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Traitements des hépatites virales delta
Cahier FM
© Masson, Paris, 2005
Cahier FMC
Gastroenterol Clin Biol 2005;29:384-387
Mise au point
Traitements des hépatites virales delta Stanislas Pol
Introduction
➥
Traitements de la coinfection B-delta
Le virus de l’hépatite virale delta (VHD), découvert par Rizzetto en 1977, est un virus à ARN de petite taille (36 μm de diamètre) [1]. C’est un virus à ARN, défectif, c’est-à-dire qu’il est dépendant d’un autre virus dit « auxiliaire », en pratique le virus de l’hépatite virale B (VHB), pour assurer sa réplication et sa propagation [2]. Ceci signifie que l’infection delta ne pourra pratiquement être observée que chez des sujets infectés par le VHB [3]. Le VHD est en effet recouvert par l’enveloppe du VHB (ou antigène HBs) qui renferme l’antigène interne du virus ou Ag delta et l’ARN viral. Trois génotypes majeurs sont reconnus (I, II et III) avec des sous-types (A, B) ; le VHD circule sous la forme de quasi-espèces. Le VHD a les mêmes modes de transmission principalement parentéraux, mais aussi sexuels ou materno-foetaux que ceux de l’hépatite B et ne peut infecter que des sujets porteurs de ce virus. Il est responsable d’hépatites aiguës et chroniques habituellement plus sévères que leurs équivalents liés au seul VHB [4].
La coinfection B-delta Lors d’une coinfection par le VHD et le VHB, le virus auxiliaire (VHB) et le VHD sont simultanément présents dans l’inoculum. Les hépatocytes sont infectés dans un premier temps par le VHB actif ; sa réplication permet une à deux semaines plus tard, l’expression du VHD. Cliniquement, après un délai d’incubation de 2 à 6 semaines, survient un épisode d’hépatite aiguë, éventuellement ictérique. L’évolution de l’épisode aigu peut être biphasique avec 2 pics de cytolyse hépatique, traduisant l’infection en 2 temps des hépatocytes, d’abord par le VHB puis par le VHD. En résumé, les premiers marqueurs virologiques sériques à apparaître sont ceux du VHB : anticorps anti-HBc et Ag HBs ; la présence de l’Ag delta sérique est brève mais les anticorps anti-VHD de type IgM apparaissent précocement dans le sérum (2 à 5 semaines) puis sont remplacés 2 semaines plus tard par des IgG. Parallèlement, l’Ag HBs disparaît, remplacé par les anticorps neutralisants anti-HBs signant la guérison de l’infection virale B. La guérison de la coinfection B-delta est donc affirmée par la coexistence d’anticorps anti-delta de type IgG et des anticorps anti-HBs et anti-HBc [5].
Epidémiologie et place des traitements Les modes de contamination du VHD sont comparables à ceux du VHB : surtout parentéraux (usage de drogues intraveineux) en Europe ou aux Etats-Unis, mais aussi sexuels (notamment chez les homosexuels masculins), materno-foetaux (vertical ou horizontal par surinfection périnatale d’un nouveau-né porteur de l’antigène HBs) ou sporadique dans les zones d’endémie (bassin amazonien, Europe de l’Est, Asie ou Indes alors que le foyer du bassin méditerranéen est en cours d’extinction grâce à la vaccination contre le VHB). Deux situations épidémiologiques de l’infection virale delta s’opposent et relèvent de stratégies thérapeutiques différentes selon la chronologie de l’infection delta par rapport à celle de l’infection virale B puisque la présence du VHB est indispensable à celle de l’infection par le VHD : une co-infection, c’est-à-dire une infection simultanée, par les VHB et VHD ou une surinfection, c’est-à-dire une infection séquentielle, par le VHD chez un porteur chronique de l’Ag HBs.
Traitements des coinfections B-delta La forme aiguë typique ne relève d’aucun traitement si ce ne sont les mesures usuelles recommandées au cours des hépatites aiguës. Si le repos strict et un régime alimentaire particulier ne sont pas nécessaires, il faut éviter la corticothérapie (formellement contreindiquée car elle risque de favoriser le passage à la chronicité), l’alcool (à arrêter pendant environ 3 à 6 mois) et les oestroprogestatifs qui sont classiquement arrêtés pendant 3 à 6 mois. ••••••••••••••••••••••••••••••••••
Unité d’Hépatologie et Inserm U-370, Hôpital Necker, Paris.
Tirés à part : S. Pol, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected]
Le pourcentage de formes fulminantes est supérieur en cas de coinfection B-delta à celui observé dans les infections par le VHB seul (5 à 20 % versus 1 % respectivement) [6, 7] mais le pourcentage d’évolution vers la chronicité est faible (2 % environ).
Toutefois, la mortalité spontanée de ces formes fulminantes semble inférieure en cas de coinfection qu’en cas d’infection par le seul VHB. Le traitement de l’hépatite fulminante, qu’elle soit
Ce texte est issu du 14e Séminaire de Formation en HépatoGastroentérologie qui s’est tenu du 21 au 23 octobre 2004.
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Dans la série de Colombo de 1983, 41 % des malades ayant une infection chronique par le VHD avaient une cirrhose et 13 % étaient décédés après un suivi de 6 ans. La survenue du carcinome hépato-cellulaire, complication classique de la cirrhose, est possible mais n’a pas été rapportée avec une incidence comparable à celle des cirrhoses B ou C (3 à 5 % an) : la sévérité des hépatites chroniques delta, la fréquence des cirrhoses et leur rapidité d’évolution pourraient en être l’explication [1]. Le diagnostic de la surinfection repose sur la présence immédiate de l’Ag HBs sérique et des IgG anti-HBc, la négativité des IgM anti-HBc (qui affirme le caractère aigu des hépatites B) ; l’ADN viral B n’est habituellement pas détecté par les tests d’hybridation en phase aqueuse. L’antigène delta est présent dans le foie, avec une localisation surtout intranucléaire et parfois cytoplasmique, sauf dans les formes fulminantes où il est plus souvent indétectable. L’ARN du VHD est présent dans le foie et dans le sérum. ••••••••••••••••••••••••
liée au VHD ou à toute autre étiologie, est la transplantation hépatique en urgence dès qu’apparaissent une encéphalopathie hépatique ou une insuffisance hépatique biologique définie par un taux de prothrombine inférieur à 30 %. La survie à 5 ans est de l’ordre de 70 % après transplantation hépatique en urgence pour une hépatite fulminante delta. Comme pour toutes les transplantations hépatiques motivées par une infection virale hépatotrope, le risque, en plus de celui lié au caractère fulminant de l’hépatite (hypertension intracrânienne avec engagements cérébraux possibles, coagulopathie de consommation, insuffisance rénale) est la récidive virale sur le greffon qui sera au mieux prévenue par les immunoglobulines spécifiques anti-HBs maintenues à vie pour maintenir un taux d’anti-HBs supérieur à 100 mU/mL. Au contraire de la récidive fréquente (70 % des cas) de l’hépatite delta après transplantation hépatique pour cirrhose B-delta malgré l’immunoprophylaxie par les immunoglobulines anti-HBs, la récidive virale delta après hépatite fulminante est rare. Le pronostic de la récidive de l’hépatite delta sur le greffon semble moins sévère que celui de l’hépatite delta sur le foie natif. La négativité des marqueurs de l’infection chronique par le VHB est beaucoup plus fréquente. Ainsi, les coinfections B-delta aboutissent le plus souvent à une guérison complète et les décès ou transplantations hépatiques en urgence sont rares. On rappellera que le meilleur traitement de la coinfection BD reste préventif et repose sur la vaccination antivirale B.
La persistance prolongée des IgM anti-Delta et un titre d’IgG anti-Delta supérieur à 1/1000 marque le passage à la chronicité.
Traitement de l’hépatite chronique delta Le but du traitement est l’éradication de l’infection virale. Ses indications sont le traitement d’une hépatite chronique delta, histologiquement prouvée avec présence des marqueurs de réplication virale.
Traitements de la surinfection delta
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La surinfection B-delta Au cours d’une surinfection par le VHD d’un porteur chronique de l’Ag HBs, le VHB est déjà présent dans les hépatocytes du malade au moment de la contamination. Le sujet peut être un porteur sain du VHB (sans réplication ni hépatopathie virale B) ou au contraire avoir une hépatite chronique avec une multiplication active du VHB. La surinfection aboutit le plus souvent à l’arrêt de la réplication du VHB, avec l’apparition des anti-HBe, la disparition de l’Ag HBe, de l’ADN viral B et parfois même à la disparition de l’Ag HBs. À l’inverse, les marqueurs de la multiplication virale delta deviennent détectables [8]. L’épisode aigu survient 2 à 6 semaines après la contamination, avec une nécrose hépatocytaire souvent massive ; il n’y a pas de forme bi-phasique. Chez le malade dont on ignore le portage chronique de l’Ag HBs, cet épisode peut être interprété comme une hépatite B aigüe ou une co-infection B/Delta. Lorsque le portage chronique est connu, il peut être interprété comme un épisode d’exacerbation de l’hépatite B chronique liée à une réactivation ou à une séroconversion dans le système e, justifiant la recherche du statut delta chez tout sujet infecté par le VHB. Au cours des surinfections delta, les formes fulminantes sont plus fréquentes que dans les hépatites virales B aiguës. La surinfection delta est caractérisée par un pourcentage élevé de passage à la chronicité (environ 90 % des cas) de l’infection delta aux dépens de l’infection B. Il est suggéré que l’infection chronique par le VHD est habituellement histologiquement plus sévère que celle liée au seul VHB [4, 8]. L’hépatite chronique delta est beaucoup plus fréquemment secondaire à une surinfection qu’à une coinfection B-delta. Comme pour les autres virus hépatotropes s’accompagnant d’une infection chronique (VHB et virus de l’hépatite C ou VHC), le risque de l’hépatite chronique est celui de la cirrhose.
Pour le VHD, la multiplication virale est définie par une hypertransaminasémie, la détection des IgM anti-delta et de l’ARN du VHD dans le sérum et de l’Ag delta dans le foie.
La plupart des traitements de l’hépatite delta se sont avérés inefficaces. La prednisone, l’azathioprine, le lévamisole ou l’adénine arabinoside sont inefficaces [9, 10]. Plus récemment d’autres analogues nucléosidiques, incluant la ribavirine, le famciclovir et surtout la lamivudine, n’ont pas montré d’efficacité dans le traitement de l’hépatite chronique D (figure 2). Le seul traitement ayant montré une quelconque efficacité sur l’infection D chronique est l’interféron-α. Des études pilotes ont ainsi montré que l’interféron-α à des doses de 2,5 à 7,5 MU/m2 3 fois par semaine pendant 2 à 16 semaines pouvait diminuer l’inflammation hépatique et la virémie [11]. Le bénéfice histologique et virologique semble cependant être de courte
Coinfection HBV + HDV 93%
5%
22%
VHD
Surinfection porteur VHB <2%
5%
95%
Guérison Hépatite Hépatite Guérison Hépatite Hépatite Fulminante Chronique Fulminante Chronique 50-75%
Cirrhose ••••••••••••••••••••••••••••••••••
Plusieurs études retrouvent un pourcentage
Carcinome Hépatocellulaire
d’évolution cirrhogène élevé, entre 70 et 80 % des cas après 15 ans d’évolution à comparer aux 15 à
Fig. 1 – Histoire naturelle de l’hépatite delta au cours de co-infections ou de surinfections. Natural history of delta hepatitis occurring in co-infections or superinfections.
30 % des hépatites chroniques B et aux 10 à 25 % des hépatites chroniques C. 385
Cahier FM
Traitements des hépatites virales delta
Cahier FM
S. Pol
• Acyclovir :
Interféron forte dose
– 2 semaines (10 patients)
80%
• Ribavirine :
71%*
71%*
– 15 mg /kg/j pendant 7 semaines (9 patients)
3 MUIx3sem 48 sem
60%
• Lamivudine : – 100 mg/j pendant 12 mois ( 5 patients)
43%*
40% 30%
– 1,5g/j pendant 6 mois ( 15 patients)
36%
20% 8% N =14 N =14N =13
Berk L, et al. Prog Clin Biol Res 1991; 364: 411-420 Garripoli A, et al. Liver 1994; 14: 154-157 Lau DT, et al. Hepatology 1999; 30: 546-549. Yurdaydin C, et al. J Hepatol 2002; 37: 266-271
7% 8% N =14 N =14
0% ALAT Nle
Fig. 2 – Analogues nucléosidiques utilisés dans le traitement de l’hépatite delta sans efficacité montrée. Nucleosidic analogues used for the treatment of delta hepatitis with no demonstrated efficiency.
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9 MU 3 fois par semaine pour 48 semaines [13] (figure 4). À ces posologies, les effets secondaires sont nombreux et peuvent limiter la faisabilité du traitement.
• 5MUIx3/sem 4 mois puis 3MUx3/sem 8 mois 90% 78% 57%
50% 40% 26%
20% 10%
9% N = 30
N = 11
3%
N = 11
N = 30
N = 11
0% Réponse fin de Trt ALAT
Réponse prolongée
Amélioration Histologique
N =14 N =14 N =14
ALAT Nle
ARN VHD -
Semaine 72
N =14
0% 0% 0% 0% 0%
ALAT Nle
ARN VHD-
Mois 57 * P <0,05
Les effets secondaires liés à l’utilisation de l’Interféron-α (IFN-α) sont fréquents et dominés par un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, myalgies, céphalées), des troubles digestifs à type de nausées voire de diarrhée, et des troubles thymiques observés chez 1/3 des malades. Ces troubles peuvent conduire à l’arrêt du traitement. L’inconvénient principal du traitement est l’asthénie parfois invalidante dont il est difficile de dire si elle est induite par le traitement ou liée à l’hépatopathie sous-jacente. Biologiquement, une leuconeutropénie ou une thrombopénie peuvent être observées, principalement chez les malades cirrhotiques. L’ensemble de ces effets secondaires est réversible et la plupart des malades feront leur traitement dans son intégralité. On ne méconnaîtra pas la possibilité d’effets secondaires sévères (cardio-vasculaires, psychiatriques, ophtalmologiques, thyroïdiens ou l’exacerbation de maladies auto-immunes jusqu’alors méconnues) qui doivent être reconnus précocement de façon à arrêter au plus tôt le traitement. Ces effets secondaires justifient que soit systématiquement recherchée avant traitement l’absence de maladie auto-immune sous-jacente (anticorps anti-tissus, TSH) ou d’anomalies hématologiques qui pourraient être majorées par le traitement (NFS). Le traitement antiviral de l’hépatite delta apparaît donc relativement décevant même si : a) l’amélioration histologique chez des malades ayant parfois des hépatopathies sévères est sans doute encourageante ; b) la possibilité rare de guérison avec élimination totale des virus D et B avec séroconversion anti-HBs peut être espérée en cas de traitement prolongé plusieurs années. Enfin des résultats encourageants ont aussi été rapportés dans le traitement de l’hépatite delta des sujets coinfectés par le VIH [14]. Malgré les résultats virologiques insuffisants, rappelons que les fortes doses d’interféron ont seules permis de notables améliorations de la fibrose. Un cas clinique d’un malade traité 12 ans par interféron à 5 MU quotidiennes a permis d’obtenir une régression de la cirrhose accompagnant une séroconversion de l’Ag HBs. Dans l’étude contrôlée de P Farci où 33 des 42 malades ont pu être suivis 12 ans, la PBH réalisée 122 mois après le traitement montrait une amélioration de l’inflammation et de la fibrose, incluant une régression de la cirrhose chez 2 malades, avec disparition de l’IgM anti-VHD chez les seuls malades traités à fortes doses ; un décès ou une transplantation hépatique étaient notés respectivement chez 15, 45 et 67 % des malades traités à fortes doses (9 MU), faibles doses (3 MU) et chez les témoins [15].
Interféron et VHD
30%
N =14 N =14 N =13
Fig. 4 – Résultats de l’étude contrôlée de l’interféron standard dans le traitement de l’hépatite delta. Results of controlled studies evaluating standard interferon for the treatment of delta hepatitis.
La posologie actuellement proposée est donc de
54%
14% 8%
Farci P et al. N Engl J Med 1994; 380: 88-94
durée : l’arrêt du traitement s’associe de façon quasi-constante à une rechute. L’utilisation de durées prolongées de traitement par l’interféron-α à des doses de 5 MU/m2 3 fois par semaine pendant 4 mois puis 3 MU/m2 3 fois par semaine pendant 8 mois a permis dans une étude contrôlée d’obtenir une normalisation ou une diminution (de plus de 50 %) des transaminases chez 42 % et 26 % des malades traités à 4 et 12 mois de traitement mais chez seulement 3 % un an après l’arrêt du traitement contre respectivement 7 %, 7 % et 0 % chez les témoins. Bien que ce schéma thérapeutique n’ait pas montré d’efficacité antivirale réelle, il permettait une diminution de l’inflammation hépatique [12] (figure 3). Ces résultats insuffisants ont conduit à proposer des schémas renforcés. En effet, dans une étude contrôlée, l’utilisation de posologies de 9 MU 3 fois par semaine pour 12 mois a permis d’obtenir une normalisation des transaminases chez 71 % et une négativation de la réplication delta chez 50 % après 6 mois de suivi postthérapeutique avec une amélioration histologique marquée [13]. Le problème était que la réponse virologique n’était pas durable et que la moitié seulement des malades ayant une réponse biologique gardait une biologie normale dans le suivi.
70%
0%
ARN VHD -
Semaine 48
Rosina Gaudin
36%
29%
10%
80%
contrôles
50%*
50%
• Famciclovir :
60%
9 MUIx3sem 48 sem
70%
ARN VHD -
Rosina F et al. Hepatology 1991; 13: 1052-1056 Gaudin JL et al. Liver 1995; 15: 45-52
Fig. 3 – Résultats de l’interféron standard dans le traitement de l’hépatite delta. Results of standard interferon for the treatment of delta hepatitis. 386
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–2 arrêts de traitement : suicide et hyperthyroïdie
Enfin, l’interféron pégylé dont on sait la supériorité sur l’interféron standard dans le traitement de l’hépatite B semble apporter des résultats encourageants bien qu’encore préliminaires. Les
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posologies utilisées hebdomadaires sont de
(delta/anti-delta) associated to the hepatitis B virus in the liver and the serum of HBs-Ag carriers. Gut 1977;18:997-1003.
1,5 Pg/kg pour l’interféron alpha2b
2. Wang KS, Choo QL, Weiner AJ, Ou JH, Najarian RC,Thayer RM,
et de 180 Pg pour l’interféron alpha2a.
et al. Structure, sequence and expression of the hepatitis delta virus genome. Nature 1986;323:508-14.
L’efficacité thérapeutique peut être surveillée par la négativation des IgM antiVHD et par la négativation de l’ARN delta par PCR quantitative, qui reste réservée à de rares laboratoires. En cas de cirrhose décompensée, une transplantation hépatique peut être proposée. La récidive sur le greffon est fréquente (70 %) mais de meilleur pronostic que l’infection sur le foie natif ou que la récidive liée au seul VHB. Une immunoprophylaxie comparable à celle précédemment énoncée est justifiée pour diminuer le risque de récidive virale B après la greffe. La survie à 5 ans est de l’ordre de 90 % [6]. En cas de carcinome hépatocellulaire, la meilleure stratégie thérapeutique est sans doute la transplantation hépatique qui traite à la fois la tumeur et la cirrhose, avec un faible risque de récidive tumorale à 2 ans si la (ou les) tumeur(s) était de petite taille (< 3 cm) ; l’exérèse chirurgicale, dans ces formes de petits carcinomes, permet une survie à 2 ans comparable mais avec une récidive tumorale fréquente (de l’ordre de 60 %) préjugeant d’une moindre efficacité à moyen terme sur la survie que la transplantation hépatique.
3. Rizzetto M, Purcell RH, Gerin JL. Epidemiology of HBV-associated Delta agent: geographical distribution of anti Delta and prevalence of polytransfused HBs Ag carriers. Lancet 1980;1215-8.
4. Fattovich G, Boscaro S, Noventa F, Pornaro E, Stenico D, Alberti A, et al. Influence of hepatitis delta virus infection on progression to cirrhosis in chronic hepatitis type B. J Infect Dis 1987;155:931-5.
5. Kroogsgaard K, Krygger P, Aldershville J, Andersson P, Sorensen T, Nielsen JO, et al. Delta infection and suppression of hepatitis B virus replication in chronic HBs Ag carriers. Hepatology 1987;7:42-5.
6. Samuel D, Muller R, Alexander G, Fassati L, Ducot B, Benhamou JP, et al. Liver transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 1993;329:1842-7.
7. Ottobelli A, Marzano A, Smedile A, Recchia S, Salizzoni M, Cornu C, et al. Patterns of hepatitis delta virus reinfection and disease in liver transplantation. Gastroenterology 1991;101:1649-56.
8. Raimondo G, Gallo L, Ponzetto A, Smedile A, Balbo A, Rizzetto M.
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Multicentre study of prevalence of HBV associated Delta infection and liver disease in drug-addicts. Lancet 1982;249-51.
Le meilleur traitement de l’hépatite virale delta reste
9. Rizzeto M, Verme G, Recchia S, Bonino F, Farci P, Arico S, et al. Chronic HBs Ag hepatitis with intrahepatic expression of delta antigen: an active and progressive disease unresponsive to immunosuppressive treatment. Ann Intern Med 1983;98:437-41.
le traitement préventif par la vaccination contre le VHB, les malades protégés contre le VHB ne pouvant pas être infectés par le VHD.
10. Arrigoni A, Ponzetto A, Actis GC, Bonino F. Levamisole and chronic delta hepatitis. Ann Intern Med 1983;98:1024.
11. Rosina F, Rizzeto M. Treatment of chronic type D (delta) hepatitis
La vaccination contre le VHB est par ailleurs détaillée mais on rappellera seulement son efficacité et son innocuité : les risques de la coinfection delta (hépatite delta fulminante) et ceux de l’hépatite chronique delta (habituellement surinfection du portage chronique du VHB avec cirrhose voire carcinome hépatocellulaire) justifient, avec les risques propres de l’infection virale B, qu’on maintienne une attitude incitative pour cette vaccination. Enfin, le développement d’une vaccination spécifique contre le VHD devrait permettre d’éviter les surinfections delta chez les porteurs chroniques du VHB.
with alpha interferon. Semin Liver Dis 1989;9:264-6.
12. Rosina F, Pintus C, Meschievitz, Rizzeto M. A randomized controlled trial of a 12-month course of recombinant human interferon-α in chronic delta (type D) hepatitis: a multicenter italian study. Hepatology 1991;13:1052-6.
13. Farci P, Mandas A, Coiana A, Lai ME, Desmet V, Van Eyken P, et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alfa-2a. N Engl J Med 1994;330:88-94.
14. Buti M, Esteban R, Jardi R, Rodriguez-Frias F, Allende H, Cotrina M, et al. Treatment of chronic type D hepatitis and concomitant human immunodeficiency infection with α-interferon. J Hepatol 1990;11: 412-3.
RÉFÉRENCES
1. Rizzetto M, Canese MG, Arico S, Crivelli O, Trepo C, Bonino F, et al.
15. Farci P. Delta hepatitis: an update. J Hepatol 2003;39:S212-9.
Immunofluorescence detection of a new antigen-antibody system
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Introduction
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Traitements de la coinfection B-delta
Le virus de l’hépatite virale delta (VHD), découvert par Rizzetto en 1977, est un virus à ARN de petite taille (36 μm de diamètre) [1]. C’est un virus à ARN, défectif, c’est-à-dire qu’il est dépendant d’un autre virus dit « auxiliaire », en pratique le virus de l’hépatite virale B (VHB), pour assurer sa réplication et sa propagation [2]. Ceci signifie que l’infection delta ne pourra pratiquement être observée que chez des sujets infectés par le VHB [3]. Le VHD est en effet recouvert par l’enveloppe du VHB (ou antigène HBs) qui renferme l’antigène interne du virus ou Ag delta et l’ARN viral. Trois génotypes majeurs sont reconnus (I, II et III) avec des sous-types (A, B) ; le VHD circule sous la forme de quasi-espèces. Le VHD a les mêmes modes de transmission principalement parentéraux, mais aussi sexuels ou materno-foetaux que ceux de l’hépatite B et ne peut infecter que des sujets porteurs de ce virus. Il est responsable d’hépatites aiguës et chroniques habituellement plus sévères que leurs équivalents liés au seul VHB [4].
La coinfection B-delta Lors d’une coinfection par le VHD et le VHB, le virus auxiliaire (VHB) et le VHD sont simultanément présents dans l’inoculum. Les hépatocytes sont infectés dans un premier temps par le VHB actif ; sa réplication permet une à deux semaines plus tard, l’expression du VHD. Cliniquement, après un délai d’incubation de 2 à 6 semaines, survient un épisode d’hépatite aiguë, éventuellement ictérique. L’évolution de l’épisode aigu peut être biphasique avec 2 pics de cytolyse hépatique, traduisant l’infection en 2 temps des hépatocytes, d’abord par le VHB puis par le VHD. En résumé, les premiers marqueurs virologiques sériques à apparaître sont ceux du VHB : anticorps anti-HBc et Ag HBs ; la présence de l’Ag delta sérique est brève mais les anticorps anti-VHD de type IgM apparaissent précocement dans le sérum (2 à 5 semaines) puis sont remplacés 2 semaines plus tard par des IgG. Parallèlement, l’Ag HBs disparaît, remplacé par les anticorps neutralisants anti-HBs signant la guérison de l’infection virale B. La guérison de la coinfection B-delta est donc affirmée par la coexistence d’anticorps anti-delta de type IgG et des anticorps anti-HBs et anti-HBc [5].
Epidémiologie et place des traitements Les modes de contamination du VHD sont comparables à ceux du VHB : surtout parentéraux (usage de drogues intraveineux) en Europe ou aux Etats-Unis, mais aussi sexuels (notamment chez les homosexuels masculins), materno-foetaux (vertical ou horizontal par surinfection périnatale d’un nouveau-né porteur de l’antigène HBs) ou sporadique dans les zones d’endémie (bassin amazonien, Europe de l’Est, Asie ou Indes alors que le foyer du bassin méditerranéen est en cours d’extinction grâce à la vaccination contre le VHB). Deux situations épidémiologiques de l’infection virale delta s’opposent et relèvent de stratégies thérapeutiques différentes selon la chronologie de l’infection delta par rapport à celle de l’infection virale B puisque la présence du VHB est indispensable à celle de l’infection par le VHD : une co-infection, c’est-à-dire une infection simultanée, par les VHB et VHD ou une surinfection, c’est-à-dire une infection séquentielle, par le VHD chez un porteur chronique de l’Ag HBs.
Traitements des coinfections B-delta La forme aiguë typique ne relève d’aucun traitement si ce ne sont les mesures usuelles recommandées au cours des hépatites aiguës. Si le repos strict et un régime alimentaire particulier ne sont pas nécessaires, il faut éviter la corticothérapie (formellement contreindiquée car elle risque de favoriser le passage à la chronicité), l’alcool (à arrêter pendant environ 3 à 6 mois) et les oestroprogestatifs qui sont classiquement arrêtés pendant 3 à 6 mois. ••••••••••••••••••••••••••••••••••
Unité d’Hépatologie et Inserm U-370, Hôpital Necker, Paris.
Tirés à part : S. Pol, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected]
Le pourcentage de formes fulminantes est supérieur en cas de coinfection B-delta à celui observé dans les infections par le VHB seul (5 à 20 % versus 1 % respectivement) [6, 7] mais le pourcentage d’évolution vers la chronicité est faible (2 % environ).
Toutefois, la mortalité spontanée de ces formes fulminantes semble inférieure en cas de coinfection qu’en cas d’infection par le seul VHB. Le traitement de l’hépatite fulminante, qu’elle soit
Ce texte est issu du 14e Séminaire de Formation en HépatoGastroentérologie qui s’est tenu du 21 au 23 octobre 2004.
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Dans la série de Colombo de 1983, 41 % des malades ayant une infection chronique par le VHD avaient une cirrhose et 13 % étaient décédés après un suivi de 6 ans. La survenue du carcinome hépato-cellulaire, complication classique de la cirrhose, est possible mais n’a pas été rapportée avec une incidence comparable à celle des cirrhoses B ou C (3 à 5 % an) : la sévérité des hépatites chroniques delta, la fréquence des cirrhoses et leur rapidité d’évolution pourraient en être l’explication [1]. Le diagnostic de la surinfection repose sur la présence immédiate de l’Ag HBs sérique et des IgG anti-HBc, la négativité des IgM anti-HBc (qui affirme le caractère aigu des hépatites B) ; l’ADN viral B n’est habituellement pas détecté par les tests d’hybridation en phase aqueuse. L’antigène delta est présent dans le foie, avec une localisation surtout intranucléaire et parfois cytoplasmique, sauf dans les formes fulminantes où il est plus souvent indétectable. L’ARN du VHD est présent dans le foie et dans le sérum. ••••••••••••••••••••••••
liée au VHD ou à toute autre étiologie, est la transplantation hépatique en urgence dès qu’apparaissent une encéphalopathie hépatique ou une insuffisance hépatique biologique définie par un taux de prothrombine inférieur à 30 %. La survie à 5 ans est de l’ordre de 70 % après transplantation hépatique en urgence pour une hépatite fulminante delta. Comme pour toutes les transplantations hépatiques motivées par une infection virale hépatotrope, le risque, en plus de celui lié au caractère fulminant de l’hépatite (hypertension intracrânienne avec engagements cérébraux possibles, coagulopathie de consommation, insuffisance rénale) est la récidive virale sur le greffon qui sera au mieux prévenue par les immunoglobulines spécifiques anti-HBs maintenues à vie pour maintenir un taux d’anti-HBs supérieur à 100 mU/mL. Au contraire de la récidive fréquente (70 % des cas) de l’hépatite delta après transplantation hépatique pour cirrhose B-delta malgré l’immunoprophylaxie par les immunoglobulines anti-HBs, la récidive virale delta après hépatite fulminante est rare. Le pronostic de la récidive de l’hépatite delta sur le greffon semble moins sévère que celui de l’hépatite delta sur le foie natif. La négativité des marqueurs de l’infection chronique par le VHB est beaucoup plus fréquente. Ainsi, les coinfections B-delta aboutissent le plus souvent à une guérison complète et les décès ou transplantations hépatiques en urgence sont rares. On rappellera que le meilleur traitement de la coinfection BD reste préventif et repose sur la vaccination antivirale B.
La persistance prolongée des IgM anti-Delta et un titre d’IgG anti-Delta supérieur à 1/1000 marque le passage à la chronicité.
Traitement de l’hépatite chronique delta Le but du traitement est l’éradication de l’infection virale. Ses indications sont le traitement d’une hépatite chronique delta, histologiquement prouvée avec présence des marqueurs de réplication virale.
Traitements de la surinfection delta
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La surinfection B-delta Au cours d’une surinfection par le VHD d’un porteur chronique de l’Ag HBs, le VHB est déjà présent dans les hépatocytes du malade au moment de la contamination. Le sujet peut être un porteur sain du VHB (sans réplication ni hépatopathie virale B) ou au contraire avoir une hépatite chronique avec une multiplication active du VHB. La surinfection aboutit le plus souvent à l’arrêt de la réplication du VHB, avec l’apparition des anti-HBe, la disparition de l’Ag HBe, de l’ADN viral B et parfois même à la disparition de l’Ag HBs. À l’inverse, les marqueurs de la multiplication virale delta deviennent détectables [8]. L’épisode aigu survient 2 à 6 semaines après la contamination, avec une nécrose hépatocytaire souvent massive ; il n’y a pas de forme bi-phasique. Chez le malade dont on ignore le portage chronique de l’Ag HBs, cet épisode peut être interprété comme une hépatite B aigüe ou une co-infection B/Delta. Lorsque le portage chronique est connu, il peut être interprété comme un épisode d’exacerbation de l’hépatite B chronique liée à une réactivation ou à une séroconversion dans le système e, justifiant la recherche du statut delta chez tout sujet infecté par le VHB. Au cours des surinfections delta, les formes fulminantes sont plus fréquentes que dans les hépatites virales B aiguës. La surinfection delta est caractérisée par un pourcentage élevé de passage à la chronicité (environ 90 % des cas) de l’infection delta aux dépens de l’infection B. Il est suggéré que l’infection chronique par le VHD est habituellement histologiquement plus sévère que celle liée au seul VHB [4, 8]. L’hépatite chronique delta est beaucoup plus fréquemment secondaire à une surinfection qu’à une coinfection B-delta. Comme pour les autres virus hépatotropes s’accompagnant d’une infection chronique (VHB et virus de l’hépatite C ou VHC), le risque de l’hépatite chronique est celui de la cirrhose.
Pour le VHD, la multiplication virale est définie par une hypertransaminasémie, la détection des IgM anti-delta et de l’ARN du VHD dans le sérum et de l’Ag delta dans le foie.
La plupart des traitements de l’hépatite delta se sont avérés inefficaces. La prednisone, l’azathioprine, le lévamisole ou l’adénine arabinoside sont inefficaces [9, 10]. Plus récemment d’autres analogues nucléosidiques, incluant la ribavirine, le famciclovir et surtout la lamivudine, n’ont pas montré d’efficacité dans le traitement de l’hépatite chronique D (figure 2). Le seul traitement ayant montré une quelconque efficacité sur l’infection D chronique est l’interféron-α. Des études pilotes ont ainsi montré que l’interféron-α à des doses de 2,5 à 7,5 MU/m2 3 fois par semaine pendant 2 à 16 semaines pouvait diminuer l’inflammation hépatique et la virémie [11]. Le bénéfice histologique et virologique semble cependant être de courte
Coinfection HBV + HDV 93%
5%
22%
VHD
Surinfection porteur VHB <2%
5%
95%
Guérison Hépatite Hépatite Guérison Hépatite Hépatite Fulminante Chronique Fulminante Chronique 50-75%
Cirrhose ••••••••••••••••••••••••••••••••••
Plusieurs études retrouvent un pourcentage
Carcinome Hépatocellulaire
d’évolution cirrhogène élevé, entre 70 et 80 % des cas après 15 ans d’évolution à comparer aux 15 à
Fig. 1 – Histoire naturelle de l’hépatite delta au cours de co-infections ou de surinfections. Natural history of delta hepatitis occurring in co-infections or superinfections.
30 % des hépatites chroniques B et aux 10 à 25 % des hépatites chroniques C. 385
Cahier FM
Traitements des hépatites virales delta
Cahier FM
S. Pol
• Acyclovir :
Interféron forte dose
– 2 semaines (10 patients)
80%
• Ribavirine :
71%*
71%*
– 15 mg /kg/j pendant 7 semaines (9 patients)
3 MUIx3sem 48 sem
60%
• Lamivudine : – 100 mg/j pendant 12 mois ( 5 patients)
43%*
40% 30%
– 1,5g/j pendant 6 mois ( 15 patients)
36%
20% 8% N =14 N =14N =13
Berk L, et al. Prog Clin Biol Res 1991; 364: 411-420 Garripoli A, et al. Liver 1994; 14: 154-157 Lau DT, et al. Hepatology 1999; 30: 546-549. Yurdaydin C, et al. J Hepatol 2002; 37: 266-271
7% 8% N =14 N =14
0% ALAT Nle
Fig. 2 – Analogues nucléosidiques utilisés dans le traitement de l’hépatite delta sans efficacité montrée. Nucleosidic analogues used for the treatment of delta hepatitis with no demonstrated efficiency.
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9 MU 3 fois par semaine pour 48 semaines [13] (figure 4). À ces posologies, les effets secondaires sont nombreux et peuvent limiter la faisabilité du traitement.
• 5MUIx3/sem 4 mois puis 3MUx3/sem 8 mois 90% 78% 57%
50% 40% 26%
20% 10%
9% N = 30
N = 11
3%
N = 11
N = 30
N = 11
0% Réponse fin de Trt ALAT
Réponse prolongée
Amélioration Histologique
N =14 N =14 N =14
ALAT Nle
ARN VHD -
Semaine 72
N =14
0% 0% 0% 0% 0%
ALAT Nle
ARN VHD-
Mois 57 * P <0,05
Les effets secondaires liés à l’utilisation de l’Interféron-α (IFN-α) sont fréquents et dominés par un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, myalgies, céphalées), des troubles digestifs à type de nausées voire de diarrhée, et des troubles thymiques observés chez 1/3 des malades. Ces troubles peuvent conduire à l’arrêt du traitement. L’inconvénient principal du traitement est l’asthénie parfois invalidante dont il est difficile de dire si elle est induite par le traitement ou liée à l’hépatopathie sous-jacente. Biologiquement, une leuconeutropénie ou une thrombopénie peuvent être observées, principalement chez les malades cirrhotiques. L’ensemble de ces effets secondaires est réversible et la plupart des malades feront leur traitement dans son intégralité. On ne méconnaîtra pas la possibilité d’effets secondaires sévères (cardio-vasculaires, psychiatriques, ophtalmologiques, thyroïdiens ou l’exacerbation de maladies auto-immunes jusqu’alors méconnues) qui doivent être reconnus précocement de façon à arrêter au plus tôt le traitement. Ces effets secondaires justifient que soit systématiquement recherchée avant traitement l’absence de maladie auto-immune sous-jacente (anticorps anti-tissus, TSH) ou d’anomalies hématologiques qui pourraient être majorées par le traitement (NFS). Le traitement antiviral de l’hépatite delta apparaît donc relativement décevant même si : a) l’amélioration histologique chez des malades ayant parfois des hépatopathies sévères est sans doute encourageante ; b) la possibilité rare de guérison avec élimination totale des virus D et B avec séroconversion anti-HBs peut être espérée en cas de traitement prolongé plusieurs années. Enfin des résultats encourageants ont aussi été rapportés dans le traitement de l’hépatite delta des sujets coinfectés par le VIH [14]. Malgré les résultats virologiques insuffisants, rappelons que les fortes doses d’interféron ont seules permis de notables améliorations de la fibrose. Un cas clinique d’un malade traité 12 ans par interféron à 5 MU quotidiennes a permis d’obtenir une régression de la cirrhose accompagnant une séroconversion de l’Ag HBs. Dans l’étude contrôlée de P Farci où 33 des 42 malades ont pu être suivis 12 ans, la PBH réalisée 122 mois après le traitement montrait une amélioration de l’inflammation et de la fibrose, incluant une régression de la cirrhose chez 2 malades, avec disparition de l’IgM anti-VHD chez les seuls malades traités à fortes doses ; un décès ou une transplantation hépatique étaient notés respectivement chez 15, 45 et 67 % des malades traités à fortes doses (9 MU), faibles doses (3 MU) et chez les témoins [15].
Interféron et VHD
30%
N =14 N =14 N =13
Fig. 4 – Résultats de l’étude contrôlée de l’interféron standard dans le traitement de l’hépatite delta. Results of controlled studies evaluating standard interferon for the treatment of delta hepatitis.
La posologie actuellement proposée est donc de
54%
14% 8%
Farci P et al. N Engl J Med 1994; 380: 88-94
durée : l’arrêt du traitement s’associe de façon quasi-constante à une rechute. L’utilisation de durées prolongées de traitement par l’interféron-α à des doses de 5 MU/m2 3 fois par semaine pendant 4 mois puis 3 MU/m2 3 fois par semaine pendant 8 mois a permis dans une étude contrôlée d’obtenir une normalisation ou une diminution (de plus de 50 %) des transaminases chez 42 % et 26 % des malades traités à 4 et 12 mois de traitement mais chez seulement 3 % un an après l’arrêt du traitement contre respectivement 7 %, 7 % et 0 % chez les témoins. Bien que ce schéma thérapeutique n’ait pas montré d’efficacité antivirale réelle, il permettait une diminution de l’inflammation hépatique [12] (figure 3). Ces résultats insuffisants ont conduit à proposer des schémas renforcés. En effet, dans une étude contrôlée, l’utilisation de posologies de 9 MU 3 fois par semaine pour 12 mois a permis d’obtenir une normalisation des transaminases chez 71 % et une négativation de la réplication delta chez 50 % après 6 mois de suivi postthérapeutique avec une amélioration histologique marquée [13]. Le problème était que la réponse virologique n’était pas durable et que la moitié seulement des malades ayant une réponse biologique gardait une biologie normale dans le suivi.
70%
0%
ARN VHD -
Semaine 48
Rosina Gaudin
36%
29%
10%
80%
contrôles
50%*
50%
• Famciclovir :
60%
9 MUIx3sem 48 sem
70%
ARN VHD -
Rosina F et al. Hepatology 1991; 13: 1052-1056 Gaudin JL et al. Liver 1995; 15: 45-52
Fig. 3 – Résultats de l’interféron standard dans le traitement de l’hépatite delta. Results of standard interferon for the treatment of delta hepatitis. 386
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–2 arrêts de traitement : suicide et hyperthyroïdie
Enfin, l’interféron pégylé dont on sait la supériorité sur l’interféron standard dans le traitement de l’hépatite B semble apporter des résultats encourageants bien qu’encore préliminaires. Les
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posologies utilisées hebdomadaires sont de
(delta/anti-delta) associated to the hepatitis B virus in the liver and the serum of HBs-Ag carriers. Gut 1977;18:997-1003.
1,5 Pg/kg pour l’interféron alpha2b
2. Wang KS, Choo QL, Weiner AJ, Ou JH, Najarian RC,Thayer RM,
et de 180 Pg pour l’interféron alpha2a.
et al. Structure, sequence and expression of the hepatitis delta virus genome. Nature 1986;323:508-14.
L’efficacité thérapeutique peut être surveillée par la négativation des IgM antiVHD et par la négativation de l’ARN delta par PCR quantitative, qui reste réservée à de rares laboratoires. En cas de cirrhose décompensée, une transplantation hépatique peut être proposée. La récidive sur le greffon est fréquente (70 %) mais de meilleur pronostic que l’infection sur le foie natif ou que la récidive liée au seul VHB. Une immunoprophylaxie comparable à celle précédemment énoncée est justifiée pour diminuer le risque de récidive virale B après la greffe. La survie à 5 ans est de l’ordre de 90 % [6]. En cas de carcinome hépatocellulaire, la meilleure stratégie thérapeutique est sans doute la transplantation hépatique qui traite à la fois la tumeur et la cirrhose, avec un faible risque de récidive tumorale à 2 ans si la (ou les) tumeur(s) était de petite taille (< 3 cm) ; l’exérèse chirurgicale, dans ces formes de petits carcinomes, permet une survie à 2 ans comparable mais avec une récidive tumorale fréquente (de l’ordre de 60 %) préjugeant d’une moindre efficacité à moyen terme sur la survie que la transplantation hépatique.
3. Rizzetto M, Purcell RH, Gerin JL. Epidemiology of HBV-associated Delta agent: geographical distribution of anti Delta and prevalence of polytransfused HBs Ag carriers. Lancet 1980;1215-8.
4. Fattovich G, Boscaro S, Noventa F, Pornaro E, Stenico D, Alberti A, et al. Influence of hepatitis delta virus infection on progression to cirrhosis in chronic hepatitis type B. J Infect Dis 1987;155:931-5.
5. Kroogsgaard K, Krygger P, Aldershville J, Andersson P, Sorensen T, Nielsen JO, et al. Delta infection and suppression of hepatitis B virus replication in chronic HBs Ag carriers. Hepatology 1987;7:42-5.
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7. Ottobelli A, Marzano A, Smedile A, Recchia S, Salizzoni M, Cornu C, et al. Patterns of hepatitis delta virus reinfection and disease in liver transplantation. Gastroenterology 1991;101:1649-56.
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Multicentre study of prevalence of HBV associated Delta infection and liver disease in drug-addicts. Lancet 1982;249-51.
Le meilleur traitement de l’hépatite virale delta reste
9. Rizzeto M, Verme G, Recchia S, Bonino F, Farci P, Arico S, et al. Chronic HBs Ag hepatitis with intrahepatic expression of delta antigen: an active and progressive disease unresponsive to immunosuppressive treatment. Ann Intern Med 1983;98:437-41.
le traitement préventif par la vaccination contre le VHB, les malades protégés contre le VHB ne pouvant pas être infectés par le VHD.
10. Arrigoni A, Ponzetto A, Actis GC, Bonino F. Levamisole and chronic delta hepatitis. Ann Intern Med 1983;98:1024.
11. Rosina F, Rizzeto M. Treatment of chronic type D (delta) hepatitis
La vaccination contre le VHB est par ailleurs détaillée mais on rappellera seulement son efficacité et son innocuité : les risques de la coinfection delta (hépatite delta fulminante) et ceux de l’hépatite chronique delta (habituellement surinfection du portage chronique du VHB avec cirrhose voire carcinome hépatocellulaire) justifient, avec les risques propres de l’infection virale B, qu’on maintienne une attitude incitative pour cette vaccination. Enfin, le développement d’une vaccination spécifique contre le VHD devrait permettre d’éviter les surinfections delta chez les porteurs chroniques du VHB.
with alpha interferon. Semin Liver Dis 1989;9:264-6.
12. Rosina F, Pintus C, Meschievitz, Rizzeto M. A randomized controlled trial of a 12-month course of recombinant human interferon-α in chronic delta (type D) hepatitis: a multicenter italian study. Hepatology 1991;13:1052-6.
13. Farci P, Mandas A, Coiana A, Lai ME, Desmet V, Van Eyken P, et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alfa-2a. N Engl J Med 1994;330:88-94.
14. Buti M, Esteban R, Jardi R, Rodriguez-Frias F, Allende H, Cotrina M, et al. Treatment of chronic type D hepatitis and concomitant human immunodeficiency infection with α-interferon. J Hepatol 1990;11: 412-3.
RÉFÉRENCES
1. Rizzetto M, Canese MG, Arico S, Crivelli O, Trepo C, Bonino F, et al.
15. Farci P. Delta hepatitis: an update. J Hepatol 2003;39:S212-9.
Immunofluorescence detection of a new antigen-antibody system
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Cahier FM
Traitements des hépatites virales delta