Transplantation hépatique et grossesse

Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2010) 39, 529—536

ÉTAT DES CONNAISSANCES

Transplantation hépatique et grossesse Liver transplantation and pregnancy A.-C. Goarin a, L. Homer a,∗,b,c a

Service de gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction, hôpital Morvan, CHU de Brest, 2, avenue Foch, 29609 Brest, France b IFR148 ScInBioS, faculté de médecine et des sciences de la santé, université de Brest, 29609 Brest, France c Université européenne de Bretagne, 29609 Brest, France Rec ¸u le 17 octobre 2009 ; avis du comité de lecture le 31 d´ ecembre 2009 ; définitivement accepté le 12 janvier 2010 Disponible sur Internet le 7 f´ evrier 2010

MOTS CLÉS Transplantation hépatique ; Grossesse ; Immunosuppresseurs

KEYWORDS Liver transplantation; Pregnancy; Immunosuppressive agent

∗

Résumé Le suivi au cours de leur vie génitale de patientes transplantées hépatiques est une situation plus ou moins courante selon les centres. Au travers d’une revue de la littérature, nous avons réalisé une mise au point sur la prise en charge des patientes transplantées hépatiques de la contraception au suivi de leur grossesse, en relatant les complications inhérentes au statut de transplantée. Si la fertilité et l’accès à la contraception ne sont que peu modifiés par la transplantation, certaines complications liées au greffon ou aux traitements immunosuppresseurs peuvent en revanche retentir sur la grossesse. Sur le versant maternel, l’hypertension et la pré-éclampsie sont plus fréquentes, de même que la survenue d’un diabète iatrogénique ou d’une infection bactérienne ou virale ; le rejet de la transplantation ne semble pas être influencé par la grossesse. Le fœtus est également exposé à certains risques dont la prématurité induite et le retard de croissance intra utérin (RCIU). Le suivi de la grossesse chez une patiente transplantée hépatique requiert donc une concertation multidisciplinaire et une surveillance orientée. Cela permet dans la majorité des cas une issue favorable pour la mère et l’enfant. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Management during their sexual life of patients with a liver transplantation is a more or less common situation depending centers. Based on literature review, a focus on management of recipient women was conducted, from contraception to pregnancy, describing the complications related to the status of transplant recipient, but also those that may be related to immunosuppressive agents. If fertility and access to contraception are only slightly modified by graft, complications related to graft or immunosuppressive drugs can affect the pregnancy. On the maternal side, hypertension and preeclampsia are more common, as well as renal dysfunction, iatrogenic diabetes and bacterial or viral infections, acute rejection and graft loss do

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Homer).

0368-2315/$ – see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2010.01.001

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A.-C. Goarin, L. Homer not appear to be influenced by pregnancy. The fetus is also exposed to risks such as induced prematurity and IUGR. Pregnancy in recipients of hepatic grafts therefore requires joint followup by transplant specialist and perinatologist, which leads in most cases to successful outcome for mother and child. © 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction La première transplantation hépatique a eu lieu en 1963 et la première naissance d’un enfant vivant chez une patiente transplantée a été rapportée en 1978 [1]. Depuis, l’amélioration des techniques chirurgicales et des thérapies immunosuppressives ont permis d’augmenter progressivement la survie et la qualité de vie des receveurs [2]. Les patientes transplantées peuvent désormais espérer mener une vie normale, en particulier les femmes en âge de procréer, chez qui la transplantation permet une restauration rapide des cycles menstruels et avec eux la possibilité d’une grossesse [3]. De ce fait, le nombre des grossesses chez les patientes transplantées hépatiques est en constante augmentation : 35 cas recensés en 1993 [4], 52 en 1995 [5] et 285 en 2006 [2]. Des grossesses gémellaires ont également été rapportées [6], de même que des transplantations hépatiques réalisées chez des patientes enceintes et ayant permis la naissance d’enfants vivants [7]. Toutefois, peu d’études concernant la grossesse et la transplantation hépatique sont disponibles, et les données publiées proviennent de courtes séries exploitées de manière rétrospective ou de registres qui recensent les transplantées et leurs grossesses. Le premier registre est le National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) établi en 1991. Il regroupe toutes les données concernant les grossesses des transplantées d’Amérique du Nord et est régulièrement mis à jour par les médecins ou les patientes elles-mêmes [8,9]. Le second est le United Kingdom Tranplant Registry ouvert en 1997 au Royaume-Uni, sur lequel toutes les grossesses survenues chez des femmes transplantées doivent être identifiées prospectivement ou rétrospectivement [10]. Si la transplantation autorise l’initiation d’une grossesse, elle en grève par ailleurs le pronostic. En effet, les complications maternelles et fœtales sont plus fréquentes que dans la population générale, et certaines précautions doivent être prises avant d’autoriser une patiente à débuter sa grossesse. Au travers d’une revue de la littérature, nous avons réalisé une mise au point sur la prise en charge des patientes transplantées hépatiques, de la contraception au suivi de leur grossesse, en relatant les complications inhérentes au statut de transplantée, mais également celles liées aux traitements immunosuppresseurs.

Fertilité Toutes les maladies chroniques évoluées (insuffisance hépatique, rénale, pulmonaire, cardiaque) peuvent entraîner

des dysfonctions de l’axe hypothalamo-hypophysaire et des troubles du cycle menstruel [11]. Cundy et al. rapportent un taux de 48 % d’aménorrhée supérieure à un an dans son groupe de 44 patientes avec maladie hépatique chronique avant transplantation hépatique [11]. En fait, l’aménorrhée peut être la première manifestation clinique d’une défaillance hépatique [3]. Mass et al. retrouvent 58 % de patientes présentant des troubles du cycle menstruel avant transplantation hépatique et 30 % d’aménorrhée [12]. La physiopathologie de ces troubles dépend de l’étiologie de l’atteinte hépatique. L’alcool touche directement l’axe hypothalamo-hypophysaire et semble également avoir une toxicité ovarienne. La malnutrition, qui affecte les patients ayant une atteinte hépatique chronique, peut provoquer une aménorrhée d’origine hypothalamique. Enfin, la cirrhose hépatique et le shunt portosystémique associé modifient la conversion des androgènes en œstrogènes ; ces anomalies hormonales pouvant perturber le cycle [3,13]. Après transplantation, 90 % des patientes de moins de 46 ans retrouvent des cycles réguliers dans les dix mois suivant la transplantation et 95 % dans l’année suivante [11,12].

Contraception La transplantation hépatique, qui permet une restauration du cycle menstruel et de la fertilité, parfois très rapidement, doit donc faire envisager la mise en place d’une contraception efficace [14]. Il n’existe pas toutefois de recommandations consensuelles en la matière et le taux annuel d’échec des moyens contraceptifs, quel que soit leur mode d’administration, a été évalué et varie entre 3 et 8 % [15]. Les méthodes barrière sont neutres, mais d’efficacité et de tolérance variables [11,16]. L’utilisation des dispositifs intra utérin (DIU) est controversée en raison des risques théoriques d’infections et de moindre efficacité liée au traitement immunosuppresseur [3,13], mais semble recommandée dans les publications récentes [17]. L’utilisation des contraceptifs œstroprogestatifs (OP) peut être envisagée en l’absence d’HTA mal contrôlée, de syndrome de Budd-Chiari ou de pathologie hépatique active. Les contraceptifs OP oraux doivent être utilisés avec précaution chez les patientes sous ciclosporine ou tacrolimus. En effet, le premier passage hépatique et la métabolisation commune des OP et des immunosuppresseurs par le cytochrome P4503A4 peuvent théoriquement induire une augmentation de la concentration de ces derniers [3,15]. À ce titre, les OP délivrés par voie transcutanée ou vaginale peuvent constituer une alternative intéressante. Toutefois, aucune donnée n’est disponible quant à l’utilisation

Transplantation hépatique et grossesse des dispositifs vaginaux chez les femmes transplantées hépatiques, mais Pietrzak et al. ont démontré la bonne tolérance et l’efficacité des OP transcutanés chez les patientes transplantées rénales, comparativement aux OP oraux microdosés [18]. Il est néanmoins recommandé de proposer les OP aux patientes ayant une fonction rénale stable depuis au moins six à huit mois et de surveiller régulièrement les enzymes hépatiques [15]. Les progestatifs seuls, administrés par voie orale, intramusculaire ou sous-cutanée sont une alternative possible en cas de contre-indication aux œstrogènes. Ces molécules ont peu d’effets sur le foie et présentent moins d’interactions médicamenteuses [3]. Il faudra toutefois prendre en compte les risques de spottings, de prise de poids et d’hypogonadisme pouvant aggraver une ostéoporose déjà présente en cas de maladie chronique avancée avant la transplantation. Le dispositif sous-cutané pourrait alors avoir la préférence des praticiens car l’impact sur la minéralisation osseuse est réduit avec ce mode d’administration [15].

La transplantation hépatique rétablit le cycle menstruel et impose donc la mise en place d’une contraception efficace. Il n’existe pas de contreindication formelle aux contraceptions hormonales œstroprogestatives ou progestatives seules chez les patientes stabilisées sur le plan hépatique, rénal et cardiovasculaire et ne relevant pas des contre-indications habituelles de ces molécules.

Délai entre transplantation hépatique et grossesse La majorité des équipes recommande un délai minimum d’un an après la transplantation hépatique, mais les délais varient de six mois [3] à deux ans [19]. En effet, au-delà de la première année suivant la transplantation, le risque de rejet est moindre puisque le traitement prophylactique des infections virales a été réalisé et que les doses d’immunosuppresseurs ont été diminuées. De plus, les patientes sont généralement stabilisées un an après leur transplantation, et leur fonction hépatique est normalisée [20]. Ce délai permet en outre d’attendre la normalisation du taux de certaines cytokines comme l’interleukine 10 (IL-10), interférant dans les processus angiogéniques de la grossesse. Il a été établi que l’IL-10 était impliquée dans les avortements spontanés précoces et les pré-éclampsies qui surviennent plus fréquemment dans les suites immédiates de la transplantation [2]. Dans la série de Nagy et al. portant sur 38 grossesses après transplantation hépatique, l’intervalle séparant la transplantation de la grossesse est significativement plus court pour les patientes dont la grossesse n’a pas évolué (avortement spontané ou interruption thérapeutique de grossesse) (24,4 ± 24,3 mois) que pour les patientes ayant accouché d’un enfant vivant (47,8 ± 28,7 mois), ce qui représente une seule naissance sur huit grossesses initiées dans la première année après la transplantation. Sur la base de ces résultats, les auteurs recommandent un délai minimum de 24 mois

531 après transplantation avant une grossesse [19]. Dei Malatesta et al. ont publié en 2006 leur analyse à propos du devenir de 285 grossesses après transplantation hépatique retrouvées dans la littérature. Ils aboutissent à des résultats similaires à ceux de Nagy et al. concernant l’intervalle séparant la transplantation et la grossesse [19]. Par ailleurs, les grossesses compliquées d’hypertension et/ou de pré-éclampsie sont celles dont l’intervalle transplantation/conception est le plus court, comparées aux grossesses sans complications (20 ± 15 mois versus 59 ± 20 mois ; p < 0,01) [2]. Christopher et al., sur une série de 71 grossesses, n’ont trouvé aucune différence significative entre les taux d’avortements des patientes ayant conc ¸u dans l’année suivant la transplantation et les autres. Néanmoins, ils retrouvent des taux plus élevés de césarienne (50 % versus 24 %), de prématurité (58 % versus 29 %) et de rejet de greffons (33 % versus 14 %) dans le groupe des patientes ayant conc ¸u dans l’année suivant la transplantation, sans que ces différences ne soient toutefois significatives [21]. Il n’existe pas, comme pour la transplantation rénale, de recommandations avec des données suffisamment précises pour déterminer si le greffon peut tolérer une grossesse. Kim et al. ont en effet rapporté chez les patientes transplantées rénales, une absence de différence significative concernant les complications entre les patientes ayant conc ¸u dans l’année suivant la transplantation et celles ayant conc ¸u au-delà d’un an après la transplantation, même si ces fréquences sont plus élevées dans le dernier groupe : césariennes (29 % versus 40 %), prééclampsie (14 % versus 29 %) et prématurité (29 % versus 48 %) [22]. Ces données rassurantes ne doivent toutefois pas aller contre les recommandations établies récemment par The American Society of Transplantation pour qui le délai d’un an avant d’initier une grossesse reste la règle [23]. De fait, la plupart des équipes recommande un délai d’un an après la transplantation avant d’envisager une grossesse et préconise une consultation préconceptionnelle qui permette de faire le point sur le fonctionnement du greffon, les éventuelles co-morbidités et les adaptations thérapeutiques à apporter [13,17].

Visite préconceptionnelle Avant d’envisager une grossesse, les patientes devraient donc bénéficier d’une consultation auprès de leur hépatologue et d’un obstétricien afin de s’assurer de l’absence de contre-indication mais également dans le but de planifier le suivi de leur grossesse. Les patientes doivent également être informées des risques de complications maternelles et fœtales, en particulier ceux liés aux traitements immunosuppresseurs. Le statut sérologique concernant les hépatites B et C et le CMV doit être connu. Pour les patientes dont la maladie hépatique est d’origine génétique (syndrome d’Alagille, syndrome de Caroli, hémochromatose), une consultation auprès d’un généticien doit être proposée [13].

Suivi de la grossesse Les différentes expériences de grossesses après transplantation hépatique rapportées dans la littérature montrent que

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Le délai recommandé entre la transplantation hépatique et le début d’une grossesse est actuellement d’un an. Une visite préconceptionnelle doit permettre de s’assurer de l’absence de complication contre-indiquant la grossesse et de réduire les doses d’immunosuppresseurs aux concentrations minimales efficaces. Elle permet également de planifier le suivi de la grossesse.

la survenue d’une grossesse est possible chez ces patientes, et que pour une majorité d’entre elles, l’issue pour ellemême et l’enfant sera favorable [21]. Un suivi rapproché de ces grossesses est néanmoins nécessaire et doit être mené conjointement par l’obstétricien et l’hépatologue. Le suivi échographique est important pour détecter un éventuel RCIU et doit comporter l’étude des doppler utérins à partir de 22 SA ; cette étude sera répétée à chaque échographie en cas de traitement par ciclosporine ou tracrolimus [5]. Le dépistage du diabète gestationnel peut être envisagé dès le premier trimestre et si besoin répété à 24—28 SA, chez les patientes sous corticothérapie, ciclosporine et tracolimus, car ces molécules peuvent affecter le métabolisme du glucose. La surveillance tensionnelle doit être rigoureuse en raison du risque de pré-éclampsie : outre les mesures bimensuelles lors des consultations médicales, une surveillance ambulatoire hebdomadaire est souhaitable à partir du troisième trimestre, comportant en outre la recherche d’une protéinurie. Les concentrations sériques d’immunosuppresseurs doivent être surveillées au moins mensuellement. Les molécules utilisées passent toutes la barrière placentaire. Il est donc recommandé d’ajuster les doses afin de déterminer les doses minimales efficaces [24].

Complications Le devenir maternel et périnatal est en général favorable. Toutefois, ces grossesses sont plus à risque tant sur le versant maternel que fœtal.

Complications maternelles L’hypertension est la complication la plus fréquente, rencontrée dans 27 à 46 % des cas selon les séries [4,25,26]. En effet, ces grossesses sont à haut risque d’hypertension gravidique (34 % versus 4—10 %) et de pré-éclampsie (22 % versus 6—8 %) par rapport à la population générale des femmes enceintes [9]. Ces complications surviennent le plus souvent en cas d’insuffisance rénale associée [27,28] mais peuvent avoir une origine iatrogène en cas de corticothérapie, de prise de ciclosporine ou de tracolimus [21,28]. Une publication relate la survenue des complications chez les patientes enceintes ayant bénéficié d’une transplantation hépatique à partir d’un donneur vivant : les fréquences ne sont pas supérieures à celles rencontrées chez les autres patientes [29]. Pour Morton, l’existence d’une insuffisance rénale préconceptionnelle (créatinémie supérieure à 120 ␮mol/L en

A.-C. Goarin, L. Homer préconceptionnel ou au premier trimestre de la grossesse) est un facteur de risque de complication, en particulier de détérioration de la fonction rénale. En cas de créatinémie supérieure à 350 ␮mol/L en cours de grossesse, la dialyse s’avère nécessaire et ce de fac ¸on quotidienne [30]. L’anémie est une complication qui a été décrite dans quelques séries [19,31] et serait à mettre en relation avec une insuffisance rénale [16]. Le traitement immunosuppresseur favorise la survenue d’infections bactériennes (en particulier des pyélonéphrites) mais également virales. En effet, des cas d’infections à parvovirus B19 ont été rapportés [21], mais aussi des infections plus graves comme l’infection à cytomégalovirus (CMV) ou la réactivation d’une hépatite B ou C préexistante. L’infection à CMV est fréquente après transplantation et Laiffer et Guido rapportent trois cas d’infection congénitale à CMV survenues chez des patientes récemment transplantées [3]. La majorité des diabètes décrits dans cette population sont des diabètes pré-existants à la grossesse (18 % des patientes du NTPR), mais la survenue d’un diabète gestationnel dans cette population peut être favorisée par le traitement immunosuppresseur [8,19]. Néanmoins, le risque de diabète gestationnel n’apparaît pas plus élevé dans la population des patientes transplantées hépatiques et semble comparable à celui de la population générale [9,17]. Les rejets de greffons ne semblent pas être favorisés par la grossesse [17]. Sur les 125 patientes transplantées hépatiques du NTPR de 2005, 7 % ont développé un rejet aigu pendant la grossesse et 8 % ont perdu leur greffon dans les deux ans qui ont suivi la grossesse [9,17]. Aucun cas de transplantation hépatique dûe à un rejet n’a été rapporté. De plus, il semble que les rejets survenus chez des patientes en cours de grossesse aient répondu aux adaptations du traitement immunosuppresseur [19,32]. Néanmoins, certains rejets ont conduit à une interruption thérapeutique de la grossesse [33]. La grossesse n’est pas une contre-indication à la biopsie hépatique qui doit être réalisée en cas de doute. En effet, si les épisodes de rejets sont dépistés sur des modifications cliniques et biologiques, seule la biopsie permet d’affirmer le diagnostic. Les perturbations biologiques du bilan hépatique au cours de la grossesse doivent faire évoquer d’autres pathologies aux risques bien distincts : les effets hépatotoxiques de la ciclosporine, la survenue d’une cholestase gravidique, voire d’un Haemolysis, Elevated Liver enzyme, Low Platelet count (HELLP) syndrome, l’exacerbation d’une maladie sous-jacente telle que l’hépatite C ou une hépatite à CMV [13,5]. À noter que dans la série de Nagy et al., deux patientes sur 24 (8 %) ont présenté un HELLP syndrome sans que l’étiologie ne soit rattachée à la transplantation elle-même, l’hypertension associée, le traitement immunosuppresseur ou la maladie sous-jacente [19]. Aucun décès maternel durant la grossesse n’est mentionné dans la littérature, mais un décès survenu deux jours après l’accouchement suite à un défaut de vascularisation du greffon pendant le travail est à déplorer [32]. Nagy et al. rapportent cinq décès sur les 29 patientes (17 %) que compte leur série, tous survenus entre dix et 54 mois après l’accouchement et antérieurement à 1997 [19]. Christopher et al. ont suivi 45 patientes transplantées hépatiques dans le post-partum et ont constaté trois décès survenus plus de un

Transplantation hépatique et grossesse an après l’accouchement, a priori sans relation apparente avec la grossesse [21]. Le taux de décès établi à partir des données du NTPR est de 8 %, en majorité liés à une récurrence de la maladie [8].

Complications fœtales et néonatales La prématurité, plus fréquente que dans la population générale, apparaît comme la principale complication en cas de grossesse chez la femme transplantée hépatique [17]. Le rapport issu du NTPR en 2005 conclut à 5 % d’interruptions thérapeutiques de grossesse, 2 % de morts in utero, 19 % d’avortements spontanés précoces et 74 % d’enfants nés vivants sur 205 grossesses répertoriées ; parmi les 151 enfants nés vivants, 34 % pesaient moins de 2500 g et 35 % étaient prématurés [9]. Chez les patientes transplantées rénales, Kim et al. ont précisé que plus l’âge lors la transplantation hépatique et lors de la grossesse est jeune, plus les chances de naissances vivantes sont augmentées significativement [22]. La prématurité a été majoritairement en rapport avec une hypertension maternelle, une toxémie gravidique ou une rupture prématurée des membranes avant terme [2,17]. La fréquence des accouchements prématurés est plus élevée parmi les patientes hypertendues (71 %) que dans la population des patientes sans hypertension [33]. Néanmoins, les taux de prématurité spontanée et induite ne sont distingués dans aucune étude. De même, les études indiquent des taux élevés de nouveau-nés de faible poids à la naissance, en majorité liés à la prématurité, sans distinguer les RCIU qui pourraient être dus à une tératogénicité de ceux liés aux complications vasculaires [13]. Nagy et al. rapportent quatre RCIU sur 24 naissances (16 %) sans cause mentionnée [19]. Ville et al. retrouvent pour leur 11 patientes ayant accouché d’enfants vivants un taux de prématurité nul mais 10 % de RCIU, en lien avec un rejet de greffon [4]. Parmi les 285 grossesses après transplantation hépatique colligées, le taux de malformation a été de 3 %, ce qui diffère peu du taux retrouvé dans la population générale (2 à 3 %) [2]. Certaines des malformations décrites chez ces enfants ont toutefois été rattachées à une origine génétique et aucune n’a été attribuée à la transplantation ou au traitement immunosuppresseur [19,32].

Mode d’accouchement Le mode d’accouchement doit être déterminé sur des critères obstétricaux uniquement [3] et l’accouchement par voie basse n’est pas contre-indiqué chez les patientes transplantées hépatiques ; néanmoins, la césarienne est largement pratiquée en cas de complications obstétricales [17]. Les données du NTPR publiées en 2005 révèlent un taux de césarienne de 35 % chez 121 patientes ayant donné naissance à 151 nouveau-nés vivants. Dans les autres séries publiées, les taux varient de 45,8 à 82 % ; ces taux élevés étant liés à l’incidence élevée des complications [34]. Les indications sont le plus souvent obstétricales : prééclampsie, souffrance fœtale, présentation du siège, utérus cicatriciel, échec de déclenchement [21] ou l’âge mater-

533 nel avancé. Aucun auteur ne décrit de complications postopératoires [19,34]. En raison de la susceptibilité maternelle aux infections, une antibioprophylaxie est à prévoir à l’accouchement, quel que soit son mode selon Laiffer et Guido, mais uniquement en cas de césarienne pour Jabiry-Zieniewicz et al. [3,34]. En cas de corticothérapie, une augmentation prophylactique des doses de corticoïdes est recommandée en per-partum [34].

Le suivi de la grossesse doit être confié alternativement à l’obstétricien et à l’hépatologue. La surveillance est orientée vers la recherche d’une hypertension, d’une pré-éclampsie et d’une insuffisance rénale. Les concentrations d’immunosuppresseurs seront surveillées mensuellement pour maintenir des concentrations minimales efficaces. Le risque fœtal principal est la prématurité, induite le plus souvent par une complication maternelle. La surveillance fœtale repose sur l’évaluation des biométries et des dopplers fœtoplacentaires et utérins à la recherche d’un RCIU. Le risque de rejet aigu ne semble pas être favorisé par la grossesse. Le mode d’accouchement est indiqué par les critères obstétricaux usuels, mais le recours à la césarienne est largement envisagé en cas de complication maternelle ou fœtale.

Les médicaments Médicaments et grossesse Plusieurs molécules anti-rejet sont aujourd’hui disponibles et différentes combinaisons de traitements sont parfois nécessaires pour prévenir ou traiter les rejets. Bien que la grossesse soit considérée comme un état de tolérance immunologique, les doses d’immunosuppresseurs nécessaires ne semblent pas moins importantes [3]. Aux États-Unis, la food and drug administration (FDA) distingue cinq classes de médicaments en fonction du risque iatrogène ou tératogène qu’ils représentent [35] : • la catégorie A regroupe les molécules identifiées sans risque par des études randomisées ; • la catégorie B est la catégorie « sans risque évident chez l’homme » (glucocorticoïde) ; • la catégorie C est la catégorie « existence de risques ne pouvant être écartée » (ciclosporine, OKT3, globuline anti-thymocyte, tracolimus) ; • la catégorie D est la catégorie « risques patents » (azathioprine) ; • la catégorie X regroupe les molécules contre-indiquées. Glucocorticoïdes Durant la grossesse comme en dehors de cette période, les corticoïdes peuvent favoriser l’apparition d’un diabète et d’une HTA. Ils sont également incriminés dans les ruptures prématurées des membranes avant termes, du fait de la modification de la flore vaginale et de l’altération directe

534 des membranes [17] ; ils exposeraient de plus au risque de RCIU [3]. Bien qu’ils traversent peu la barrière placentaire, des cas d’insuffisance surrénalienne ont été décrits [3]. Leurs effets sont dose dépendants et il y a peu d’effets secondaires aux doses utilisées dans le traitement préventif du rejet de la transplantation [5]. Aucun effet tératogène n’a été décrit chez l’homme [3], et le taux de malformations chez les enfants nés de mère transplantée traitée par corticoïdes est de 4 %, versus 3 % dans la population générale [35]. Azathioprine : Imurel® Cette molécule inhibe la biosynthèse des nucléotides normaux entrant dans la constitution des acides nucléiques et empêche ainsi la prolifération de cellules participant à la détermination et à l’amplification de la réponse immune. Elle provoque également des cassures de l’ADN nucléaire et n’est d’ailleurs pas prescrite par centaines équipes en cas de projet de grossesse chez les patients transplantés (hommes ou femmes) [17,25]. La molécule a un effet hépatotoxique qui se manifeste le plus souvent par une cytolyse, plus rarement une cholestase. En cas d’insuffisance hépatique, son efficacité est diminuée et son hépatotoxicité augmentée [5]. Bien que ce médicament traverse le placenta, l’embryon ne dispose pas du capital enzymatique nécessaire à sa transformation en métabolite actif. L’azithioprine serait responsable de RCIU et de prématurité ; il aurait de plus une toxicité médullaire responsable de thombocytémie, de lymphopénie, de déficits immunitaires et d’anémie fœtale. Le risque tératogène serait minime [17], mais le taux de malformation congénitale des nouveau-nés exposés à l’azathioprine in utero est de 7 % [35]. Ciclosporine : Néoral® La ciclosporine est un inhibiteur des réactions immunitaires à médiation cellulaire, mais aussi de la production et de la libération de lymphokines. Elle cause des dysfonctions de la cellule endothéliale et la production de dérivés nitrés vasodilatateurs par l’endothétium vasculaire. La ciclosporine est la molécule immunosuppressive la plus souvent associée aux complications de type dysfonction et insuffisance rénale, HTA et pré-éclampsie, du fait de sa néphrotoxicité [5,17]. La cyclosporine traverse la barrière placentaire avec des concentrations sériques néonatales allant de 37 à 64 % de la concentration maternelle. Son utilisation n’augmente pas le risque de malformations congénitales, mais il y aurait un risque modéré de RCIU pour le fœtus [3]. Tracolimus : FK506, Prograf® Le tracolimus est un inhibiteur de la calcineurine conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, empêchant ainsi la transcription d’une partie des gènes des lymphokines. C’est un immunosuppresseur très puissant qui a un effet vasoconstricteur et néphrotoxique, mais plusieurs études montrent que les patientes traitées par tracolimus pendant leur grossesse font moins d’HTA gravidique, de pré-éclampsie ou de dysfonctions rénales que celles sous ciclosporine [19,32].

A.-C. Goarin, L. Homer Le tracolimus traverse la barrière placentaire et la concentration retrouvée dans le cordon ombilicale des nouveau-nés avoisine 50 % de la concentration sérique maternelle. [3]. L’incidence des malformations congénitales des enfants issus de mère transplantée et traitée par tracolimus varie de 3 à 6 % selon les études [35]. Acide mycophénolique ou mycophénolate mofétil : Cellcept® L’acide mycophénolique est passé de la catégorie C à la catégorie D de la FDA en 2007, en raison du taux élevé d’avortements spontanés précoces (33 à 45 %) et de malformations (18 à 22 %) constatés chez des femmes enceintes transplantées, tous organes confondus [17]. Anderka et al. ont récemment confirmé que le mycophénolate mofétil prescrit chez la femme enceinte était tératogène et entraînait des malformations touchant principalement le pôle céphalique et le cœur [36]. La longue demi-vie de ce produit impose donc de l’arrêter six semaines avant la conception [24]. OKT3 et globuline anti-thymocyte Ce sont des anticorps utilisés dans le traitement des rejets aigus, dont on ne sait s’ils peuvent être délétères pour le fœtus. Un rejet aigu survenu chez une des patientes de Nagy et al. avait été traitée par OKT3 sans aucune complication signalée [19].

Médicaments et allaitement En raison du passage des traitements immunosuppresseurs dans le lait maternel, l’allaitement maternel est souvent très déconseillé [3,34]. Toutefois, il y a peu de données disponibles sur l’allaitement des mères sous traitement immunosuppresseur [20]. L’inhibition pharmacologique de la lactation n’est en revanche pas contre-indiqué [34]. Corticoïdes Bien qu’une partie des corticoïdes absorbés par la mère se retrouve dans le lait maternel, l’allaitement n’est pas contre-indiqué [17]. Azathioprine L’allaitement n’est pas recommandé en cas de traitement par azathioprine car ses métabolites passent dans le lait maternel, en faible proportion [17]. Ciclosporine Les concentrations de ciclosporine retrouvées dans le lait maternel sont proches de celles présentes dans la serum maternel, ce qui fait contre-indiquer l’allaitement maternel [17]. Tracolimus : FK506, Prograf® Le tracolimus a été détecté dans le lait à des concentrations proches de celles du serum maternel. Il n’y a pas suffisamment d’études permettant d’établir l’innocuité de l’allaitement en cas de prise de tracolimus et il est possible qu’il soit compatible avec l’allaitement [17]. Néanmoins, de nombreuses équipes conseillent un allaitement artificiel. En effet, des cas d’hyperkaliémie transitoire et d’altération de

Transplantation hépatique et grossesse la fonction rénale chez les nouveau-nés ont été décrits avec ce traitement [3,32].

Le post-partum La grossesse ne paraît pas avoir d’effets délétères sur le greffon hépatique ni sur la survie de la patiente [33], puisque les rejets constatés chez ces patientes sont survenus généralement bien à distance de la grossesse et ont généralement trouvé une autre explication. Néanmoins, une surveillance clinique et biologique rapprochée de la patiente doit être maintenue durant les semaines et les mois qui suivent l’accouchement. Les concentrations sériques d’immunosuppresseurs doivent être mesurées régulièrement, au moins initialement, pour s’assurer qu’elles se situent bien dans l’intervalle thérapeutique [37]. En cas d’insuffisance rénale apparue chez ces patientes, une surveillance de la fonction rénale doit être également instaurée. En effet, la normalisation n’est confirmée qu’après l’accouchement ce qui peut nécessiter la poursuite de la dialyse [30]. Par ailleurs, des patientes présentant une altération de leur fonction rénale en préconceptionnel, ont vu leur fonction rénale se détériorer sur le long terme, sans que cela puisse être imputé directement à la grossesse [28].

Le traitement immunosuppresseur doit être géré par l’hépatologue. Les corticoïdes sont la seule molécule dont l’innocuité soit démontrée. Seul le Cellcept® doit impérativement être arrêté avant le début de la grossesse. Hormis les corticoïdes, toutes les autres molécules passent dans le lait maternel, ce qui fait contre-indiquer un allaitement maternel dans la majorité des cas. Le post-partum ne constitue pas une période à risque d’aggravation des complications apparues au cours de la grossesse.

Conclusion De grands progrès ont été réalisés ces dernières décennies dans le domaine de la transplantation hépatique et plusieurs dizaines de grossesses ont été décrites depuis chez des patientes transplantées. En majorité, l’issue est favorable à la fois pour la patiente et son enfant, mais les complications maternelles et fœtales sont plus fréquentes que dans la population générale. Les grossesses chez les patientes transplantées hépatiques sont des grossesses à haut risque qui requièrent un suivi multidisciplinaire rapproché. Des incertitudes demeurent toutefois sur le devenir à long terme de ces patientes et les données concernant les enfants exposés in utero aux différents traitements immunosuppresseurs sont encore rares.

Conflit d’intérêt Néant.

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