Transfusions plaquettaires dans les insuffisances médullaires

TCB 1995

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Transfusions plaquettaires dans les insuffisances mOdullaires G. ANDREU Poste de Transfusion Sanguine, H6tel-Dieu de Paris

Les insuffisances m6dullaires, qu'elles soient secondaires ~ une pathologie, ou a un traitement par chimioth6rapie et/ou radioth6rapie, r e p r 6 s e n t e n t l'indieation la plus fr6quente des transfusions plaquettaires. La recherche d'une strat6gie transfusionnelle dans ce cadre est une d6marche parfois difficile, qui doit combiner la prise en compte de probl6mes ind4pendants. Nous traiterons successivement des diff4rents produits plaquettaires utilisables, des diff6rentes modalit6s de la transfusion, prophylactique ou curative, des principaux choix strat6giques en fonction du statut clinique, de la surveillance immunologique, et enfin de l'4valuation de l'efficacit6 des transfusions de plaquettes au cours des insuffisances m6dullaires.

Les produits plaquettaires Concentr~s de plaquettes standard et d'aph~r~se L'utilisation de concentr6s de plaquettes d'aph6r6se au lieu de concentr6s de plaquettes standard repr6sente une am61ioration de la s6curit6 transfusionhelle, pour de nombreuses raisons : - elle permet de r6duire consid6rablement le nombre de donneurs n6cessaires ~ la prise en charge d ' u n patient, et donc de r6duire le risque de la transmission d'agents infectieux. Audel~ de la simple r6duction arythm6tique du risque, il a 4t6 6voqu6 que, probablement du f a r

Correspondance : Poste de Transfusion Sanguine, H6tel-Dieu de Paris, 1, place du parvis Notre-Dame, 75181 Paris cedex 04.

de la motivation et du mode d'information des donneurs correspondants, la fr6quence de certains marqueurs directs et indirects de risque de transmission de maladies infectieuses pourrait @tre inf6rieure parmi les produits plaquettaires issus d'aph6r6se [1]. elle semble r6duire la fr4quence de l'alloimmunisation anti-HLA, bien qu'il n ' y ait pas de preuve irr6futable dans la littfirature. En effet, parmi les fitudes portant sur la frfiquence d'immunisation HLA chez des patients transfus6s avec des concentr6s de plaquettes standard ou avec des concentr6s unitaires de plaquettes [2-11], seules deux sont r4ellement comparatives [5, 7]. L'une d'entre elles est discutable m6thodologiquement, certain s patients ayant requ tras peu de transfusions plaquettaires [5]. La seconde montre effectivement une rfduction significative de la frfquence d'alloimmunisation HLA : 4 patients/27 contre 14/27 dans le groupe recevant des concentr6s de plaquettes standard [7]. elle conduit, selon certaines 4tudes cliniques r6centes, ~ une meilleure efficacit4 transfusionnelle. Dans une 6tude prospective avec tirage au sort comparant des m61anges de concentr6s de plaquettes standard, des m61anges de concentr6s de plaquettes pr6par6s ~ partir de la couche leuco-plaquettaire et des concentr4s de plaquettes d'aph6r~se, l'efficacit6 transfusionnelle imm6diate avec les concentr6s d'aph6r6se est sup6rieure gt celle des deux autres produits, la diff6rence 6tant statistiquement significative avec les m61anges de concentr6s de plaquettes standard [13]. A noter que dans un autre travail r6cent, une diff4rence significative de l'effi27

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tacit6 transfusionnelle est not6e entre les concentr6s de plaquettes standard et les concentr6s pr6par6s a partir de la couche leucoplaquettaire, ~ l'avantage de ces derniers [14]. - elle aboutit ~ une rfduction des r4actions d'into16rance aux transfusions, et en particulier des r6actions ~ type de frissons-hyperthermie [15]. Dans le travail mentionn4 au paragraphe pr6c6dent [13], 17 % des transfusions de concentr6s de plaquettes standard s'accompagnent de r6actions d'intol6rance clinique, contre seulement 4 % et 3 % respectivement des transfusions de eoncentr6s prfpar6s ~ partir de la couche leuco-plaquettaire ou par aphfrhse. - elle seule permet d'organiser chez l'adulte des transfusions de produits s61ectionn6s dans le syst6me HLA ou dans un syst~me de groupe sanguin plaquettaire [16]. Le choix de produits qualifi6s ou ayant subi des transformations adapt6es offre des possibilit6s de r4duire certaines complications des transfusions plaquettaires. La recherche d'une strat6gie transfusionnelle consiste d'une part gt 6valuer l'utilit6 de ces qualifications et transformations pour une situation clinique donn6e, et d'autre part fi s'assurer de pouvoir disposer en permanence des produits correspondants.

Transformations Les principales transformations sont la d41eucocytation et l'irradiation. La d61eucocytation permet de r6duire les r6actions d ' i n t o l 6 r a n c e i m m 6 d i a t e s de t y p e frissonhyperthermie [17], de r6duire le risque d'apparition d'anticorps anti-HLA [18], de r6duire le risque de transmission de virus intraleucocytaires, en particulier le CMV [19]. De surcroit, des travaux r6cents ont montr6 des effets jusque-l~ real d6montr6s, voire insoup¢onn4s : - la d61eucocytation accentue la diff6rence observ4e entre les rendements post4ransfusionnels des produits conserv6s plus de 48 heures, compar6s ~ ceux utilis6s le jour de leur pr4parafion, l'avantage de ces derniers [14] ; - la d61eucocytation pr6coce am41iore de faqon significative le rendement post-transfusionnel [20] ; cette 6tude marque un pas important, car auparavent, la d41eucocytation pr6coce 6tait

seulement associ6e a des modifications d6montr4es uniquement in vitro, sans corrflation clinique 4vidente [21] ; - il est possible que l'utilisation de produits d41eucocyt6s ait un impact sur la dur4e d'aplasie th6r a p e u t i q u e dans les leuc6mies aigufis my61oblastiques. Cet effet n'est pas not6 lors de la premi6re chimioth6rapie du traitement d'induction, mais, dans au moins une 6tude [22], il est clairement pr6sent lors des chimiothfrapies de consolidation et d'entretien. Parall6lement, les receveurs de produits d61eucocyt6s ont une fr6quence d'infection plus faible que les receveurs de produits standard. I1 est tentant de penser que ces deux ph4nom6nes sont la consfquence d'un effet immunosuppresseur de la transfusion li6 ~ la pr4sence de leucocytes, comme cela a d4j~ fit4 sugg6r6 dans d'autres 4tudes, en particulier en chirurgie [23, 24]. L'irradiation permet de pr6venir la survenue d'une r6action du greffon contre l'h6te d'origine transfusionnelle [25]. Elle est justifife en cas de transfusion intra-familiale [26]. Elle est indispensable en cas de greffe de cellules souches autologue dans la semaine pr6c6dant et pendant le recueil de cellules souches, puis d6s le dfbut du conditionnement, jusqu'~ restauration d'un statut immunitaire satisfaisant, et en cas de greffe allog6nique, d6s le d6but du conditionnement. Elle est 6galement indiqufe lors de traitements par s6rum antilymphocytaire. Pour certains, elle est 6galement justifi6e pour toute transfusion chez les patients atteints de maladie de Hodgkin, quel qu'en soit le stade 6volutif, en raison de l'immunod6pression souvent importante de ces patients [27]. D'autres transformations peuvent @tre utiles dans des situations particuli6res, telle la dfplasmatisation, en cas de r6actions d'intol6rance de type allergique r6p6tition, que la cause ait 6t6 identifi6e ou non [28] ; d'autres, telle l'irradiation par les ultraviolets B, sont en cours d'4valuation [29, 30].

Qualifications Parmi les qualifications, les concentr6s de plaquettes ph6notyp6s sont le plus souvent utilis6s pour transfuser un patient d6j~t immunis6 dans le syst6me HLA [31] ou contre un antig6ne plaquettaire [32], et plus rarement pour pr6venir l'apparition d'une

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immunisation HLA chez certains patients [8]. La compatibilisation permet d'apporter une s6curit4 suppl4mentaire indispensable en cas de transfusion de plaquettes ph6notyp4es chez un patient immunis4 dans le syst0me HLA [16] ou contre un antigone plaquettaire. Les concentrfs de plaquettes CMV-n6gatifs permettent de r4duire consid4rablement la transmission du CMV par transfusion [19]. La pr6vention de la transmission du CMV par transfusion est justifi4e chez les patients susceptibles d'etre trait6s ult6rieurement par greffe de moelle osseuse allog4nique, compte-tenu de la gravit6 des infections gt CMV chez les patients allogreff6s. Les transfusions de plaquettes au cours des insuffisances m6dullaires ne sont jamais isol6es, les besoins en concentr6s de globules rouges 4tant pratiquement toujours n4cessaires. Le choix des produits plaquettaires doit donc 4tre en coh6rence avec celui des produits 6rythrocytaires.

Choix d e s c r i t 6 r e s d ' i n d i c a t i o n de la transfusion

plaquettaire

Deux modalit4s de transfusions sont possibles :

La transfusion curative Oh la transfusion n'est indiqu6e qu'en cas d'h6morragie d6clar6e. En faR, il est rare de transfuser en cas d'h6morragies consid6r6es comme mineures, telle qu'un purpura, ou un ~pistaxis, qui surviennent fr6quemment dos que la num4ration plaquettaire est inf6rieure a 50 000//B. De fa~on g6n4rale, la transfusion n'est indiqu4e qu'en cas d'h6morragie objectiv6e et consid6r6e comme potentiellement dangereuse, ou en cas de simple suspicion d'h4morragie grave, par exemple par sa localisation c6r6bro-m6ning4e.

La transfusion prophylactique Elle vise ~ maintenir le patient transfus6 a un taux de plaquettes suffisant, classiquement sup6rieur 20 000//xl (sauf en cas de signe d'appel clinique justifiant le maintien d'un seuil sup6rieur), pour prfvenir la survenue d'h6morragie. La comparaison des deux modalit6s n'est pas ais6e sur le plan m4thodologique. Deux 6tudes contr614es

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relativement anciennes, r6alis6es avec des concentrds de plaquettes standard, ont 6tudi6 la transfusion prophylactique versus th6rapeutique [33, 34] au cours de leuc6mies aigufis. Toutes deux montrent que si le groupe prophylactique consomme plus de plaquettes que le groupe transfus6 de fa~on curative, la fr6quence des h6morragies y est plus r6duite, tout au moins dans les premiers mois du traitement. N6anmoins, aucune diffdrence statistiquement signitive n'6tait not6e en terme de taux de r6mission ou de fr6quence de d6c0s par hdmorragie. Malgr6 l'absence d'argumentation document4e par des publications, les 4quipes d'h6matologie ont pour la plupart opt6 pour la transfusion prophylactique dans le traitement des insuffisances m6dullaires au cours de leuc6mies aigufis. Le seuil transfusionnel de 20 000 plaquettes//zl, d6fini ~ partir d'un travail ancien [35] chez des patients atteints de leuc4mie aigu~ ou de transformation blastique de leuc6mie my61oide chronique, a 6t6 adopt6 dans la majorit6 des cas jusqu'~ une p6riode r6cente i36, 37], parfois modul4 en fonction de facteur de risque h6morragique associ6 [38, 39]. En l'absence de facteur de risque associ6, les h6morragies graves ne surviennent effectivement qu'au-dessous de 20 000 plaquettes/~l, et progressent en fonction de la thrombop6nie [35]. Dans ce m@me travail de Gaydos et al. [35] il 6tait observ6 que les h4morragies graves survenaient dans le cas de num4rations inf4rieures ~ 10 000//zl ~ une fr4quence d'environ un jour sur quatre. Le souhait de r4duire ~ un strict minimum le recours aux transfusions de plaquettes a conduit certains ~ abaisser le seuil de transfusion plaquettaire ~ des valeurs allant jusqu'~ 5 000//B [40, 41]. Cependant, une attitude, prophylactique >>avec un seuil transfusionnel abaiss4 ~ cette valeur conduit g une morbidit4 li4e ~ l'abstention de transfusion proche de celle de l'attitude curative, avec une fr6quence d'h4morragies graves de l'ordre de 20 % [40], voire plus 61evfe de l'ordre de 50 % au cours du traitement de leuc6mies aigu6s [42]. De marne, il a 6t4 montr4 que les pertes sanguines digestives sont tr0s faibles, inf6rieures & 5 ml par jour, pour des num4rations comprises entre 10 000 et 20 000//zl, de l'ordre de 10 ml par jour pour des num6rations comprises entre 5 000 et 10 000//~1, et de l'ordre de 50 ml par jour pour des num6rations inf6fieures fi 5 000//xl [43]. Ainsi, une grande partie du b6n6fice attendu d'une politique prophylactique est perdue lorsque la d6cision

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transfusionnelle est prise au seuil de numeration de plaquettes inferieure it 5 000//zl.

]~valuation du statut clinique des patients en insuffisance medullaire Les insuffisances medullaires sont tr~s diverses sur le plan clinique. I1 est cependant possible, pour etablir des protocoles transfusionnels, de se baser sur quelques crit~res relativement simples, tels que l'origine de la thrombopenie (primitive ou secondaire it un traitement par chimiotherapie), et le pronostic vital/it court et moyen terme) du patient. I1 est tr~s important de disposer de ces informations d~s le debut de la prise en charge des patients, pour prevenir des effets secondaires compliquant leur traitement ulterieur. En cas d'aplasie idiopathique, la dependance it long terme des transfusions est probable, et doit conduire it un ensemble de precautions maximal dans le choix de la qualite des produits, en particulier pour reduire au mieux les risques de complications it long terme des transfusions. Lorsqu'une greffe de cellules souches allogeniques est potentiellement envisageable, la strategie transfusionnelle doit Egalement chercher it prevenir des facteurs de risque specifiques de la greffe : les indications de transfusion doivent Etre tr~s strictes pour limiter au mieux le nombre de donneurs impliques darts les transfusions [44], la transfusion de produits issus de la famille du patient dolt ~tre absolument evitee, et une prevention de la transmission du cytomegalovirus par transfusion doit ~tre instituee. En cas d'hemopathie maligne en traitement d'induction, la chimiotherapie a pour but d'obtenir une remission complete. Les traitements de consolidation permettent de reduire la maladie residuelle. Les attitudes therapeutiques ulterieures peuvent ~tre soit des chimiotherapies d'entretien prolongees, soit des intensifications therapeutiques avec greffe de cellules souches hematopoietiques lallogenique ou autologue I dont l'objectif est l'eradication de la maladie. L'ensemble du traitement comporte donc plusieurs periodes d'aplasie entraSnant une dependance prolongee des transfusions de plaquettes. Lorsqu'une greffe de cellules souches allogeniques est potentiellement envisageable, le choix des produits plaquettaires doit egalement chercher it prevenir des facteurs de risque specifiques de la greffe, et tout particuli~-

rement, une prevention de la transmission du cytomegalovirus par transfusion doit ~tre instituee. En cas de greffe de cellules souches hematopoietiques, les concentrfs de plaquettes, comme tousles produits sanguins cellulaires, doivent ~tre irradies tant que le patient n'a pas une reconstitution immunologique satisfaisante, au minimum 6 mois, et parlois plus, notamment en cas de reaction du greffon contre l'h6te chronique [27]. En cas de greffe alloge-.. nique ABO incompatible, les regles immunologiques classiques de la transfusion de globules rouges et de plaquettes doivent atre reconsiderees depuis le debut du conditionnement pre-greffe jusqu'it la reconstitution hematologique complete par les ceUules du donneur [45]. L'echec des differents traitements curatifs definit le stade avance des hemopathies malignes. Le decks est alors ineluctable it court ou moyen terme, quelles que soient les chimiotherapies entreprises it visee palliative. A c e stade, la thrombopenie n'est plus periodique en fonction des chimiotherapies ; elle est le plus souvent lice it un envahissement medullaire par la proliferation tumorale. La definition du statut de stade avance n'est pas toujours simple. L'exemple suivant concernant les leucemies aiguEs est emprunte au Groupe de Recherche Accompagnement et Soins Palliatifs en Hematologie {GRASPH} comprenant des hematotogistes, des hemobiologistes, un medecin de soins palliatifs coordonnateur du groupe, des infirmi~res et des psychologues travaillant en unite d'hematologie, et une personne competente dans le domaine de la bioethique {J.M. Lassauni~re, communication personnelle}. En cas de leucemie aiguE myEloblastique {LAM} ou lymphoblastique ILAL) de l'adulte de moins de 60 ans, le stade avance est defini par l'echec d'une chimiotherapie de rattrapage, ou la rechute moins de 6 mois apr~s intensification therapeutique par greffe de cellules souches hematopoietiques allogenique ou autologue, ou l'absence de mise en remission lors de la rechute, ou une troisi~me rechute. Chez les patients ages de plus de 60 ans, le stade avanc6 peut etre considere parfois des le diagnostic selon le score OMS, ou aprEs echec de l'induction, ou echec d'une chimiotherapie de rattrapage, ou rechute precoce, ou absence de mise en remission lors de la rechute, ou troisi~me rechute. Des definitions procEdant de raisonnements analogues peuvent ~tre formulees pour toutes les pathologies tumorales.

TRANSFUSIONS PLAQUETTAIRES DANS LES INSUFFISANCES Mi~DULLAIRES

Du point de vue de la strat6gie transfusionnelle, dans ces cas de stade avanc6 pour lequel des soins palliatifs sont propos6s, bon nombre de pr6cautions utiles pour le long terme et pour des th4rapeutiques intensives ne sont pas justifi4es, telles que la pr6vention de la transmission du CMV, l'utilisation prioritaire de concentr6s de plaquettes d'aph4r~se, ou l'utilisation de concentr4s de plaquettes d61eucocyt4s en l'absence de r6action d'intol6rance. De surcrolt, la qualit6 de vie est l'objectif prioritaire des soins et rien n'indique qu'une transfusion plaquettaire prophylactique, qui implique de fr6quents d6placements du domicile a l'h6pital, am41iore la qualit6 de vie des malades par rapport ~ une transfusion th4rapeutique. En pratique, le GRASPH (J.M. Lassauni6re, communication personnelle) propose de ne pas faire de transfusion prophylactique, et de ne transfuser que devant l'apparition de signes h6morragiques, comme cela se pratique pour les patients r6fractaires aux transfusions de plaquettes. I1 propose 4galement d'6duquer les patients ~ partir d'une &helle simple d4terminant les crit6res h6morragiques imposant une transfusion plaquettaire. Les crit6res n6cessitant une transfusion plaquettaire sont l'existence de bulles h6morragiques buccales, une gingivorragie abondante, une h6morragie patente (digestive, gyn6cologique, urinaire), une d4globulisation aigu~ observ6e a la num6ration globulaire sans ext4riorisation de l'h6morragie, un h6matome douloureux extensif, une c6phal6e brutale, ou l'apparition brutale de troubles visuels. Dans le cadre des soins palliatifs, la strat6gie transfusionnelle consiste 6galement ~ former les m6decins traitants fi l'appr4ciation du degr6 d'urgence de la transfusion plaquettaire, et, dans le but d'am41iorer la qualit6 de vie de ces patients, a favoriser et d6velopper la transfusion domicile ou ~t proximit6 du domicile.

Suivi immunologique

des transfusions

La transfusion de plaquettes doit 6tre pr6f6rentiellernent ABO-identique ou compatible. En effet, la pr6sence d'antig6nes A et B ~ la surface des plaquettes peut contribuer ~ un mauvais rendement dans le cas de transfusion incompatible [46]. Cependant, il est parfois n4cessaire de transgresser cette r6gle en raison de probl6mes de disponibilit6 des produits plaquettaires. Dans ces cas, pour esp6rer obtenir un rendement et une dur6e de vie des plaquettes trans-

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fus6es proche de la normale, il est imp6ratif de rechercher le caract6re h6molytique in vitro des anticorps anti-A et/ou anti-B du receveur, et de n'utiliser des produits ABO-incompatibles que ehez les receveurs n'ayant pas d'anticorps h4molysants contre l'antig6ne pr6sent dans le produit. De la m~me fa¢on, la transfusion de plaquettes doit, autant que possible, respecter la compatibilit4 RH1. I1 n'y a pas d'antig6ne RH1 sur la membrane des plaquettes, mais il y a toujours une petite quantit6 de globules rouges dans les concentr6s de plaquettes, g6n6ralement en de~a des m6thodes de comptage usuelles, pouvant conduire ~ une alloimmunisation contre l'antig6ne RH1. Dans les cas off cette compatibilit6 n'est pas respect&, et lorsque le receveur n'a pas d6j~t d4velopp6 d'anti-D, ta transfusion doit ~tre accompagn6e de l'injeetion d'immunoglobulines anti-D, afin de pr6venir l'allo-immunisation contre l'antig6ne RH1. L'efficacit6 de l'injection doit ~tre contr616e le lendemain par la recherche d'anti-D r4siduel. La surveillance de l'immunisation HLA doit @tre r6guh6re : en cas d'insuffisance m6dullaire profonde et de transfusions fr6quentes, cette recherche dolt ~tre effectu6e au moins une lois par semaine, et si possible, sur chaque pr616vement pr6transfusionnel. La recherche doit &re effectu6e par la technique de microlymphocytotoxicit6 [47], de pr6f6rence sensibilis6e par une antiglobuline [48], sur un panel de 1ymphocytes off les antig6nes les plus fr6quemment rencontr6s dans la population sont pr6sents. Tout test positif doit conduire a la recherche de l'identification de la ou des sp4cificit6s, et ~ la recherche de donneurs compatibles. I1 est 6galement tr6s pr6cieux dans ces situations de connaitre le ph6notype HLAA et B du patient. I1 n'est pas exceptionnel que les anticorps anti-HLA disparaissent au cours de l'6volution du traitement [3, 10, 49]. Dans ces cas, il est possible de ne plus en tenir compte, tout en poursuivant la recherche r6guli6re d'anticorps [28]. L'analyse de l'immunisation sp6cifique dirig4e contre les antig6nes plaquettaires est rendue difficile par le petit nombre de laboratoires comp4tents exerc6s aces techniques. Du fait que ces anticorps semblent jouer un r61e modeste quantitativement darts la survenue d'4tat r6fractaire aux transfusions de plaquettes [50, 51], cette recherche n'est g4n6ralement pas effectu4e en routine. Elle est r6serv4e aux situa-

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tions d'inefficacit6 transfusionnelle inexpliqu6es par les autres causes connues, immunologiques ou non. Dans le cas off un alloanticorps anti-plaquettes est effectivement identifi6, il convient de le respecter au mieux, un transfusion incompatible pouvant conduire dans certains cas fi u n purpura post-transfusionnel [52]. Dans le cas o0 un autoanticorps est d6cel6, il peut 6ventuellement rendre compte de l'inefficacit6 des transfusions, sans pour autant donner la possibilit6 de s61ectionner des produits compatibles. L'6volution relativement r6cente des tests dans le domaine de l'immunologie plaquettaire justifie de nouvelles 6tudes p o u r appr6cier le r6el impact des anticorps anti-plaquettes dans la transfusion des patients en insuffisance m6dullaire.

l~,valuation

de l'efficacit6

transfusionnelle I1 est indispensable de v6rifier l'efficacit6 de c h a q u e transfusion de plaquettes chez les patients en insuffisance m6dullaire. L'efficacit6 de la transfusion curative est jug6e sur le contr61e de l'h6morragie qui a justifi6e la transfusion. Elle est donc surtout appr6ci6e sur l'examen clinique. N6anmoins, la num6ration plaquettaire posttransfusionnelle fournit 6galement des indications : lorsqu'elle est sup6rieure ~ 40 000//B, la tr~s grande majorit6 des h6morragies telles que maelena, epistaxis, h6maturie ou h6mat6m6se, est g6n6ralement control6e. I1 n ' e n est pas de m~me lorsque la num6ration de plaquettes post-transfusionnelle est inf6rieure ~ ce seuil [53]. L'efficacit6 de la transfusion prophylactique comprend l'6tude de la recirculation des plaquettes transfus6es, et celle de leur dur6e de vie apr~s transfusion. Pour l'6tude de la recirculation plaquettaire, le m i e u x nous semble de d6terminer le r e n d e m e n t transfusionnel, qui n6cessite de connattre les num6rations pr6- et post-transfusionnelles, la quantit6 de plaquettes transfus6es et le v o l u m e sanguin total du patient. Un autre indice est f r 6 q u e m m e n t utilis6, n o t a m m e n t dans les pays anglo-saxons, le ~ corrected count i n c r e m e n t , (CCII, off l'616vation de la n u m 6 r a t i o n plaquettaire par /~L est divis6e par la quantit6 de plaquettes transfus6es exprim6e en 10", et multipli6e par la surface cutan6e exprim6e en m 2.

Les deux formules sont indiqu6es ci-dessous : R e n d e m e n t (%) = Num6ration Plaq (apr6s - avant Transfusion} x VST* x 100 Total plaquettes transfus6es CCI (plaq//~L x m 2) = Num6ration Plaq (apr~s - avant TransfusionI x SC** Total plaquettes transfus6es * VST : Volume Sanguin Total ** SC : Surface Cutande

Ces deux indices diff6rent u n i q u e m e n t par un facteur constant d6pendant du patient, le volume sanguin total pour le rendement, et la surface corporelle pour le CCI. La figure i montre que la corr61ation entre ces deux indices esttr6s forte. Elle est la moins forte chez les individus de morphotypes extremes, en raison de la relative mauvaise fiabilit6 chez ces personnes des formules habituellement utilis6es pour le calcul du volume sanguin total ou de la surface corporelle. Une transfusion est consid6r6e c o m m e efficace lorsque le r e n d e m e n t une heure apr6s transfusion est compris entre 20 et 70 %, ou que le CCI est compris entre 7 500 et 25 000. Des valeurs sup6rieures ne sont gdndralement observ6es que chez des patients spl6nectomisds [54]. Des valeurs inf6rieures r6p6t~es gt deux transfusions successives d6finissent un 6tat r6fractaire aux transfusions de plaquettes, sans pr6juger de sa cause.

RENDEMENT (%) 100 90 80 6O 2 5O 40 30; 20 ~

10; O"0

5 10 15 20 25 30 35 CORRECTED COUNT INCREMENT : plaq / # L x m2

Figure 1 Relation entre les deux indices d'efficacit6 des transfusions plaquettaires : r e n d e m e n t post-transfusionnel et corrected count increment.

La dur6e de vie des plaquettes transfus6es est un param6tre essentiel de l'efficacit6 transfusionnelle. I1 a 6td 6tabli que chez des patients porteurs de

TRANSFUSIONS PLAQUETTAIRES DANS LES INSUFFISANCES MI~DULLAIRES

thrombop6nie centrale stable, et donc ne n4cessitant pas de transfusion, la dur6e de vie apparente des plaquettes 6tait d'autant plus courte que la concentration de p l a q u e t t e s 4tait b a s s e : p o u r une concentration de 60 000//xl, la demi-vie des plaquettes est de 4,5 j ; elle est de 2,2 jours pour une concentration de plaquettes de 20 000/~1 [55]. Ce phfnom~ne est expliqu6 par une consommation plaquettaire quotidienne constante, de l'ordre de 6 8 000hd/jour, n4cessaire au maintien de l'int6grit4 vasculaire. Chez les patients transfus4s, le re@me ph4nomhne joue probablement un r61e, dans la mesure oa il est rare que la transfusion aboutisse gt des concentrations sup6rieures g~100 000hH. De surcro/t, les 16sions de pr4paration et de stockage des concentr4s de plaquettes, associ6s aux facteurs lifs au patient tels que la fi6vre [56], une infection [56], une coagulation intravasculaire diss6min6e [56], une micro-angiopathie thrombotique [57] contribuent 4galement g~un raccourcissement de la dur6e de vie des plaquettes. I1 apparatt peu r6aliste d'effectuer des mesures isotopiques de la durfe de vie des plaquettes, mais un crithre simple de dur6e de vie des plaquettes transfus6es chez les patients en insuffisance m6dullaire prolongfe est le d61ai entre deux transfusions. Des besoins transfusionnels sup6rieurs gt deux fois par semaine d4finissent 4galement un 4tat r6fractaire, sans prfjuger de sa cause. La quantit4 de plaquettes transfus6e est un aspect relativement peu 4tudi6 de la transfusion de plaquettes au cours des insuffisances m6dullaires. Une 4tude prospective rfcente aborde ce probl6me (Norol, communication personnelle) : 68 patients adultes en situation clinique stable, et recevant des transfusions prophylactiques de eoncentrfs de plaquettes d'aph4r6se ABO-compatibles ou -identiques conserv4s moins de 24 heures ont re~u suecessivement des produits contenant de 4 ~ 6.1011, de 6 ~ 8.1011 et plus de 8.1011 plaquettes, l'ordre dans lequel les produits 4taient transfusfs 6tant tir6 au sort. Non seulement la recireulation plaquettaire augmente avec la quantit6 de plaquettes transfus4e (47 000, 63 000 et 81 000//xl respectivement pour les trois cat4gories) mais encore, i'intervalle moyen entre deux transfusions est consid6rablement modifi6, de 2,6 jours, 3,6 jours et 5,1 jours respectivement. Cet avantage clinique 6vident des produits ayant un contenu en plaquettes 61ev6 a 6t6 6tudi4 dans le

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travail pr6e4dent dans un¢ population de patients n'ayant pas de facteur surajout6 de consommation plaquettaire. I1 6tait int6ressant de vfrifier si cette relation entre la quantit6 de plaquettes transfus6e et l'intervalle entre deux transfusions chez des patients en insuffisance m6dullaire prolong4e 6tait retrouvfe dans une population de malades non sflectionnfe, dans laquelle d'autres facteurs li4s aux produits ou aux patients pouvaient interf6rer avee la dur4e de vie des plaquettes. Pour cela, nous avons analys6 les transfusions de concentr6s de plaquettes d'aph6r6se effectu6es chez 79 patients adultes (poids moyen = 67 kg) en traitement d'induction de leuc6mie aigu6 my61oblastique ou de transformation aigue de leuc6mie my61oide chronique, effectufe dans le cadre d'un protocole multicentrique [29] consacr6 ~ la pr6vention de l'immunisation HLA. Parmi les 594 transfusions concern6es, 154 (26 %) avaient un rendement gl 18 heures inf6rieur/t 20 %. La figure 2 montre la r4partition des intervalles entre deux transfusions, et la figure 3 le contenu moyen des concentr6s de plaquettes en fonction de l'intervalle entre deux transfusions. Le tableau 1 et la figure 4 montrent clairement que l'intervalle entre deux transfusions croit de fa~on importante selon la quantit6 de plaquettes transfus6e. Dans cette population de patients, lorsque la quantit6 de plaquettes transfus6e est sup6rieure ou 6gale ~ 1011 pour

NOMBRE DE TRANSFUSIONS 200 ] 180t

o~ ¢o_

~

2

3

160 140 120 100 80 60 40 20 0

1

4

5

6

7

8

9

INTERVALLE ENTRE DEUX TRANSFUSIONS (JOURS)

Figure 2 R6partition des intervalles entre deux transfusions dans une population de 79 patients en traitement d'induction de leuc4mie aiguG recevant des concentr4s de plaquettes d'aph6r~se de fa~on prophylactique, le scull transfusionnel de num6ration plaquettaire 6tant d6fini ~ 20 000/~1. Analyse de 594 transfusions.

34

G. ANDREU

CONTENU MOYEN EN PLAQUETTES DES CPA

INTERVALLES ENTRE DEUX TRANSFUSIONS (jours)

15

O} o 04

9

T-

10 ¸

1

2

3

4

5

6

7

8

9

CPA 1

CPA 2

CPA 3

CPA ">3"

INTERVALLE ENTRE DEUX TRANSFUSIONS (JOURS)

Figure 3

Figure 4,

C o n t e n u m o y e n e n plaquettes, exprim4 en 1011, de 594 concentr4s de plaquettes en fonction de l'intervalle de t e m p s avec la transf u s i o n suivante.

Relation entre la quantit6 de p l a q u e t t e s c o n t e n u e d a n s les coneentr6s de plaquettes d ' a p h 6 r 6 s e et l'intervalle de t e m p s e x p r i m 6 e n jours (m6diane) avec la t r a n s f u s i o n suivante. Quatre cat6gories de eoneentr6s de p l a q u e t t e s sont consid6rfes, en fonetion de leur c o n t e n u en p l a q u e t t e s : compris e n t r e 2 et 4.101~ (CPA1), entre 4 et 6.101~ (CPA2), e n t r e 6 et 8.10 n (CPA3), et plus de 8.10 u CPA, > (3 ~).

Tableau 1

Conclusion CPA 1 n = Plaq..1011 Recirculation R e n d e m e n t (%)

CPA 2

CPA 3

73

269

3,4 4-0,5

5,0 4- 0,5

6,8 4- 0,6

9,2 4- 1

19 4-7

30 4-9

41 4-17

58 4-22

29 4- 20

Intervalle (J) 2,3 4- 1,4

171

CPA ">3" 81

29 4- 17

27 ± 15

30 :e 16

3,0 4- 1,4

3,4 4- 1,6

4,1 4- 1,8

t~tude de la recirculation plaquettaire, d u r e n d e m e n t posttransfusiormel a 18 heures, et de l'intervalle de t e m p s avec la transf u s i o n s u i v a n t e d a n s u n e population de 79 patients en t r a i t e m e n t d ' i n d u c t i o n de leuc4mie aigu6, r e c e v a n t des eoncentr6s de plaq u e t t e s d ' a p h d r 6 s e de fa~on prophylaetique, le seuil transfusionnel de n u m 6 r a t i o n plaquettaire 6rant d6fini a 20 000//d. A n a l y s e de 594 transfusions, les p r o d u i t s 6tant regroup6s e n quatre cat6gories en fonction de leur c o n t e n u en plaquettes : compris e n t r e 2 et 4.1011 (CPA1), entre 4 et 6.1011 (CPA2), entre 6 et 8.10 '1 (CPA3), et p l u s de 8.10" (CPA, > 3 ~).

10 kg de poids, le d61ai avec la transfusion ult6rieure est sup6rieur ou 6gal ~ 4jours dans 40 % des cas. En revanche, ce d61ai n'est atteint que dans 25 % des cas si la posologie est inffrieure fi 1011 pour 10 kg de poids. Ainsi, il est possible de conclure que la posologie satisfaisante pour une transfusion de plaquettes prophylactique est au moins 4gale ~ ce scull.

Le choix d'une strat6gie pour la transfusion de plaquettes dans les insuffisances m6dullaires dolt ~tre avant tout guid4 par le statut clinique du patient. Une attitude prophylactique donnant les meilleures garanties de pr6vention des h4morragies sera choisie en premiere intention chez tout patient qui n'est pas consid4r6 en 6chec th6rapeutique. Une attitude curative sera g4n6ralement plus adapt6e gt la prise en charge des patients en stade avanc6 de l'4volution de leur maladie. Toute inefficacit6 doit conduire ~ une d6marche diagnostique gtla recherche d'une cause, qui pourra atre li6e soit au patient, soit au produit transfus6, soit aux deux. Seule une bonne coordination entre le service de distribution de l'4tablissement de transfusion sanguine et le service clinique permettra d'assurer la s6curit6 des transfusions, et leur surveillance efficace.

R6f6rences [1] B e n b u n a n M., Sitthy X., G i v r y G., Moulini6 M.F., Labadie E., Reviron M., Janvier D., Traineau R., Dalcortivo L., Miclea J.M. (1992) Vers u n e transfusion de plaquettes plus sfire. ACTUAR, n u m 6 r o sp6cial <>, 6ditions Arnette, 32-34.

TRANSFUSIONS

PLAQUETTAIRES

[2] Schiffer C.A., Lichtenfeld J.L., Wiernik P.H., Mardiney M.R., Joseph J.M. (1976) Antibody response in patients with acute non lymphocytic leukemia. Cancer, 37, 2177-2186. [31 Dutcher J.P., Schifter C.A., Aisner J., Wiernik P.H. (1981) Long-Term Follow-up of Patients With Leukemia Receiving Platelets Transfusions: identification of a large Group of Patients Who do not Become Alloimmunized. Blood, 58, 5, 1007-1012. [4] Holohan T.V., Terasaki P.I., Deisseroth A.B. (1981) Suppression of Transfusion-Related Alloimmunization in intensively Treated Cancer Patients. Blood, 58, 1, 122-131. [5] Sintnicolaas K., Sizoo W., Haije W.G. (1981) Delayed alloimmunization by random single donor platelet transfusions. A randomized study to compare single donor and multiple donor platelet transfusions in cancer patients with severe thrombocytopenia. Lancet, 1, 750-754. [6] Pegels J.G., Bruynes E.C.E., Engelriet C.P., Von dem Borne A.E.G. (1982) Serological studies in patients on platelet-and granulocyte-subsfitution therapy. Br. J. Haematol., 52, 59-67. [7] Gmfir J., Von Felten A., Osterwalder B., Honegger H., H6rman A., Sauter C., Deubelbeis K., Berchtold W., Metaxas M., Scali G., Frick P.G. (1983) Delayed alloimmunizafion using random single donor platelet transfusions: a prospective study in thrombocytopenic patients with acute leukemia. Blood, 62,473. [8] Murphy M.F., Metcalfe P., Thomas H., Eve J., Ord J., Lister T.A., Waters A.H. (1986) Use of leucocyte-poor blood components and HLA-matched-platelet donors to prevent HLA alloimmunization. Br. J. Haematol., 62, 529-534. [9] Sniecincki I., O'Donnell M.R., Nowicki I.B., Hill L.R. (1988) Prevention of refractoriness and HLA allo immunization using filtered blood products. Blood, 71, 5, 1402-1407. [10] Andreu G., Dewailly J., Leberre C., Quarre M.C., Bidet M.L., Tardivel R., Devers L., Lam Y., Sorean E., Boccaccio C., Piard N., Bidet J.M., Genetet B., Fauchet R. (1988) Prevention of HLA immunization with leukocyte-poor packed red cells and platelet concentrates obtained by filtration. Blood, 72, 3, 964-969. [11] Oksanen K., Kekomaki R., Ruutu T., Koskimies S., Myllylfi G. (1991} Prevention of alloimmunization in patients with acute leukemia by use of leukocyte-depleted blood compon e n t s - a randomized trial. Transfusion, 31, 588-594. [12] Van Marwijk Kooy M., Van Prooijen H.C., Moes M. (1991) Use of leukocyte-depleted platelet concentrates for the prevention of refractoriness and primary HLA alloimmunization: a prospective, randomized trial. Blood, 77, 201-205. [13] Bishop D., Tandy N., Bessos H., Seghatchian MJ. 11994) Clinical and laboratory study of three platelet products stored in Cobe bags. 12th annual scientific meeting of the BBTS, Southampton, september 13. [141 OksanenK. (19941Leukocyte-depletedbloodcomponentsprevent platelet refractoriness in patients with acute myeloid leukemia. European Journal of Haematology, 53, 100-107. [15] Chambers L.A., Kruskall M.S., Pacini D.G., Donovan L.M. (19901 Febrile reactions after platelet transfusion: the effect of single versus multiple donors. Transfusion, 30, 219-221. [16] Yankee R.A., Graft K.S., Dowling R. et al. 119731 Selection of unrelated compatible platelet donors by lymphocyte HLA matching, iV. Engl. J. ivied., 288, 760-764. [17] Mangano M.M., Chambers L.A., Kruskall M.S. (1991) Limited efficacy of leukopoor platelets for prevention of febrile transfusion reactions. Am. J. Clin. Pathol., 95, 733-738. [181 Andreu G., Dewailly J. (19941 Prevention of alloimmunization by using leukodepleted components in , Leukocytedepleted Blood Products ~, T. Lane and G. Myllylfi editors, Curt. Stud. Hematol. Blood. Transl., Basel, Karger, 60, 29-40.

DANS LES INSUFFISANCES

MI~DULLAIRES

35

[19] Andreu G., Marini~re A.M., Fretz C., Emile J.F., et le groupe CMV de la SNTS, Bierling P., Brossard Y., Girard M., Gluckman E., Huart J.J., Janot C., Mazeron M.C., Perol Y. 11991) Infections ~ cytom6galovirus post-transfusionnelle : incidence et moyens de pr6vention. Rev. Fr. transfus. H~mobiol., 34-, 213-232. [20] Oksanen K., Ebeling F., Kekomfiki R., Elonen E., Sahlstedt L., Volin L., Myllylfi G. Adverse reactions to platelet transfusions are reduced by use of platelet concentrates derived from bully coat. Vox Sanguinis, in press. [21] Andreu G. {19911 Early leukocyte depletion of cellular blood comporents reduces red blood cell and platelet storage lesions. Seminars in hematology, 28, 3 suppl 5, 22-25. [22] Oksanen K., Elonen E. [1993) Impact of leucocyte-depleted blood components on the haematological recovery and prognosis of patients with acute myeloid leukaemia. British Jourhal of Haematology, 84, 639-647. [23] Andreu G. {1994) Transfusion et infections post-op6ratoires : revue et synth~se des recherches et de l'exp6rience ellnique. Transfusion Clinique et Biologique, 3, 231-236. [24] Jansen L.S., Andersen A.J., Christiansen P.M., Hokland J., Juhl C.O., Madsen G., Mortensen J., Meller-Nielsen C., Hanberg-Sorensen F., Hokland M. {1992) Postoperative infection and natural killer function following blood transfusion in patient undergoing elective colorectal surgery. Br. J. Surg., 79, 513-516. [25] Greenbaum B. (1991) Transfusion-associated graft-versus-host disease: historical perspective, incidence, and current use of irradiated blood products. J. Clin. Oncol., 9, 1839-1902. [26] Thaler M., Shamiss A., Orgad S., Huszar M., Nussinovitch N., Meisel S., Gazit E., Lavee J., Smolinsky A. (1989} The role of blood from HLA homozygous donors in fatal transfusionassociated graft versus host disease after open heart surgery. N. Engl. J. Med., 321, 1, 25-28. [27] Williamson L. (1994) UK guidelines for the irradiation of blood components. 12th annual scientific meeting of the BBTS, Southampton, september 13. [28] Murphy M.F., Brozovic B., Murphy W., Ouwehand W., Waters A.H. (1992) Guidelines for platelet transfusions. Transfusion Medicine, 2, 311-318. [29] Andreu G., Boccaccio C., Klaren J., Pirenne F., Garcia I., Baudard M., Devers L., Fournel J.J. (1992) The role of UV radiation in the prevention of HLA alloimmunization. Transfusion Medicine Reviews, 6, 212-224. [30] Andreu G., Norol F., Schooneman, Coffe C., Pouthier F., Soulier J. Traineau R., Klaren J. (1993) Prevention of HLA alloimmunization using UV-B irradiated platelet concentrates (PC) : results of a prospective randomized study AABB 46th annual meeting, Miami beach, october 23-28. [31] Duquesnoy R.J., Filip D.J., Rodey G.E., Rimm A.A., Aster R.H. {1977) Successful transfusion of platelets, mismatched ~ for HLA antigens to atloimmunized thromboeytopenic patients. Am. J. Hematol., 2, 219-226. [32] Freedman J., Gafni A., Garvey M.B., Blanchette V. (1989) A cost-effectiveness evaluation of platelet crossmatching and HLA matching in the management of alloimmunized thrombocytopenic patients. Transfusion, 29, 201-207. [33] Murphy S., Litwin S., Koch P., Remischovsky J., Donaldson M.H., Evans A.E., Gardner F.H. (1976} The indications for platelets transfusion in children with acute leukemia. Clin. Res., 24, 379A. [34] SolomonJ., Bokefkamp T., FaheyJ.L. Chillar R.K., Beutler E. (1978) Platelet Prophylaxis in acute non-lymphocytic leukemia, Lancet, 1, 267.

36

G. ANDREU

[35] Gaydos L.A., Friedrich E.J., Mantel N. (1962) The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia. N. Engl. J. ivied., 266, 905. [36] National Institute of Health Consensus Conference (1987 I Platelet Transfusion Therapy. Transfusion Medecine Reviews, 1, 195-200. [37] Van Aken W.G., Van Der Does J.A., de Wit C.D., van Everdingen J.J. (1990) A consensus development conference on the practice of platelet transfusion in the Netherlands IntlJ Techno Assesment in Health Care 6, 163-174. [38] McCullough J., Steeper T.A., Connelly D.P., Jackson B., Huntington S., Scott EP. (19881Platelet utilization in a university hospital: University of Minnesota Hospital. JAMA, 259, 2414-2118. [39] Andreu G., Benbunan M., Boasson M., Bussel A., Cordonnier C., Dosquet P., Marie J.P., Miclea J.M., Monconduit M., Norol F., Rain J.D., Roehant H., Varet B., Wattel E. (1993) Pratiques transfusionnelles en hfmatologie clinique. Recommandations de la Commission d'l~valuation du Coll6ge Fran~ais des Hdmatologistes pour le support transfusionnel dans le traitement des leuc6mies aigu6s en aplasie th6rapeutique. Nouu. Reu. Ft. Hematol., 35, 517-522. [40] Gmur J., Burger J., Schanz U., Fehr J., Sehaffner A. (1991) Safety of stringent prophylactic platelet transfusion policy for patients with acute leukaemia. Lancet, 338, 1223-1226. [411 Beutler E. (19931 Platelet transfusions, the 20 000/#1 trigger. Blood, 81,6, 1411-1413. [42] Aderka D., Praff G., Santo M., Weinberger A. {1986) Bleeding due to thrombocytopenia in acute leukemias and reevaluation of the prophylactic platelet transfusion policy. Am. J. Med. Sei., 291, 147-151. [43] Slichter S.J., Harker L.A. (1978) Thrombocytopenia: Mechanisms and management of defects in platelet production. Clin. Haeruatol., 7, 523-539. [44] Storb R., Thomas E.D., Buckner C.D. et al. (19801 Marrow transplantation in thirty "untransfused" patients with severe aplastic anemia. Ann. Intern. Med., 92, 30-36. [45] Andreu G., Garban F., Klaren J., Rio B. Support transfusionnel dans le cadre des transplantations m4dullaires M6deeine et HygiOne, 1979, 1348-1351, mai 1993.

[46] Ogazawara K., Ueki J., Takenaka M., Furihata K. (1993) Study on the expression of ABH antigens on platelets. Blood, 82, 993-999. [47] Mittal K.K., Mickey M.R., Singal D.P., Terasaki P.L. (1968) Serotyping for homotransplantation VIII. Refinement of microdroplet Iymphocyte cytotoxicity test. Transplantation, 6, 913-927. [48] Fuller T.C., Phelan D., Gebel H.M., Rodey G.E. (1982) Antigenie specificity of antibody reactive in the antiglobulinaugmented Iymphocytotoxicity test. Transplantation, 34, 24-29. [49] Pamphilon D.H., Farrell D.H., Donaldson C., Raymond P.A., Brady C.A., Bradley B.A. (1989) Development of Iymphocytotoxic and platelet reactive antibodies: a prospective study patients with acute leukaemia. Vox Sang, 57, 177-181. [50] Godeau B., Fromont P., Seror T., Duedari N., Bierling P. (1992) Platelet alloimmunization after multiple transfusions: a prospective study of 50 patients. Br. J. Haernatol., 81, 395-400. [51] Kickler T.S., Braine H., Ness P.M. (1990) Alloimmunization to platelet specific antigens on glycoprotein llb-llla and Ib: 1X in multiply transfused thrombocytopenic patients.Transfusion, 30, 622-625. [52] Nugent D.J. (1992) Alloimmunizationto platelet antigens. Seruin. Heruatol., 29, 83-88. [53] Slichter S.J. (1980) Controversies in platelet transfusion therapy. Annual Reviews of Medicine, 31, 509-540. [54] Grumet F.C., Yankee R.A. (1970) Long term platelet support of patients with aplastic anemia: effect of splenectomy and steroid therapy. An. Intern. ivied., 73-81. [55] Hanson, Slichter S. (1985) Platelet blood count: evidence for a fixed daily platelet consumption. Blood, 66, 5, 1105-1109. [56] Bishop J.F., McOrath K., Wolf M.M., Matthews J.P., De Luise T., Holdsworth R., Yuen K., Veale M., Whiteside M.G., Cooper I.A., Szer J. (1988) Clinical factors influencing the efficacy of pooled platelet transfusions. Blood, 71, 383-387. [57] Rio B., Andreu G., Nicod A., Arrago J.P., Dutrillaux F., Samana M., Zittoun R. (1986) Thrombocytopenia in venocelusive disease after bone marrow transplantation or chemotherapy. Blood, 67, 1773-1776.