticodépendance, conduisant à une corticothérapie prolongée pendant une durée supérieure ou égale à 6 mois, et une posologie supérieure ou égale à 15-20 mg/j ; b) rechute dans les 30 jours à 3 mois suivant l’arrêt d’une corticothérapie ayant permis d’obtenir une réponse clinique totale ou partielle.
Bien qu’aucune étude n’ait démontré spécifiquement l’effet du tabac sur la survenue ou l’évolution de la cortico-dépendance, il est probable que le tabac favorise la survenue de la corticodépendance au cours de la MC. En effet, dans l’étude de J. Cosnes, il existait chez la femme un effet dose-dépendant du tabac sur le recours au traitement immunosuppresseur dont une des indications était l’existence d’une corticodépendance [8]. La nutrition entérale est efficace dans les formes corticodépendantes de MC, mais la survenue fréquente de rechute à court terme en limite l’utilisation aux malades très dénutris ou après échec ou intolérance aux traitements.
Cette définition implique que la corticothérapie ait été menée dans des conditions conformes aux recommandations. Deux schémas peuvent être envisagés, soit une posologie fixe de 40 mg/j pendant une durée de 2 à 3 semaines, soit le protocole français dit du « GETAID », à une posologie de 1 mg/kg/j pendant une durée initiale de 3 à 5 semaines, suivie en cas de réponse clinique d’une décroissance par paliers de 10 mg par semaine jusqu’à la demi-dose puis par paliers de 5 mg par semaine jusqu’au sevrage [2]. D195
Cas cliniques
La corticothérapie n’a pas d’efficacité démontrée dans la prévention de la rechute au cours de la MC quiescente et est associée, à long terme, à de nombreux effets secondaires notamment osseux. L’obtention d’un sevrage rapide ou la réduction du seuil de corticodépendance représente donc un objectif majeur dans la prise en charge au long cours de la MC [7]. Les traitements disponibles pour atteindre ces objectifs sont : le budésonide, les traitements immunosuppresseurs (azathioprine (Aza), 6-mercaptopurine (6-MP) et méthotrexate (MTX)) et les autres traitements immunomodulateurs, notamment les anti-TNF.
E. Lerebours, G. Savoye
BUDÉSONIDE
6-MP ne diminuait pas le délai nécessaire pour obtenir le sevrage des corticoïdes : 121 jours (IC 95 % : 117-143) versus 131 (IC 95 % : 120-178) dans le groupe placebo. En revanche, la 6-MP allongeait significativement la durée de rémission sans corticoïdes, 1 malade sur 7 dans le groupe 6-MP nécessitait une nouvelle cure de corticoïdes dans un délai de 540 jours alors que dans le groupe placebo, 31 % des malades recevaient une nouvelle cure de corticoïdes dans un délai moyen de 90 jours et 57 % des patients étaient traités par corticoïdes à 1 an (P < 0,001). Aza et 6-MP semblent donc particulièrement efficaces pour prévenir le rebond précoce après sevrage.
Le budésonide (EntocortT) a un effet de premier passage hépatique important qui limite son passage systémique et donc ses effets secondaires. Les caractéristiques de son relargage intestinal expliquent son efficacité dans les localisations iléales et coliques droites de la MC. Le budésonide a une efficacité démontrée dans les formes actives de la maladie, bien que le taux de réponse clinique soit légèrement inférieur à celui obtenu avec la corticothérapie « classique » [9]. Dans les formes corticodépendantes, l’étude « Switch », rapportée par A. Cortot, a démontré que le budésonide, à une posologie de 6 mg/j, permettait d’obtenir un sevrage des corticoïdes plus fréquemment que le placebo (68 % vs 35 %) [10]. Néanmoins, aucune étude n’ayant démontré l’efficacité au long cours du budésonide en prévention de la rechute, chez des malades ayant une MC quiescente, la durée optimale de la prolongation du traitement par budésonide, après l’obtention du sevrage des corticoïdes, reste inconnue.
L’utilisation de l’Aza et de la 6-MP peut entraîner un certain nombre d’effets secondaires qui conduisent à l’arrêt du traitement chez moins de 7 % des malades. Certains effets secondaires peuvent néanmoins être sévères, en particulier, les effets myélotoxiques, les complications pancréatiques et hépatiques et les réactions immuno-allergiques systémiques. L’efficacité incomplète du traitement et la survenue possible de ces effets secondaires conduisent en pratique à se poser plusieurs questions sur l’utilisation de Aza et 6-MP au cours de la MC corticodépendante :
AZATHIOPRINE (AZA) ET 6-MERCAPTOPURINE (6-MP) L’azathioprine (ImurelT) ou son dérivé métabolique, la 6-mercaptopurine (PurinétholT) sont les médicaments de référence dans la prise en charge actuelle des formes corticodépendantes de MC [11-13]. Aza et 6-MP sont des prodrogues. Dans l’organisme, l’Aza est transformée en 6-MP par une réaction non enzymatique. La 6-MP est ensuite métabolisée par trois voies métaboliques qu’il est important de connaître compte tenu de leurs implications dans l’effet immunosuppresseur recherché et les effets secondaires possibles du médicament [14].
Quel bilan avant traitement ? Quelle surveillance en cours de traitement ? Que faire en cas de réactions immuno-allergiques ? Peut-on augmenter l’efficacité du traitement ? Combien de temps prolonger le traitement ?
Quel bilan avant d’instaurer le traitement ? Une numération formule (NF) sanguine et un bilan biologique hépatique réalisés avant traitement serviront de référence pour la surveillance ultérieure. Le dosage systématique des enzymes pancréatiques, avant l’instauration du traitement et en cours de traitement, n’a pas fait la preuve de son intérêt [18] ; la mise en évidence d’une augmentation des enzymes pancréatiques modérée et isolée sans symptômes est possible au cours de la MC sans que sa signification exacte soit connue. Une telle élévation ne contre-indique pas la prescription d’un traitement immunosuppresseur par Aza ou 6-MP mais doit inciter à une surveillance étroite pour dépister des signes en faveur d’une pancréatite médicamenteuse. Un antécédent de pancréatite aiguë induite par les dérivés du 5-ASA n’est pas une contre indication formelle à l’utilisation des traitements immunosuppresseurs, néanmoins la survenue possible de réactions pancréatiques croisées nécessite une surveillance clinique particulière à la recherche de signes de pancréatite. En monothérapie, Aza et 6-MP n’augmentent pas significativement le risque infectieux. Seule une infection évolutive non contrôlée doit faire contre-indiquer ou différer le traitement immunosuppresseur.
La première voie est celle de l’hypoxanthine guanine phosphoribosyl-transferase (HGPRT) qui aboutit à la formation de dérivés nucléotidiques, les 6-thioguanines (6-TGN) qui représentent classiquement le métabolite actif de l’Aza. En réalité des métabolites intermédiaires, les dérivés TIMP et méthyl-TPMT notamment, ont aussi une activité immunosuppressive. La deuxième voie est celle de la thiopurine S-méthyl transferase (TPMT) qui transforme la 6-MP en un dérivé méthylé, la 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP). En l’absence d’activité de la TPMT, ou d’une diminution de l’activité TPMT, le métabolisme de la 6-MP est dévié vers la voie de l’HGPRT, conduisant à une augmentation de la production de 6-TGN, métabolites responsables de la myélotoxicité de l’Aza et de la 6-MP. Les dérivés du 5-ASA ont un effet inhibiteur sur la TPMT [15]. La troisième voie est celle de xanthine oxydase (XO) qui conduit à la formation de l’acide 6-thiourique, métabolite inactif. L’inhibition de l’activité de la XO par l’allopurinol implique de diminuer la posologie de l’Aza en cas de co-prescription.
La principale question concerne l’intérêt du dosage systématique de l’activité de la TPMT ou une étude de son polymorphisme génétique avant de débuter un traitement par Aza ou 6-MP [19]. Le déficit d’expression de la TPMT expose théoriquement le malade traité à un risque de complications hématologiques par la formation accrue de dérivés actifs. Le polymorphisme génétique de la TPMT a été un des modèles les plus étudiés de pharmacogénétique [14]. Dans la population caucasienne, 0,3 % des sujets sont homozygotes pour un allèle muté de la TPMT avec une activité nulle de la TPMT et 10 % environ sont hétérozygotes avec une activité intermédiaire.
Aza et 6-MP ont une efficacité démontrée pour le maintien en rémission de la MC quiescente. La dose efficace est de 2-2,5 mg/kg/j pour l’Aza et de 1,5 mg/kg/j pour la 6-MP. Dans les formes actives, en association avec les corticoïdes, l’Aza réduit les doses de corticoïdes utilisées sur une période de 4 mois [16]. Le traitement immunosuppresseur a également une efficacité dans les formes corticodépendantes. La méta-analyse de Pearson et al. a montré que le traitement immunosuppresseur par Aza ou 6-MP permettait une réduction des corticoïdes chez 65 % (IC 95 % : 56-74) des malades, significativement plus importante que celle obtenue dans le groupe placebo (36 % ; IC 95 % : 27-45) [13]. En revanche, dans l’étude de Candy et al., le pourcentage de malades en rémission à 12 semaines n’était pas différent dans le groupe Aza (73 %) et placebo (63 %), une majorité de ces patients recevant des corticoïdes [17]. L’étude de Markowitch et al. chez l’enfant apporte des résultats complémentaires de ceux de Candy et al. [6]. En effet, dans cette étude, la
Il a été démontré que les sujets homozygotes ont un risque accru de complications hématologiques. Il serait donc théoriquement envisageable de réaliser systématiquement, avant le début du traitement, une mesure de l’activité TPMT ou un génotypage de la TPMT pour dépister les malades à risque. Une telle attitude n’est pas actuellement recommandée compte tenu d’une part de D196
La maladie de Crohn corticodépendante
la rareté des sujets homozygotes déficitaires et des difficultés pour obtenir ce dosage et d’autre part de la survenue de ces accidents dans plus de 50 % des cas chez des sujets avec une activité TPMPT normale [20]. En revanche, il est logique de réaliser cette enquête en cas de survenue de complications hématologiques graves (cf. infra).
pour un allèle non fonctionnel, il est classiquement conseillé de ne pas réintroduire le traitement par Aza ou 6-MP compte tenu du risque important de récidive de la myélotoxicité. Néanmoins, Kaskas et al. ont démontré qu’il était possible de traiter ces malades en utilisant de très faibles doses d’Aza : 0,29 mg/kg/j et 0,16 mg/kg/j respectivement dans les deux cas rapportés, en réalisant un suivi très rapproché du taux sérique des 6-TGN [22]. Une telle approche, compte tenu des risques hématologiques encourus, ne doit être réservée qu’à des situations exceptionnelles avec des malades très sélectionnés, pleinement informés des risques, sans aucune autre alternative thérapeutique.
Quelle surveillance en cours de traitement ? SURVEILLANCE HÉMATOLOGIQUE Les recommandations des sociétés savantes diffèrent de manière assez sensible quant au rythme optimal de la surveillance hématologique. Les complications surviennent le plus fréquemment, mais pas obligatoirement, en début de traitement (médiane : 4 semaines) [21]. Dans l’étude de Colombel, le délai de survenue des complications hématologiques était plus court chez les sujets homozygotes (1,5 mois) que chez les sujets hétérozygotes (4 mois) [20]. En pratique, il est possible de proposer le schéma suivant : NF hebdomadaire pendant le 1er mois, puis NF au 2e et 3e mois et ensuite NF trimestrielle.
SURVEILLANCE HÉPATIQUE Aza et 6-MP sont susceptibles d’induire des hépatites cholestatiques et de manière exceptionnelle une maladie veinoocclusive. La survenue de complications hépatiques semble corrélée aux taux de 6-MMP [23]. Ces complications ont été principalement rapportées chez des sujets transplantés recevant un traitement immunosuppresseur beaucoup plus intense. Néanmoins la survenue possible de complications hépatiques justifie la réalisation d’un bilan biologique hépatique trimestriel. En pratique, il est souvent difficile d’imputer formellement des perturbations du bilan hépatique observées sous Aza ou 6-MP à un effet secondaire du traitement et avant d’arrêter de principe le traitement immunosuppresseur un bilan étiologique complet s’impose. En effet, au cours de la MC, de nombreux facteurs sont susceptibles de modifier le bilan biologique hépatique : infection virale, en particulier CMV, effet des modifications de l’alimentation et de l’état nutritionnel et surtout conséquences hépatobiliaires des phénomènes de translocation bactérienne favorisés par les sténoses et la rupture de la barrière muqueuse intestinale. En cas de doute, il peut être utile de contrôler le bilan biologique hépatique après une cure d’antibiotiques ou à distance d’une poussée aiguë.
Une augmentation du volume globulaire moyen (VGM) est habituellement observée sous traitement. Elle constitue un signe indirect en faveur d’une bonne compliance au traitement. Elle n’implique pas de dosages de vitamine B12 ou de folates sauf contexte clinique particulier et ne justifie pas non plus de supplémentation systématique en folates ou vitamine B12. Certaines études ont montré une corrélation entre l’augmentation du VGM et l’efficacité du traitement immunosuppresseur. Compte tenu de variations inter-individuelles importantes, le VGM ne peut pas être utilisé à l’échelon individuel comme facteur prédictif de l’efficacité du traitement. Une leucopénie est également fréquemment observée. Elle serait corrélée à la réponse clinique mais son intérêt prédictif à l’échelon individuel est également très faible [12]. La survenue d’une thrombopénie est beaucoup plus rare. Sur un plan pratique, il est possible d’établir les recommandations suivantes en fonction des résultats de l’hémogramme : polynucléaires neutrophiles (PN) < 1 000/mm3 et/ou plaquettes < 100 000 mm3 : arrêt du traitement ; 1 000 < PN < 1 500/mm3 et/ou 100 000 < plaquettes < 150 000/mm3 : réduction de 50 % de la posologie ; lymphopénie < 500/mm3 : prévention des infections opportunistes par BactrimT.
SURVEILLANCE PANCRÉATIQUE L’incidence des pancréatites aiguës liées à l’ImurelT reste discutée, la MC elle-même pouvant être responsable de pancréatite indépendamment de tout traitement [24]. Le diagnostic de pancréatite aiguë médicamenteuse est habituellement suspecté devant une douleur épigastrique transfixiante. Le diagnostic doit être confirmé par le dosage en urgence de la lipase et de l’amylase afin de ne pas arrêter à tort le traitement pour des douleurs non liées à une pancréatite, source d’une perte de chance pour le malade. L’évolution est dans la majorité des cas rapidement favorable à l’arrêt du traitement. L’intérêt d’un dosage systématique des enzymes pancréatiques sous traitement en l’absence de tout symptôme évocateur n’est pas démontré [18]. Une augmentation asymptomatique des enzymes pancréatiques n’est pas exceptionnelle, sa signification et sa valeur prédictive pour la survenue d’une complication pancréatique ne sont pas connues.
Les accidents hématologiques graves surviennent dans près de 50 % des cas chez des sujets avec une activité TPMT normale, ce qui souligne le caractère multifactoriel de la physiopathologie des complications hématologiques observées au cours du traitement par Aza ou 6-MP [20]. Après guérison de la complication hématologique, la stratégie thérapeutique ultérieure dépend de la sévérité des anomalies hématologiques observées. En cas d’accident mineur, situation la plus fréquente, il est possible, après avoir recherché et supprimé une éventuelle interaction médicamenteuse, de poursuivre le traitement immunosuppresseur en adaptant la posologie en fonction des résultats des contrôles rapprochés de la NF. En cas d’accident grave, il est recommandé de réaliser une mesure de l’activité de la TPMT ou une étude du polymorphisme génétique de la TPMT.
En cas d’authentique pancréatite aiguë sous Aza ou 6-MP, il est inutile, voire dangereux, d’essayer de remplacer Aza par la 6-MP et inversement puisque une réaction croisée est constante.
Plusieurs études ont démontré l’existence d’une corrélation entre le taux de 6-TGN et la réponse au traitement avec un taux sérique efficace de 250 pmol × 8.108 érythrocytes [23, 25]. Néanmoins, ces résultats n’ont pas été confirmés dans d’autres études où le taux de 6-TGN n’était pas corrélé à la réponse au traitement [26].
Le plus souvent, le malade a une activité TPMT normale ou intermédiaire, comme l’a démontré l’étude de Colombel dans laquelle la majorité des malades avec accident hématologique sévère sous Aza ou 6-MP avaient deux allèles sauvages fonctionnels de la TPMT [20]. Il est dans ces conditions possible, si l’état du malade et la sévérité évolutive de la MC le justifient, de reprendre le traitement sous surveillance hebdomadaire de la NF pendant 3 mois puis surveillance trimestrielle. Si le malade a une activité TPMT effondrée correspondant à un état homozygote
En pratique, il n’est pas recommandé de doser systématiquement les 6-TGN en début de traitement pour adapter la posologie ou prédire la réponse au traitement. En revanche, le dosage de D197
Cas cliniques
QUAND DOSER LES 6-TGN ?
E. Lerebours, G. Savoye
6-TGN peut être utile en cas d’échec du traitement pour éliminer une mauvaise compliance au traitement et adapter la posologie en fonction de l’obtention ou non d’un taux de 6-TGN supérieur à 250 pmol [25] (cf. infra).
du 6-MP ; b) remplacer Aza — 6-MP par une autre molécule immunosuppressive. Le méthotrexate (cf infra) représente actuellement la prescription la plus logique dans cette situation. Le mycophénolate mofétil (CellceptT), molécule très utilisée dans la prévention du rejet de greffe, a fait l’objet de quelques études dans la MC. Les résultats initialement encourageants [36] n’ont pas été confirmés ultérieurement. La 6-thioguanine (6-TG, LanvisT) peut constituer une alternative thérapeutique en cas de réaction immuno-allergique à l’Aza et à la 6-MP, notamment en cas de réaction pancréatique. La 6-TG est un anti-métabolique utilisé depuis de très nombreuses années dans le traitement des leucémies lymphoblastiques de l’enfant. La 6-TG est métabolisée essentiellement en 6-TGN par l’HGPRT. A dose équivalente, le taux de 6-TGN est 7 fois plus élevé sous 6-TG que sous Aza [37]. Plusieurs études ont démontré que les 6-TG étaient globalement bien tolérées, et représentaient une alternative thérapeutique intéressante en cas d’antécédents d’intolérance à l’Aza ou à la 6-MP, notamment en cas de pancréatite médicamenteuse [37, 38]. Néanmoins, ce médicament n’est pas disponible actuellement en France. En outre, certaines incertitudes persistent quant à son efficacité et surtout sa tolérance au long cours, certaines études suggèrant l’existence d’une hépatotoxicité potentiellement grave du LanvisT.
RISQUES DE LYMPHOME ET DE CANCER L’Aza et la 6-MP ont été impliqués dans la survenue de lymphomes chez les sujets traités pour une polyarthrite rhumatoïde ou pour la prévention du rejet de greffe. L’évaluation de la responsabilité éventuelle de ces drogues au cours de la MC est compliquée par le fait que la MC elle-même, indépendamment des traitements reçus, est associée à un risque accru de développer un lymphome ou un cancer [27-29]. L’existence d’un sur-risque lié au traitement immunosuppresseur lui-même reste controversée, il serait responsable de moins de 5 % de l’ensemble des lymphomes survenant au cours des MICI [30]. Une étude, utilisant le modèle de Markow, suggère que le bénéfice induit par le traitement immunosuppresseur en terme de qualité de vie est supérieur au risque de développer un cancer pour une durée de traitement inférieure à 4 ans [31]. Néanmoins, la majorité des études publiées concerne une durée de traitement habituellement faible, inférieure à 5 ans, et l’absence de risque de lymphome ou de cancer reste à démontrer pour des durées de traitement beaucoup plus longues. Cette incertitude constitue un argument fort pour essayer d’arrêter le traitement en cas de MC quiescente pendant plusieurs années sous traitement immunosuppresseur.
Peut-on augmenter l’efficacité du traitement ? Les variations inter-individuelles, pour l’essentiel d’origine génétique, du métabolisme de l’Aza et de la 6-MP expliquent que l’effet des traitements puisse être variable d’un sujet à l’autre pour une même posologie.
GROSSESSE ET TRAITEMENT PAR AZA — 6-MP Le rôle tératogène possible de l’Aza et de la 6-MP a conduit pendant de nombreuses années à conseiller l’interruption du traitement immunosuppresseur chez les malades souhaitant entreprendre une grossesse, voire une interruption thérapeutique de grossesse en cas de grossesse déclarée.
La prescription d’un dérivé du 5-ASA conjointement au traitement immunosuppresseur n’est pas justifiée puisque l’association 5-ASA — traitement immunosuppresseur n’est pas supérieure au traitement immunosuppresseur seul. En outre, il existe un risque théorique d’interaction médicamenteuse puisque les dérivés de 5-ASA ont un effet inhibiteur sur la TPMT [15].
Des études récentes, portant sur plusieurs centaines de malades, sont venues contredire cette recommandation en ne montrant pas de risques accrus de malformation fœtale au cours des traitements par Aza — 6-MP [32, 33]. Il n’y a plus de justification à proposer un arrêt systématique du traitement lorsque sa poursuite est justifiée. En revanche, le souhait d’entreprendre une grossesse peut être l’occasion de rediscuter l’intérêt d’un essai d’arrêt du traitement lorsque la maladie est quiescente depuis plus de 3 à 4 ans (cf infra).
En cas d’inefficacité du traitement, une augmentation de la posologie doit donc être discutée. Il est important de rappeler que l’effet immunosuppresseur de l’Aza ou du 6-MP n’est observé qu’après un délai minimum de 2 à 3 mois, ce délai peut aller jusqu’à 4 à 6 mois dans certains cas. Avant de parler d’échec du traitement immunosuppresseur, il est donc impératif d’attendre un délai suffisant et de s’assurer que la compliance au traitement est satisfaisante. En cas d’échec avéré, deux possibilités peuvent être théoriquement envisagées : soit l’augmentation empirique de la posologie au dessus de 2,5 mg/kg/j en surveillant étroitement la tolérance hépatique et hématologique du traitement ; soit doser le principal métabolite actif de la 6-MP, les 6-TGN, pour adapter la posologie en fonction de la concentration de 6-TGN. En effet, plusieurs études ont suggéré l’existence d’une corrélation entre un taux de 6-TGN supérieur à 250 pmol × 8 × 108 globules rouges et l’efficacité du traitement [23, 25]. Dans cette hypothèse, une augmentation de la posologie d’Aza ou de 6-MP ne devrait être envisagée qu’en cas d’inefficacité associée à un taux de 6-TGN inférieur à 250 pmol × 8,108 globules rouges. En effet, en cas d’échec du traitement associé à un taux de 6-TGN supérieur à 250, l’augmentation de la posologie ne semble pas susceptible d’améliorer l’efficacité mais comporte en revanche un risque important de complication [25]. Néanmoins, la corrélation entre le taux de 6-TGN et l’efficacité du traitement reste très controversée, certaines des études n’ayant montré aucune corrélation entre ces deux paramètres. Par ailleurs, dans l’étude de Dubinsky et al., l’augmentation de la posologie ne s’est pas accompagnée d’une augmentation des taux de 6-TGN chez 37 des 51 malades n’ayant pas répondu à un traitement par Aza ou 6-MP [39].
Chez l’homme, certaines études ont montré expérimentalement une atteinte de la spermatogénèse. Aucune étude épidémiologique n’a confirmé l’implication pratique de ces résultats en terme de fertilité ou de risques accrus de malformations fœtales [33, 34]. En pratique, comme chez la femme, il n’y a pas lieu de proposer un arrêt systématique du traitement en cas de souhait de procréation.
Que faire en cas de réactions immuno-allergiques ? La majorité des effets secondaires liés à Aza et 6-MP correspondent à des réactions immuno-allergiques : arthralgies, myalgies, frissons, fièvre, pancréatite, cytolyse hépatique. Lorsque l’indication du traitement immunosuppresseur est formelle, plusieurs possibilités peuvent être envisagées : a) remplacer l’Aza, molécule la plus utilisée en France, par la 6-MP. Ce « switch », réalisé sous surveillance médicale stricte, peut permettre d’obtenir dans certains cas une tolérance du traitement immunosuppresseur au long cours [35]. Néanmoins, en cas de pancréatite induite par l’Aza, il existe de manière constante une réaction croisée contre indiquant toute tentative de réintroduction
En pratique, lorsque le dosage des 6-TGN est disponible, il semble logique de proposer actuellement, malgré des données D198
La maladie de Crohn corticodépendante
discordantes de la littérature, un dosage de 6-TGN avant d’envisager une augmentation de la posologie.
également en cas d’échec antérieur d’un traitement par Aza ou 6-MP puisque le taux de rémission n’était pas différent chez les malades déjà traités par Aza — 6-MP (64 et 50 % à 12 et 24 semaines) et chez les malades « naïfs » n’ayant jamais reçu antérieurement de traitement immunosuppresseur (83 et 63 %). La dose cumulée de corticoïdes à 24 semaines reçue par les malades traités par anti-TNF était significativement plus faible que celle des malades recevant du placebo : 1 483 ± 1 458 vs 1 826 ± 1 605 mg/j avec une dose moyenne journalière également plus faible : 11,3 ± 13,4 vs 20,5 ± 16,9 mg/j. Des résultats positifs ont également été observés avec un autre anti-TNF, le CDP 571, dans une étude portant sur 71 malades. Après 2 injections à 0 et 8 semaines, 44 % des malades traités étaient en rémission sans corticoïdes et seulement 22 % dans le groupe témoin [46].
Combien de temps prolonger le traitement immunosuppresseur ? Cette question ne se pose évidemment que dans l’hypothèse où le traitement est efficace, permettant d’obtenir une rémission de la maladie. Une étude rétrospective de Bouhnik et al. a suggéré que le risque de rechute après arrêt de l’Aza ou de la 6-MP dépendait de la durée de la rémission. En cas d’interruption précoce du traitement, le risque de rechute était élevé alors que ce risque était plus faible lorsque la maladie était quiescente depuis plus de 4 ans [40]. Ce résultat, portant sur un petit nombre de malades, n’a pas été retrouvé par l’équipe d’Oxford dans une étude également rétrospective portant sur 622 malades atteints de MICI ; Le risque de rechute était indépendant de la durée de la rémission [12].
Les anti-TNF pourraient donc constituer une nouvelle thérapeutique dans les formes corticodépendantes sévères de MC. Néanmoins, le suivi des malades était relativement court dans les études publiées. Il est possible, sinon probable, qu’un nombre élevé de malades risquent de récidiver à moyen terme, conduisant alors à envisager un traitement d’entretien par anti-TNF [47].
Une étude prospective randomisée du GETAID a évalué le risque de rechute à l’arrêt du traitement par Aza — 6MP en cas de rémission de plus de 42 mois [41]. À 18 mois, le taux de rechute après arrêt du traitement était peu élevé (21,3 ± 6,3 %) mais significativement supérieur à celui observé en cas de poursuite du traitement (7,9 ± 4,4 %).
Un essai de traitement par une molécule ICAM anti-sens a également donné des résultats intéressants dans des formes corticodépendantes de MC [48, 49].
Sur un plan pratique, compte tenu des incertitudes quant à la tolérance au très long cours du traitement, il paraît logique de proposer un essai d’arrêt du traitement dans les formes quiescentes depuis plus de 3 à 4 ans. La survenue à court terme d’une rechute à l’arrêt du traitement constitue alors un argument très fort pour proposer la poursuite du traitement au long cours.
Conclusion La survenue d’une corticodépendance est un événement potentiellement grave dans l’évolution de la MC. Dans cette situation Aza et 6-MP représentent le traitement de première ligne permettant à une majorité de malades d’être en rémission avec une qualité de vie satisfaisante sans les effets secondaires à court et long terme d’une corticothérapie prolongée. En cas d’échec ou d’intolérance le méthotrexate est actuellement le médicament de référence.
MÉTHOTREXATE (MTX) Le MTX, par voie injectable, a une efficacité démontrée dans le traitement des formes actives de la MC, et dans la prévention des rechutes dans les formes quiescentes. Le MTX a également un effet d’épargne en corticoïdes dans les formes corticodépendantes de la maladie [42]. Dans une étude de 141 malades avec une forme modérément active de MC, malgré une corticothérapie à une posologie supérieure ou égale à 12,5 mg/j d’équivalent Prednisone, le MTX, à une posologie de 25 mg/semaine, permettait de diminuer l’utilisation des corticoïdes par rapport au groupe témoin. Durant les 16 semaines de traitement, une proportion plus importante de malades a pu arrêter les corticoïdes dans le groupe MTX par rapport au groupe témoin (25 vs 19 %). De même, au cours du suivi, le recours à un traitement corticoïde a été moins souvent nécessaire chez les malades traités par MTX par rapport au placebo (28 vs 58 %).
Il est possible que l’avènement des nouvelles biothérapies et notamment des anticorps anti-TNF modifie dans l’avenir ce schéma thérapeutique. Réservés actuellement aux échecs ou aux intolérances des corticoïdes, ces nouvelles molécules pourraient dans le futur être proposées plus précocement, comme alternative à la corticothérapie, si leur innocuité était démontrée et leur administration plus aisée. Dans cette hypothèse la corticodépendance, comme la corticorésistance, n’existerait plus ! RE´FE´RENCES
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Les progrès réalisés au cours des dernières années dans la compréhension de la physiopathologie de la MC ont conduit au développement de nouvelles biothérapies [43, 44]. Plusieurs études ouvertes ont suggéré l’efficacité des anti-TNF dans les formes corticodépendantes de MC. Cette efficacité a été confirmée dans un travail prospectif randomisé récent du GETAID visant à évaluer l’intérêt de 3 injections de RémicadeT en association avec Aza ou 6-MP dans les formes corticodépendantes de MC [45]. La corticodépendance était définie dans cette étude comme l’utilisation de corticoïdes à une posologie supérieure à 10 mg/j pendant plus de 6 mois avec au moins deux essais de sevrage dans le six mois précédents. Une rémission, avec un sevrage complet des corticoïdes a été obtenue 2 fois plus souvent chez les sujets traités par RémicadeT que dans le groupe témoin : 75 vs 38 % à 12 semaines et 57 vs 29 % à 24 semaines. Il faut souligner que cette efficacité du RémicadeT était observée
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La maladie de Crohn corticodépendante Eric LEREBOURS, Guillaume SAVOYE Hépato-Gastroentérologie et Nutrition, Groupe ADEN Hôpital Charles Nicolle, 76031 Rouen Cedex.
3. Radio pulmonaire et IDR à la tuberculine
Observation
4. Bilan biologique hépatique
Madame M... 26 ans est suivie pour une maladie de Crohn iléo-colique ayant débuté il y a 2 ans. Elle n’a pas d’antécédents particuliers personnels. Elle a été appendicectomisée à l’âge de 14 ans, elle fume 10 cigarettes par jour depuis l’âge de 16 ans. Il n’y a pas d’antécédents familiaux de MICI. Lors du bilan initial, il existait une atteinte pancolique, épargnant le rectum, associée à une atteinte des 50 derniers centimètres de l’iléon. Un traitement par 5 ASA (3 g/j) a entraîné une amélioration incomplète justifiant une première corticothérapie (prednisolone 1 mg/kg). L’évolution a été rapidement favorable mais un rebond évolutif est survenu il y a 1 an malgré un traitement d’entretien par 5 ASA (2 g/j). Une nouvelle cure de corticoïdes a alors été débutée permettant de nouveau d’obtenir une bonne réponse clinique, mais au seuil de 20 mg la maladie rechute. Malgré plusieurs tentatives de décroissance par paliers de 2,5 mg toutes les 2 semaines, la malade ne peut pas être sevrée des corticoïdes. La malade, un peu désespérée par la situation, tolérant très mal psychologiquement les effets secondaires des corticoïdes vient vous consulter pour avoir un second avis.
5. Génotypage ou mesure de l’activité de la TPMT (Thiopuryl Methyl Transférase).
Réponses 2 et 4
Suite de l’observation Le bilan initial est normal, le traitement est cliniquement bien toléré, les contrôles réguliers de la NFS et du bilan hépatique ne montrent aucune anomalie particulière. Malheureusement, après 4 mois de traitement bien conduit, il est toujours impossible de diminuer la posologie de la prednisolone en dessous du seuil de 12,5 mg sans observer un rebond symptomatique. Le dernier bilan biologique réalisé montre : GR 4,2 millions, Hb 12,4 g/100 mL, VGM 103, GB 4200, PN 2800, Lymphocytes 1050, Plaquettes 250 000. CRP : 23 mg/L (n < 5), bilan hépatique normal.
A l’examen, la malade est en bon état général. Poids 53 kg pour 1,60 m. Transit fait de 2 à 3 selles par jour sans émissions glairo-sanglantes, sans douleurs abdominales. Pas de manifestations extra-digestives. Examen de l’abdomen : sensibilité en fosse iliaque droite sans masse. Pas de lésions ano-périnéale.
Question 3 : Quelle(s) hypothèse(s) peut(vent) être envisagée(s) concernant le traitement immunosuppresseur de la malade 1. Revoir la compliance au traitement, a malade ne prend probablement pas l’Aza
Question 1 : Quelle stratégie thérapeutique choisissez-vous chez cette malade parmi les propositions suivantes :
2. Attendre pour juger l’efficacité de l’Aza, le délai depuis l’instauration est trop court 3. Augmenter d’emblée la posologie de l’azathioprine à 150 mg/j, voire 175 mg/j
1. Budésonide : 9 mg/j 2. Methotrexate : 20 mg/semaine en sous-cutané
4. Doser les 6 TGN et augmenter la posologie de l’azathioprine si le taux des 6 TGN est inférieur au seuil d’efficacité
3. Azathioprine (Aza) : 125 mg/j
5. Associer du RemicadeT à l’azathioprine
4. Corticoïdes intraveineux 5. RémicadeT : 3 injections à 0,2 et 6 semaines et arrêt des corticoïdes.
Réponses : 2, 3, 4, 5 L’augmentation de la posologie de l’azathioprine à 150 mg permet enfin d’obtenir un sevrage des corticoïdes et l’évolution est favorable sous ce seul traitement d’entretien. La malade que vous aviez perdue de vue vient vous revoir 2 ans après le début du traitement par Aza car elle souhaite débuter une grossesse dans les prochains mois.
Réponse : 3 Question 2 : Vous optez pour l’azathioprine (ImurelT) à la posologie de 125 mg par jour. Quel(s) examen(s) precrivez-vous avant de débuter le traitement :
Question 4 : Quel(s) conseil(s) lui donnez-vous ?
1. Amylasémie
1. Arrêter de fumer
2. Numération formule sanguine
2. Profiter du souhait de grossesse pour arrêter l’azathioprine D194
La maladie de Crohn corticodépendante
3. Poursuivre l’azathioprine en lui expliquant que les études récentes ne montrent pas de risque significatif liés à l’Aza au cours de la grossesse
Aucun travail prospectif n’a comparé ces deux schémas, ni validé la durée et les modalités de décroissance. Il est néanmoins important de souligner que la survenue d’une corticodépendance peut être favorisée par la prescription d’une corticothérapie à une posologie insuffisante pendant une durée trop courte et/ou par une décroissance trop rapide des doses.
4. Remplacer l’azathioprine par le méthotrexate 5. Débuter une supplémentation en vitamine B9 avant la conception.
La survenue de douleurs abdominales pendant la décroissance des corticoïdes ou au décours immédiat du sevrage ne doit pas être immédiatement assimilée à une rechute évolutive de l’entérocolite inflammatoire mais doit faire évoquer la survenue d’une insuffisance surrénale et faire pratiquer un dosage de la cortisolémie et un test au synacthène.
Réponses : 1, 3, 5 La malade décide de poursuivre le traitement. La grossesse se déroule normalement et la malade accouche à terme d’un garçon pesant 3,250 kg. Une amie lui ayant parlé de l’Association François Aupetit des malades atteints de MICI, elle va sur le site Internet et lors de la consultation suivante vous interroge sur deux points : existe-t-il un risque de cancer induit par l’azathioprine et combien de temps doit-elle encore poursuivre le traitement ?
L’incidence de la corticodépendance varie selon les études en fonction des schémas thérapeutiques utilisés et de la définition retenue [1]. Avec le schéma thérapeutique du GETAID, l’incidence de la corticodépendance est de 20 % chez les malades ayant répondu à l’issue du traitement d’attaque. La prolongation du traitement, pour tenter d’obtenir une cicatrisation endoscopique des lésions, ne s’accompagne pas d’une réduction de l’incidence de la corticodépendance (20 % versus 18 %) [3].
Question 5 : Que lui répondez-vous ? 1. Le risque de cancer colique n’est pas augmenté chez les malades traités par Aza ou 6-MP
Dans l’étude de P. Munkholm de l’équipe de V. Binder à Copenhague, alors qu’une rémission avait été obtenue chez 80 % des 196 malades traités, une corticodépendance a été observée chez 45 % des malades ayant répondu, soit 36 % de l’ensemble de la population étudiée [4]. La survenue d’une corticodépendance n’était corrélée à aucun facteur clinique et était en particulier indépendante de la localisation des lésions.
2. Le risque de cancer colique est accru au cours de la maladie de Crohn indépendamment du traitement par Aza ou 6-MP 3. L’arrêt du traitement, après plus de 3 ans en rémission, est associé à un risque de rechute de 20 % environ à 18 mois 4. L’arrêt du traitement, après plus de 3 ans en rémission, est associé à un risque de rechute de 50 % environ à 18 mois
Dans une étude de population réalisée dans le Comté d’Olmsted au Minnesota portant sur un groupe de 173 malades atteints de MC, une corticodépendance est survenue chez 28 % des malades dans les 12 mois suivant un traitement d’attaque par corticoïdes [5].
5. A l’arrêt du traitement, la diminution de la posologie d’Aza doit être progressive.
Réponses 2, 3
Des chiffres d’incidence de corticodépendance supérieurs (50 %) ont été rapportés récemment chez l’enfant [6].
Commentaires Prise en charge thérapeutique de la corticodépendance
La survenue d’une corticodépendance est une situation fréquente dans la prise en charge de la maladie de Crohn qui pose des problèmes difficiles dans le choix de la stratégie thérapeutique optimale La corticodépendance est définie de manière variable selon les études mais correspond globalement à une des situations suivantes [1] : a) rechute lors de la réduction de la posologie des corticoïdes, au-dessous d’un seuil appelé seuil de corticodépendance, conduisant à une corticothérapie prolongée pendant une durée supérieure ou égale à 6 mois, et une posologie supérieure ou égale à 15-20 mg/j ; b) rechute dans les 30 jours à 3 mois suivant l’arrêt d’une corticothérapie ayant permis d’obtenir une réponse clinique totale ou partielle.
Bien qu’aucune étude n’ait démontré spécifiquement l’effet du tabac sur la survenue ou l’évolution de la cortico-dépendance, il est probable que le tabac favorise la survenue de la corticodépendance au cours de la MC. En effet, dans l’étude de J. Cosnes, il existait chez la femme un effet dose-dépendant du tabac sur le recours au traitement immunosuppresseur dont une des indications était l’existence d’une corticodépendance [8]. La nutrition entérale est efficace dans les formes corticodépendantes de MC, mais la survenue fréquente de rechute à court terme en limite l’utilisation aux malades très dénutris ou après échec ou intolérance aux traitements.
Cette définition implique que la corticothérapie ait été menée dans des conditions conformes aux recommandations. Deux schémas peuvent être envisagés, soit une posologie fixe de 40 mg/j pendant une durée de 2 à 3 semaines, soit le protocole français dit du « GETAID », à une posologie de 1 mg/kg/j pendant une durée initiale de 3 à 5 semaines, suivie en cas de réponse clinique d’une décroissance par paliers de 10 mg par semaine jusqu’à la demi-dose puis par paliers de 5 mg par semaine jusqu’au sevrage [2]. D195
Cas cliniques
La corticothérapie n’a pas d’efficacité démontrée dans la prévention de la rechute au cours de la MC quiescente et est associée, à long terme, à de nombreux effets secondaires notamment osseux. L’obtention d’un sevrage rapide ou la réduction du seuil de corticodépendance représente donc un objectif majeur dans la prise en charge au long cours de la MC [7]. Les traitements disponibles pour atteindre ces objectifs sont : le budésonide, les traitements immunosuppresseurs (azathioprine (Aza), 6-mercaptopurine (6-MP) et méthotrexate (MTX)) et les autres traitements immunomodulateurs, notamment les anti-TNF.
E. Lerebours, G. Savoye
BUDÉSONIDE
6-MP ne diminuait pas le délai nécessaire pour obtenir le sevrage des corticoïdes : 121 jours (IC 95 % : 117-143) versus 131 (IC 95 % : 120-178) dans le groupe placebo. En revanche, la 6-MP allongeait significativement la durée de rémission sans corticoïdes, 1 malade sur 7 dans le groupe 6-MP nécessitait une nouvelle cure de corticoïdes dans un délai de 540 jours alors que dans le groupe placebo, 31 % des malades recevaient une nouvelle cure de corticoïdes dans un délai moyen de 90 jours et 57 % des patients étaient traités par corticoïdes à 1 an (P < 0,001). Aza et 6-MP semblent donc particulièrement efficaces pour prévenir le rebond précoce après sevrage.
Le budésonide (EntocortT) a un effet de premier passage hépatique important qui limite son passage systémique et donc ses effets secondaires. Les caractéristiques de son relargage intestinal expliquent son efficacité dans les localisations iléales et coliques droites de la MC. Le budésonide a une efficacité démontrée dans les formes actives de la maladie, bien que le taux de réponse clinique soit légèrement inférieur à celui obtenu avec la corticothérapie « classique » [9]. Dans les formes corticodépendantes, l’étude « Switch », rapportée par A. Cortot, a démontré que le budésonide, à une posologie de 6 mg/j, permettait d’obtenir un sevrage des corticoïdes plus fréquemment que le placebo (68 % vs 35 %) [10]. Néanmoins, aucune étude n’ayant démontré l’efficacité au long cours du budésonide en prévention de la rechute, chez des malades ayant une MC quiescente, la durée optimale de la prolongation du traitement par budésonide, après l’obtention du sevrage des corticoïdes, reste inconnue.
L’utilisation de l’Aza et de la 6-MP peut entraîner un certain nombre d’effets secondaires qui conduisent à l’arrêt du traitement chez moins de 7 % des malades. Certains effets secondaires peuvent néanmoins être sévères, en particulier, les effets myélotoxiques, les complications pancréatiques et hépatiques et les réactions immuno-allergiques systémiques. L’efficacité incomplète du traitement et la survenue possible de ces effets secondaires conduisent en pratique à se poser plusieurs questions sur l’utilisation de Aza et 6-MP au cours de la MC corticodépendante :
AZATHIOPRINE (AZA) ET 6-MERCAPTOPURINE (6-MP) L’azathioprine (ImurelT) ou son dérivé métabolique, la 6-mercaptopurine (PurinétholT) sont les médicaments de référence dans la prise en charge actuelle des formes corticodépendantes de MC [11-13]. Aza et 6-MP sont des prodrogues. Dans l’organisme, l’Aza est transformée en 6-MP par une réaction non enzymatique. La 6-MP est ensuite métabolisée par trois voies métaboliques qu’il est important de connaître compte tenu de leurs implications dans l’effet immunosuppresseur recherché et les effets secondaires possibles du médicament [14].
Quel bilan avant traitement ? Quelle surveillance en cours de traitement ? Que faire en cas de réactions immuno-allergiques ? Peut-on augmenter l’efficacité du traitement ? Combien de temps prolonger le traitement ?
Quel bilan avant d’instaurer le traitement ? Une numération formule (NF) sanguine et un bilan biologique hépatique réalisés avant traitement serviront de référence pour la surveillance ultérieure. Le dosage systématique des enzymes pancréatiques, avant l’instauration du traitement et en cours de traitement, n’a pas fait la preuve de son intérêt [18] ; la mise en évidence d’une augmentation des enzymes pancréatiques modérée et isolée sans symptômes est possible au cours de la MC sans que sa signification exacte soit connue. Une telle élévation ne contre-indique pas la prescription d’un traitement immunosuppresseur par Aza ou 6-MP mais doit inciter à une surveillance étroite pour dépister des signes en faveur d’une pancréatite médicamenteuse. Un antécédent de pancréatite aiguë induite par les dérivés du 5-ASA n’est pas une contre indication formelle à l’utilisation des traitements immunosuppresseurs, néanmoins la survenue possible de réactions pancréatiques croisées nécessite une surveillance clinique particulière à la recherche de signes de pancréatite. En monothérapie, Aza et 6-MP n’augmentent pas significativement le risque infectieux. Seule une infection évolutive non contrôlée doit faire contre-indiquer ou différer le traitement immunosuppresseur.
La première voie est celle de l’hypoxanthine guanine phosphoribosyl-transferase (HGPRT) qui aboutit à la formation de dérivés nucléotidiques, les 6-thioguanines (6-TGN) qui représentent classiquement le métabolite actif de l’Aza. En réalité des métabolites intermédiaires, les dérivés TIMP et méthyl-TPMT notamment, ont aussi une activité immunosuppressive. La deuxième voie est celle de la thiopurine S-méthyl transferase (TPMT) qui transforme la 6-MP en un dérivé méthylé, la 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP). En l’absence d’activité de la TPMT, ou d’une diminution de l’activité TPMT, le métabolisme de la 6-MP est dévié vers la voie de l’HGPRT, conduisant à une augmentation de la production de 6-TGN, métabolites responsables de la myélotoxicité de l’Aza et de la 6-MP. Les dérivés du 5-ASA ont un effet inhibiteur sur la TPMT [15]. La troisième voie est celle de xanthine oxydase (XO) qui conduit à la formation de l’acide 6-thiourique, métabolite inactif. L’inhibition de l’activité de la XO par l’allopurinol implique de diminuer la posologie de l’Aza en cas de co-prescription.
La principale question concerne l’intérêt du dosage systématique de l’activité de la TPMT ou une étude de son polymorphisme génétique avant de débuter un traitement par Aza ou 6-MP [19]. Le déficit d’expression de la TPMT expose théoriquement le malade traité à un risque de complications hématologiques par la formation accrue de dérivés actifs. Le polymorphisme génétique de la TPMT a été un des modèles les plus étudiés de pharmacogénétique [14]. Dans la population caucasienne, 0,3 % des sujets sont homozygotes pour un allèle muté de la TPMT avec une activité nulle de la TPMT et 10 % environ sont hétérozygotes avec une activité intermédiaire.
Aza et 6-MP ont une efficacité démontrée pour le maintien en rémission de la MC quiescente. La dose efficace est de 2-2,5 mg/kg/j pour l’Aza et de 1,5 mg/kg/j pour la 6-MP. Dans les formes actives, en association avec les corticoïdes, l’Aza réduit les doses de corticoïdes utilisées sur une période de 4 mois [16]. Le traitement immunosuppresseur a également une efficacité dans les formes corticodépendantes. La méta-analyse de Pearson et al. a montré que le traitement immunosuppresseur par Aza ou 6-MP permettait une réduction des corticoïdes chez 65 % (IC 95 % : 56-74) des malades, significativement plus importante que celle obtenue dans le groupe placebo (36 % ; IC 95 % : 27-45) [13]. En revanche, dans l’étude de Candy et al., le pourcentage de malades en rémission à 12 semaines n’était pas différent dans le groupe Aza (73 %) et placebo (63 %), une majorité de ces patients recevant des corticoïdes [17]. L’étude de Markowitch et al. chez l’enfant apporte des résultats complémentaires de ceux de Candy et al. [6]. En effet, dans cette étude, la
Il a été démontré que les sujets homozygotes ont un risque accru de complications hématologiques. Il serait donc théoriquement envisageable de réaliser systématiquement, avant le début du traitement, une mesure de l’activité TPMT ou un génotypage de la TPMT pour dépister les malades à risque. Une telle attitude n’est pas actuellement recommandée compte tenu d’une part de D196
La maladie de Crohn corticodépendante
la rareté des sujets homozygotes déficitaires et des difficultés pour obtenir ce dosage et d’autre part de la survenue de ces accidents dans plus de 50 % des cas chez des sujets avec une activité TPMPT normale [20]. En revanche, il est logique de réaliser cette enquête en cas de survenue de complications hématologiques graves (cf. infra).
pour un allèle non fonctionnel, il est classiquement conseillé de ne pas réintroduire le traitement par Aza ou 6-MP compte tenu du risque important de récidive de la myélotoxicité. Néanmoins, Kaskas et al. ont démontré qu’il était possible de traiter ces malades en utilisant de très faibles doses d’Aza : 0,29 mg/kg/j et 0,16 mg/kg/j respectivement dans les deux cas rapportés, en réalisant un suivi très rapproché du taux sérique des 6-TGN [22]. Une telle approche, compte tenu des risques hématologiques encourus, ne doit être réservée qu’à des situations exceptionnelles avec des malades très sélectionnés, pleinement informés des risques, sans aucune autre alternative thérapeutique.
Quelle surveillance en cours de traitement ? SURVEILLANCE HÉMATOLOGIQUE Les recommandations des sociétés savantes diffèrent de manière assez sensible quant au rythme optimal de la surveillance hématologique. Les complications surviennent le plus fréquemment, mais pas obligatoirement, en début de traitement (médiane : 4 semaines) [21]. Dans l’étude de Colombel, le délai de survenue des complications hématologiques était plus court chez les sujets homozygotes (1,5 mois) que chez les sujets hétérozygotes (4 mois) [20]. En pratique, il est possible de proposer le schéma suivant : NF hebdomadaire pendant le 1er mois, puis NF au 2e et 3e mois et ensuite NF trimestrielle.
SURVEILLANCE HÉPATIQUE Aza et 6-MP sont susceptibles d’induire des hépatites cholestatiques et de manière exceptionnelle une maladie veinoocclusive. La survenue de complications hépatiques semble corrélée aux taux de 6-MMP [23]. Ces complications ont été principalement rapportées chez des sujets transplantés recevant un traitement immunosuppresseur beaucoup plus intense. Néanmoins la survenue possible de complications hépatiques justifie la réalisation d’un bilan biologique hépatique trimestriel. En pratique, il est souvent difficile d’imputer formellement des perturbations du bilan hépatique observées sous Aza ou 6-MP à un effet secondaire du traitement et avant d’arrêter de principe le traitement immunosuppresseur un bilan étiologique complet s’impose. En effet, au cours de la MC, de nombreux facteurs sont susceptibles de modifier le bilan biologique hépatique : infection virale, en particulier CMV, effet des modifications de l’alimentation et de l’état nutritionnel et surtout conséquences hépatobiliaires des phénomènes de translocation bactérienne favorisés par les sténoses et la rupture de la barrière muqueuse intestinale. En cas de doute, il peut être utile de contrôler le bilan biologique hépatique après une cure d’antibiotiques ou à distance d’une poussée aiguë.
Une augmentation du volume globulaire moyen (VGM) est habituellement observée sous traitement. Elle constitue un signe indirect en faveur d’une bonne compliance au traitement. Elle n’implique pas de dosages de vitamine B12 ou de folates sauf contexte clinique particulier et ne justifie pas non plus de supplémentation systématique en folates ou vitamine B12. Certaines études ont montré une corrélation entre l’augmentation du VGM et l’efficacité du traitement immunosuppresseur. Compte tenu de variations inter-individuelles importantes, le VGM ne peut pas être utilisé à l’échelon individuel comme facteur prédictif de l’efficacité du traitement. Une leucopénie est également fréquemment observée. Elle serait corrélée à la réponse clinique mais son intérêt prédictif à l’échelon individuel est également très faible [12]. La survenue d’une thrombopénie est beaucoup plus rare. Sur un plan pratique, il est possible d’établir les recommandations suivantes en fonction des résultats de l’hémogramme : polynucléaires neutrophiles (PN) < 1 000/mm3 et/ou plaquettes < 100 000 mm3 : arrêt du traitement ; 1 000 < PN < 1 500/mm3 et/ou 100 000 < plaquettes < 150 000/mm3 : réduction de 50 % de la posologie ; lymphopénie < 500/mm3 : prévention des infections opportunistes par BactrimT.
SURVEILLANCE PANCRÉATIQUE L’incidence des pancréatites aiguës liées à l’ImurelT reste discutée, la MC elle-même pouvant être responsable de pancréatite indépendamment de tout traitement [24]. Le diagnostic de pancréatite aiguë médicamenteuse est habituellement suspecté devant une douleur épigastrique transfixiante. Le diagnostic doit être confirmé par le dosage en urgence de la lipase et de l’amylase afin de ne pas arrêter à tort le traitement pour des douleurs non liées à une pancréatite, source d’une perte de chance pour le malade. L’évolution est dans la majorité des cas rapidement favorable à l’arrêt du traitement. L’intérêt d’un dosage systématique des enzymes pancréatiques sous traitement en l’absence de tout symptôme évocateur n’est pas démontré [18]. Une augmentation asymptomatique des enzymes pancréatiques n’est pas exceptionnelle, sa signification et sa valeur prédictive pour la survenue d’une complication pancréatique ne sont pas connues.
Les accidents hématologiques graves surviennent dans près de 50 % des cas chez des sujets avec une activité TPMT normale, ce qui souligne le caractère multifactoriel de la physiopathologie des complications hématologiques observées au cours du traitement par Aza ou 6-MP [20]. Après guérison de la complication hématologique, la stratégie thérapeutique ultérieure dépend de la sévérité des anomalies hématologiques observées. En cas d’accident mineur, situation la plus fréquente, il est possible, après avoir recherché et supprimé une éventuelle interaction médicamenteuse, de poursuivre le traitement immunosuppresseur en adaptant la posologie en fonction des résultats des contrôles rapprochés de la NF. En cas d’accident grave, il est recommandé de réaliser une mesure de l’activité de la TPMT ou une étude du polymorphisme génétique de la TPMT.
En cas d’authentique pancréatite aiguë sous Aza ou 6-MP, il est inutile, voire dangereux, d’essayer de remplacer Aza par la 6-MP et inversement puisque une réaction croisée est constante.
Plusieurs études ont démontré l’existence d’une corrélation entre le taux de 6-TGN et la réponse au traitement avec un taux sérique efficace de 250 pmol × 8.108 érythrocytes [23, 25]. Néanmoins, ces résultats n’ont pas été confirmés dans d’autres études où le taux de 6-TGN n’était pas corrélé à la réponse au traitement [26].
Le plus souvent, le malade a une activité TPMT normale ou intermédiaire, comme l’a démontré l’étude de Colombel dans laquelle la majorité des malades avec accident hématologique sévère sous Aza ou 6-MP avaient deux allèles sauvages fonctionnels de la TPMT [20]. Il est dans ces conditions possible, si l’état du malade et la sévérité évolutive de la MC le justifient, de reprendre le traitement sous surveillance hebdomadaire de la NF pendant 3 mois puis surveillance trimestrielle. Si le malade a une activité TPMT effondrée correspondant à un état homozygote
En pratique, il n’est pas recommandé de doser systématiquement les 6-TGN en début de traitement pour adapter la posologie ou prédire la réponse au traitement. En revanche, le dosage de D197
Cas cliniques
QUAND DOSER LES 6-TGN ?
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6-TGN peut être utile en cas d’échec du traitement pour éliminer une mauvaise compliance au traitement et adapter la posologie en fonction de l’obtention ou non d’un taux de 6-TGN supérieur à 250 pmol [25] (cf. infra).
du 6-MP ; b) remplacer Aza — 6-MP par une autre molécule immunosuppressive. Le méthotrexate (cf infra) représente actuellement la prescription la plus logique dans cette situation. Le mycophénolate mofétil (CellceptT), molécule très utilisée dans la prévention du rejet de greffe, a fait l’objet de quelques études dans la MC. Les résultats initialement encourageants [36] n’ont pas été confirmés ultérieurement. La 6-thioguanine (6-TG, LanvisT) peut constituer une alternative thérapeutique en cas de réaction immuno-allergique à l’Aza et à la 6-MP, notamment en cas de réaction pancréatique. La 6-TG est un anti-métabolique utilisé depuis de très nombreuses années dans le traitement des leucémies lymphoblastiques de l’enfant. La 6-TG est métabolisée essentiellement en 6-TGN par l’HGPRT. A dose équivalente, le taux de 6-TGN est 7 fois plus élevé sous 6-TG que sous Aza [37]. Plusieurs études ont démontré que les 6-TG étaient globalement bien tolérées, et représentaient une alternative thérapeutique intéressante en cas d’antécédents d’intolérance à l’Aza ou à la 6-MP, notamment en cas de pancréatite médicamenteuse [37, 38]. Néanmoins, ce médicament n’est pas disponible actuellement en France. En outre, certaines incertitudes persistent quant à son efficacité et surtout sa tolérance au long cours, certaines études suggèrant l’existence d’une hépatotoxicité potentiellement grave du LanvisT.
RISQUES DE LYMPHOME ET DE CANCER L’Aza et la 6-MP ont été impliqués dans la survenue de lymphomes chez les sujets traités pour une polyarthrite rhumatoïde ou pour la prévention du rejet de greffe. L’évaluation de la responsabilité éventuelle de ces drogues au cours de la MC est compliquée par le fait que la MC elle-même, indépendamment des traitements reçus, est associée à un risque accru de développer un lymphome ou un cancer [27-29]. L’existence d’un sur-risque lié au traitement immunosuppresseur lui-même reste controversée, il serait responsable de moins de 5 % de l’ensemble des lymphomes survenant au cours des MICI [30]. Une étude, utilisant le modèle de Markow, suggère que le bénéfice induit par le traitement immunosuppresseur en terme de qualité de vie est supérieur au risque de développer un cancer pour une durée de traitement inférieure à 4 ans [31]. Néanmoins, la majorité des études publiées concerne une durée de traitement habituellement faible, inférieure à 5 ans, et l’absence de risque de lymphome ou de cancer reste à démontrer pour des durées de traitement beaucoup plus longues. Cette incertitude constitue un argument fort pour essayer d’arrêter le traitement en cas de MC quiescente pendant plusieurs années sous traitement immunosuppresseur.
Peut-on augmenter l’efficacité du traitement ? Les variations inter-individuelles, pour l’essentiel d’origine génétique, du métabolisme de l’Aza et de la 6-MP expliquent que l’effet des traitements puisse être variable d’un sujet à l’autre pour une même posologie.
GROSSESSE ET TRAITEMENT PAR AZA — 6-MP Le rôle tératogène possible de l’Aza et de la 6-MP a conduit pendant de nombreuses années à conseiller l’interruption du traitement immunosuppresseur chez les malades souhaitant entreprendre une grossesse, voire une interruption thérapeutique de grossesse en cas de grossesse déclarée.
La prescription d’un dérivé du 5-ASA conjointement au traitement immunosuppresseur n’est pas justifiée puisque l’association 5-ASA — traitement immunosuppresseur n’est pas supérieure au traitement immunosuppresseur seul. En outre, il existe un risque théorique d’interaction médicamenteuse puisque les dérivés de 5-ASA ont un effet inhibiteur sur la TPMT [15].
Des études récentes, portant sur plusieurs centaines de malades, sont venues contredire cette recommandation en ne montrant pas de risques accrus de malformation fœtale au cours des traitements par Aza — 6-MP [32, 33]. Il n’y a plus de justification à proposer un arrêt systématique du traitement lorsque sa poursuite est justifiée. En revanche, le souhait d’entreprendre une grossesse peut être l’occasion de rediscuter l’intérêt d’un essai d’arrêt du traitement lorsque la maladie est quiescente depuis plus de 3 à 4 ans (cf infra).
En cas d’inefficacité du traitement, une augmentation de la posologie doit donc être discutée. Il est important de rappeler que l’effet immunosuppresseur de l’Aza ou du 6-MP n’est observé qu’après un délai minimum de 2 à 3 mois, ce délai peut aller jusqu’à 4 à 6 mois dans certains cas. Avant de parler d’échec du traitement immunosuppresseur, il est donc impératif d’attendre un délai suffisant et de s’assurer que la compliance au traitement est satisfaisante. En cas d’échec avéré, deux possibilités peuvent être théoriquement envisagées : soit l’augmentation empirique de la posologie au dessus de 2,5 mg/kg/j en surveillant étroitement la tolérance hépatique et hématologique du traitement ; soit doser le principal métabolite actif de la 6-MP, les 6-TGN, pour adapter la posologie en fonction de la concentration de 6-TGN. En effet, plusieurs études ont suggéré l’existence d’une corrélation entre un taux de 6-TGN supérieur à 250 pmol × 8 × 108 globules rouges et l’efficacité du traitement [23, 25]. Dans cette hypothèse, une augmentation de la posologie d’Aza ou de 6-MP ne devrait être envisagée qu’en cas d’inefficacité associée à un taux de 6-TGN inférieur à 250 pmol × 8,108 globules rouges. En effet, en cas d’échec du traitement associé à un taux de 6-TGN supérieur à 250, l’augmentation de la posologie ne semble pas susceptible d’améliorer l’efficacité mais comporte en revanche un risque important de complication [25]. Néanmoins, la corrélation entre le taux de 6-TGN et l’efficacité du traitement reste très controversée, certaines des études n’ayant montré aucune corrélation entre ces deux paramètres. Par ailleurs, dans l’étude de Dubinsky et al., l’augmentation de la posologie ne s’est pas accompagnée d’une augmentation des taux de 6-TGN chez 37 des 51 malades n’ayant pas répondu à un traitement par Aza ou 6-MP [39].
Chez l’homme, certaines études ont montré expérimentalement une atteinte de la spermatogénèse. Aucune étude épidémiologique n’a confirmé l’implication pratique de ces résultats en terme de fertilité ou de risques accrus de malformations fœtales [33, 34]. En pratique, comme chez la femme, il n’y a pas lieu de proposer un arrêt systématique du traitement en cas de souhait de procréation.
Que faire en cas de réactions immuno-allergiques ? La majorité des effets secondaires liés à Aza et 6-MP correspondent à des réactions immuno-allergiques : arthralgies, myalgies, frissons, fièvre, pancréatite, cytolyse hépatique. Lorsque l’indication du traitement immunosuppresseur est formelle, plusieurs possibilités peuvent être envisagées : a) remplacer l’Aza, molécule la plus utilisée en France, par la 6-MP. Ce « switch », réalisé sous surveillance médicale stricte, peut permettre d’obtenir dans certains cas une tolérance du traitement immunosuppresseur au long cours [35]. Néanmoins, en cas de pancréatite induite par l’Aza, il existe de manière constante une réaction croisée contre indiquant toute tentative de réintroduction
En pratique, lorsque le dosage des 6-TGN est disponible, il semble logique de proposer actuellement, malgré des données D198
La maladie de Crohn corticodépendante
discordantes de la littérature, un dosage de 6-TGN avant d’envisager une augmentation de la posologie.
également en cas d’échec antérieur d’un traitement par Aza ou 6-MP puisque le taux de rémission n’était pas différent chez les malades déjà traités par Aza — 6-MP (64 et 50 % à 12 et 24 semaines) et chez les malades « naïfs » n’ayant jamais reçu antérieurement de traitement immunosuppresseur (83 et 63 %). La dose cumulée de corticoïdes à 24 semaines reçue par les malades traités par anti-TNF était significativement plus faible que celle des malades recevant du placebo : 1 483 ± 1 458 vs 1 826 ± 1 605 mg/j avec une dose moyenne journalière également plus faible : 11,3 ± 13,4 vs 20,5 ± 16,9 mg/j. Des résultats positifs ont également été observés avec un autre anti-TNF, le CDP 571, dans une étude portant sur 71 malades. Après 2 injections à 0 et 8 semaines, 44 % des malades traités étaient en rémission sans corticoïdes et seulement 22 % dans le groupe témoin [46].
Combien de temps prolonger le traitement immunosuppresseur ? Cette question ne se pose évidemment que dans l’hypothèse où le traitement est efficace, permettant d’obtenir une rémission de la maladie. Une étude rétrospective de Bouhnik et al. a suggéré que le risque de rechute après arrêt de l’Aza ou de la 6-MP dépendait de la durée de la rémission. En cas d’interruption précoce du traitement, le risque de rechute était élevé alors que ce risque était plus faible lorsque la maladie était quiescente depuis plus de 4 ans [40]. Ce résultat, portant sur un petit nombre de malades, n’a pas été retrouvé par l’équipe d’Oxford dans une étude également rétrospective portant sur 622 malades atteints de MICI ; Le risque de rechute était indépendant de la durée de la rémission [12].
Les anti-TNF pourraient donc constituer une nouvelle thérapeutique dans les formes corticodépendantes sévères de MC. Néanmoins, le suivi des malades était relativement court dans les études publiées. Il est possible, sinon probable, qu’un nombre élevé de malades risquent de récidiver à moyen terme, conduisant alors à envisager un traitement d’entretien par anti-TNF [47].
Une étude prospective randomisée du GETAID a évalué le risque de rechute à l’arrêt du traitement par Aza — 6MP en cas de rémission de plus de 42 mois [41]. À 18 mois, le taux de rechute après arrêt du traitement était peu élevé (21,3 ± 6,3 %) mais significativement supérieur à celui observé en cas de poursuite du traitement (7,9 ± 4,4 %).
Un essai de traitement par une molécule ICAM anti-sens a également donné des résultats intéressants dans des formes corticodépendantes de MC [48, 49].
Sur un plan pratique, compte tenu des incertitudes quant à la tolérance au très long cours du traitement, il paraît logique de proposer un essai d’arrêt du traitement dans les formes quiescentes depuis plus de 3 à 4 ans. La survenue à court terme d’une rechute à l’arrêt du traitement constitue alors un argument très fort pour proposer la poursuite du traitement au long cours.
Conclusion La survenue d’une corticodépendance est un événement potentiellement grave dans l’évolution de la MC. Dans cette situation Aza et 6-MP représentent le traitement de première ligne permettant à une majorité de malades d’être en rémission avec une qualité de vie satisfaisante sans les effets secondaires à court et long terme d’une corticothérapie prolongée. En cas d’échec ou d’intolérance le méthotrexate est actuellement le médicament de référence.
MÉTHOTREXATE (MTX) Le MTX, par voie injectable, a une efficacité démontrée dans le traitement des formes actives de la MC, et dans la prévention des rechutes dans les formes quiescentes. Le MTX a également un effet d’épargne en corticoïdes dans les formes corticodépendantes de la maladie [42]. Dans une étude de 141 malades avec une forme modérément active de MC, malgré une corticothérapie à une posologie supérieure ou égale à 12,5 mg/j d’équivalent Prednisone, le MTX, à une posologie de 25 mg/semaine, permettait de diminuer l’utilisation des corticoïdes par rapport au groupe témoin. Durant les 16 semaines de traitement, une proportion plus importante de malades a pu arrêter les corticoïdes dans le groupe MTX par rapport au groupe témoin (25 vs 19 %). De même, au cours du suivi, le recours à un traitement corticoïde a été moins souvent nécessaire chez les malades traités par MTX par rapport au placebo (28 vs 58 %).
Il est possible que l’avènement des nouvelles biothérapies et notamment des anticorps anti-TNF modifie dans l’avenir ce schéma thérapeutique. Réservés actuellement aux échecs ou aux intolérances des corticoïdes, ces nouvelles molécules pourraient dans le futur être proposées plus précocement, comme alternative à la corticothérapie, si leur innocuité était démontrée et leur administration plus aisée. Dans cette hypothèse la corticodépendance, comme la corticorésistance, n’existerait plus ! RE´FE´RENCES
NOUVELLES BIOTHÉRAPIES
1. Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, Lochs H, Löfberg R, Modigliani R. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn’s disease. Gastroenterology 2002;122:512-30.
Les progrès réalisés au cours des dernières années dans la compréhension de la physiopathologie de la MC ont conduit au développement de nouvelles biothérapies [43, 44]. Plusieurs études ouvertes ont suggéré l’efficacité des anti-TNF dans les formes corticodépendantes de MC. Cette efficacité a été confirmée dans un travail prospectif randomisé récent du GETAID visant à évaluer l’intérêt de 3 injections de RémicadeT en association avec Aza ou 6-MP dans les formes corticodépendantes de MC [45]. La corticodépendance était définie dans cette étude comme l’utilisation de corticoïdes à une posologie supérieure à 10 mg/j pendant plus de 6 mois avec au moins deux essais de sevrage dans le six mois précédents. Une rémission, avec un sevrage complet des corticoïdes a été obtenue 2 fois plus souvent chez les sujets traités par RémicadeT que dans le groupe témoin : 75 vs 38 % à 12 semaines et 57 vs 29 % à 24 semaines. Il faut souligner que cette efficacité du RémicadeT était observée
2. Modigliani R, Mary JY, Simon JF, Cortot A, Soule JC, Gendre JP and the GETAID. Clinical, biological and endoscopic picture of attacks af Crohn’s disease : evolution on prednisolone. Gastroenterology 1990; 98:811-8.
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Cas cliniques
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